EA029873B1 - Фумараты как пролекарства и их применение при лечении различных заболеваний - Google Patents

Фумараты как пролекарства и их применение при лечении различных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA029873B1
EA029873B1 EA201500926A EA201500926A EA029873B1 EA 029873 B1 EA029873 B1 EA 029873B1 EA 201500926 A EA201500926 A EA 201500926A EA 201500926 A EA201500926 A EA 201500926A EA 029873 B1 EA029873 B1 EA 029873B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
multiple sclerosis
compound
pharmaceutically acceptable
fumarate
compounds
Prior art date
Application number
EA201500926A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500926A1 (ru
Inventor
Тарек А. Зейдан
Скотт Данкэн
Кристофер П. Хенкен
Томас Эндрю Уинн
Карлос Н. Санраме
Original Assignee
Алкермес Фарма Айэрлэнд Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51529940&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029873(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Алкермес Фарма Айэрлэнд Лимитед filed Critical Алкермес Фарма Айэрлэнд Лимитед
Publication of EA201500926A1 publication Critical patent/EA201500926A1/ru
Publication of EA029873B1 publication Critical patent/EA029873B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/08—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to an acyclic carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
    • C07C233/91—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated with carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/88—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/10—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/08—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/17—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/18—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/14—Dithiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/18—Esters of dithiocarbamic acids
    • C07C333/20—Esters of dithiocarbamic acids having nitrogen atoms of dithiocarbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/593—Dicarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C07C69/60—Maleic acid esters; Fumaric acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C07D207/452—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D265/33—Two oxygen atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Abstract

Изобретение предоставляет соединение формулы (III) и применение указанного соединения в способе лечения неврологического заболевания:

Description

Данное изобретение также имеет отношение к применению указанных соединений в способах лечения различных заболеваний.
Предшествующий уровень техники
Сложные эфиры фумаровой кислоты (РАЕ), одобренные в Германии для лечения псориаза, в настоящее время в Соединенных Штатах исследуются в отношении использования при лечении псориаза и рассеянного склероза и предлагаются для использования при лечении широкого спектра иммунологических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний и состояний.
РАЕ и другие производные фумаровой кислоты предлагается использовать при лечения самых разных болезней и состояний, включая иммунологические, аутоиммунные и/или воспалительные процессы, в том числе псориаз Ноз1и и §1геЬе1, \УО 1999/49858; патент США № 6277882; Мго\\ю1/ и АзабиНаН, Тгепбз Мо1. Меб. 2005, 111(1), 43-48 и Υαζ6ί и Мге^аеМ, СНшсз Эегта1о1оду 2008, 26, 522-526); астму и хронические обструктивные заболевания легких (ЛозНт е1 а1., \УО 2005/023241 и США 2007/0027076); сердечную недостаточность, включая недостаточность левого желудочка, инфаркт миокарда и стенокардию (ЛозНт е1 а1., \УО 2005/023241; бозШ е1 а1., США 2007/0027076); митохондриальные и нейродегенеративные болезни, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, пигментная ретинопатия и митохондриальная энцефаломиопатия (1озШ и §1геЬе1, \УО 2002/055063, США 2006/0205659, патент США № 6509376, патент США № 6858750 и патент США № 7157423); трансплантацию (ЛозНт и §1геЬе1, \УО 2002/055063, США 2006/0205659, патент США № 6359003, патент США № 6509376 и патент США № 7157423 и ЬеПтапп е1 а1., АгсН Эегта1о1 Кез 2002, 294, 399-404); аутоиммунные болезни (ЛозНт и §1геЬе1, \УО 2002/055063, патент США № 6509376, патент США № 7157423 и США 2006/0205659), включая рассеянный склероз (Μδ) (ЛозНт и §1геЬе1, \УО 1998/52549 и патент США № 6436992; \Уеп1 и ЫеЬегЬигд, США 2008/0089896; §сЫтпдк е1 а1., Еиг. 1. №иго1оду, 2006, 13, 604-610 и §сЫ11ш§ е1 а1., СПп. Ехрептейак 1ттипо1оду, 2006, 145, 101-107); ишемическиреперфузионное повреждение (1озН е1 а1., υδ 2007/0027076); обусловленные возрастом повреждения генома (Не1б1апб, \УО 2005/027899); воспалительные болезни кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит; артрит и др. (№1ззоп е1 а1., \УО 2006/037342 и №1ззоп и Ми11ег, \УО 2007/042034).
Ритабегт® - покрытая кишечно-растворимой оболочкой таблетка, содержащая смесь солей моноэтил фумарата и диметил фумарата (ΌΜΡ), которая быстро гидролизуется до монометил фумарата, который считается основным биоактивным метаболитом - был одобрен в Германии в 1994 для лечения псориаза. Дозы введения Ритабегт® в соответствии с ТГО составляют 1-2 г/день для лечения псориаза. Ритабегт® демонстрирует высокую степень межиндивидуальных колебаний в отношении абсорбции лекарственного средства, при этом пища значительно снижает биодоступность. Как полагают, абсорбция происходит в тонком кишечнике, причем максимальные уровни достигаются через 5-6 ч после введения. Значительные побочные действия наблюдаются у 70-90% пациентов (Вгетег и Кодегз, СПп Ехр1'1 Оегта1о1о§у, 2007, 32, 246-49 и Ное£Наде1 е1 а1., Вг. 1. Оегта1о1о§у, 2003, 149, 363-369). Побочные действия современной РАЕ-терапии включают расстройство желудочно-кишечного тракта, в том числе тошноту, рвоту, диарею и/или временное покраснение кожи.
Рассеянный склероз (Μδ) представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором аутоиммунная активность направлена против антигенов центральной нервной системы (СЛ8). Эта болезнь характеризуется воспалением частей СЫ§, приводящим к утрате миелиновой оболочки вокруг аксонов нейронов (постепенная демиелинизация), потере аксонов и последующей смерти нейронов, олигодендроцитов и глиальных клеток.
Диметил фумарат (ΌΜΡ) является активным компонентом экспериментального терапевтического средства, ВС-12, которое было исследовано в отношении лечения рецидивирующе-ремиттирующего Μδ (ΚΚΜδ). В фазе 11Ь ΚΚΜδ исследования ВС-12 значительно уменьшал увеличенное гадолинием повреждение головного мозга. В доклинических исследованиях было показано, что введение ΌΜΕ ингибирует воспаление ΟΝδ на мышиной и крысиной модели ЕАЕ. Также было обнаружено, что ΌΜΕ может ингибировать астроглиоз и активацию микроглии, связанную с ЕАЕ. См., например, опубликованную заявку США № 2012/0165404.
Существует четыре основных клинических типа Μδ:
1) рецидивирующе-ремиттирующий Μδ (ΚΚΜδ), характеризующийся четко выраженными обострениями с полным восстановлением или с осложнениями и остаточными нарушениями после восстановления; периоды между рецидивами болезни характеризуются отсутствием прогрессирования болезни;
2) вторичный прогрессирующий Μδ (δΡΜδ), характеризующийся первоначальным рецидивирующе-ремиттирующим течением с последующим прогрессированием с или без нерегулярных периодов стабилизации, минимальных ремиссий и периодов плато;
3) первичный прогрессирующий Μδ (ΡΡΜδ), характеризующийся прогрессированием с самого на- 1 029873
чала болезни, возможностью редких периодов стабилизации и временных несущественных улучшений; и
4) прогрессирующий рецидивирующе-ремиттирующий Μδ (ΡΡΜδ), отличается началом прогрессирования заболевания с явными острыми обострениями, с полным восстановлением или без; периоды между рецидивами характеризуются продолжающимся прогрессированием.
С клинической точки зрения данная болезнь часто проявляется в виде рецидивирующеремиттирующего заболевания и, в меньшей степени, как постоянное прогрессирование неврологической несостоятельности. Рецидивирующе-ремиттирующий Μδ (ΡΚΜδ) проявляется в форме повторяющихся приступов очаговой или многоочаговой неврологической дисфункции. Приступы могут происходить, ослабляться, повторяться вроде бы нерегулярно в течение многих лет. Ремиссия часто является неполной, и, так как один приступ следует за другим, результатом постепенного нисходящего прогрессирования является постоянное неврологическое расстройство. Обычное течение ΡΚΜδ характеризуется повторяющимися рецидивами, которые у большинства пациентов ассоциируются с возможным началом прогрессирования болезни. Дальнейшее течение болезни не поддается прогнозированию, тем не менее, у большинства пациентов с рецидивирующе-ремиттирующием заболеванием с течением времени будет развиваться вторичное прогрессирующее заболевание. В рецидивирующе-ремиттирующей фазе обострения болезни чередуются с периодами отсутствия активности с клинической точки зрения и могут характеризоваться осложнениями или их отсутствием в зависимости от наличия неврологических расстройств между эпизодами. Периоды между рецидивами в течение рецидивирующе-ремиттирующей фазы являются стабильными в клиническом отношении. С другой стороны, пациенты с прогрессирующим Μδ демонстрируют постоянное увеличение описанных выше нарушений или в начале болезни или после периода приступов, однако это определение не исключает дальнейшее возникновение новых рецидивов.
Несмотря на вышеизложенное, использование диметил фумарата также связано со значительными недостатками.
Например, известно, что диметил фумарат вызывает побочные действия после перорального введения, такие как гиперемия и желудочно-кишечные нарушения, включая тошноту, диарею и/или боль в верхней области живота у субъектов. Смотри, например, Оо1б с1 а1., N. Епд. 1. Μβά, 2012, 367(12), 10981107. Диметил фумарат назначается дозами ВГО или ТГО (два или три раза в день) при общей суточной дозе примерно от 480 мг до 1 г или более.
Кроме того, при использовании лекарственного средства для длительного лечения желательно, чтобы лекарственное средство было приспособлено для однократного или двукратного введения в день с целью улучшения согласия пациентов. Еще более желательной является частота дозирования один раз в день или менее.
Другой проблемой при применении длительного лечения является необходимость определения оптимальной дозы, которая может быть перенесена пациентом. В том случае, если такая доза не определена, это может привести к уменьшению эффективности вводимого лекарственного средства.
Соответственно, цель настоящего изобретения - предоставить соединения и/или композиции, подходящие для длительного введения.
Дополнительная цель настоящего изобретения - предоставить такое применение фармацевтического активного средства, чтобы обеспечить достижение переносимого устойчивого уровня лекарственного средства у субъекта, которого лечат этим средством.
Вследствие описанных выше недостатков диметил фумарата по-прежнему остается необходимость уменьшения частоты дозирования, уменьшения побочных эффектов и/или улучшения физикохимических свойств, связанных с ΌΜΡ. Таким образом, при лечении неврологических болезней, таких как Μδ, до сих пор наблюдается реальная необходимость в продукте, который сохраняет фармакологические преимущества ΌΜΡ, но преодолевает его недостатки в лекарственной форме и/или нежелательные явления после введения. Настоящее изобретение удовлетворяет эти требования.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 иллюстрирует гидролиз соединения 16 при рН 7,9, 25°С, показывая винильный участок, наблюдаемый с помощью ЯМР в течение 90 мин.
Фиг. 2 иллюстрирует гидролиз соединения 16 при рН 7,9, 25°С, показывая винильный участок, наблюдаемый с помощью ЯМР в течение 19 ч.
Фиг. 3 иллюстрирует гидролиз соединения 16 при рН 7,9, 25°С, показывая алифатический участок, наблюдаемый с помощью ЯМР в течение 19 ч.
Фиг. 4 иллюстрирует гидролиз эталонного соединения при рН 7,9, 37°С, показывая винильный участок, наблюдаемый с помощью ЯМР в течение 15 ч.
Фиг. 5 иллюстрирует гидролиз эталонного соединения А при рН 7,9, 37°С, показывая алифатический участок, наблюдаемый с помощью ЯМР в течение 15 ч.
Фиг. 6 показывает график потери веса в зависимости от времени для соединения 14 и ΌΜΡ.
Фиг. 7 показывает элементарную ячейку кристаллической структуры соединения 14.
- 2 029873
Сущность изобретения
Это изобретение имеет отношение к неожиданному и непредвиденному открытию новых пролекарств и связанных с этим методов, подходящих для лечения неврологических заболеваний. Описанные в документе способы и композиции содержат одно или более пролекарств (например, аминоалкильные пролекарства) монометил фумарата (ММР). Данные способы и композиции предоставляют субъекту терапевтически эффективное количество активного вещества в течение периода времени по меньшей мере около 8 ч, по меньшей мере примерно 24 ч.
Конкретнее, соединения изобретения могут трансформироваться ίη νίνο после перорального введения в монометил фумарат. После преобразования активное вещество (т.е. монометил фумарат) является эффективным при лечении субъектов, страдающих от неврологического заболевания.
Настоящее изобретение рассматривает применение соединений, как определено в формуле изобретения, в способах лечения неврологического заболевания путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества указанного соединения, в результате чего болезнь подвергается лечению.
Настоящее изобретение также рассматривает применение соединений, как определено в формуле изобретения, в способах лечения рассеянного склероза путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества указанного соединения, в результате чего болезнь подвергается лечению.
Настоящее изобретение также рассматривает применение соединений, как определено в формуле изобретения, в способах лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза (ККМ8) путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества указанного соединения, в результате чего рассеянный склероз подвергается лечению.
Настоящее изобретение также предоставляет соединения, как определено в формуле изобретения, для применения в способах лечения вторичного прогрессирующего рассеянного склероза (8РМ8) путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с описанной в документе формулой или его фармацевтически приемлемой соли, полиморфа, гидрата, сольвата или ко-кристалла, в результате чего рассеянный склероз подвергается лечению.
Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения первичного прогрессирующего рассеянного склероза (РРМ8) путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с описанной в документе формулой или его фармацевтически приемлемой соли, полиморфа, гидрата, сольвата или ко-кристалла, в результате чего рассеянный склероз подвергается лечению.
Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения прогрессирующего рецидивирующеремиттирующего рассеянного склероза (РКМ8) путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с описанной в документе формулой, или его фармацевтически приемлемой соли, полиморфа, гидрата, сольвата или ко-кристалла, в результате чего рассеянный склероз подвергается лечению.
Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения болезни Альцгеймера путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с описанной в документе формулой или его фармацевтически приемлемой соли, полиморфа, гидрата, сольвата или ко-кристалла, в результате чего Болезнь Альцгеймера подвергается лечению.
Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения церебрального паралича путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с описанной в документе формулой или его фармацевтически приемлемой соли, полиморфа, гидрата, сольвата или ко-кристалла, в результате чего церебральный паралич подвергается лечению.
Настоящее изобретение также предоставляет соединения и композиции, обеспечивающие улучшенные композиции для перорального применения, а также усовершенствованные композиции с контролируемым или замедленным высвобождением. В частности, диметил фумарат вводится два или три раза в день для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза. В противоположность этому, соединения и композиции настоящего изобретения могут обеспечить композиции с модифицированной продолжительностью терапевтической эффективности с целью уменьшения частоты рецидивов у субъектов с рассеянным склерозом. Например, настоящие соединения и композиции обеспечивают терапевтически эффективные количества монометил фумарата у субъектов в течение по меньшей мере примерно 8 ч, по меньшей мере примерно 12 ч, по меньшей мере примерно 16 ч, по меньшей мере примерно 20 ч или по меньшей мере примерно 24 ч.
Настоящее изобретение также предоставляет соединения, композиции и способы, вызывающие меньше побочных эффектов после введения субъекту по сравнению с диметил фумаратом. Например, известными побочными действиями перорального введения диметил фумарата у некоторых субъектов являются раздражение желудка и гиперемия. Соединения, композиции и способы настоящего изобретения могут быть использованы у субъектов, которые испытывают такие побочные действия или имеют риск развития таких побочных эффектов.
- 3 029873
Настоящее изобретение также предоставляет соединения и композиции, демонстрирующие улучшенную физическую устойчивость в сравнении с диметил фумаратом. В частности, в данной области техники известно, что диметил фумарат претерпевает сублимацию (испарение) в условиях комнатной и повышенной температуры. Соединения изобретения обладают большей физической стабильностью, чем диметил фумарат, в условиях контролируемой температуры и относительной влажности. В частности, в одном варианте осуществления соединения описанной в документе формулы демонстрируют уменьшенную сублимацию по сравнению с диметил фумаратом.
Кроме того, известно, что диметил фумарат является контактным раздражителем. Смотри, например, Ма1спа1 5>аГс1у Эа1а §йее! относительно ΌΜΡ. В одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения демонстрирует уменьшение контактного раздражения по сравнению с диметил фумаратом. Например, соединения описанной в данном документе формулы демонстрируют уменьшение контактного раздражения по сравнению с диметил фумаратом.
Настоящее изобретение также предоставляет соединения и композиции, на которые пища оказывает меньшее влияние по сравнению с диметил фумаратом. Как известно в данной области техники, биодоступность диметил фумарата уменьшается при введении вместе с пищей. В частности, в одном варианте осуществления наблюдается уменьшение влияния пищи в отношении соединений, описанной в документе формулы, в сравнении с диметил фумаратом.
Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в описании, имеют то же самое значение, которое обычно понятно среднему специалисту в области техники, к которой относится данное изобретение. В данном подробном описании формы единственного числа также включают формы множественного числа, если контекст явно не диктует иначе. Несмотря на то что методы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, могут использоваться при осуществлении на практике или проверке настоящего изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Приведенные в описании ссылки не признаются предшествующим уровнем техники в отношении заявленного изобретения. В случае спора настоящее подробное описание, включающее определения, обеспечит контроль. Кроме того, материалы, методы и примеры являются исключительно иллюстративными и не являются ограничивающими.
Другие признаки и преимущества изобретения станут понятны из следующего далее подробного описания и пунктов формулы изобретения.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение предоставляет новые соединения и способы лечения неврологического заболевания путем введения соединения формулы (III) и фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (III).
Настоящее изобретение также рассматривает применение соединений, как определено в формуле изобретения, в способах лечения псориаза путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
Неврологическое заболевание может представлять собой рассеянный склероз. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает применение соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления медикамента, пригодного для лечения неврологического заболевания.
Согласно настоящему изобретению неврологическое заболевание является заболеванием головного мозга, спинного мозга или нервной системы у субъекта. В одном варианте осуществления неврологическое заболевание характеризуется демиелинизацией или разрушением миелиновой оболочки центральной нервной системы. Миелиновая оболочка способствует передаче нервных импульсов по нервному волокну или аксону. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание выбирают из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, церебрального паралича, повреждения спинного мозга, бокового амиотрофического склероза (АЬ§), нарушения мозгового кровообращения, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, неврита оптического нерва, болезни Девика, поперечного миелита, острого рассеянного энцефаломиелита, адренолейкодистрофии и адреномиелоневропатии, острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (АГОР), хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (СГОР), острого поперечного миелита, прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (РМЛ), острого рассеянного энцефаломиелита (ΑΌΕΜ) и наследственных заболеваний, таких как лейкодистрофия, наследственная оптическая нейропатия Лебера и болезнь ШаркоМари-Тута. В некоторых вариантах осуществления неврологическое нарушение является аутоиммунным заболеванием. В одном варианте осуществления неврологическое заболевание представляет собой рассеянный склероз. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание является нарушением мозгового кровообращения. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание является церебральным параличом. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание представляет собой повреждение спинного мозга. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание является АЬ§. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание представляет собой болезнь Паркинсона. См., например, патенты США № 8007826, νθ 2005/099701 и \νϋ 2004/082684, полностью включенные в данное описание путем отсылки.
- 4 029873
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет применение соединений, как определено в формуле изобретения, в способах лечения болезни или симптома болезни, описанной в данном документе, путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает применение соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления медикамента, подходящего для лечения болезни или симптома болезни, описанной в данном документе.
Настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, и применение указанного соединения в способе лечения неврологического заболевания путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли:
в которой Κι является незамещенным С1-С6-алкилом;
выбирают из группы, состоящей из т представляет собой 0, 1, 2 или 3;
I представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
Кб, Κ7, Κ8 и Κ9 представляют собой, каждый, Н;
Ка является Н или замещенным или незамещенным С1-С6-алкилом; каждый К10 представляет собой, независимо, Н, галоген или С1-С6-алкил; или
альтернативно, два К10, присоединенные к одному и тому же атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил или гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О; или
альтернативно, два К10, присоединенные к разным атомам, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С3-С10-карбоцикл или гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О.
Например, неврологическое заболевание представляет собой рассеянный склероз.
Например, неврологическое заболевание представляет собой рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (ККМ5).
Например, в соединении формулы (III) К1 является метилом.
Например, в соединении формулы (III) К1 является этилом.
В соединении формулы (III)
е'представляет собой
В одном варианте осуществления формулы (III)
К1 является незамещенным С1-С6-алкилом;
\ V
' * · ·' ? представляет собой
т представляет собой 0, 1, 2 или 3;
I представляет собой 2, 4 или 6;
Κ^, К7, К8 и К9 каждый представляет собой Н;
два К10, присоединенные к одному и тому же атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил.
Например, соединение представляет собой одно из соединений, перечисленных в табл. 1. Репрезентативные соединения настоящего изобретения включают соединения, перечисленные в
табл. 1.
- 5 029873
Таблица 1
5 0 ^^Ν'^°γζ<:^ΟΜβ
14 Л+° 0
15 О^сД^уСк О
17 /"О ° Ч^ Ν Λ^χ,ΟΜθ О
18 χχ^0 Л^^.ОМе 0
21 ’Ь л Чх Ν^^οΑ^χ.ΟΜβ О
- 6 029873
22 X) о 'у, N О О
23 Ϊ
24 ^?Ν хх^0 Ме
32 О
36 о О
37 /у° 5 о О
38 лф° я О
53 ГГ° я ΙγΝ^οΛ^γΟΜβ О О
54 о О
56 ХоАуо»« 0 О
63 φ Ϊ о О
65 о О
75 О
А- представляет собой фармацевтически приемлемый анион.
Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы (III) и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция является композицией с контролируемым высвобождением, содержащей соединение формулы (III) и один или более фармацевтически приемлемых носителей, при этом композиция с контролируемым высвобождением предоставляет субъекту терапевтически эффективное количество монометил фумарата. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция является композицией с контролируемым высвобождением, содержащей соединение формулы (III) и один или более фармацевтически приемлемых носителей, при этом композиция с контролируемым высвобождением предоставляет субъекту терапевтически эффективное количество монометил фумарата в течение по меньшей мере примерно от 8 по меньшей мере примерно до 24 ч. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция является композицией с контролируемым высвобождением, содержащей соединение формулы (III) и один или более фармацевтически приемлемых носителей, при этом композиция с контролируемым высвобождением предоставляет субъекту
- 7 029873
терапевтически эффективное количество монометил фумарата в течение по меньшей мере примерно 8 ч, по меньшей мере около 10 ч, по меньшей мере около 12 ч, по меньшей мере около 13 ч, по меньшей мере около 14 ч, по меньшей мере около 15 ч, по меньшей мере около 16 ч, по меньшей мере около 17 ч, по меньшей мере около 18 ч, по меньшей мере около 19 ч, по меньшей мере около 20 ч, по меньшей мере около 21 ч, по меньшей мере около 22 ч, по меньшей мере около 23 ч или по меньшей мере около 24 ч или дольше, например, по меньшей мере около 18 ч, например, по меньшей мере около 12 ч, например, более 12 ч, например, по меньшей мере около 16 ч, например, по меньшей мере около 20 ч, например, по меньшей мере около 24 ч.
В другом варианте осуществления соединение формулы (III) эффективно преобразуется в активную молекулу, т.е. монометил фумарат, после перорального введения. Например, около 50 мол.%, около 55 мол.%, около 60 мол.%, около 65 мол.%, около 70 мол.%, около 75 мол.%, около 80 мол.%, около 85 мол.%, около 90 мол.% или более чем 90 мол.% всей введенной дозы соединения формулы (III) преобразуется в монометил фумарат после перорального введения. В другом варианте осуществления соединение формулы (III) преобразуется в активную молекулу, т.е. монометил фумарат, после перорального введения более эффективно, чем диметил фумарат. В другом варианте осуществления соединение формулы (III) преобразуется в активную молекулу, т.е. монометил фумарат, после перорального введения более эффективно, чем одно или более соединений, описанных в патенте США № 8148414. Например, соединение формулы (III) фактически полностью преобразуется в активную молекулу, т.е. монометил фумарат, после перорального введения.
В другом варианте осуществления любое из вышеуказанных экспериментально полученных соединений согласно изобретению эффективно преобразуется в активную молекулу, т.е. монометил фумарат, после перорального введения. Например, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, или более чем 90% всей дозы любого из введенных вышеуказанных экспериментально полученных соединений согласно изобретению преобразуется в монометил фумарат после перорального введения. В другом варианте осуществления любое из вышеуказанных экспериментально полученных соединений согласно изобретению преобразуется в активную молекулу, т.е. монометил фумарат, после перорального введения более эффективно, чем диметил фумарат. В другом варианте осуществления любое из вышеуказанных экспериментально полученных соединений согласно изобретению преобразуется в активную молекулу, т.е. монометил фумарат, после перорального введения более эффективно, чем одно или более соединений, описанных в патенте США № 8148414. Например, любое из вышеуказанных экспериментально полученных соединений согласно изобретению полностью преобразуется в активную молекулу, т.е. монометил фумарат, после перорального введения.
Для получения терапевтического эффекта лекарственного средства следует поддерживать необходимый уровень концентрации в крови или плазме. Многие лекарственные средства, включая диметил фумарат, должны вводиться несколько раз в день для поддержания необходимой концентрации. Более того, даже при нескольких введениях в день такого лекарственного средства концентрации в крови или плазме активного ингредиента могут все же изменяться со временем, т.е. в некоторые моменты времени между введениями существуют более высокие концентрации активного ингредиента, чем в другие моменты времени. Таким образом, в некоторые моменты времени 24-часового периода пациент может получать терапевтически эффективные количества активного ингредиента, тогда как в другие моменты времени концентрация активного ингредиента в крови может падать ниже терапевтических уровней. Дополнительной проблемой таких лекарственных средств является то, что многократное дозирование в течение дня зачастую негативно сказывается на согласии пациентов с лечением. Поэтому желательно иметь лекарственную форму, из которой активный ингредиент поступает таким контролируемым способом, что постоянный или практически постоянный уровень концентрации активного ингредиента в крови или плазме может быть достигнут при использовании одной или самое большее двух доз в день. Соответственно, настоящее изобретение предоставляет композиции с контролируемым высвобождением, как описано далее. В общем, такие композиции известны специалистам в данной области техники или являются доступными при использовании обычных методов. При использовании в описании "контролируемое высвобождение" подразумевает лекарственную форму, в которой высвобождение активного вещества контролируется или изменяется в течение некоторого периода времени. Контролируемое может означать, например, продолжительное, отсроченное или прерывистое высвобождение в тот или иной отрезок времени. Например, контролируемое высвобождение может означать, что высвобождение активного ингредиента продолжается в течение большего периода времени, чем это происходит при использовании лекарственной формы с немедленным высвобождением, т.е. по меньшей мере в течение нескольких часов.
Использованный в описании термин "немедленное высвобождение" подразумевает лекарственную форму, в которой количество активного ингредиента, превышающее или равное примерно 75%, высвобождается в пределах 2 ч или, конкретнее, в пределах 1 ч после введения. Кроме того, немедленное высвобождение или контролируемое высвобождение могут отличаться профилями растворимости.
Кроме того, композиции могут характеризоваться фармакокинетическими параметрами. При использовании в описании "фармакокинетические параметры" описывают ίη νίνο характеристики активно- 8 029873
го ингредиента в течение времени, включая, например, концентрацию в плазме активного ингредиента. При использовании в описании "Стах" означает измеренную концентрацию активного ингредиента в плазме в момент максимальной концентрации. "Ттах" имеет отношение к моменту времени, когда концентрация активного ингредиента в плазме является самой высокой. "ЛИС" - это площадь под кривой на графике зависимости концентрации активного ингредиента (как правило, концентрации в плазме) от времени, измеренная от одного момента времени до другого.
Предоставленные в описании композиции с контролируемым высвобождением обеспечивают желательные свойства и преимущества. Например, композиция может быть введена один раз в день, что особенно желательно для субъектов, описанных в этом документе. Данная композиция может обеспечить некоторые благоприятные терапевтические эффекты, которые не достигаются при использовании препаратов с более коротким действием или препаратов с непосредственным высвобождением. Например, композиция может обеспечивать более низкие, более устойчивые максимальные значения в плазме, например, Стах, для того, чтобы уменьшить число случаев и тяжесть возможных побочных эффектов.
Лекарственные формы с замедленным высвобождением выделяют активный ингредиент в желудочно-кишечный тракт пациента в течение продолжительного периода времени после введения лекарственной формы пациенту. В частности, лекарственные формы включают такие лекарственные формы, в которых (а) активный ингредиент содержится в матрице, из которой он высвобождается путем диффузии или эрозии; (Ь) активный ингредиент присутствует в сердцевине, покрытой мембраной, контролирующей скорость высвобождения; (с) активный ингредиент присутствует в составе сердцевины, снабженной внешней оболочкой, проницаемой для активного ингредиента, внешней оболочкой, имеющей отверстие (которое можно высверлить) для высвобождения активного ингредиента; (й) активный ингредиент высвобождается через полупроницаемую мембрану, давая возможность лекарственному средству проникать через мембрану или через заполненные жидкостью поры в мембране; и (е) активный ингредиент присутствует в виде ионообменного комплекса.
Специалисту ясно, что некоторые из вышеперечисленных способов получения замедленного высвобождения могут объединяться, например матрица, содержащая активное соединение, может иметь форму множества частиц и/или может быть покрыта непроницаемым покрытием, снабженным отверстием.
Композиции с прерывистым высвобождением выделяют активное соединение через длительный промежуток времени после введения лекарственной формы пациенту.
Далее, это высвобождение может происходить как немедленное или замедленное высвобождение. Задержка может достигаться путем высвобождения лекарственного средства в конкретных участках желудочно-кишечного тракта или путем высвобождения лекарственного средства после истечения заранее установленного времени. Композиции с прерывистым высвобождением могут иметь форму таблеток или множества частиц или комбинации того и другого. Конкретные лекарственные формы включают:
(a) формы с высвобождением, которое инициируется осмотическим потенциалом (см. патент США № 3952741);
(b) спрессованные, имеющие покрытие, двуслойные таблетки (см. патент США № 5464633);
(c) капсулы, содержащие поддающуюся эрозии пробку (см. патент США № 5474784); гранулы, обеспечивающие сигмоидальный профиль высвобождения (упомянутые в патенте США № 5112621); и
(й) композиции, покрытые или содержащие рН-зависимые полимеры, включающие производные фталата, производные полиакриловой кислоты и сополимеры кротоновой кислоты.
Композиции с двойным высвобождением могут объединять активный ингредиент в форме с немедленным высвобождением с дополнительным активным ингредиентом в форме с контролируемым высвобождением. Например, двуслойная таблетка может содержать один слой, содержащий немедленно выделяющийся активный ингредиент, и другой слой, содержащий активный ингредиент, заключенный в матрицу, из которой он высвобождается путем диффузии или эрозии. Альтернативно, одно или более зерен с немедленным высвобождением можно объединить в одной капсуле с одним или более зернами, которые покрыты контролирующей высвобождение мембраной, чтобы получить композицию с двойным высвобождением. Композиции с длительным высвобождением, в которых активный ингредиент находится в сердцевине, снабженной наружным покрытием, непроницаемым для активного ингредиента (при этом наружное покрытие, имеет отверстие, которое может быть высверлено для высвобождения активного ингредиента), могут быть покрыты лекарственным средством в форме с немедленным высвобождением, чтобы обеспечить композицию с двойным высвобождением. Композиции с двойным высвобождением также могут объединять лекарственное средство в форме с немедленным высвобождением с дополнительным лекарственным средством в форме с прерывистым высвобождением. Например, капсула, содержащая пробку, поддающуюся коррозии, может сначала высвобождать одно лекарственное средство, а после заранее установленного периода времени высвобождать дополнительное лекарственное средство в форме с немедленным или замедленным высвобождением.
В некоторых вариантах осуществления используются лекарственные формы, которые обеспечивают контролируемое высвобождение одного или более активных ингредиентов, при этом для обеспечения желательного профиля высвобождения в различных количественных соотношениях применяется, на- 9 029873
пример, гидроксипропилметил целлюлоза, другие полимерные матрицы, гели, проницаемые мембраны, осмотические системы, многослойные покрытия, микрочастицы, липосомы или микросферы или их комбинация. Подходящие композиции с контролируемым высвобождением, известные специалистам в данной области техники, включая описанные в данном документе, можно легко выбрать для использования с фармацевтическими композициями изобретения. Таким образом, единичные дозированные лекарственные формы, подходящие для перорального применения, такие как таблетки, капсулы, желатиновые капсулы и капсуловидные таблетки, приспособленные для контролируемого высвобождения, рассматриваются настоящим изобретением.
Большинство композиций с контролируемым высвобождением первоначально выделяют количество лекарственного средства, которое в короткий срок вызывает желательный терапевтический эффект, и понемногу и непрерывно высвобождают дополнительные количества лекарственного средства для поддержания этого уровня терапевтического эффекта в течение длительного периода времени. Для того чтобы поддержать этот постоянный уровень лекарственного средства в организме, лекарственное средство должно высвобождаться из лекарственной формы в таком количестве, которое будет заменять количество лекарственного средства, которое было метаболизировано и выведено из организма.
Контролируемое высвобождение активного ингредиента может стимулироваться различными индуцирующими факторами, например рН, температурой, ферментами, концентрацией или другими физиологическими условиями или соединениями.
Могут быть приготовлены порошкообразные и гранулированные композиции фармацевтического препарата изобретения с помощью общеизвестных способов. Такие композиции могут вводиться непосредственно субъекту, могут использоваться, например, для формования таблеток, наполнения капсул или для приготовления водной или масляной суспензии или раствора путем добавления к ним водной или масляной основы. Каждая из этих композиций может дополнительно содержать одно или более из числа диспергирующего вещества, увлажняющего вещества, суспендирующего вещества и консервирующего вещества. В эти композиции также могут быть включены дополнительные эксципиенты, такие как наполнители, подсластители, вкусовые вещества или красящие вещества.
Состав фармацевтической композиции изобретения, подходящей для перорального применения, может быть приготовлен или упакован в форме отдельной твердой однократной дозы включая, но не ограничиваясь этим, таблетку, твердую и мягкую капсулу, облатку, пастилку или леденец, каждая из которых содержит предварительно установленное количество активного ингредиента. В одном варианте осуществления состав фармацевтической композиции изобретения, подходящей для перорального введения, покрывается энтеросолюбильным покрытием.
Таблетка, содержащая активный ингредиент, например, может быть изготовлена путем прессования или формовки активного ингредиента, необязательно с одним или более дополнительными ингредиентами. Спрессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулированный препарат, необязательно смешанного с одним или более из числа связывающего вещества, смазывающего вещества, эксципиента, поверхностно-активного вещества и диспергирующего вещества. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формовки в подходящем устройстве смеси активного ингредиента, фармацевтически приемлемого носителя и, по меньшей мере, достаточного количества жидкости для увлажнения смеси. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, используемые при производстве таблеток, включают, но не ограничиваются этим, инертные разбавители, гранулирующие вещества и вещества для улучшения распадаемости, связывающие вещества и смазывающие вещества. Известные диспергирующие вещества включают, но не ограничиваются этим, кукурузный крахмал и натрия крахмал гликолят. Известные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются этим, лаурилсульфат натрия и полоксамеры. Известные разбавители включают, но не ограничиваются этим, карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, дикальций-фосфат и фосфат натрия. Известные гранулирующие и дезинтегрирующие средства включают, но не ограничиваются этим, кукурузный крахмал и альгиновую кислоту. Известные связывающие вещества включают, но не ограничиваются этим, желатин, гуммиарабик, прежелатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон и гидроксипропилметилцеллюлозу. Известные смазывающие вещества включают, но не ограничиваются этим, стеарат магния, стеариновую кислоту, диоксид кремния и тальк.
Таблетки могут быть не покрыты оболочкой или они могут быть покрыты оболочкой с помощью известных способов для получения отсроченного распада в желудочно-кишечном тракте субъекта, что обеспечивает замедленное высвобождение и абсорбцию активного ингредиента. Например, для покрытия таблеток можно использовать такой материал как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Также в качестве примера, таблетки могут быть покрыты с использованием методов, описанных в патентах США № 4256108; 4160452 и 4265874, с целью получения таблеток с осмотически-контролируемым высвобождением, необязательно с применением лазерного сверления. Таблетки могут дополнительно содержать подсластитель, вкусовое вещество, красящее вещество, консервирующее вещество или некоторые комбинации этих веществ, для того чтобы обеспечить фармацевтически элегантные и приятные композиции.
- 10 029873
Твердые капсулы, содержащие активный ингредиент, могут быть изготовлены из физиологически деградируемого вещества, такого как желатин или НРМС. Такие твердые капсулы содержат активный ингредиент, и кроме того могут содержать дополнительные ингредиенты, включая, например, инертный твердый разбавитель, такой как карбонат кальция, фосфат кальция или каолин.
Мягкие желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент могут быть изготовлены из физиологически деградируемого вещества, такого как желатин. Такие мягкие капсулы содержат активный ингредиент, который может быть смешан с водой или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
При использовании в описании термин "алкил", "С^ С2, С3, С4, С5 или С6-алкил" или "С]-С6-алкил" включает С1, С2, С3, С4, С5 или С6 неразветвленные (с линейной цепью) насыщенные алифатические углеводородные группы и С3, С4, С5 или С6 разветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы. Например, С1-С6-алкил включает С1, С2, С3, С4, С5 и С6 алкильные группы. Примеры алкилов включают молекулы, содержащие от одного до шести атомов углерода, такие как, но без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 8-бутил, трет-бутил, н-пентил, 8-пентил или н-гексил.
В некоторых вариантах осуществления алкил с неразветвленной или разветвленной цепью имеет шесть или меньше атомов углерода (например, С1-С6 для неразветвленной цепи, С3-С6 для разветвленной цепи), и в другом варианте осуществления алкил с неразветвленной или разветвленной цепью имеет четыре или меньше атомов углерода.
При использовании в описании "алкильный линкер" включает С1, С2, С3, С4, С5 или С6 неразветвленные (с линейной цепью) насыщенные алифатические углеводородные группы и С3, С4, С5 или С6 разветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы. Например, С1-С6 алкильный линкер включает С1, С2, С3, С4, С5 и С6 алкильные линкерные группы. Примеры алкильного линкера включают фрагменты, имеющие от одного до шести атомов углерода, такие как, но без ограничения, метил (-СН2-), этил (-СН2СН2-), н-пропил (-СН2СН2СН2-), изопропил (-СНСН3СН2-), н-бутил (-СН2СН2СН2СН2-), 8-бутил (-СНСН3СН2Сн2-), изобутил (-С(СН3)2СН2-), н-пентил (-СН2СН2СН2СН2СН2-), 8-пентил (-СНСН3СН2СН2СН2-) или н-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН2-). Термин "замещенный алкильный линкер" относится к алкильным линкерам, имеющим заместителей, заменяющих один или более атомов водорода на одном или более углеродах углеводородного остова. Такие заместители не меняют 8р3-гибридизацию атома углерода, к которому они присоединены, и относят перечисленные ниже к "замещенному алкилу".
"Гетероалкильные" группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, которые имеют атом кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или более атомов углерода углеводородного остова.
При использовании в описании термин "циклоалкил", "С3, С4, С5, С6, С- или С8-циклоалкил" или "С3-С8-циклоалкил" включает углеводородные кольца, имеющие от трех до восьми атомов углерода в структуре кольца. В одном варианте осуществления циклоалкильная группа имеет пять или шесть углеродов в кольце.
Термин "замещенный алкил" относится к алкильным фрагментам, имеющим заместителей, заменяющих один или более атомов водорода на одном или более атомах углерода углеводородного остова. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкокси, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил, или ароматический или гетероароматический фрагмент. Кроме того, циклоалкилы могут быть замещенными, например, описанными выше заместителями. "Алкиларильный" или "аралкильный" фрагмент является алкилзамещенным арилом (например, фенилметил(бензил)).
За исключением тех случае, когда количество атомов углерода точно указано, "низший алкил" включает алкильную группу, как определено выше, имеющую от одного до шести или в другом варианте осуществления от одного до четырех атомов углерода в структуре своего остова. "Низший алкенил" и "низший алкинил" имеют цепь длиной, например, от двух до шести или от двух до четырех атомов углерода.
"Арил" включает группы с ароматичностью, включая "конъюгированные" или полициклические системы по меньшей мере с одним ароматическим кольцом. Примеры включают фенил, бензил, нафтил и т.д.
"Гетероарильные" группы являются арильными группами, как определено выше, имеющими от одного до четырех гетероатомов в структуре кольца, и могут также называться "арильными гетероциклами" или "гетероароматическими группами". При использовании в описании термин "гетероарил" подразумевает подходящее 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членное бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и одного или
- 11 029873
более гетероатомов, например 1, или 1-2, или 1-3, или 1-4, или 1-5, или 1-6 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или ΝΚ, где К представляет собой Н или другие заместители, по определению). Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окисленными (т.е. N^0 и δ(0)ρ, где р=1 или 2). Следует отметить, что общее число атомов δ и О в гетероариле составляет не более 1.
Примеры гетероарильных групп включают пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и т.п.
При использовании в описании "РЬ" относится к фенилу, а "Ру" относится к пиридинилу.
Кроме того, термины "арил" и "гетероарил" включают полициклические арильные и гетероарильные группы, например трициклические, бициклические, например нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтридин, индол, бензофуран, пурин, деазапурйн или индолизин.
В случае полициклических ароматических колец необходимо, чтобы только одно из колец являлось ароматическим (например, 2,3-дигидроиндольным), хотя все кольца могут быть ароматическими (например, хинолин). Второе кольцо также может быть конденсированным или соединенным мостиковой связью.
Арильное или гетероарильное ароматическое кольцо может быть замещено в одном или более положениях в кольце заместителями, которые описаны выше, например, такими как алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, аминогруппа (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическая или гетероароматическая группа. Арильные группы также могут быть конденсированными или соединенными мостиковой связью с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, чтобы образовать полициклическую систему (например, тетралин, метилендиоксифенил).
При использовании в описании термин "карбоцикл" или "карбоциклическое кольцо" включает любое подходящее моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, имеющее точно установленное число атомов углеродов, любой из которых может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Например, С3-С14-карбоцикл включает моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, имеющее 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода. Примеры карбоциклов включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил и тетрагидронафтил. Соединенные мостиковой связью кольца также включаются в определение карбоцикла, включая, например, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан и [2.2.2]бициклооктан. Соединенное мостиковой связью кольцо возникает, когда один или более атомов углерода связаны с двумя несоседними атомами углерода. В одном варианте осуществления соединенные мостиковой связью кольца представляют собой один или два атомов углерода. Следует отметить, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо соединено мостиковой связью, заместители, перечисленные для кольца, также могут присутствовать на мостике. Также включаются конденсированные кольца (например, нафтил, тетрагидронафтил) и спирокольца.
При использовании в описании "гетероцикл" включает любую кольцевую структуру (насыщенную или частично ненасыщенную), содержащую по меньшей мере один гетероатом в кольце (например, Ν, О или δ). Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются этим, морфолин, пирролидин, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин и тетрагидрофуран.
Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются этим, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизооксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хрометил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофтор[2,3-Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изитиоил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил,
1,2,4-оксадиазол5(4Н)-он, оксазолидинил, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пиринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил,
- 12 029873
пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил,
1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.
Термин "замещенный" при использовании в описании означает, что какой-либо один или более атомов водорода на указанном атоме замещается при условии выбора из указанных групп и при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышается и что замена приводит к подходящему соединению. В том случае когда заместитель представляет собой кетогруппу (т.е. =0), тогда 2 атома водорода на данном атоме замещаются. Кетозаместители не присутствуют на ароматических группах. Двойные связи в кольце при использовании в описании являются двойными связями, которые образуются между двумя соседними атомами в кольце (например, С=С, С-Ν или Ν=Ν). "Подходящее соединение" и "подходящая структура" указывают на соединение, которое является достаточно сильным, чтобы сохраниться при выделении из реакционной смеси в подходящей степени чистоты и включении в состав эффективного терапевтического средства.
Термин "ацил" при использовании в описании включает группы, которые содержат ацильный радикал (--С(0)--) или карбонильную группу. "Замещенный ацил" включает ацильные группы, где один или более атомов водорода замещаются, например, такими группами, как алкильные группы, алкинильные группы, галоген, гидроксил, алкилкарбонилоксигруппа, арилкарбонилоксигруппа, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилоксигруппа, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, аминогруппа (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтиогруппа, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, цианогруппа, азидо, гетероциклил, алкиларил, или ароматическая или гетероароматическая группа.
Описание раскрытия должно истолковываться в соответствии с законами и принципами химического связывания. Например, может потребоваться убрать атом водорода для того, чтобы разместить заместитель в каком-либо заданном положении. Кроме того, следует понимать, что определения переменных (т.е. "К групп"), а также расположение связей общей формулы изобретения согласовываются с законами химического связывания, известными в данной области техники. Также должно быть понятно, что все соединения изобретения, описанные выше, будут дополнительно включать связи между соседними атомами и/или водородами, как требуется для насыщения валентности каждого атома. Иными словами, связи и/или атомы водорода добавляются для обеспечения нижеперечисленного числа общих связей для каждого из следующих типов атомов: углерод: четыре связи; азот: три связи; кислород: две связи; сера: две-шесть связей.
При использовании в описании "нуждающийся в этом субъект" представляет собой субъекта с неврологическим заболеванием. В одном варианте осуществления нуждающийся в этом субъект имеет рассеянный склероз. "Субъект" включает млекопитающего. Млекопитающее может быть любым млекопитающим, например человеком, приматом, птицей, мышью, крысой, домашней птицей, собакой, кошкой, коровой, лошадью, козой, верблюдом, овцой или свиньей. В одном варианте осуществления млекопитающее является человеком.
Настоящее изобретение предоставляет способы синтеза соединений, соответствующих описанной здесь формуле. Настоящее изобретение также предоставляет подробные методы синтеза различных раскрытых соединений настоящего изобретения в соответствии со следующими схемами и как показано в Примерах.
На всем протяжении описания, когда композиции описываются как имеющие, включающие или содержащие конкретные компоненты, предполагается, что композиции также состоят в основном или состоят из перечисленных компонентов. Подобным образом, когда методы или процессы описываются как имеющие, включающие или содержащие конкретные стадии процесса, процессы также в основном состоят или состоят из перечисленных стадий процесса. Кроме того, должно быть понятно, что порядок стадий или порядок осуществления определенных действий не имеет значения до тех пор, пока изобретение остается действующим. Более того, две или более стадии или действия могут проводиться одновременно.
В процессах синтеза изобретения может быть перенесено большое разнообразие функциональных групп; поэтому могут использоваться различные замещенные исходные материалы. В общем, процессы обеспечивают искомое окончательное соединение в конце или под конец всего процесса, хотя в некоторых случаях может требоваться преобразование соединения в его фармацевтически приемлемую соль, полиморф, гидрат, сольват или ко-кристалл.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными способами с использованием коммерчески доступных исходных материалов, известных в литературе соединений или из легко при- 13 029873
готавливаемых промежуточных соединений путем использования стандартных методов и приемов синтеза, или известных специалистам в данной области техники, или тех, которые станут понятны специалисту в свете представленных в описании идей. Стандартные методы синтеза, методики получения органических молекул, преобразований функциональных групп и манипуляций с ними могут быть получены из релевантной научной литературы или стабильных учебников в данной области техники. Хотя и не ограничиваясь каким-либо одним или несколькими источниками, можно использовать классические учебники, такие как διηίΐΐι, М.В., Матей, 1.. Магсй'к Абуапсеб Отдатс СНстМгу КеасОопк, Месйатктк, и 5>1гис1игс. 5* ебШоп, 1оЬп ХУПеу & Зопк: Ыете Уогк, 2001 и Сгеепе, Т.У., ХУШк, Р.С.М., РгоЮсОуе Огоирк ίη Отдатс ЗупШеык, 3гб ебШои, 1оЬп ХУПеу & Зоик: Ыете Уогк, 1999, и признанные эталонными учебниками органического синтеза, известными в данной области техники. Следующие описания методов синтеза предназначаются для иллюстрации, но не для ограничения, общих методов получения соединений настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения можно получить с помощью целого ряда методов, известных специалистам в данной области техники. Соединения данного изобретения согласно описанной в данном документе формуле могут быть получены в соответствии со следующими методами из коммерчески доступных исходных материалов или исходных материалов, которые можно получить, используя известные из литературы методы. Эти методы демонстрируют получение репрезентативных соединений данного изобретения.
Экспериментальная часть
Общая методика 1.
К смеси монометил фумарата (ММР) (1,0 экв.) и НВТИ (1,5 экв.) в ЭМР (25 мл/г ММР) добавили основание Хюнига (2,0 экв.). Темно-бурый раствор перемешивали в течение 10 мин, при этом он превратился в коричневую суспензию, затем добавили спирт (1,0-1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавили воду и три раза экстрагировали продукт в этилацетате. Объединенные органические слои три раза промыли водой, высушили с использованием сульфата магния, профильтровали и концентрировали в вакууме при 45°С с получением сырого продукта. Сырой продукт очистили с помощью хроматографии на силикагеле и в некоторых случаях дополнительно очистили истиранием в порошок с диэтиловым эфиром с получением очищенного целевого эфирного продукта. Все спирты имеются в продаже или их можно получить, используя известные из литературы методы.
В качестве альтернативы НВТИ (Х,Х,№,№-тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат) можно использовать любой из следующих связующих реагентов:
ЕЭС1/НОВ1 (Ы-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорид/гидроксибензотриазол гидрат);
СОМи ((1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбений гексафторфосфат);
ТВТи (О-(бензотриазол-1-ил)-Х,Х,№,№-тетраметилуроний тетрафторборат);
Т АТИ (О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат);
Охута (этил(гидроксиимино)цианоацетат);
РуВОР ((бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат);
НОТТ (5-(1-оксидо-2-пиридил)-Х,Х,№,№-тетраметилтиуроний гексафторфосфат);
РЭРР (пентафторфенил дифенилфосфинат);
Т3Р (пропилфосфоновый ангидрид);
ЭМТММ (4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиний тетрафторборат);
РуО.хип ([этил циано(гидроксиимино)ацетато-О2]три-1-пирролидинилфосфоний гексафторфосфат);
ТЗТИ (Х,Х,№,№-тетраметил-О-(Х-сукцинимидил)уроний тетрафторборат);
ТЭВТИ (О-(3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3 -ил)-Х,Х,№,№-тетраметилуроний тетрафторборат);
ТРТи (О-(2-оксо-1(2Н)пиридил)-Х,Х,№,№-тетраметилуроний тетрафторборат);
ТОТИ (О-[(этоксикарбонил)цианометиленамино]-Х,Х,№,№-тетраметилуроний тетрафторборат);
11ЭО (изобутил 1,2-дигидро-2-изобутокси-1-хинолинкарбоксилат) или
РуС1и (хлордипирролидинокарбений гексафторфосфат),
В качестве альтернативы основанию Хюнига (диизопропилэтиламин) может использоваться одно из следующих аминных оснований: триэтиламин; трибутиламин; трифениламин; пиридин; лутидин (2,6-диметилпиридин); коллидин (2,4,6-триметилпирридин); имидазол; ЭМАР (4-(диметиламино)пиридин); ЭАВСО (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан); ЭВИ (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен); ЭВЫ (1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен) или протонная губка® (Х,Х,№,№-тетраметил-1,8-нафтален диамин).
Общая методика 2.
Преобразование эфирного продукта в хлористо-водородную соль.
К смеси эфирного продукта в диэтиловом эфире (25 мл/г) добавили 2 М НС1 в диэтиловом эфире (1,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель декантировали, добавили еще диэтилового эфира и вновь декантировали растворитель. Затем оставшуюся смесь концен- 14 029873
трирован в вакууме при 45°С и дополнительно высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 55°С в течение 18 ч до получения твердой НС1 соли.
Общая методика 3.
В 100 мл одногорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и входом/выходом для азота, добавили 11 мл МТВЕ раствора, содержащего свежеприготовленный монометил-фумарил хлорид (4,9 г, 33 ммоль) и 50 мл дополнительно МТВЕ при 20°С. Полученный раствор желтого цвета охладили до <20°С на бане с ледяной водой. Затем по каплям с помощью шприца добавили спирт (33 ммоль, 1 экв.) приблизительно в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при <20°С в течение 10 мин, после истечения этого времени охлаждающую ванну убрали, позволили реакционной смеси нагреться до 20°С и перемешивали при температуре 20°С в течение 16 ч. Завершение реакции определяли с помощью ТЕС через 16 ч при КТ. Реакционную смесь профильтровали через среднюю пористую стеклянную воронку, чтобы собрать твердые вещества сероватого оттенка. Твердые вещества высушивали в вакуумной сушильной печи при 25°С в течение ночи с получением конечного продукта в виде НС1 соли. Все спирты имеются в продаже или их можно получить, используя известные из литературы методы.
Общая методика 4.
Алкилирование соответствующим алкилмезилатом.
Смесь монометил фумарата (ММТ) (1,3 экв.), алкилмезилата (1 экв.) и карбоната калия (1,5 экв.) в ацетонитриле (50 мл/г ММТ) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разделили на части между этилацетатом и насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и высушили органическую фазу (Мд8О4). Фильтрование и удаление растворителя под уменьшенным давлением приводило к получению сырого продукта, который дополнительно очищали в каждом случае с помощью хроматографии на силикагеле.
Общая методика 5.
Алкилирование с соответствующим алкилхлоридом.
Смесь монометил фумарат (ММТ) (1,3 экв.), алкилхлорида (1 экв.) и карбоната калия (1,5 экв.) в ацетонитриле или диметилформамиде (50 мл/г ММТ) нагревали от 20 до 65°С в течение ночи. Смесь разделили на части между этилацетатом и насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, и высушили органическую фазу (Мд8О4). Фильтрование и удаление растворителя под уменьшенным давлением приводило к получению сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью хроматографии на силикагеле.
Химический анализ/Методы.
Спектры ЯМР, предоставленные в описании, были получены на спектрометре Уалап 400 МГц ЯМР при использовании стандартных методов, известных в данной области техники.
Примеры
2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)этилметил фумарата гидрохлорид (5)
О
2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)этилметил фумарат 5 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в НС1 соль: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этилметил фумарата гидрохлорид (методика 2) (780 мг, 87%).
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О): δ 11,25 (1Н, Ь§), 6,84 (2Н, άά, 1=16,1 Гц), 4,50 (2Н, Ь§), 3.35-4.00 (8Н, т), 3.05-3.30 (2Н, т), 2.20-2,45 (3Н, δ).
[М+Н]+ = 278,16.
2-(2,5-Диоксопирролидин-1-ил)этилметил фумарат (14)
2-(2,5-Диоксопирролидин-1-ил)этилметил фумарат 14 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 (1,03 г, 35 %).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О): δ 6,81 (2Н, άά, 1=15,8 Гц), 4,36 (2Н, ί, ά=5,3 Гц), 3,84 (2Н, ί, 1=5,1 Гц), 3,80 (3Н, §), 2,73 (4Н, δ).
[М+Н]+ = 256,07.
Метил (2-(пиперидин-1-ил)этил)фумарата гидрохлорид (15)
Метил (2-(пиперидин-1-ил)этил) фумарат гидрохлорид 15 был синтезирован в соответствии с об- 15 029873
щей методикой 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 10,76 (δ, 1Н), 6,94-6,77 (т, 2Н), 4,58-4,51 (т, 2Н), 3,76 (δ, 3Н), 3,483,36 (т, 4Н), 2,94 (άάάά, 1=15,9, 12,1, 9,2, 4,4 Гц, 2Н), 1,91-1,64 (т, 5Н), 1,37 (άΐΐ, 1=16,4, 11,3, 4,9 Гц, 1Н).
[М+Н]+ = 241,93.
2-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)этилметил фумарата гидрохлорид (17)
/-о
Я НС1 о
2-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)этилметил фумарата гидрохлорид 17 был синтезирован в соответствии с общей методикой 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 11,26 (δ, 1Н), 6,91 (ά, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,82 (ά, 1=15,9 Гц, 1Н), 4,584,51 (т, 2Н), 3,93 (δ, 4Н), 3,76 (δ, 3Н), 3,57-3,43 (т, 4Н), 3,22-3,03 (т, 2Н), 2,20-2,02 (т, 2Н), 1,89-1,79 (т, 2Н).
[М+Н]+ = 300,00.
Метил (2-(пирролидин-1-ил)этил)фумарата гидрохлорид (18)
НС1
Метил (2-(пирролидин-1-ил)этил)фумарата гидрохлорид 18 был синтезирован в соответствии с общей методикой 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 11,12 (δ, 1Н), 6,94 (ά, 1=15,8 Гц, 1Н), 6,82 (ά, 1=15,8 Гц, 1Н), 4,534,46 (т, 2Н), 3,76 (δ, 3Н), 3,61-3,45 (т, 4Н), 3,11-2,94 (т, 2Н), 2,06-1,79 (т, 4Н).
[М+Н]+ = 228,46.
2-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)этилметил фумарата гидрохлорид (21)
синтезирован
из
2-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)этилметил фумарат 21 был 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этанола в соответствии с общей методикой 1.
2-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)этилметил фумарат был преобразован в 2-(3,3-дифторпирролидин1-ил)этилметил фумарата гидрохлорид в соответствии с общей методикой 2 (0,55 г, 69%).
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ): δ 6,79 (2Н, ά), 4,20-4,39 (2Н, т), 3,81 (2Н, ΐ), 3,66 (3Н, δ), 3,53-3,65 (4Н, т), 2,54 (2Н, δβρ). т/ζ [Μ+4]+ = 264,14.
2-(2,4-Диоксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)этилметил фумарат (22)
3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (1.0г, 8.9 ммоль) и этаноламин (545 мг, 8.9 ммоль) аккуратно нагревали при 200°С в течение 2 ч. Сырую реакционную смесь очистили с помощью хроматографии на силикагеле (ЕЮАс), получив 3-(2-гидроксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (1.06 г, 77%).
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 3,71 (2Н, ΐ), 3,56 (2Н, ΐ), 2,51 (2Н, άά), 1,95 (1Н, Ьг δ), 1,59-1,43 (2Н, т).
2-(2,4-Диоксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)этилметил фумарат 22 был синтезирован из 3-(2-Гидроксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-диона в соответствии с общей методикой 1 (452 мг, 53%).
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 6,81 (2Н, ά), 4,28 (2Н, ΐ), 3,80 (3Н, δ), 3,69 (2Н, ΐ), 2,48 (2Н, άά), 1,591,49 (1Н, т), 1,44-1,38 (1Н, т).
т/ζ [Μ+НГ = 268,11.
2-(2,2-Диметил-5-оксопирролидин-1-ил)этилметил фумарат 24 был синтезирован из 1-(2-хлорэтил)5,5-диметилпирролидин-2-она в соответствии с общей методикой 5 (1,02 г, 41%).
- 16 029873
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): 6,85 (2Н, ά), 4,33 (2Н, ΐ), 3,80 (3Н, з), 3,41 (2Н, ΐ), 2,39 (2Н, ΐ), 1,88 (2Н, ΐ), 1,23 (6Н, з).
т/ζ [М+Н]+ = 270,17.
2-(8-Окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)этилметил фумарата гидрохлорид (32)
2-(8-Окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)этилметил фумарат 32 был синтезирован из 3-(2-хлорэтил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана в соответствии с общей методикой 5 (0,25 г, 50%).
2-(8-Окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)этилметил фумарат был преобразован в 2-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)этилметил фумарата гидрохлорид в соответствии с общей методикой 2 (0,20 г, 73%).
1Н ЯМР (300 МГц, Ό2Θ): 6,82 (1Н, ά), 6,75 (1Н, ά), 4,52-4,42 (4Н, т), 3,69 (3Н, з), 3,45-3,37 (4Н, т), 3,26-3,19 (2Н, т), 2,10-1,85 (4Н, т).
т/ζ [М+Н]+ = 270,0
2-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)этилметил фумарат (36)
2-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)этилметил фумарат 36 был синтезирован из 2-(2-гидроксиэтил)изоиндолин-1,3-диона в соответствии с общей методикой 1 (0,63 г, 79%).
1Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ): 7,87-7,77 (4Н, т), 6,74-6,73 (2Н, т), 4,45-4,40 (2Н, т), 4,01-3,96 (2Н, т), 3,76 (3Н, з).
т/ζ [М+Н]+ = 304,1
2-(3,3-Диметил-2,5-диоксопирролидин-1-ил)этилметил фумарат (36)
2-(3,3-Диметил-2,5-диоксопирролидин-1-ил)этилметил фумарат 36 был синтезирован из 1-(2-гидроксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-2,5-диона в соответствии с общей методикой 1 (0,72 г, 74%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): 6,83 (1Н, ά), 6,77 (1Н, ά), 4,38 (2Н, ΐ), 3,82 (1Н, ΐ), 3,80 (3Н, з), 2,55 (2Н, з), 1,31 (6Н, з).
т/ζ [М+Н]+ = 284,1
Метил (2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил) фумарат (38)
Метил (2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил)фумарат 38 был синтезирован из 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-она в соответствии с общей методикой 1 (0,68 г, 73%).
1Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ): 6,85 (2Н, з), 4,33 (2Н, ΐ), 3,80 (3Н, з), 3,59 (2Н, ΐ), 3,46 (2Н, ΐ), 2,37 (2Н, ΐ), 2,03 (2Н, άΐ).
[М+Н]+ = 242,1
2-((3К,48)-3,4-Диметил-2,5-диоксопирролидин-1-ил)этилметил фумарат (23)
Рацемический 2-((3К,48)-3,4-диметил-2,5-диоксопирролидин-1-ил)этилметил фумарат 23 был синтезирован из рацемического (3К,48)-1-(2-гидроксиэтил)-3,4-диметилпирролидин-2,5-диона в соответствии с общей методикой 1 (0,54 г, 44%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЙ): 6,81-6,80 (2Н, т), 4,37 (2Н, ΐ), 3,82 (2Н, ΐ), 3,80 (3Н, з), 3,00-2,88 (2Н, т), 1,25-1,18 (6Н, т).
т/ζ [М+Н]+ = 284,2
- 17 029873
Эталонное соединение А.
2-(Диэтиламино)-2-оксоэтилметил фумарат
о
о о
2-(Диэтиламино)-2-оксоэтилметил фумарат был синтезирован в соответствии с общей методикой 3 и соответствовал опубликованным данным в патенте США № 8148414.
Пример 2. Химическая стабильность в воде некоторых соединений.
Приготовили стоковые растворы соединений в ацетонитриле или ацетонитриле/метаноле 20 мг/мл и 20 мкл, добавили в 3 мл фосфатного буфера (100 мМ) и инкубировали при 37°С. Аликвоты (50 мкл) отбирали в разные временные точки и разбавили в 20 раз формиатом аммония (рН 3,5)/ацетонитрилом. Разбавленные образцы анализировали с помощью НРЬС. Площади пика, соответствующие соединениям, нанесли на график в зависимости от времени, и данные приводили в соответствие с моноэкспоненциальным распадом первого порядка и определяли константу скорости и период полувыведения (табл. 2). В некоторых случаях, когда период полувыведения является слишком длинным (>360 мин), вычисленное значение периода полувыведения указано с использованием начального уклона при низкой конверсии (<10%).
Таблица 2
Соединение рН 8 (ί 1А, мин)
5 24
14 144
15 3,0
17 11,0
18 5,0
Эталонное соединение А 120
Стоковые растворы соединений в ацетонитриле или ацетонитриле/МеОН были приготовлены в концентрации 0,05 М. Аликвоту 0,010 мл стокового раствора добавляли в 1 мл 50 мМ фосфатного буфера рН 8 и инкубировали при 37°С. Как правило, аликвоты (0,010 мл) отбирали в разные временные точки и немедленно инжектировали в НРЬС с использованием УФ-детектирования (211 нм). Соответствующие соединениям площади пика нанесли на график в зависимости от времени, данные привели в соответствие с моноэкспоненциальным распадом первого порядка, константу скорости и период полувыведения определяли из уклона (табл. 3).
Таблица 3
Соединение рН 8 (ί '/г, мин)
5 24
22 144
23 186
37 182
38 201
Пример 3ю Оценка химической стабильности в воде с помощью ЯМР.
Химический гидролиз сопровождался растворением сложного эфира в забуференном фосфатом Ό2Θ (рН 7,9) в ЯМР трубке, при нагревании ЯМР трубки до 37°С, проводили периодическую регистрацию спектров. Эти различные виды, образующиеся при гидролизе диэфиров, регистрировались в течение некоторого времени. См. фиг. 1-5.
Пример 4. Доставка ММР у крыс после перорального введения пролекарств.
Крыс приобретали коммерческим путем и предварительно вставляли канюлю в их яремную вену. Животные были в сознании во время эксперимента. Животных не кормили в течение ночи и в течение 4 ч после дозирования пролекарства.
Образцы крови (0,25 мл/образец) собирали у всех животных в разные моменты времени вплоть до 24 ч после дозирования в пробирки, содержащие фторид натрия/натрий БИТА. Для получения плазмы образцы центрифугировали. Образцы плазмы переносили в простые пробирки и хранили при температуре -70°С или ниже до проведения анализа.
Чтобы приготовить аналитические стандарты 20 мкл стандартной крысиной плазмы гасили 60 мкл внутреннего стандарта. Пробирки с образцами откручивали на вортексе в течение по меньшей мере 1 мин и затем центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 мин. Затем 50 мкл супернатанта перенесли в 96-луночные платы, содержащие 100 мкл воды, для исследования с помощью БС-Μδ-Μδ.
БС-Μδ/Μδ анализ проводили с помощью прибора АР1 4000, снабженного НРБС и автоматическим дозатором. Использовали следующие условия для ИРЬС колонки: ИРЬС колонка: ΑαΙοί'δ АИапйз Τ3; скорость потока 0.5 мл/мин; время пробега 5 мин; мобильная фаза А: 0,1% муравьиная кислота в воде; мобильная фаза В: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле (АСИ); градиент: 98% А/2% В за 0,0 мин; 98% А/2% В за 1 мин; 5% А/95% В за 3 мин; 5% А/95% В за 3,75 мин; 97% А/3% В за 4 мин и 98% А/2%
- 18 029873
В за 5,0 мин. ММР контролировали в режиме определения положительных ионов.
ММР, ЭМР или ММР пролекарство вводили взрослым самцам крыс Зргауие-1)а\\'1еу (около 250 г) перорально через зонд (группы от двух до шести крыс). Животные были в сознании во время эксперимента. ММР, ΌΜΡ или ММР пролекарство вводили в водном растворе 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), 0,02% полисорбата 80 и 20 мМ цитратного буфера (рН 5) в дозе 10 мг эквивалентов ММР на 1 кг веса тела.
Процент абсолютной биодоступности (Р%) ММР определяли путем сравнения площади под кривой зависимости ММР концентрации от времени (ЛИС) после перорального введения ММР, ЭМР или ММР пролекарства с ЛИС на кривой зависимости ММР концентрации от времени после внутривенного введения ММР, исходя из нормализованной дозы.
ММР пролекарства при пероральном введении крысам в дозе 10 мг/кг ММР-эквивалентов в водном растворителе демонстрировали абсолютную пероральную биодоступность (относительно IV) в пределах примерно от 3 до 96% (см. табл. 4 и 5). Табл. 4 и 5 показывают результаты двух независимых исследований.
Таблица 4
Соединение № Процент абсолютной биодоступности (Г%)
ММР 43%
ϋΜΡ 53%
14 96%
Таблица 5
Соединение № Процент абсолютной биодоступности (Р%)
ММР 69,6
ϋΜΡ 69,6
5 81,1
Пример 5. Доставка ММР у собак после перорального введения пролекарств.
Самцов собак породы бигль получили из испытательной колонии неаборигенных видов животных. Все животные голодали в течение ночи до введения дозировки.
Пероральные дозировки вводили через зонд. Трубку зонда промывали 10 мл воды перед извлечением.
Всех животных обследовали во время введения доз и при каждом плановом сборе образцов. Регистрировали все нарушения.
Образцы крови собирали в пробирки с фтористым натрием/Ыа2ЕЭТА и хранили на водном льду в течение 30 мин до центрифугирования с целью получения плазмы (300 об/мин при 5°С). Все образцы плазмы перенесли в отдельные 96-луночные платы (стандартные калибровочные кюветы) и хранили при -80°С до проведения исследования концентрации с помощью ЬС/М8/М8 с использованием КОЛ 3 анализа.
Процедура экстракции:
Примечание: Оттаивали образцы для тестирования при 4°С. (Держали на льду на столе).
1. Помещали аликвоты 20 мкл исследуемого образца, стандарта и РС образцы в меченые 96луночные платы.
2. Добавили 120 мкл соответствующего внутреннего стандартного раствора (125 нг/мл эмбриональных мышиных фибробластов (МЕР)) в каждую пробирку, за исключением двойного бланка (холостой пробы), к которому добавили 120 мкл подходящего ацетонитрила: РА (100:1).
3. Закупоривали и откручивали на вортексе в течение 1 мин.
4. Центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 мин.
5. Переносили 100 мкл супернатанта в чистый 96-луночный планшет, содержащий 100 мкл воды.
6. Закупоривали и аккуратно откручивали на вортексе в течение 2 мин.
Процент абсолютной биодоступности (Р%) ММР определяли путем сравнения площади под кривой зависимости ММР концентрации от времени (АИС) после перорального введения ММР пролекарства с площадью под кривой зависимости ММР концентрации от времени (АИС) после внутривенного введения ММР, исходя из нормализованной дозы.
ММР пролекарства при пероральном введении собакам в дозе 10 мг/кг ММР-эквивалентов в водном растворителе демонстрировали абсолютную пероральную биодоступность (относительно IV) в пределах примерно от 31 до 78% (см. табл. 6).
- 19 029873
Таблица 6
Соединение № Процент абсолютной биодоступности (Р%)
14 78%
Пример 6. Физическая стабильность пролекарств и ΌΜΡ в кристаллической форме.
Физическую стабильность соединений настоящего изобретения и ΌΜΡ измеряли с помощью термогравиметрического анализа (ТОЛ). Фиг. 6 показывает график потери веса при 60°С в зависимости от времени для соединения 14 (12,15 мг), без изменений, и ΌΜΡ (18,40 мг), ~100% потеря веса меньше чем за 4 ч. Эти данные показывают, что ΌΜΡ подвергается сублимации, тогда как соединение 14 является физически стабильным при аналогичных условиях.
Пример 7. Данные рентгеновского анализа монокристалла соединения 14.
Было проанализировано соединение 14, полученное методом, описанным в примере 1.
Фиг. 7 показывает элементарную ячейку. Данные рентгеновского анализа монокристалла прилагаются ниже:
Данные для монокристалла:
Эмпирическая формула: СцН13ХО6.
Молекулярный вес по формуле: 255,22.
Температура: 173(2) К.
Длина волны: 1,54178 А.
Пространственная группа: Р-1.
Размеры элементарной ячейки: а = 6,07750(10) А α=84,9390(10) °,
Ь = 7,96290(10) А β=80,0440(10)°, с = 12,7850(2) А γ=71,9690(10)°,
Объем: 579,080(15) А3.
Ζ: 2.
Плотность (вычисленная): 1,464 мг/м3.
Коэффициент абсорбции: 1,034 мм-1.
Р(000): 268.
Размер кристалла: 0,37x0,15x0,15 мм3.
Полученные отражения: 8446.
Независимые отражения: 2229 [Κ(ϊπΐ) = 0,0249].
Уточняющий метод: методика наименьших квадратов в полноматричном приближении по Р2. Критерий соответствия по Р2: 1,049.
Конечные К показатели [1>2сигма(1)] Κι = 0,0317, ^К2 = 0,0850.
К показатели (все данные): К! = 0,0334, ^К2 = 0,0864.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль:
    в которой К3 представляет собой незамещенный СгС6-алкил;
    представляет собой т представляет собой 0, 1, 2 или 3; ΐ представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
    Кб, К7, К8 и К9 представляют собой, каждый, Н;
    каждый К10 представляет собой, независимо, Н, галоген или С1-С6-алкил; или
    альтернативно, два К10, присоединенные к одному и тому же атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил или гетероцикл, содержащий одно или два 5или 6-членных кольца и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О; или
    альтернативно, два К10, присоединенные к разным атомам, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С3-С10-карбоцикл или гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О.
    - 20 029873
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К1 является метилом.
  3. 3. Соединение по любому предшествующему пункту, в котором т представляет собой 2 или 3.
  4. 4. Соединение по любому предшествующему пункту, в котором ί представляет собой 0, 1, 2, 3 или
    4.
  5. 5. Соединение по любому предшествующему пункту, в котором два К10, присоединенные к одному и тому же атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил.
  6. 6. Соединение по п.1, которое представляет собой
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.1, которое представляет собой ,О
    о о
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.1, которое представляет собой
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из:
    или их фармацевтически приемлемых солей.
  10. 10. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из:
    - 21 029873
    или их фармацевтически приемлемых солей.
  11. 11. Применение соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-10 для изготовления лекарственного средства для лечения неврологического заболевания.
  12. 12. Применение по п.11, где неврологическое заболевание представляет собой рассеянный склероз.
  13. 13. Применение по п.11, где неврологическое заболевание выбрано из рецидивирующеремиттирующего рассеянного склероза, вторичного прогрессирующего рассеянного склероза, первичного прогрессирующего рассеянного склероза или прогрессирующего рецидивирующего рассеянного склероза.
  14. 14. Фармацевтическая композиция для применения в лечении неврологического заболевания, содержащая:
    (!) соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-10 и
    (ίί) фармацевтически приемлемый носитель.
  15. 15. Композиция по п.14, где неврологическое заболевание представляет собой рассеянный склероз.
  16. 16. Композиция по п.14, где неврологическое заболевание выбрано из рецидивирующеремиттирующего рассеянного склероза, вторичного прогрессирующего рассеянного склероза, первично- 22 029873
    го прогрессирующего рассеянного склероза или прогрессирующего рецидивирующего рассеянного склероза.
EA201500926A 2013-03-14 2014-03-14 Фумараты как пролекарства и их применение при лечении различных заболеваний EA029873B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361782445P 2013-03-14 2013-03-14
US201461934365P 2014-01-31 2014-01-31
PCT/US2014/027401 WO2014152494A1 (en) 2013-03-14 2014-03-14 Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500926A1 EA201500926A1 (ru) 2016-03-31
EA029873B1 true EA029873B1 (ru) 2018-05-31

Family

ID=51529940

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890239A EA201890239A3 (ru) 2013-03-14 2014-03-14 Фумараты как пролекарства и их применение при лечении различных заболеваний
EA201500926A EA029873B1 (ru) 2013-03-14 2014-03-14 Фумараты как пролекарства и их применение при лечении различных заболеваний

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890239A EA201890239A3 (ru) 2013-03-14 2014-03-14 Фумараты как пролекарства и их применение при лечении различных заболеваний

Country Status (27)

Country Link
US (9) US9505776B2 (ru)
EP (3) EP3366668B1 (ru)
JP (2) JP6373353B2 (ru)
KR (2) KR101814474B1 (ru)
CN (2) CN107501110B (ru)
AU (3) AU2014239641B2 (ru)
BR (1) BR112015022854A2 (ru)
CA (3) CA2906580C (ru)
CY (1) CY1120529T1 (ru)
DK (1) DK2970101T3 (ru)
EA (2) EA201890239A3 (ru)
ES (2) ES2683355T3 (ru)
FR (1) FR22C1011I2 (ru)
HK (1) HK1212966A1 (ru)
HR (1) HRP20181169T1 (ru)
HU (2) HUE040044T2 (ru)
IL (2) IL241440B (ru)
LT (2) LT2970101T (ru)
MX (1) MX356368B (ru)
NZ (4) NZ631337A (ru)
PL (1) PL2970101T3 (ru)
PT (1) PT2970101T (ru)
RS (1) RS57497B1 (ru)
SG (4) SG11201507371RA (ru)
SI (1) SI2970101T1 (ru)
UA (1) UA116648C2 (ru)
WO (1) WO2014152494A1 (ru)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2806444C (en) 2008-08-19 2016-02-23 Xenoport, Inc. Prodrugs of methyl hydrogen fumarate
JP5733841B2 (ja) 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 神経学的および精神的障害の治療のための複素環式化合物
US20130324539A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 Xenoport, Inc. Treatment of Multiple Sclerosis and Psoriasis Using Prodrugs of Methyl Hydrogen Fumarate
CA2882713A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
WO2014031892A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
UA116648C2 (uk) 2013-03-14 2018-04-25 Алкермес Фарма Айерленд Лімітед Фумарати як проліки та їх застосування при лікуванні різних захворювань
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US9302977B2 (en) 2013-06-07 2016-04-05 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
WO2014205392A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
JP2016534133A (ja) 2013-09-06 2016-11-04 ゼノポート，インコーポレイティド （ｎ，ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル メチル（２ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態、その合成方法及び使用
ES2753361T3 (es) * 2014-02-24 2020-04-08 Alkermes Pharma Ireland Ltd Sulfonamida y profármacos de fumaratos de sulfinamida y su uso en el tratamiento de diversas enfermedades
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
ES2713157T3 (es) 2014-02-28 2019-05-20 Banner Life Sciences Llc Cápsulas blandas entéricas de liberación controlada de ésteres de fumarato
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
WO2016061393A1 (en) * 2014-10-15 2016-04-21 Xenoport, Inc. Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
WO2016074684A1 (en) * 2014-11-11 2016-05-19 Syddansk Universitet Fumaric acid derivatives for medical use
WO2016088132A1 (en) * 2014-12-01 2016-06-09 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
MA41139A (fr) * 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
US9630934B2 (en) * 2015-02-08 2017-04-25 Mark Quang Nguyen Fumarate compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
HRP20211269T1 (hr) * 2015-02-08 2022-01-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Kompozicije prolijeka na bazi monometil fumarata
US9409872B1 (en) * 2015-02-16 2016-08-09 Mark Quang Nguyen Fumarate compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
US9902703B2 (en) 2015-07-01 2018-02-27 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
WO2017060400A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions
CN106117090B (zh) * 2016-06-17 2017-12-26 陕西科技大学 含羧基‑磺酸基不对称Gemini表面活性剂及其微波制备方法
CN106391323B (zh) * 2016-09-23 2018-05-11 中南大学 一种1，2，4，5-四唑-3-硫酮类浮选捕收剂的应用
EP3658560A4 (en) 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
TW201912624A (zh) * 2017-08-29 2019-04-01 大陸商浙江海正藥業股份有限公司 (E)-α,β-不飽和醯胺化合物及其製備方法和用途
CN112423754A (zh) 2018-03-05 2021-02-26 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 阿立哌唑的给药策略
WO2020061636A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-02 The University Of Adelaide Treatment of neuropathic pain
EP3890721A4 (en) * 2018-12-06 2022-12-28 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. MONOMETHYL FUMARATE AND CARRIER CONJUGATES AND METHODS OF USE THEREOF
WO2020198940A1 (zh) * 2019-03-29 2020-10-08 深圳仁泰医药科技有限公司 2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯的晶型a及其制备方法和应用
CA3175830A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-22 Sundeep Dugar Prodrugs of monomethyl fumarate
AU2020264773A1 (en) 2019-04-30 2021-10-14 Sitryx Therapeutics Limited Itaconic acid derivatives and uses thereof in treating an inflammatory disease or a disease associated with an undesirable immune response
CN110698442B (zh) * 2019-09-18 2021-09-17 武汉康蓝药业有限公司 一种富马酸地洛昔醇的制备方法
US20230219907A1 (en) 2019-12-23 2023-07-13 Sitryx Therapeutics Limited Carboxy derivatives with antiinflamatory properties
US11903918B2 (en) 2020-01-10 2024-02-20 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability
WO2021176070A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of slowing brain volume loss
EP4118066A4 (en) * 2020-03-13 2023-09-06 The University of Adelaide TREATMENT OF DISEASES RELATED TO OXIDATIVE STRESS AND COMPOUNDS THEREOF
AU2021208602A1 (en) 2020-05-06 2022-12-15 Imcyse Sa Combination treatment for fumarate-related diseases
US20230233500A1 (en) * 2020-06-11 2023-07-27 University Of Massachusetts Gasdermin D (GSDMD) Succination for the Treatment of Inflammatory Disease
EP4192821A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Sitryx Therapeutics Limited Alpha,beta unsaturated methacrylic esters with anti-inflammatory properties
WO2022038365A2 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Sitryx Therapeutics Limited Novel compounds
EP4237402A1 (en) 2020-10-27 2023-09-06 Sitryx Therapeutics Limited Novel compounds
EP4237404A1 (en) 2020-10-29 2023-09-06 Sitryx Therapeutics Limited Novel compounds
EP4237408A1 (en) 2020-10-29 2023-09-06 Sitryx Therapeutics Limited Itaconic acid derivatives
WO2022229617A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Sitryx Therapeutics Limited 2-methylene-4-oxo-butanoic acid drivatives for the treatment of inflammation
WO2022269251A1 (en) 2021-06-22 2022-12-29 Sitryx Therapeutics Limited Acrylamide derivatives useful as anti-inflammatory agents
WO2023017269A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Sitryx Therapeutics Limited Derivatives of itaconic acid and their use as anti-inflammatory agents
CA3221343A1 (en) 2021-10-11 2023-04-20 Allitia DIBERNARDO Methods of treating multiple sclerosis
WO2023152290A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of slowing an increase in brain ventricular volume
WO2023247958A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Sitryx Therapeutics Limited Oxadiazole derivatives, preparation process thereof and their use in treating inflammatory diseases
CN115043741A (zh) * 2022-08-15 2022-09-13 江苏第二师范学院 一种全烷基取代的反丁烯二酸双氨基醇酯及其盐酸盐的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010022177A2 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Xenoport, Inc. Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
WO2011085211A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid fumarate derivatives and their uses
WO2013119791A1 (en) * 2012-02-07 2013-08-15 Xenoport, Inc. Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
WO2013181451A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 Xenoport, Inc. Treatment of multiple sclerosis and psoriasis using prodrugs of methyl hydrogen fumarate

Family Cites Families (206)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2723967A (en) 1951-04-23 1955-11-15 American Cyanamid Co Copolymers of an unsaturated polyester and acrylonitrile
NL84188C (ru) * 1951-10-29
US3336364A (en) 1964-05-19 1967-08-15 Monsanto Co Di(allyloxymethyl)butyl bis esters
GB1206359A (en) 1968-08-02 1970-09-23 Nii Monomerov Dlya Sint Kauchu Method for production of aminoalkyl fumarates
US3580918A (en) * 1968-09-03 1971-05-25 Nii Monomerov Dlya Sint Method for the preparation of aminoalkyl fumarates
JPS487082Y1 (ru) 1969-10-03 1973-02-23
JPS487082U (ru) 1971-06-07 1973-01-26
JPS5137670B2 (ru) * 1971-09-28 1976-10-16
DE2163060A1 (de) 1971-12-18 1973-06-20 Basf Ag Waesserige dispersionen von mischpolymerisaten von monoestern olefinisch ungesaettigter dicarbonsaeuren
US3832287A (en) 1972-03-02 1974-08-27 Lilly Co Eli Dipeptide antibiotic and method for the production thereof
US3892671A (en) * 1972-08-25 1975-07-01 Exxon Research Engineering Co Lubricant containing dispersant-pour depressant polymer
US3952741A (en) 1975-01-09 1976-04-27 Bend Research Inc. Controlled release delivery system by an osmotic bursting mechanism
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
JPS5710646A (en) * 1980-06-23 1982-01-20 Adeka Argus Chem Co Ltd Stabilized synthetic resin composition
DE3127432A1 (de) 1981-07-11 1983-02-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester
US4639273A (en) 1983-05-06 1987-01-27 Morton Thiokol, Inc. Asphalt-adhesion improving additives prepared by formaldehyde condensation with polyamines
EP0133164B1 (de) * 1983-07-26 1988-12-14 Ciba-Geigy Ag Copolymerisierbare Verbindungen
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US4754057A (en) 1984-12-17 1988-06-28 Ashland Oil, Inc. Conversion of polycarboxylic acids to polyols by reaction with bicyclic amide acetals
US5149695A (en) 1985-01-15 1992-09-22 Speiser Peter P Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
CH664150A5 (de) 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
JPS61194020A (ja) 1985-02-22 1986-08-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 網膜症治療剤
US4801597A (en) 1985-06-11 1989-01-31 University Of Florida Certain inositol-nicotinate ester derivatives and polyionic complexes therefore useful for treating diabetes meuitus, hyperlipidemia and lactic acidosis
JPH0657832B2 (ja) 1985-06-11 1994-08-03 大同化学工業株式会社 金属圧延油組成物
DE3524542A1 (de) 1985-07-10 1987-01-22 Hoechst Ag 1-oxa-3-oxo-4,8-diaza-spiro-(4,5)decan- verbindungen
DE3524543A1 (de) 1985-07-10 1987-01-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 1-oxa-3,8-diaza-4-oxo-spiro-(4,5)decan- verbindungen
DE3609361A1 (de) 1985-08-24 1987-03-05 Bayer Ag Neue polyesterpolyole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung im isocyanat-polyadditionsverfahren
DE3532035A1 (de) 1985-09-09 1987-03-26 Hoechst Ag Neue n-alkylierte tripeptide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende medikamente und deren verwendung
JPH0811777B2 (ja) * 1986-02-27 1996-02-07 大日本インキ化学工業株式会社 低屈折率樹脂組成物
CH670703A5 (ru) 1986-06-06 1989-06-30 Mettler Instrumente Ag
DK406686D0 (da) 1986-08-26 1986-08-26 Hans Bundgaard Carboxylsyrederivater
US4753935A (en) 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
EP0300688A1 (en) 1987-07-21 1989-01-25 FISONS plc Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5214196A (en) 1987-09-04 1993-05-25 Dexter Chemical Corporation Diethyl ester of di-glycyl fumaramide
US5242905A (en) 1987-09-04 1993-09-07 Dexter Chemical Corporation Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis
US4959389A (en) 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
US5424332A (en) 1987-10-19 1995-06-13 Speiser; Peter P. Pharmaceutical composition and process for the production thereof
FR2624732B1 (fr) 1987-12-21 1991-02-15 Synthelabo Formulation pharmaceutique a liberation prolongee
DE3803225A1 (de) 1988-02-04 1989-08-17 Hoechst Ag Aminosaeureamide mit psychotroper wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
US5334456A (en) 1988-08-12 1994-08-02 Stamicarbon B.V. Free-radical curable compositions
JPH02214731A (ja) * 1989-02-14 1990-08-27 Nippon Oil & Fats Co Ltd 高分子配向膜基板
US5474784A (en) 1990-03-02 1995-12-12 British Technology Group Limited Dispensing device
DE59105562D1 (de) 1990-06-28 1995-06-29 Ciba Geigy Ag Alpha-Carbonylphenylacetonitrilderivate als Stabilisatoren für organische Materialien.
DE4024415A1 (de) 1990-08-01 1992-02-06 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 1-oxa-3,8-diaza-4-oxo-spiro-(4,5)decan- verbindungen
PH31064A (en) 1990-09-07 1998-02-05 Nycomed As Of Nycoveten Polymers containing diester units.
WO1992012952A1 (en) 1991-01-18 1992-08-06 Dexter Chemical Corporation Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis
US5278314A (en) 1991-02-12 1994-01-11 Ciba-Geigy Corporation 5-thio-substituted benzotriazole UV-absorbers
US5280124A (en) 1991-02-12 1994-01-18 Ciba-Geigy Corporation 5-sulfonyl-substituted benzotriazole UV-absorbers
IT1251166B (it) 1991-08-09 1995-05-04 Chiesi Farma Spa Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US5932214A (en) 1994-08-11 1999-08-03 Biogen, Inc. Treatment for inflammatory bowel disease with VLA-4 blockers
CH681891A5 (ru) 1992-10-09 1993-06-15 Marigen Sa
CA2125763C (en) 1993-07-02 2007-08-28 Maurice Kent Gately P40 homodimer of interleukin-12
WO1995003827A1 (en) 1993-07-30 1995-02-09 Kennedy Institute Of Rheumatology Method for treating multiple sclerosis
RO118075B1 (ro) 1993-09-15 2003-01-30 Syntex Inc Sare de micofenolat de mofetil, compozitie farmaceutica care o contine si formulare intravenoasa
RO115412B1 (ro) 1993-10-01 2000-02-28 Syntex Inc Compozitie farmaceutica si procedeu de obtinere a compozitiei farmaceutice
US5407772A (en) 1993-11-30 1995-04-18 Xerox Corporation Unsaturated polyesters
US5451651A (en) 1993-12-17 1995-09-19 Bausch & Lomb Incorporated Urea and urethane monomers for contact lens materials
US5475072A (en) 1994-02-09 1995-12-12 Elf Atochem North America, Inc. Unsaturated peroxide compositions, polymeric-peroxides derived therefrom and their uses
US5464633A (en) 1994-05-24 1995-11-07 Jagotec Ag Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time
JP3612349B2 (ja) 1994-06-24 2005-01-19 株式会社日本コンタクトレンズ コンタクトレンズ又は眼内レンズとして用いられる材料
US5877180A (en) 1994-07-11 1999-03-02 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating inflammatory diseases with A2a adenosine receptor agonists
US5589504A (en) 1994-07-26 1996-12-31 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of newborn jaundice
US6100411A (en) 1994-10-28 2000-08-08 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
WO1996013495A1 (en) 1994-10-28 1996-05-09 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
WO1997008177A1 (fr) 1995-08-31 1997-03-06 Nof Corporation Derive d'acide fumarique et son polymere
ID18663A (id) 1996-04-12 1998-04-30 Novartis Ag Komposisi farmasi berlapis enterik
CN100503580C (zh) 1996-04-12 2009-06-24 沃尼尔·朗伯公司 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂
WO1997039999A1 (fr) 1996-04-22 1997-10-30 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux composes de terphenyl et medicaments contenant ces composes
JP4240536B2 (ja) 1996-06-24 2009-03-18 サイテク・テクノロジー・コーポレーシヨン 重合性尿素／ウレイド官能性モノマー
WO1998004290A2 (en) 1996-07-26 1998-02-05 Perrine Susan P Compositions comprising an inducing agent and an anti-viral agent for the treatment of blood, viral and cellular disorders
US6166218A (en) 1996-11-07 2000-12-26 Ciba Specialty Chemicals Corporation Benzotriazole UV absorbers having enhanced durability
US5977219A (en) 1997-10-30 1999-11-02 Ciba Specialty Chemicals Corporation Benzotriazole UV absorbers having enhanced durability
GB2319523B (en) 1996-11-20 2000-11-08 Ciba Sc Holding Ag Hydroxyphenyltriazines
ZA9711403B (en) 1996-12-19 1998-09-28 Procter & Gamble Rinse-added and dryer-added fabric softening compositions and method of use for the delivery of ester fragrance derivatives
AU5617398A (en) 1996-12-30 1998-07-31 Beacon Laboratories L.L.C. Tricarboxylic acid-containing oxyalkyl esters and uses thereof
US5972363A (en) 1997-04-11 1999-10-26 Rohm And Haas Company Use of an encapsulated bioactive composition
DE19721099C2 (de) 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
EP0928820A3 (en) * 1998-01-06 2001-11-07 Cytec Technology Corp. Wet adhesion promoter
DE19814358C2 (de) 1998-03-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn
US6126949A (en) 1998-04-06 2000-10-03 Bernel Chemical Company, Inc. Di-behenyl fumarate and its use in dermatological products
EP1091987A1 (en) 1998-05-29 2001-04-18 Infineum USA L.P. Wax crystal modifiers formed from dialkyl phenyl fumarate
EP0970945A1 (en) 1998-07-06 2000-01-12 Dsm N.V. Radiation curable acrylic-acid esters containing hydroxyalkylamide groups
WO2000010560A1 (fr) 1998-08-18 2000-03-02 Takara Shuzo Co., Ltd. Moyens de traitement ou de prevention contenant des composes de cyclopentenone comme principe actif
DE19839566C2 (de) 1998-08-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin
AU758802B2 (en) 1998-09-30 2003-03-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drugs for improving vesical excretory strength
DE19848260C2 (de) 1998-10-20 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Fumarsäure-Mikrotabletten
DE19853487A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
US6040455A (en) 1999-01-21 2000-03-21 Ciba Specialty Chemicals Corporation One-pot process for the preparation of 5-sulfonyl-substituted benzotriazoles UV absorbers
DE60028755T2 (de) 1999-05-03 2007-06-14 Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. Stabilisierte klebzusammensetzung mit hochlöslichen, rotverschobenen, photostabilen benzotriazolen uv-absorbente und daraus gewonnene laminerte gegenstände
US6245915B1 (en) 1999-05-03 2001-06-12 Ciba Specialty Chemicals Corporation Asymmetrical bisbenzotriazoles substituted by a perfluoroalkyl moiety
DE10000577A1 (de) 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
EP1123915B1 (en) 2000-02-10 2004-07-28 Nippon Shokubai Co., Ltd. Process for producing alpha, beta-unsaturated carboxylic acid esters and catalyst for use in such process
IT1317042B1 (it) 2000-06-14 2003-05-26 Biosalts Srl Fumarati doppi di una carnitina e creatina, e integratori alimentari,dietetici e farmaci che li contengono.
ATE365378T1 (de) 2000-07-28 2007-07-15 Infineon Technologies Ag Verfahren zur kontaktierung eines halbleiterbauelementes
US6451887B1 (en) 2000-08-03 2002-09-17 Ciba Specialty Chemicals Corporation Benzotriazoles containing α-cumyl groups substituted by heteroatoms and compositions stabilized therewith
US6392056B1 (en) 2000-08-03 2002-05-21 Ciba Specialty Chemical Corporation 2H-benzotriazole UV absorders substituted with 1,1-diphenylalkyl groups and compositions stabilized therewith
US6566507B2 (en) 2000-08-03 2003-05-20 Ciba Specialty Chemicals Corporation Processes for the preparation of benzotriazole UV absorbers
US6500457B1 (en) 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
US20070208087A1 (en) 2001-11-02 2007-09-06 Sanders Virginia J Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases
JP2002249471A (ja) 2000-12-19 2002-09-06 Sanyo Chem Ind Ltd エステルの製造方法
DE10101307A1 (de) 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
PL392748A1 (pl) 2001-01-12 2011-05-09 Fumapharm Ag Amidy kwasu fumarowego
NZ516873A (en) 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
WO2002081466A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Sugen, Inc. Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
EP1448613A1 (en) 2001-11-26 2004-08-25 Ciba SC Holding AG Curable mixtures comprising uv-absorber, acylphosphinoxide and hydroxy ketone photoinitiator
CN100341859C (zh) 2001-12-05 2007-10-10 西巴特殊化学品控股有限公司 2－(2－硝基苯基偶氮)酚类的无有机溶剂制备方法
AU2002349359A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Basf Aktiengesellschaft Absorbent article
DE10206097A1 (de) 2002-02-13 2003-08-14 Basf Ag Alkoxylierte Acyl- und Bisacylphosphinderivate
EP1476503A1 (en) 2002-02-19 2004-11-17 Ciba SC Holding AG Containers or films comprising hydroxyphenylbenzotriazole uv absorbers for protecting contents against the effects of uv radiation
JP4470219B2 (ja) 2002-02-20 2010-06-02 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
DE10217314A1 (de) 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
DE60304035T2 (de) 2002-04-26 2006-08-03 Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. Einbaufähiger photoinitiator
US20040102525A1 (en) 2002-05-22 2004-05-27 Kozachuk Walter E. Compositions and methods of treating neurological disease and providing neuroprotection
US20040097554A1 (en) 2002-10-30 2004-05-20 Pfizer Inc Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
WO2004082684A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Acorda Therapeutics Stable oral formulations of aminopyridines and uses thereof
US7172634B2 (en) 2003-08-25 2007-02-06 Eastman Chemical Company Ethylenically-unsaturated blue anthraquinone dyes
GB0320441D0 (en) 2003-09-02 2003-10-01 Givaudan Sa Organic compounds
EP1913942B1 (en) 2003-09-09 2009-11-11 Biogen Idec International GmbH The use of fumaric acid derivatives for inhibition of PGF-induced thymidine uptake of bronchial smooth muscle cells and for inhibition of bronchial smooth cells proliferation
DE10342423A1 (de) 2003-09-13 2005-04-14 Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden
US20050096369A1 (en) 2003-11-04 2005-05-05 Hoang Ba X. Compositions and methods for treating cellular proliferation disorders
US8007826B2 (en) 2003-12-11 2011-08-30 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release aminopyridine composition
US8354437B2 (en) 2004-04-09 2013-01-15 Acorda Therapeutics, Inc. Method of using sustained release aminopyridine compositions
AU2005259864A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Combinatorx, Incorporated Methods and reagents for the treatment of metabolic disorders
US7235587B2 (en) 2004-07-01 2007-06-26 Cph Innovations Corporation Diesters containing two crylene or fluorene moieties, sunscreen compositions containing the same, and methods of photostabilizing a sunscreen compositions containing the same
DE14172398T1 (de) 2004-10-08 2015-01-08 Forward Pharma A/S Gesteuerte Freisetzung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit Fumarinsäureester
WO2006050730A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Aditech Pharma Ab Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
US20080004344A1 (en) 2004-11-10 2008-01-03 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
DE102005022845A1 (de) 2005-05-18 2006-11-23 Fumapharm Ag Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung
FR2886855B1 (fr) 2005-06-08 2009-07-17 Agronomique Inst Nat Rech Utilisation de la fumagilline et de ses derives pour augmenter la biodisponibilite des lactones macrocyliques
US10047231B2 (en) 2005-06-10 2018-08-14 Basf Se Tris(hydroxyphenyl) triazines
WO2007006308A1 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fu marates and their pharmaceutical use
EP1915334A2 (en) 2005-07-07 2008-04-30 Aditech Pharma AB Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
WO2007020631A2 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Pharmos Corporation Tetracyclic benzofuran derivatives with therapeutic activities
JP4261527B2 (ja) * 2005-08-29 2009-04-30 株式会社ソフィア 遊技機
CN101296958B (zh) 2005-09-20 2012-07-18 宝利诺沃生物材料有限公司 扩链剂
EP1940382A2 (en) 2005-10-07 2008-07-09 Aditech Pharma AB Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
WO2007042034A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Aditech Pharma Ab Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
JP2007186512A (ja) 2005-12-13 2007-07-26 E Brain:Kk フマル酸誘導体およびそれを用いた眼用レンズ
US20070207331A1 (en) 2006-03-06 2007-09-06 Pearson Jason C Azo compounds and coating compositions containing the azo compounds
US7960372B2 (en) 2006-05-05 2011-06-14 The Regents Of The University Of Michigan Bivalent Smac mimetics and the uses thereof
EP2032577B1 (en) 2006-06-27 2011-02-02 Basf Se Long wavelength shifted benzotriazole uv-absorbers and their use
US20080089861A1 (en) 2006-07-10 2008-04-17 Went Gregory T Combination therapy for treatment of demyelinating conditions
AR062156A1 (es) 2006-08-01 2008-10-22 Praecis Pharm Inc Compuestos agonistas y selectivos del receptor s1p-1
JP2010507414A (ja) 2006-10-24 2010-03-11 ジボダン エス エー 悪臭対抗組成物
EP1930338A1 (en) 2006-12-01 2008-06-11 E-brain Corporation Ltd. Fumaric acid derivates and ophtalmic lenses using the same
ES2599227T3 (es) 2007-02-08 2017-01-31 Biogen Ma Inc. Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes
PL2653873T3 (pl) 2007-02-08 2022-08-22 Biogen Idec Ma Inc. Kompozycje i zastosowania do leczenia stwardnienia rozsianego
DE102007025275A1 (de) 2007-05-31 2008-12-04 Qiagen Gmbh Butendisäure oder deren Derivate zur Behandlung einer biologischen Probe
US20100204438A1 (en) 2007-09-03 2010-08-12 Basf Se Method for producing teda derivatives
CN101249398A (zh) 2008-04-01 2008-08-27 大连理工大学 富马酸型阳离子可聚合乳化剂及其制备方法
US7692035B2 (en) 2008-07-01 2010-04-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fluorinated esters
UA125896C2 (uk) 2009-01-09 2022-07-06 Фвп Іп Апс Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти
US20120202756A1 (en) 2009-04-02 2012-08-09 Richard Franklin Use of prodrugs to avoid gi mediated adverse events
JP2010260840A (ja) 2009-04-08 2010-11-18 Bridgestone Corp 有機ケイ素化合物、それを含むゴム組成物及びタイヤ
EP3318249A1 (en) 2009-04-29 2018-05-09 Biogen MA Inc. Dimethyl fumarate dosage regimens for the treatment of multiple sclerosis
JP5020999B2 (ja) 2009-06-05 2012-09-05 日本電信電話株式会社 量子暗号通信装置および量子暗号通信方法
JP5492516B2 (ja) 2009-10-01 2014-05-14 株式会社ジャパンディスプレイ 液晶表示装置
JP2011231094A (ja) * 2009-11-02 2011-11-17 Neurotherapeutics Pharma Inc ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ、組成物および使用方法
CN101774913B (zh) 2010-01-08 2013-05-29 河南大学 一种富马酸单甲酯的制备方法
SI2533634T1 (sl) 2010-02-12 2016-01-29 Biogen Ma Inc. Nevroprotekcija pri demielinizacijskih boleznih
ME02386B (me) 2010-03-10 2016-09-20 Incyte Holdings Corp Derivati piperidin-4-il azetidina kao inhibitori jak1
KR101827588B1 (ko) 2010-05-18 2018-03-22 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 중합성 이온 액체 조성물
US20130190518A1 (en) 2010-07-09 2013-07-25 Ecole Nationale Superieure De Chimie De Rennes Terpenoid derivatives obtained from terpenoids steming from renewable sources
GB201012587D0 (en) 2010-07-27 2010-09-08 Syngenta Ltd Formulations
CN103052664B (zh) 2010-08-02 2015-08-12 阿迈瑞斯公司 带有缩聚物的聚法呢烯接枝共聚物
WO2012046062A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Shire, Llc Use of prodrugs to avoid gi mediated adverse events
CN102542189B (zh) 2010-12-31 2015-07-29 联想(北京)有限公司 一种认证的方法、装置及电子设备
WO2012117421A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Orchid Research Laboratories Ltd Histone deacetylase inhibitors
WO2012122383A2 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Avila Therapeutics, Inc. Pi3 kinase inhibitors and uses thereof
CN103648490A (zh) 2011-03-18 2014-03-19 凯特贝希制药公司 胞内酶用于释放共价连接的生物活性物的用途
SG195049A1 (en) 2011-05-26 2013-12-30 Biogen Idec Inc Methods of treating multiple sclerosis and preserving and/or increasing myelin content
MX355421B (es) 2011-06-08 2018-04-18 Biogen Ma Inc Proceso para preparar fumarato de dimetilo cristalino y de alta pureza.
EP2741752A4 (en) 2011-08-08 2015-04-01 California Inst Of Techn USE OF SMALL NEMATODE MOLECULES
WO2013024040A2 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 B.S.R.C. Alexander Fleming Tnf superfamily trimerization inhibitors
WO2013076216A1 (en) 2011-11-24 2013-05-30 Synthon Bv Controlled release particles comprising dimethyl fumarate
US9421273B2 (en) 2011-12-16 2016-08-23 Biogen Ma Inc. Silicon-containing fumaric acid esters
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
PE20150092A1 (es) 2012-02-07 2015-02-06 Biogen Idec Inc Composiciones farmaceuticas que contienen fumarato de dimetilo
US9499484B2 (en) 2012-04-02 2016-11-22 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Indole, indoline derivatives, compositions comprising them and uses thereof
WO2014031892A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
US20140057918A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of Use for Monomethyl Fumarate and Prodrugs Thereof
CA2882713A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
WO2014068506A2 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of autoimmune diseases
WO2014071371A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Xenoport, Inc. Cocrystals of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate
US20140179779A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Biogen Idec Ma Inc. Deuterium Substituted Fumarate Derivatives
ES2731837T3 (es) 2012-12-21 2019-11-19 Ratiopharm Gmbh Profármacos de fumarato de monometilo (MMF)
UA116648C2 (uk) * 2013-03-14 2018-04-25 Алкермес Фарма Айерленд Лімітед Фумарати як проліки та їх застосування при лікуванні різних захворювань
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
WO2014143146A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2014195850A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases and neurological disorders
US9302977B2 (en) 2013-06-07 2016-04-05 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
WO2014205392A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
JP2016527276A (ja) 2013-08-01 2016-09-08 ゼノポート，インコーポレイティド 副作用を低減させるモノメチルフマレートおよびそのプロドラッグの投与方法
JP2016534133A (ja) 2013-09-06 2016-11-04 ゼノポート，インコーポレイティド （ｎ，ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル メチル（２ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態、その合成方法及び使用
WO2015042294A1 (en) 2013-09-18 2015-03-26 Xenoport, Inc. Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate
EP3077379B1 (en) 2013-12-05 2017-09-13 ratiopharm GmbH Bis-mmf derivatives
EP3201168B1 (en) 2014-09-29 2020-03-18 Cellix Bio Private Limited Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis
WO2017108960A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Ratiopharm Gmbh Method for producing monomethyl fumarate compounds
JP2019027306A (ja) 2017-07-26 2019-02-21 いすゞ自動車株式会社 内燃機関の制御装置

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010022177A2 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Xenoport, Inc. Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
WO2011085211A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid fumarate derivatives and their uses
WO2013119791A1 (en) * 2012-02-07 2013-08-15 Xenoport, Inc. Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
WO2013181451A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 Xenoport, Inc. Treatment of multiple sclerosis and psoriasis using prodrugs of methyl hydrogen fumarate

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016222363B2 (en) 2018-02-15
SG10201707547TA (en) 2017-10-30
CY1120529T1 (el) 2019-07-10
US20200016111A1 (en) 2020-01-16
ES2683355T3 (es) 2018-09-26
US11679092B2 (en) 2023-06-20
LT2970101T (lt) 2018-10-25
US10080733B2 (en) 2018-09-25
SG10201710567SA (en) 2018-01-30
US10596140B2 (en) 2020-03-24
JP6373353B2 (ja) 2018-08-15
ES2955137T3 (es) 2023-11-28
JP6587648B2 (ja) 2019-10-09
US20200352893A1 (en) 2020-11-12
KR20180003640A (ko) 2018-01-09
US20240024275A1 (en) 2024-01-25
AU2014239641A1 (en) 2015-10-01
BR112015022854A2 (pt) 2017-07-18
AU2018200497A1 (en) 2018-02-15
AU2014239641B2 (en) 2016-10-20
CN105452213A (zh) 2016-03-30
CN105452213B (zh) 2017-09-22
EP2970101A1 (en) 2016-01-20
US20220096419A1 (en) 2022-03-31
NZ737435A (en) 2019-02-22
EP2970101A4 (en) 2016-11-16
HRP20181169T1 (hr) 2018-09-21
CA2906580A1 (en) 2014-09-25
NZ723459A (en) 2017-12-22
US9505776B2 (en) 2016-11-29
EP3366668A1 (en) 2018-08-29
US10406133B2 (en) 2019-09-10
EP4230264A2 (en) 2023-08-23
KR101814474B1 (ko) 2018-01-12
JP2016520524A (ja) 2016-07-14
RS57497B1 (sr) 2018-10-31
JP2017149735A (ja) 2017-08-31
NZ741985A (en) 2019-12-20
EP3366668C0 (en) 2023-06-21
CA3081513A1 (en) 2014-09-25
CA2906580C (en) 2019-10-29
PT2970101T (pt) 2018-10-04
AU2016222363A1 (en) 2016-09-15
SI2970101T1 (sl) 2018-09-28
CN107501110A (zh) 2017-12-22
SG11201507371RA (en) 2015-10-29
DK2970101T3 (en) 2018-08-20
US20180064673A1 (en) 2018-03-08
PL2970101T3 (pl) 2018-11-30
MX2015011897A (es) 2016-05-05
EP3366668B1 (en) 2023-06-21
EP4230264A3 (en) 2024-03-06
UA116648C2 (uk) 2018-04-25
US11083703B2 (en) 2021-08-10
US9775823B2 (en) 2017-10-03
US20180042881A1 (en) 2018-02-15
CA3081513C (en) 2022-06-21
CN107501110B (zh) 2020-05-05
US20140275048A1 (en) 2014-09-18
WO2014152494A1 (en) 2014-09-25
EA201890239A3 (ru) 2018-10-31
HUS2200009I1 (hu) 2022-04-28
US20170095439A1 (en) 2017-04-06
IL241440A0 (en) 2015-11-30
US10117846B2 (en) 2018-11-06
IL260511B (en) 2022-03-01
HK1212966A1 (zh) 2016-06-24
CA2992211A1 (en) 2014-09-25
SG10201707543PA (en) 2017-11-29
EA201500926A1 (ru) 2016-03-31
FR22C1011I1 (fr) 2022-05-06
AU2018200497B2 (en) 2020-04-30
EA201890239A2 (ru) 2018-06-29
KR20150131284A (ko) 2015-11-24
CA2992211C (en) 2021-09-21
US20190201367A1 (en) 2019-07-04
EP2970101B1 (en) 2018-06-06
HUE040044T2 (hu) 2019-02-28
IL241440B (en) 2021-04-29
LTPA2022003I1 (ru) 2022-04-11
MX356368B (es) 2018-05-25
NZ631337A (en) 2017-01-27
KR102085557B1 (ko) 2020-03-06
FR22C1011I2 (fr) 2023-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029873B1 (ru) Фумараты как пролекарства и их применение при лечении различных заболеваний
US11230548B2 (en) Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
EA040042B1 (ru) Монометил фумараты как пролекарства и их применение при лечении неврологических заболеваний