CZ7698A3

CZ7698A3 - Nové spiro [2H-1-benzopyran-2,4´-piperidin] -4 (3H)-onové deriváty, jejich adiční soli s kyselinami a farmaceutické přípravky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ7698A3
Application number: CZ9876A
Authority: CZ
Inventors: Kálmán Harsányi; István Szabadkai; István Borza; Egon Kárpáti; Béla Kiss; Margit Pellionisz; Sándor Farkas; Csilla Horváth; Katalin Csomor; Erzsébet Lapis; István Laszlovszky; Sándor Szabó; Ágnes Kis-Varga; Judit Laszy; Anikó Gere
Original assignee: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt.
Priority date: 1996-04-10
Filing date: 1997-04-03
Publication date: 1998-04-15
Also published as: BG102171A; CA2224212A1; ZA972905B; NZ329359A; PL327412A1; SK178697A3; WO1997037630A3; EP0863904A2; HU9600928D0; ID16582A; LT4417B; IL122542A; HUP9600928A3; LV12017B; IL122542A0; SI9720006A; HUP9600928A2; LV12017A; FI974470A0; AU715104B2

Description

Oblast techniky

Vynález popisuje nové spiro[2H-l-benzopyran-2,4piperidin]-4(3H)-onové deriváty vzorce I, kde

R představuje halogen, nitroskupinu nebo přímý či rozvětvený

Ci.₆ alkyl, a jejich adiční soli s kyselinami, stejně jako jejich kvarterní soli vzorce Ia, kde

R a R' jsou totožné či různé a představují stejné skupiny popsané u R nebo také mohou představovat vodík.

Z' představuje jeden ekvivalent aniontu.

Výše zmíněné složky a soli mají příznivý účinek na demence různého patologického původu, resp. symptomy s nimi spojené (doprovodné).

Vynález se také týká farmaceutických přípravků, které jako účinné složky obsahují nové, nebo znamená-li R vodík, známé spiro[2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3H)-onové deriváty vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejich kvartérní soli vzorce Ia. Tyto látky příznivým způsobem ovlivňují vývoj demence různého patologického původu, resp. jejích průvodních symptomů.

Kromě toho se vynález vztahuje ke způsobu přípravy sloučenin vzorce I a Ia.

Vynález se také týká způsobu terapie, který zahrnuje podávání jedné nebo více účinných dávek sloučeniny vzorce I a/nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí a/nebo jejích kvartérních solí vzorce Ia ošetřovanému savci včetně člověka • · · 9 · · » » ' • · ···· · * * · · ··· · · ·· '· · · · · · * • a · ······ .·· ·· ke zmírnění demence různého patologického původu nebo jejích průvodních (souvisejících) symptomů.

Dosavadní stav techniky

Různý stupeň poruch a progrese mentálních a kognitivních funkcí (jako například učení, pamět, schopnost úsudku a abstrakce) jsou společnými charakteristikami pro demence různého patologického původu, například pro Alzheimerovu chorobu, multiinfarktové demence, stavy po mrtvici, demence spojené s Parkinsonovou nemocí nebo Huntingtonovou choreou nebo demence vznikající jako výsledek hypoxie nebo otravy. Protože kvalita života pacienta a jeho okolí je rozhodujícím způsobem určována integritou jeho psychických, mentálních a kognitivních funkcí (učení, paměú), je jedním z nejdůležitějších cílů při terapii demence různého patofyziologického původu zabránit poškození kognitivních funkcí a zvrátit již vzniklé poruchy a jejích následky.

l'-Benzylspiro[2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3H)-on vzorce I obsahující vodík jako substituent R, stejně jako některé jeho deriváty byly již popsány (Chem. Pharm. Bull. 29, 3494-3497, 1981). Tyto látky byly zkoumány jako inhibitory sekrece histaminu z mastocytů v porovnání s kromoglykanem sodným (chemicky disodná sůl 1,3-bis(2-karboxy-4-oxochromen-5yloxy)propan-2-olu). 1-Benzylspiro[2H-l-benzopyran-2,4piperidin]-4(3H)-on byl připraven varem l-benzyl-4-piperidonu s 2-hydroxyacetofenonem při refluxu v methanolovém mediu za přítomnosti pyrrolidinu. Reakce podobného typu byla již dříve provedena mezi určitými ketony a 2-hydroxyacetonfenonem v toluenu za přídavku pyrrolidinu (Synthesis 886, 1978). Výhoda metody spočívá v tom, že voda, která vzniká během cyklokondenzace, může být azeotropicky vydestilována.

Podle publikace Chem. Pharm. Bull. citované výše je teplota tání l'-benzylspiro[2H-l-benzopyran-2,4'-piperídin]4(3H)-onu vzorce I, obsahujícího vodík jako substituent R, 9193 °C. Nicméně během našich opakovaných pokusů zaměřených na · .. ________ ·~ -—-— --- Tj ....-»1ΐΰι·ιι··—ιΊ1ίι··γΤ*-γ , ~· - · · »··· · · · · « · · · · · - · · · · ·

3« ······· · · · ···· · • · 4 · · · ··· • · · ·· ···· ·· · · přípravu této látky jsme dospěli k teplotě tání asi o 10 °C vyšší (103-104°C) v každém případě a nezávisle na tom, zda k přípravě byl použit proces a) či b). Toto pozorování může být vysvětleno vysokým stupněm kontaminace nebo rozdílností chemické struktury od té, která byla publikována v literatuře.

V mnohem větším rozsahu jsou spiro[2H-l-benzopyran-2,4piperidin]-4(3H)-onové deriváty vzorce(I) zmíněny v evropské patentové přihlášce 0431943 A2, která se týká antiarytmických látek III. třídy. V tomto patentovém dokumentu je na bázi obecného vzorce definováno velké množství cílových složek.

Označení názvem je uvedeno pouze u omezeného množství těchto složek. Popsané sloučeniny, které jsou strukturně blízké cílovým sloučeninám podle vynálezu, jsou od sloučenin podle vynálezu charakteristicky odlišeny z hlediska substituentů.

Obecně jsou charakterizovány substituentem (např.

methansulfonylamino, methoxy, methylthio, dimethylamino nebo acetamido skupinou) v pozici 6 cyklického systému. Podobně jsou charakterizovány tím, že aromatický substituent (pokud je přítomen) je spojen s dusíkem přes alkylový řetězec obsahující nejméně dva atomy. Nejblíže příbuznou sloučeninou je l'-(2-(pnitrofenyl)ethyl]-spiro[2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3H)on hydrochlorid hemihydrát (příklad 68). V této patentové přihlášce nejsou popsány konkrétní farmakologické výsledky.

Skutečně účinné látky z objemného obsahu tohoto dokumentu jsou zdůrazněny v J. Med. Chem. 35.3937 (1992). Jsou to běžné 6methansulfunylaminoderiváty a v každém případě nesou na dusíku

2-arylethylový nebo 2-heteroarylethylový substituent. Názvem je uveden pouze jeden derivát, který nemá žádný substituent v pozici 6, kterým je však 1'-(2-(2-pyridyl)ethyl) derivát.

Z toho, co bylo výše řečeno, je možno konstatovat, že ze sloučenin vzorce I je znám pouze l'-benzylspiro[2H-lbenzopyran-2,4'-piperidin]-4(3H)-on obsahující vodík jako R (nebere-li se v úvahu výše zmíněná odchylka teploty tání), ale jeho kvartérní derivát vzorce Ia je také nový.

• · «··«

Podle již objevených terapeutických účinků u příbuzných sloučenin nelze očekávat u sloučenin vzorce I a Ia, že by mohly mít příznivý vliv na demenci různého patofyziólogického původu nebo na její průvodní symptomy.

Podstata vynálezu

Překvapivě se ukázalo, že spiro[2H-l-benzopyran-2,4'piperidin]-4(3H)-onové deriváty vzorce I a Ia mají signifikantní antiamnestické účinky.

Podle vynálezu se sloučeniny vzorce I a Ia připravují

a) reakcí o-hydroxyacetofenonu s N-(p-substituovaný benzyl)- 4-piperidonem vzorce II, kde R představuje halogen nebo nitroskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou 0_χ.₆ alkylovou skupinu, v přítomnosti pyrrolidinu nebo

b) alkylací spiro[2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin]-4 (3H)onu vzorce IV p-substituovaným benzylhalidem vzorce III, kde R představuje halogen nebo nitroskupinu nebo přímou či rozvětvenou C_x.₆ alkylovou skupinu a X představuje chlor či brom, v přítomnosti kyselinu vázajícího činidla, načež se popřípadě spiro[2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3H)onový derivát vzorce I, kde R představuje halogen, nitroskupinu nebo přímou či rozvětvenou C_x_₆ alkylovou skupinu, získaný jako báze, převede na adiční sůl s kyselinou působením kyseliny, a/nebo se popřípadě uvolní bazická forma spiro([2H-1benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3H)-onového derivátu vzorce I, kde R představuje halogen nebo nitroskupinu nebo přímou či rozvětvenou C_x.₆ alkylovou skupinu, získaného jako adiční sůl s kyselinou, působením báze, nebo

c) kvarternizací spiro[2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin]4(3H)-onového derivátu vzorce IV nebo jeho adiční soli s kyselinou či spiro [2H-l-benzopyran-2,4-piperidin]-4(3H)onového derivátu vzorce I nebo jeho adiční soli s kyselinou, kde R znamená vodík, halogen, nitroskupinu nebo přímou či • · · ·· «·*· • · · · « ,· :

rozvětvenou CYg alkylovou skupinu, s benzylhalidem vzorce III, kde R znamená vodík halogen nebo nitroskupinu či přímou nebo rozvětvenou C^g alkylovou skupinu a X představuje chlor nebo brom, za vzniku kvarterních solí vzorce Ia, kde R a Rjsou totožné či různé a jsou identické se zmíněným R, ale mohou znamenat i vodík, a Z' představuje jeden ekvivalent aniontu.

Hydrogen maleatová sůl známé sloučeniny vzorce I obsahující vodík jako R je nová. Výhoda této soli oproti volné bázi spočívá ve vyšší stabilitě.

Společná a charakteristická vlastnost léčiv, podporujících poznávání, tj. nootropních látek spočívá v jejich schopnosti zvýšit rezistenci procesů učení a paměti proti vlivům indukujícím anterográdní a retrográdní amnézii. Zhoršování učení a paměti je vyvoláváno mnoha způsoby, například anticholinergní léčiva (jako je skopolamin), otrava oxidem uhličitým, vysoké dávky anxiolytik (jako je diazepam) nebo elektrošok jsou běžně uznávané zvířecí experimentální modely nedostatků paměti a učení, které se vyvíjejí u lidskýchporuch rozličné etiologie (jako je Alzheimerova choroba, parkinsonismus, Huntingtonova chorea nebo demence vaskulárního původu a postkomoční stavy provázené neurodegenerativním procesem). Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I a Ia vykazují na těchto zvířecích modelech vynikající antiamnestický účinek a jsou tudíž použitelné pro léčbu kognitivních poruch, vyskytujících se v případě výše uvedených onemocnění.

Biologická aktivita sloučenin vzorce I a Ia byla studována s užitím testu s pasivním vyhýbáním (passive avoidance). Tento test je jedním z nej častěji užívaných zvířecích experimentálních modelů pro zjišťování vlivu látek na kognitivní funkce (procesy učení a paměti). Je založen na inhibici geneticky determinovaného chování hlodavců (myší a krys), kteří preferují tmavý prostor před světlým. Jednotlivý elektrický šok udělený v tmavé komoře se používá jako paměťová • fa • · » • · » fa ·

fa fa fa · • · fa • fa fa fa fa · • fa • fafafa fa fa· 4 fa fa faťz stopa, jejíž uchování a vybavení může být kontrolováno po kratší nebo delší době.

1. Retrográdní amnezie indukovaná diazepamem (DIA)

Test pasivní avoidance byl použit u NMRI myší s tělesnou hmotností 25 až 28 g. Během učení byla předem vybraná zvířata (m*yši ustupující do tmavého boxu z osvětleného prostoru za 30 s) umístěna do osvětleného prostoru. Po vstupu do tmavého prostoru dostala zvířata do 30 s do tlapek elektrický šok (1 mA po dobu 3 s) způsobující nepříjemné pocity. Byl měřen čas vstupu do tmavého prostoru (latenční perioda). Během kontroly, po 24 h, zvířata byla znovu vrácena do osvíceného prostoru a byl měřen čas, který uplynul dokud nevstoupily do tmavého prostoru (retenční čas). Limit byl 300 s. Zvířata byla léčena 3 mg/kg i.p. (intraperitoneálně) podaným diazepamem (chemicky 7chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on) minut před učením ve snaze indukovat anterográdní amnézii. Sloučeniny byly podávány orálně (per os) v dávkách 0,1, resp.

mg/kg 1 hodinu před učením. Protektivní efekt byl počítán jako procentuální hodnota (p %) podle následujícího vzorce:

^Tléčba+DIA ^Tplacebo+DIA p % = -:- x 100 ^Tplacebo “ ^Tplacebo+DIA

2. Retrográdní amnezie indukovaná elektrošokv (ECS)

V tomto testu byla retrográdní amnezie indukována u NMRI nyší s tělesnou hmotností 24 až 26 g použitím aurikulárních olektrošoků o 20 mA po 0,2 s 1 hodinu po učení. Sloučeniny < testování byl podávány 2 hodiny po učení. Protektivní efekt oyl počítán jako procentuální hodnota (p %) s užitím lásledujícího vzorce:

x 100 ^Tplacebo “ ^Tplacebo+ECS ^Tléčba+ECS “ ^Tplacebo+ECS r-y* • · · »· * · • · β

Ί τρ-• · · « ·· ·· *

Ve zmíněných vzorcích T znamená měřený retenční čas zvířat léčených jak je uvedeno v indexu nebo změřený retenční čas neléčených zvířat. Výsledky experimentu jsou shrnuty v následujících tabulkách.

Tabulka č.1

Vliv spiro[2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin] -4(3H)-onových derivátů na diazepamem indukovanou retrográdní amnézii.

Sloučenina	Dávka (mg/kg p.o.)	Prevence
4600592	0,1	144 *
	10	92
4610351	0,1	78
	10	176*
4611109	0,1	92
	10	0
4610282	0,1	131*
	10	24
4610350	0,1	170*
	10	29
4611265	0,1	86*
	10	134*
4611266	0,1	159*
	10	105*
4611267	0,1	47
	10	67*
Vinpocetin	0,1	0
	10	123

* p < 0,05 Man-Whitneyovým testem ve srovnání s diazepamovou kontrolní skupinou « 9 • · · ·

Tabulka č.2

Vliv spiro[2H-l-benzopyran-2,4-piperidin] -4(3H)-onových

deriváty na	elektrošokem indukovanou	retrográdní
Sloučenina	Dávka (mg/kg)	Podávání Prevence
TRH	1	i.p.	77
	10	i.p.	35
4600592	1	p.o.	48
	10	p.o.	44
4610351	1	p.o.	81
	10	p.o.	108*
4610282	1	P-o.	77
	10	p.o.	29
4610350	1	p.o.	0
	10	p.o.	8

Z dat v tabulkách je patrné, že sloučeniny vzorce I a Ia jsou prokazatelně velmi účinné v testu diazepamem indukované anterográdní amnezie v experimentu tzv. one trial step-through passive avoidance, používaném pro měření kognitivních funkcí. Účinky sloučenin podle vynálezu byly porovnány s účinky léčiv, úspěšně použitých v terapii. Sloučeniny, které jsou uvedeny čísly 4600592, 4610282, 4610351, 4610350, 4611265 a 4611266, signifikantně (v procentuálním zastoupení 105 až 176 %) antagonizovaly amnestický efekt diazepamu. Analogy obsahující brom či nitroskupinu jako substituent (sloučeniny 4611109 a 4610350) vykazovaly antiamnestický účinek při nižších dávkách (0,1 mg/kg), ale byly inaktivní při vyšších dávkách, zatímco jak nižší (0,1 mg/kg), tak vyšší dávky (10 mg/kg) sloučenin vzorce I a Ia obsahujících terciární butylovou skupinu (sloučeniny 4611266 a 4611265) umožňují téměř stejnou ochranu proti amnestickému vlivu diazepamu.

V testu ECS-indukované retrográdní amnezie vykazovaly antiamnestickou účinnost tři látky. Sloučenina 4610351 byla schopna významně zvrátit ECS-způsobenou amnézii u obou dávek: u ··· · • » • ···· » · • » * ··«·>·· · * ·» vyšších dávek byla dosažena signifikantní hodnota (108 %).

Dávka 0,1 mg/kg sloučeniny 4610282 poskytla 77% ochranu. Známá sloučenina č. 4600592 obsahující vodík jako R-v tomto testu neposkytla významnou ochranu.

Je patrné, že antiamnestický vliv mají zejména sloučeniny 4610282, 4610350, 4610351 a 4611266 z látek vzorce I a 4611265 z derivátu vzorce la. Sloučenina 4610351 byla detailně prozkoumána v podmínkách jak in vitro tak in vivo. Tato sloučenina vykazovala 36% ochranu po perorálním podání v dávce 10 mg/kg u krysího zvířecího modelu s deficitem paměti, který byl indukován normobarickou hypoxií. To převyšovalo 21% protektivní vliv způsobený dávkou 10 mg/kg vinpocetinu. Stejná sloučenina signifikantně inhibuje K nebo veratrinem indukovaný příjem ⁴⁵Ca⁺⁺ synaptosomovým preparátem, což ukazuje inhibiční účinek sloučeniny na vstup Ca++ do neuronu s IC₅₀ hodnotami 45,6 μΜ (K+ indukovaný příjem ⁴⁵Ca⁺⁺) , resp. 4,5 μΜ (veratrinem indukovaný příjem ⁴⁵Ca⁺⁺) . Na podkladě těchto výzkumů mohou být sloučeniny vzorce I a la použity pro terapii demence doprovázené snížením kognitivních funkcí (učení, paměť), např. u demencí multiinfarktového a Alzheimerova typu, postkomočních stavů, ischemických atak, následků traumat centrálního nervového systému, parkinsonismu, Huntingtonovy chorey nebo mnohočetné sklerózy. Terapeutické dávky sloučenin vzorce I a la mohou být očekávány mezi 0,1 a 40 mg/kg tělesné hmotnosti podané perorálně jednou či vícekrát denně.

Na základě dosavadních údajů v evropské patentové přihlášce č. 0431943 A2 a J. Med. Chem. 35. 3973 (1992), podle nichž sloučeniny podobné struktury vykazují antiarytmické účinky, byly naše cílové sloučeniny také otestovány z tohoto pohledu.

Tyto experimenty byly provedeny na krysách anestezovaných urethanem (1,25 g/kg i.p.) takovým způsobem, že 50 μg/kg aconitinu (chemicky acetyl benzoyl aconin) bylo injikováno do ocasní žíly, po pěti minutách potom byly pozorovány poruchy •'iv • · φ «««« ♦ · · ♦ • · · « «. 9 9 9 9 · · • ·«····· 9 9 · 9999 9 » · · · 9 · 9 9 9

4' · · · · · 9 * * ·* rytmu na EKG s připojením elektrod k pravé přední a levé zadní noze (J. Med. Exp. 10, 93, 1964).

Sloučeniny testované na antiarytmické účinky byly podány intravenozně po dvou minutách nebo perorálně jednu hodinu před podáním aconitinu. ( Cesta podání je ukázána v následující tabulce.)

Aconitinová arytmie byla hodnocena takovým způsobem, že závažnost byla charakterizována rostoucím počtem atak po výpočtu průměru jak u kontrol tak i u testované skupiny. Průměr léčené skupiny byl interpretován jako procento kontroly.

Arytmie byla charakterizována následující stupnicí.

Stupnice Symptomy celková ochrana sporadické ventrikulární extrasystoly sériové ventrikulární extrasystoly bi a trigeminie ventrikulární tachykardie ventrikulární fibrilace, smrt

Tabulka č.3

Výsledky výzkumu antiarytmického vlivu

Sloučenina	Dávka (mg/kg)	Podání	Inhibice(%)	ED₅₀(mg//kg)
Srovnávací			průměr
pokus			= 3,9
Bisaramil	0,3	i .v.	20
	0,5	i .v.	48	0,49
	1,0	i .v.	91
Chinidin	0,3	i .v.	34
	10,0	i .v.	55	6,66
	30,0	i .v.	83
Mexiletin	1,0	i .v.	29
	3,0	i .v.	68	2,51

	11	0 0 0« 0 0 · 0 0-00·· 0 0 0 0 «· 0 0 (1 •0 «0 «0·*
	10,0	i.v. 62
Amiodaron	3,0	i.v. 13
	5,0	i.v. 29	7,04
	10,0	i.v. 70
4600592	10	i.v. 3
	30	i.v. 19
	30	p.o. 0
4611265	10	i.v. 21
	30	i.v. 10
	30	p.o. 0
4611267	10	i .V. 0
	30	i.v. 29
	30	p.o. 0
4610351	10	i.v. 16
	30	i.v. 16
	30	p.o. 5
4611266	10	i.v. 21
	30	i.v. 3
	30	p.o. 0
Kódová čísla uvedená v tabulkách znamenají	následuj ící
sloučeniny :
4600592:	známá sloučenina	vzorce (I) obsahující vodík jako R
4610351:	sloučenina vzorce	; (I) obsahují	chlor jako R
4611109	sloučenina vzorce	(I) obsahující brom jako R
4610282	sloučenina vzorce	; (I) obsahující fluor jako R
4610350	sloučenina vzorce	(I) obsahující	nitroskupinu
	jako R
4611265	sloučenina vzorce	(I) obsahující	terciární
	butylové skupiny	jako R a R'
4611266	sloučenina vzorce	(I) obsahující	terciární butylovou
	skupinu jako R
Amiodaron;	: (2-butyl-3-benzofuranyl)-{4-[2-	(dietylamino)ethoxy]
	3,5-dijodfenyl}-keton
Bisaramil;	; 3-methyl-7-ethyl-	9a-(4-chlorbenzoyloxy)-3,7-
	diazabicyklo[3,3,1]nonan hydrochlorid
Chinidin:	(S)-(6-methoxy-4-	chinolinyl)-[(2R,4S,5R)-5-vinyl-2-

chinuklidinyl]methanol • 0 • 0

0 0 « «· « 0 · «0

0·0·0 *0 0 · · 0000.0

000«·· ·0« ^x 00 * 0 0 0 0 0 0 000-0

Mexiletin: l-methyl-2(2,6-xylyloxy)ethylamin

TRH : 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-prolinamid

Vinpocetin: ethylapovinkaminát

Hodnocení výsledků

Po intravenozním podání vyvolává aconitin dobře reprodukovatelnou arytmii, jak pokud jde vliv o trvání, tak závažnost. Podle hodnocení (průměrná hodnota = 3,9) indukovala použitá dávka aconitinu velmi silné arytmie (ventrikulární tachykardii, fibrilaci). Známé antiarytmické agens inhibovalo arytmii způsobem závislým na dávce. Dosažené výsledky byly v souladu s dříve publikovanými hodnotami (Orvostudomány 33,

347-36, 1982) . Sloučeniny podle patentu nebránily vývoji aconitinové arytmie při perorálním či intravenosním podání, tzn. že v použitém modelu nevykazovaly antiarytmický účinek.

1-(4'-substituovaný benzyl)-4-piperidony (II) použité jako výchozí látky mohou být připraveny reakcemi známými z literatury:

a) Adicí výchozích 4-substituovaných benzylaminů na dvě molekuly esterů akrylové kyseliny, intramolekulární kondenzací esteru a hydrolytickou dekarboxylací vznikne sloučenina II.

(Helv. Chim. Acta, 41, 1188, (1958), J. Am. Chem. Soc., 68,

2108., 1964)

b) Alkylační reakcí 4-piperidon monohydrát hydrochloridů s použitím výchozích 4-substituovaných benzylhalidů v přítomnosti kyselinu vážícího prostředku vzniká sloučenina

II. (Synth. Comm., 20, 3537. 1990).

Příklady provedení vynálezu

Vynález je podrobně popsán v následujících neomezujících příkladech.

9

9 « 0 «·0 0

0 » ·—

0·'· · 0 0

000 0 · ♦ · 0 ·0

Příklad 1

Příprava sloučenin vzorce I v jejich bazické formě spirocyklizací

a) Roztok obsahující 0,22 mol 4-piperidonu vzorce II a

27,2 g (0,2 mol) 2-hydrxyacetofenonu ve 100 ml toluenu byl navážen do baňky s kulatým dnem, vybavené míchačem, refluxním kondenzátorem a odlučovačem vody. Po zahájení míchání bylo do zmíněné směsi, která měla pokojovou teplotu, přikapáno 4 g (56 mmol) pyrrolidinu. Poté byla reakční směs zahřáta na teplotu varu a tato teplota byla po postupném oddělení vody udržována ještě 2 až 24 h. Potom byla reakční směs ochlazena a vlita do 150 ml vody. Po separaci fází byla vodní vrstva re-extrahována 50 ml toluenu. Kombinovaný toluenový extrakt byl promyt 10 ml vody a vypařen. Vypařený zbytek toluenové fáze byl důkladně smíchán s diisopropyl etherem dokud nezkrystalizoval a podle potřeby rekrystalizován z protonového polárního rozpouštědla, například ethanolu, z kterého vznikne 60 až 75 % čistého produktu.

b) 0,1 mmol 4-piperidinu vzorce II, 0,1 mol 2-hydroxyacetofenonu, 0,1 mol pyrrolidinu se 3 až 8 h refluxováno v roztoku metanolu (25 ml). Narůst reakce je kontrolován TLC. Po ochlazení reakční směsi sloučenina I krystalizuje (pokud k tomu nedošlo již během zahřívání). Tento proces může být urychlen ochlazením směsi přes noc v ledničce. Filtrací a opatrným promytím filtračního koláče studeným metanolem vzniká produkt I v 80 až 92 % teoretického množství.

flfl flfl *-*14 ♦ flflfl fl fl ---------- fl fl flflfl fl » flflflfl flflfl fl* flflfl · · • flfl fl.*· flflfl flfl fl flfl flflflfl flfl ··

Příklad 2

Příprava sloučenin vzorce I ve formě baze alkylací adični soli spiro r2H-l-benzopyran-2.4'-piperidinl -4(3H)-onu s kyselinou

Směs 25,4 g (0,1 mol) spiro[2H-l-benzopyran-2,4'piperidin)-4(3H)-on hydrochloridu byla vařena pod refluxem s 0,105 mol sloučeniny vzorce III a 17 g hydrogenuhličitanu sodného v 50 ml methanolu. Var trval dokud nebyl výchozí spiro[2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3H)-on spotřebován z reakční směsi (to bylo detekováno chromatografií na tenké vrstvě, TLC), což trvalo 4 až 8 h.

Získané sloučeniny vzorce I bylo možno získat z reakční směsi následujícím způsobem:

1) Po filtraci horké reakční směsi byl filtrační koláč dokonale promyt jednou 20 ml vody a pak ještě dvakrát 10 ml vody. Methanolický matečný louh nebyl s filtrátem míchán.

Cílová sloučenina vzorce I byla obsažena ve dvou generacích: Jednou jako pevná fáze promývaná na filtru a podruhé jako látka srážející se v krystalické formě z methanolického matečného louhu.

2) Po odpaření methanolického matečného louhu byl zbytek důkladně smíchán s vodou. Když se cílová sloučenina vzorce I srážela v krystalické formě, byla odfiltrována, a pokud k vysrážení nedošlo, pak byla vodná směs extrahována organickým rozpouštědlem (jako např. dichloromethanem) a extrakt se nechal vypařit.

Cílová sloučenina vzorce I byla v každém případě rekrystalizována. K těmto účelům může být přednostně použit C^ alkohol (jako např. methanol, ethanol nebo isopropanol), ether (např. diisopropyl ether), ester (jako např. ethyl acetat) nebo acetonitril.

Φ φ Φ φ « ♦ · φ · «φ • Φ···»»· » * ♦ φφφ φ φ • · ν * » 9 · ΦΦΦ «φ Φ · » · φ · » φ« φφ

Stejné látky mohou být použity k provádění alkylační reakce i v jiných rozpouštědlech, z nichž nejvhodnější jsou acetonitril a isopropanol. Obvykle sloučenina vzorce I vykrystalizuje z těchto rozpouštědel a může být izolována filtrací ve formě kontaminované anorganickými solemi. Protože sloučeniny vzorce I ve formě volných baží jsou poměrně nerozpustné ve vodě, může být purifikace snadno provedena. Studené organické rozpouštědlo (methanol, isopropanol acetonitril) obsahuje pouze velmi omezené množství sloučenin vzorce I, které mohou být izolovány po odpaření rozpouštědla a rekrystalizací zbytku.

Příklad 3

Příprava adičních solí sloučenin vzorce I s kyselinami

a) Příprava hydrochloridů

Jeden mmol sloučeniny vzorce I jako volné baze byl během 15 minut vmíchán do 6 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,5 mol/1 při 50 °C. Po ochlazení (látka byla pro vyšší výtěžek uschována v lednici) a filtraci roztoku byl precipitovaný hydrochlorid podle potřeby rekrystalizován z protonového rozpouštědla.

b) Příprava hydrochloridů

Jeden mmol sloučeniny vzorce I jako volné báze se rozpustí v organickém rozpouštědle, jako např. v ethyl acetatu (20 ml) nebo C_x_₃ alkoholu (10 ml) při teplotě varu. Do přesného roztoku volné báze sloučeniny I se přidán malý nadbytek roztoku plynného chlorovodíku ve stejném rozpouštědle. Precipitace se zvýší ochlazením roztoku a provede se filtrace. Pokud je třeba, precipitát se vykrystaluje z organického rozpouštědla, většinou C_x.₃ alkoholu.

·»4 *_<Jk-4-+* Μ III ff¹·¹ • · · · · · » • ····»·* « - · · • · · · · · »· « ·· ··*· » · ·· 44 9 4 9

4 » · 4 4

c) Příprava hydrogen maleátů

Jeden mmol sloučeniny vzorce I jako volné báze byl rozpuštěn v organickém rozpouštědle (nejlépe ethanolu či etheru) a byl přidán etherový roztok obsahující 1,2 mmol kyseliny maleinové. Po odfiltrování byl precipitát hydrogen maleátu přednostně rekrystalizován z ethanolu.

Výše uvedeným způsobem byly připraveny následující sloučeniny vzorce I:

R	sůl/volná báze	rozpouštědlo rekrystalizace	teplota tání °C

Cl	volná báze	methanol	82-84
Cl	hydrogen maleat	ethanol	190-192

Cl	hydrochlorid	ethanol	274-275
H	volná báze	diisopropyl ether	103-104
H	hydrochlorid	podle příkladu a)	275 (rozklad)
Br	volná báze	methanol	93-96
F	volná báze	ethanol	117-119
no₂	volná báze	ethanol	133-135
(ch₃)₃ c-	volná báze	diisopropyl ether	149-151
(ch₃)₃c-	hydrochlorid	podle příkladu 3b)	282-285 (rozklad)
(ch₃)₃c-	hydrogen maleat	ethanol	175-178
(ch₃)₃c-	hydrogen fumarat	ethanol	255-258 (rozklad)

* Teplota tání známé sloučeniny vzorce I obsahující vodík jako R je 103-104 °C na rozdíl od 91-93 °C publikovaných v literatuře. Tato sloučenina nemohl být čištěna pomocí metody popsané v literatuře, protože požadovaný produkt nekrystaloval z benzenu nebo ze směsi benzenu a cyklohexanu.

···♦

9· 9 9 • · 99

999 « 9

9 9

9* 99

Příklad 4

Současná příprava sloučenin vzorce I a kvartérních solí vzorce Ia ze spiror2H-l-benzopyran-2.4'-piperidinl-4(3H)-onu vzorce IV

Směs obsahující 2,54 g (0,01 mol) spiro[2H-benzopyran-2,4 piperidin]-4(3H)-on hydrochloridu, 10 ml methanolu, 1,7 g hydrogenuhličítanu sodného a 2,02 ml (0,011 mol) 4terc.butylbenzyl bromidu byla vařena pod refluxem okolo 3 hodin. Během varu se nejprve rozpustila pevná fáze a pak se vysrážela nová pevná fáze. Poté byla reakční směs ponechána stát během noci v lednici a potom byla v chladném stavu filtrována. Získaná pevná fáze (3,10 g, která taje ve velké míře) byla smíchána se 30 ml toluenu a znovu filtrována.

Získaná pevná fáze (1 g) byla rekrystalizována z 25 ml methanolu a poskytla 0,64 g čistého l',l'-bis(4terc.butylbenzyl)-spiro[2H-4(3H)-oxo-l-benzopyran-2,4'piperidinium]bromidu, teplota tání: 255-258 °C.

Po odpaření toluenového matečného louhu a překrystalování odparku (1,97 g) z 35 ml diisopropyletheru bylo získáno 1,5 g čistého 1'-(4-terč.butylbenzyl)-spiro[2H-l-benzopyran-2,4'piperidin]-4(3H)-onu; teplota tání 149-151 °C.

Příklad 5

Příprava kvartérních solí vzorce Ia ze spiror2H-lbenzopyran-2.4'-piperidinl-4(3H)-onu vzorce IV

Směs obsahující 2,54 g (0,01 mol) spiro[2H-l-benzopyran2,4'-piperidin]-4(3H)-on hydrochloridu, 5 ml metanolu, 1,7 g hydrogenuhličítanu sodného a 2,53 ml (0,02 mol) benzyl chloridu bylo vařeno pod refluxem po 3 hodiny tak, aby vzniklo 3,66 g 1',1'-dibenzyl-spiro[2H-4(3H)-oxo-l-benzopyran-2,4'piperidinium]hydrochloridu, který se rekrystalizoval z metanolu, teplota tání: 262 °C (rozklad).

— ·· ·♦

0..........»..........ry r • •0 9 9 f 9 9 99

00·· · 0 · 0 0 00· · 0 00 9 9 9 9 9 9 • 99 ···· «0 00

-4-0—«.

'99

Příklad 6

Příprava kvartérních solí vzorce la z l'-benzyl-spiroí2Hl-benzopyran-2,4'-piperidinl-4(3H)-onů vzorce I

Směs obsahující 3,07 g (0,10 mol) l'-benzyl-spiro[2H-l~ benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3H)-onu, 15 ml metanolu a 1,3 g benzylchloridu byla vařena pod refluxem po 8 hodin tak, aby vzniklo 3,13 g l',l'-dibenzyl-spiro[2H-4(3H)-oxo-l-benzopyran2,4'-piperidinium]hydrochloridů, který byl identický s produktem příkladu č. 5. Po rekrystaiizaci z metanolu produkt tál při 262 °C za rozkladu.

Příklad 7

Farmaceutické sloučeniny

a) Tablety o hmotnosti 100 mg obsahující vždy 10 mg aktivní látky

Komponenty:	2

Aktivní složka	50,0
Laktóza	285,0
Bramborový škrob	100,00
Dodecylsulfát sodný	2,5
Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90^R)	5,0
Mikrokrystalická celulóza (Avicel^R)	50,0
Rostlinný olej (Sterotex^R)	7,5

Zmíněné komponenty byly obvykle za mokra granulovány a pak vylisovány do tablet o hmotnosti 100 mg obsahujících vždy 10 mg aktivní látky.

-9-9 · ···· 9 · 9 9 · <· • · ···* · · · 9 9 999 9 9

9 9 9 9 9 ,999

9 99 9999 99 99

b) Dražé o hmotnosti 125 mg obsahující vždy 10 mg aktivní látky

Tablety připravené podle výše uvedeného návodu byly potaženy známým způsobem potahem skládajícím se z cukru a talku. Dražé byla povrchově upravena směsí včelího vosku a vosku z karnaubové palmy.

c) Kapsle obsahující vždy 20 mg aktivní látky

Komponenty g

Aktivní složka 40,0

Laurylsulfát sodný 12,0

Laktóza 102,0

Bramborový škrob 102,0

Stearát hořečnatý 2,4

Koloidní oxid křemičitý 1,6

Po důkladném promíchání předešlých komponent byla vzniklá směs naplněna do tvrdých želatinových kapslí obsahujících vždy 20 mg aktivní látky.

• ·♦ • ······· · 9 9 9999 9

9 9 9 9 ' 9 9 9 9

9 99 9999 99 49

Claims

Patentové nároky

1. Spiro [2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin] -4 (3H-) -onové deriváty vzorce I, kde

R představuje halogen, nitroskupinu nebo přímou či rozvětvenou C/.g alkylovou skupinu, r

a jejich adiční soli s kyselinami, jakož i jejich kvarterní soli vzorce Ia, kde substituenty R a R' jsou stejné nebo různé a jsou stejné s významem uvedeným pro R, ale mohou představovat i vodík a Z' představuje jeden ekvivalent aniontu, vykazující příznivý vliv na demence různého patologického původu nebo jejich průvodní symptomy.
2. Sloučenina vzorce I, vybraná ze skupiny zahrnující

1'- (4-f luorbenzyl) -spiro [2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin] -4 (3H) on,

1'- (4-chlorbenzyl) -spiro [2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin] -4 (3H) on,

1'- (4-brombenzyl) -spiro [2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin] -4 (3H) on,

1'- (4-nitrobenzyl) -spiro [2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin] -4 (3H) on,

1'- (4-terc .butylbenzyl) -spiro [2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin] 4 (3H) -on a jejich adiční soli s kyselinami, stejně jako sloučenina vzorce Ia vybraná ze skupiny zahrnující

1', l'-bis (4-terč.butylbenzyl) -spiro[2H-4 (3H) -oxo-l-benzopyran2,4'-piperidinium]bromid a

1', l'-dibenzyl-spiro[2H-4 (3H) -oxo-l-benzopyran-2,4'-piperidinium]chlorid.

9.9 * ·· 99_#-*-9-921 • · 9 9 V · 9 9 ·99 • · ···· · · · 9 9 999-9 ·

9 · 9 9 · 9 9 · · • 9 9 · · · · · ♦ 99 99
3. Farmaceutické kompozice, vykazující příznivý vliv na demence různého patologického původu a na jejich průvodní symptomy, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku účinnou dávku spiro[2H-l-benzopyran-2,4'piperidin]-4(3H)-onového derivátu vzorce I, kde R představuje vodík, halogen, nitroskupinu nebo přímou či rozvětvenou ^.θ alkylovou skupinu, nebo jeho adiční soli s kyselinou a/nebo jeho kvartérní soli vzorce la, kde význam R a R' je stejný či různý a je stejný s významem R tak, jak je definován v tomto nároku, a Z představuje jeden ekvivalent aniontu, ve směsi s přísadami a pomocnými látkami pro plnění, zředění, dochucení, aromatizaci, stabilizaci, úpravu pH a izotonizaci, jakož i usnadnění formulace, běžně používanými pro přípravu takovýchto kompozic.
4. Způsob přípravy spiro[2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin]-4 (3H) onových derivátů vzorce I, kde

R představuje halogen, nitroskupinu nebo přímou či rozvětvenou C/.g alkylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami, jakož i jejich kvartérních solí vzorce la, kde substituenty R a R' jsou stejné nebo různé a jsou stejné s významem uvedeným pro R, ale mohou představovat i vodík a

Z’ představuje jeden ekvivalent aniontu, vykazujících příznivý vliv na demence různého patologického původu a na jejich průvodní symptomy, vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje stupně

a) reakce o-hydroxyacetofenonu s N-(p-substituovaný benzyl)-4-piperidonem vzorce II, kde R představuje halogen nebo nitroskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou C/.g alkylovou skupinu, v přítomnosti pyrrolidinu nebo 'uVÍ.1.

·· φ22 —·-·-9-9-99-ΦΦ *9— φφ Φ >·Τ _w g i.j.ty • ΦΦΦ · * Φ φ·φ·

Φ Φ ΦΦΦΦ Φ Φ φ φ~ φ ΦΦΦΦ φ • •Φ ΦΦφ φ«· • Φ Φ ΦΦ Φφ·· ΦΦ ΦΦ

b) alkylace spiro[2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3H) onu vzorce IV p-substituovaným benzylhalidem vzorce III, kde R představuje halogen nebo nitroskupinu nebo přímou či rozvětvenou C₁_₆ alkylovou skupinu a X představuje chlor či brom, v přítomnosti kyselinu vázajícího činidla, načež se popřípadě spiro[2H-l-benzopyran-2,4-piperidin]-4(3H)onový derivát vzorce I, kde R představuje halogen, nitroskupinu nebo přímou či rozvětvenou 0_χ.₆ alkylovou skupinu, získaný postupem a) nebo b) jako báze, převede na adiční sůl s kyselinou působením kyseliny, a/nebo se popřípadě uvolní bazická forma spiro([2H-lbenzopyran-2,4'-piperidin]-4(3H)-onového derivátu vzorce I, kde R představuje halogen nebo nitroskupinu nebo přímou či rozvětvenou 0_χ.₆ alkylovou skupinu, získaného jako adiční sůl s kyselinou, působením báze, nebo

c) kvarternizace spiro[2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin]4(3H)-onového derivátu vzorce IV nebo jeho adiční soli s kyselinou či spiro[2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3H)onového derivátu vzorce I nebo jeho adiční soli s kyselinou, kde R znamená vodík, halogen, nitroskupinu nebo přímou či rozvětvenou 0_χ.₆ alkylovou skupinu, s benzylhalidem vzorce III, kde R znamená vodík halogen nebo nitroskupinu či přímou nebo rozvětvenou <Σ\_₆ alkylovou skupinu a X představuje chlor nebo brom, za vzniku kvarterních solí vzorce Ia, kde R a Rjsou totožné či různé a jsou identické se zmíněným R, ale mohou znamenat i vodík, a Z představuje jeden ekvivalent aniontu.
5. Způsob přípravy farmaceutických kompozic majících příznivý vliv na demence různého patologického původu a jejích průvodní symptomy, vyznačující se tím, že se smísí jako aktivní složka účinná dávka spiro[2H-l-benzopyran-2,4'piperidin]-4(3H)-onového derivátu vzorce I, kde R představuje vodík, halogen nebo nitroskupinu nebo přímou či rozvětvenou C/.g alkylovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a/nebo jeho kvarterní soli vzorce Ia, kde * · 0 · 0 · 0 0 0 0 0 • · · · 00 0 00 00 • · ···· 0 0 0 0 0 000 0 0 0 0 0 000 000 ·· <· ·· «000 00 00 význam R a R' je stejný nebo různý a je identický s významem R, jak je definován v tomto nároku, s přísadami a pomocnými látkami pro plnění, zředění, dochucení, aromatizaci, stabilizaci, úpravu pH a izotonizaci, jakož i usnadnění formulace, běžně používanými pro přípravu takovýchto kompozic a jejich přeměnu na farmaceutické kompozice.
6. Způsob léčení pro zlepšení demencí různého patologického původu a jejich průvodních symptomů u savců včetně člověka, vyznačující se tím, že se léčenému savci včetně člověka podává účinná dávka spiro[2H-l-benzopyran-2,4'piperirdin]-4(3H)-onového derivátu vzorce I, kde R představuje vodík, nitroskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou C_x.₆ alkylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a/nebo jeho kvarterní soli vzorce Ia, kde význam R a R' je stejný nebo různý a je identický jako význam R definovaný v tomto nároku, samotného nebo ve formě farmaceutické kompozice.