WO2020198940A1 - 2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯的晶型a及其制备方法和应用 - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to the technical field of crystal form preparation, and in particular to the crystal form A of 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) ethyl methyl fumarate and a preparation method and application thereof.
  • the present invention provides 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) ethyl methyl fumarate crystal form A, using Cu-K ⁇ radiation, X-ray powder diffraction expressed in 2 ⁇ angles, There are characteristic peaks at 13.5 ⁇ 0.2°, 17.9 ⁇ 0.2°, 23.0 ⁇ 0.2°, 27.3 ⁇ 0.2°.
  • the crystal form A using Cu-K ⁇ radiation, X-ray powder diffraction expressed in 2 ⁇ angles, is still 6.92 ⁇ 0.2°, 11.5 ⁇ 0.2°, 16.1 ⁇ 0.2°, 23.7 ⁇ 0.2°, 26.9 ⁇ 0.2°, There is a characteristic peak at 31.1 ⁇ 0.2°.
  • the XRPD pattern data of the crystal form A is:
  • Fig. 6 is a TGA curve of crystal form A of Example 2 of the present invention.
  • the measured XRPD pattern of the obtained bulk drug is shown in Figure 1, and the characteristic peaks are shown in the table below, indicating that the compound prepared according to the method disclosed in the patent document CN105452213B is crystalline, which is recorded as crystal form I.
  • Example 1 85.0 98.6
  • Example 2 96.5 98.9
  • Example 3 97.1 98.8
  • Example 4 98.1 98.9
  • Example 5 88.5 99.2
  • Example 6 86.5 99.5
  • Example 7 90.1 99.6
  • Example 8 90.3 99.5
  • the water adsorption experiment was carried out on the crystal form I prepared in Example 1 and the crystal form A prepared in Example 2.
  • the experimental conditions were 25°C, and the relative humidity was changed in steps of 10%, gradually increasing from 0 to 90%. RH, the fixed equilibrium time for each humidity is 10min.
  • the moisture-inducing weight gain of crystal form I is 0.642%, as shown in Figure 13.
  • the moisture-inducing weight gain of crystal form A is less than 0.35%, indicating that crystal form A has Low hygroscopicity, which is conducive to the transportation and storage of drugs, as shown in Figure 14.
  • the crystal form A prepared in Example 2 was tested as follows.
  • High humidity stability 1 The test substance was placed at 25°C and a humidity of 92.5% RH to determine the stability of the crystal form for 5 days and 10 days. The results are shown in Figure 17, and the results show the high humidity of crystal form A. The stability is good.

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Abstract

本发明提供了2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯的晶型A，该晶型具有良好的光照稳定性、高温稳定性和高湿稳定性。

Description

2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯的晶型A及其制备方法和应用 技术领域
本发明涉及晶型制备技术领域，具体涉及2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯的晶型A及其制备方法和应用。
背景技术
下述式(I)的2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯，又名ALKS8700,是富马酸酯前体药物，由阿尔克梅斯制药爱尔兰有限公司开发(Alkermes)，已知其为具有治疗牛皮癣和多发性硬化症的药物(中国授权专利CN105452213B和107205985B)，富马酸酯在德国已经被批准用于牛皮癣的治疗，此时在美国正在对牛皮癣和多发性硬化症的治疗进行评估，并且已经提出在治疗广泛的免疫的、自身免疫的和炎症性的疾病的应用。然而富马酸酯在使用上还有诸多缺陷，如胃肠道反应等副作用以及多次给药次数。ALKS8700可改善富马酸酯的给药次数，减少给药时带来的副作用，对ALKS8700的研究具有重要意义。
Figure PCTCN2019080420-appb-000001
中国授权专利文献CN105452213B公开了式(I)所示的化合物的制备方法，具体而言，如下述反应式所示，式(I)所示的化合物的制备方法为：将富马酸 单甲酯(MMF)和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)添加到二异丙基乙胺中搅拌，加乙醇，添加水，在乙酸乙酯中萃取，合并有机层，用水清洗后干燥，乙醚研磨纯化，得到式(I)所示的化合物。
本发明人根据中国授权专利文献CN105452213B所公开的方法制备式(I)所示的化合物并对结果进行分析，发现式(I)所示的化合物在高温、高湿和光照条件储存时会发生晶型的转变，所获得的生成物物理状态不稳定，从而无法用作医药原料，在使用过程中需要严格的管理，不适合用作医药原料。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供上述式(I)所示的2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯的晶体A及其制备方法和用途，该晶体A具有明显提高的稳定性和明显降低的溶剂残留含量(晶型A的溶剂残留含量低至0.01％以下)。
本发明提供了2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯的晶型A，使用Cu-Kɑ辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在13.5±0.2°、17.9±0.2°、23.0±0.2°、27.3±0.2°处有特征峰。
所述晶型A，使用Cu-Kɑ辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在13.3±0.2°、18.2±0.2°处有特征峰。
所述晶型A，使用Cu-Kɑ辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在19.3±0.2°和19.6±0.2°处有特征峰。
所述晶型A，使用Cu-Kɑ辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在16.6±0.2°、20.9±0.2°、22.0±0.2°、24.3±0.2°、25.3±0.2°、30.6±0.2°处有特征峰。
所述晶型A，使用Cu-Kɑ辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在6.92±0.2°、11.5±0.2°、16.1±0.2°、23.7±0.2°、26.9±0.2°、31.1±0.2°处有特征峰。 所述晶型A的XRPD图谱数据为：
峰编号 2θ(°) I％
1 13.3 72.3
2 13.54 19.8
3 17.878 82.2
4 22.962 100
5 27.34 97.2
。
所述晶型A的XRPD图谱数据为：
峰编号 2θ(°) I％
1 6.92 12.8
2 11.481 6.1
3 13.3 72.3
4 13.54 19.8
5 16.562 14.5
6 17.878 82.2
7 18.24 5.1
8 19.282 2.5
9 19.644 2.9
10 20.901 53
11 21.98 18.4
12 22.962 100
13 24.26 25.7
14 26.858 13.5
15 27.34 97.2
所述晶型A的XRPD图谱数据为：
Figure PCTCN2019080420-appb-000002
Figure PCTCN2019080420-appb-000003
所述晶型A具有基本上如图4所述的XRPD图谱。
利用差式扫描量热法，所述晶型A在96.0-107.0℃的温度下处具有特征吸热峰。
所述晶型A具有基本上如图5所示的DSC曲线。
所述晶型A的TGA曲线中，125℃之前热失重小于0.01％。
所述晶型A的TGA曲线基本上如图6所示。
本发明还提供了一种制备上述任一所述的晶型A的方法，包括如下步骤：
将2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯中加入良溶剂溶解，溶剂挥发得固体或冷却析出得固体，固体经干燥，得粉末，即为晶型A。
在温度为50-65℃下加入良溶剂溶解，在温度为-18～4℃下冷却析出得固体。
本发明还提供了一种制备上述任一所述的晶型A的方法，包括如下步骤：
将2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯中加入良溶剂溶解，然后加入不良溶剂，析出固体，干燥，得粉末，即为晶型A。
在温度为15-35℃下加入良溶剂溶解，在温度为15-35℃下加入不良溶剂析出固体。
所述良溶剂选自低级醇类有机溶剂、低级酮类有机溶剂、低级酯类有机溶剂、低级腈类有机溶剂或低级醚类有机溶剂；
优选地，所述低级醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，所述低级酮类有机溶剂选择丙酮、4-甲基-2-戊酮；低级酯类有机溶剂选择乙酸乙酯，所述低级醚类有机溶剂选自四氢呋喃或二氧六环，所述低级腈类有机溶剂选择乙腈。
所述2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯与良溶剂的用量比为10-40mg：0.1-5ml。
所述不良溶剂选自正庚烷、正己烷或无水乙醚。
本发明还提供了一种药物组合物，包括上述任一所述的晶型A和药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供了一种医药有效量的上述任一所述的晶型A，或上述任一所述的制备方法制得的晶型A，或所述的药物组合物用于制备治疗神经病症的药物中的用途。
所述神经病症是多发性硬化症或银屑病。
所述药物经口、非经肠、真皮内、鞘内、肌内、皮下、经阴道、经颊、舌下、经直肠、局部、吸入、鼻内或经皮投与。
本发明还提供了一种治疗多发性硬化症或银屑病的方法，其包括向患者施用药学有效剂量的所述药物组合物的步骤。
本发明技术方案，具有如下优点：
1、本发明提供的式(I)化合物的晶型A，纯度高，在水、缓冲溶液或有机溶剂中具有较好的溶解性，利于成药。
2、本发明提供的式(I)化合物的晶型A，具有良好的光照稳定性、高温稳定性、高湿稳定性，而且该晶型含水或其他溶剂的量低至0.002563％，在相对湿度从0升至90％RH时，晶型A的引湿增重不高于0.35％，引湿缓慢，制备工艺简单，条件温和，质量稳定易于大规模工业生产。
3、本发明提供的式(I)化合物的晶型A与晶型I相比，具有改进的粉体流动相，适合制备活性成分含量稳定的制剂。
4、本发明提供的式(I)化合物的晶型A与晶型I相比，在动物体内药效更好，半衰期更长，暴露量更高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1晶型I的X射线衍射图；
图2是本发明实施例1晶型I的DSC曲线；
图3是本发明实施例1晶型I的TGA曲线；
图4是本发明实施例2晶型A的X射线衍射图(标出出峰位置)
图5是本发明实施例2晶型A的DSC曲线；
图6是本发明实施例2晶型A的TGA曲线；
图7是本发明实施例3晶型A的XRPD图谱；
图8是本发明实施例4晶型A的XRPD图谱；
图9是本发明实施例5晶型A的XRPD图谱；
图10是本发明实施例6晶型A的XRPD图谱；
图11是本发明实施例7晶型A的XRPD图谱；
图12是本发明实施例8晶型A的XRPD图谱；
图13是本发明实施例1晶型I的DVS曲线；
图14是本发明实施例2晶型A的DVS曲线；
图15是本发明晶型A的光照稳定性XRPD对比图；
图16是本发明晶型A的高温稳定性XRPD对比图；
图17是本发明晶型A的高湿稳定性1的XRPD对比图；
图18是本发明晶型A的高湿稳定性2的XRPD对比图；
图19是本发明实验例4中晶型I的光照稳定性XRPD对比图；
图20是本发明实验例4中晶型I的高温稳定性XRPD对比图；
图21是本发明实验例4中晶型I的高湿稳定性1的XRPD对比图；
图22是本发明实验例4中晶型I的高湿稳定性2的XRPD对比图。
具体实施方式
本发明下述实施例中原料药为上海皓元生物医药科技有限公司提供的2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯，化学纯度大于98.6％。
本申请采用的实验仪器及测试条件具体如下：
X射线粉末衍射仪XRPD
型号：日本理学(Rigaku)Uitima IV
方法：Cu靶Ka，电压40KV，电流40mA，测试角度3-45°，步长0.02，曝光时间0.2S，光管狭缝宽度2mm，Dtex探测器。
X射线单晶衍射仪SXRD
型号：德国布鲁克公司BRUKER D8 QUEST
方法：Cu靶电压40KV电流30mA
差式量热扫描仪DSC
型号：美国TA仪器公司TA2000
方法：升温速率10℃/min。
热重分析仪TGA
型号：美国TA仪器公司TA500，方法：升温速率10℃/min。
动态水分吸附仪DVS
型号：英国SMS公司DVS intrinsic，方法：25摄氏度，每步10％湿度，判断标准小于0.02％下10min。
光照培养箱
型号：泰仕电子工业股份有限公司TES-1330A
超声设备
型号：上海科导超声仪器有限公司SK8200LHC
可程式药品稳定恒温恒湿试验机
型号：上海普晗精密设备有限公司CMA-100C
实施例1原料药晶体属性表征
2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯由上海皓元生物医药科技有限公司购买，化学纯度大于98％。
测得获得的原料药的XRPD图谱如图1所示，特征峰见下表所示，说明按照专利文献CN105452213B公开的方法制备的化合物为晶态，记为晶型I。
表1晶型I的特征峰
Figure PCTCN2019080420-appb-000004
Figure PCTCN2019080420-appb-000005
进一步的检测原料药的DSC和TGA曲线如图2和3所示，其中，DSC曲线中，在94.0-107.0℃存在一吸热峰，TGA曲线中，晶型I在125℃之前的失重为0.2220％。
实施例2晶型A的制备
称取10.8mg原料于样品瓶中，加入0.4ml甲醇溶解澄清，缓慢挥发得到固体，室温真空干燥得到白色粉末，测得XRPD图谱见图4所示，特征峰见下表。
表2晶型A的特征峰
Figure PCTCN2019080420-appb-000006
Figure PCTCN2019080420-appb-000007
进一步的检测白色粉末的DSC和TGA曲线如图5和6所示，其中，DSC曲线中，晶型A在96.0-107.0℃存在一吸收峰，TGA曲线中，晶型A在125℃之前的失重为0.002563％，表明晶型A为非溶剂化物。
实施例3晶型A的制备
称取8.3mg原料至样品瓶中，加入0.2ml乙酸乙酯室温溶解澄清，缓慢挥发得到固体，室温真空干燥得到白色粉末，测得XRPD图谱见图7所示，与实施例2中的图4基本一致。
实施例4晶型A的制备
称取8.5mg原料至样品瓶中，加入0.2ml丙酮室温溶解澄清，缓慢挥发得到固体，室温真空干燥得到白色粉末，测得XRPD图谱见图8所示，与实施例2中的图4基本一致。
实施例5晶型A的制备
称取21.4mg原料于样品瓶中，加入0.6ml乙酸乙酯60℃溶解澄清，使用直径为0.45μm的滤头过滤得到滤液，放置于4℃环境冷却，析出固体，过滤得到固体，室温真空干燥得到白色固体，测得XRPD图谱见图9所示，与实施例2中的图4基本一致。
实施例6晶型A的制备
称取22.9mg原料于样品瓶中，加入0.2ml 4-甲基-2-戊酮60℃溶解澄清，使用直径为0.45μm的滤头过滤得到滤液，放置于4℃环境冷却，析出固体，过滤得到固体，室温真空干燥得到白色固体，测得XRPD图谱见图10所示，与实施例2中的图4基本一致。
实施例7晶型A的制备
称取9.6mg原料至样品瓶中，加入0.15ml乙酸乙酯室温溶解澄清，然后缓慢滴加2ml正己烷，出现浑浊，过滤得到固体，室温真空干燥后得到白色固体，测得XRPD图谱见图11所示，与实施例2中的图4基本一致。
实施例8晶型A的制备
称取8.9mg原料至样品瓶中，加入0.6ml 4-甲基-2-戊酮室温溶解澄清，然后缓慢滴加2ml无水乙醚，溶液澄清，静置得到固体，离心取固体，室温真空干燥后得到白色固体，测得XRPD图谱见图12所示，与实施例2中的图4基本一致。
实验例1收率和纯度的结果比较
利用HPLC分析测定实施例1制得的晶型I和实施例2～8制得的晶型A的纯度，结果如下表所示。
表3晶型I和晶型A的收率和纯度
  收率/％ 纯度/％
实施例1 85.0 98.6
实施例2 96.5 98.9
实施例3 97.1 98.8
实施例4 98.1 98.9
实施例5 88.5 99.2
实施例6 86.5 99.5
实施例7 90.1 99.6
实施例8 90.3 99.5
实验例2(吸湿性考察)
对实施例1制得的晶型I和实施例2制得的晶型A进行水吸附性实验，实验条件为25℃，相对湿度以10％的湿度变化步阶，从0逐渐增加到90％RH，每个湿度固定平衡时间为10min。到湿度90％完成时，晶型I的引湿增重为0.642％，见图13所示，到湿度90％完成时，晶型A的引湿增重低于0.35％，说明晶型A具有低吸湿性，有利于药物的运输和储存，见图14所示。
实验例3稳定性
对实施例2制备的晶型A进行如下检测。
(1)光照稳定性：分别将受试物置于25℃，4500Lux光照条件下5天和10天晶型稳定性，结果如图15所示，结果显示晶型A光照稳定性良好。
(2)高温稳定性：分别将受试物置于60℃下测定5天和10天晶型稳定性，结果如图16所示，结果显示晶型A的高温稳定性良好。
(3)高湿稳定性1：分别将受试物置于25℃，湿度92.5％RH条件下测定5天和10天晶型稳定性，结果如图17所示，结果显示晶型A的高湿稳定性良好。
(4)高湿稳定性2：分别将受试物置于40℃，湿度75％RH条件下测定5天和10天晶型稳定性，结果如图18所示，结果显示晶型A的高湿稳定性良好。
实验例4晶型I的稳定性
对实施例1中的晶型I进行如下检测。
(1)光照稳定性：采用与测定晶型A的光照稳定性相同的方法，将受试物置于25℃，4500Lux光照条件下测定晶型稳定性，放置5天测得XRPD图与0天的XRPD进行对比，如图19所示，结果显示晶型I光照条件下不稳定，易转成晶型A。
(2)高温稳定性：采用与测定晶型A的光照稳定性相同的方法，将受试物置于60℃条件下测定晶型稳定性，放置5天测得XRPD图与0天的XRPD进行对比，如图20所示，结果显示晶型I高温条件下不稳定，易转成晶型A。
(3)高湿稳定性1：采用与测定晶型A的光照稳定性相同的方法，将受试物置于25℃，湿度92.5％RH条件下测定晶型稳定性，放置5天测得XRPD图与0天的XRPD进行对比，如图21所示，结果显示晶型I高湿条件下不稳定，易转成晶型A。
(4)高湿稳定性2：采用与测定晶型A的光照稳定性相同的方法，将受试物置于40℃，湿度75％RH条件下测定晶型稳定性，放置5天测得XRPD图与0天的XRPD进行对比，如图22所示，结果显示晶型I高湿条件下不稳定，易转成晶型A。
综上所述，本申请提供的2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯的晶型A具有良好的光照稳定性、高温稳定性和高湿稳定性。而晶型I光照稳定性、高温稳定性和高湿稳定性均不好，具有向本申请提供的2,2-双(4-氟苯基)-2-苯乙酰胺的晶型A转变的趋势。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (25)

  1. 2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kɑ辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在13.5±0.2°、17.9±0.2°、23.0±0.2°、27.3±0.2°处有特征峰。
  2. 根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kɑ辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在13.3±0.2°、18.2±0.2°处有特征峰。
  3. 根据权利要求1或2所述的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kɑ辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在19.3±0.2°和19.6±0.2°处有特征峰。
  4. 根据权利要求1-3中任一所述的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kɑ辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在16.6±0.2°、20.9±0.2°、22.0±0.2°、24.3±0.2°、25.3±0.2°、30.6±0.2°处有特征峰。
  5. 根据权利要求1-4中任一所述的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kɑ辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在6.92±0.2°、11.5±0.2°、16.1±0.2°、23.7±0.2°、26.9±0.2°、31.1±0.2°处有特征峰。
  6. 根据权利要求1-5中任一所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的XRPD图谱数据为：
    峰编号 2θ(°) I％ 1 13.3 72.3 2 13.54 19.8 3 17.878 82.2 4 22.962 100 5 27.34 97.2
    。
  7. 根据权利要求1-6中任一所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的XRPD图谱数据为：
    峰编号 2θ(°) I％ 1 6.92 12.8 2 11.481 6.1 3 13.3 72.3 4 13.54 19.8 5 16.562 14.5 6 17.878 82.2 7 18.24 5.1 8 19.282 2.5 9 19.644 2.9 10 20.901 53 11 21.98 18.4 12 22.962 100 13 24.26 25.7 14 26.858 13.5 15 27.34 97.2
  8. 根据权利要求1-7中任一所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的XRPD图谱数据为：
    Figure PCTCN2019080420-appb-100001
    Figure PCTCN2019080420-appb-100002
  9. 根据权利要求1-8中任一所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有基本上如图4所述的XRPD图谱。
  10. 根据权利要求1-9中任一所述的晶型A，其特征在于，利用差式扫描量热法，所述晶型A在96.0-107.0℃的温度下处具有特征吸热峰。
  11. 根据权利要求1-10中任一所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有基本上如图5所示的DSC曲线。
  12. 根据权利要求1-11中任一所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的TGA曲线中，125℃之前热失重小于0.01％。
  13. 根据权利要求1-12中任一所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的TGA曲线基本上如图6所示。
  14. 一种制备权利要求1-13中任一所述的晶型A的方法，其特征在于，包括如下步骤：
    将2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯中加入良溶剂溶解，溶剂挥发得固体或冷却析出得固体，固体经干燥，得粉末，即为晶型A。
  15. 根据权利要求14所述的晶型A的制备方法，其特征在于，在温度为50-65℃下加入良溶剂溶解，在温度为-18～4℃下冷却析出得固体。
  16. 一种制备权利要求1-13中任一所述的晶型A的方法，其特征在于，包括如下步骤：
    将2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯中加入良溶剂溶解，然后加入不良溶剂，析出固体，干燥，得粉末，即为晶型A。
  17. 根据权利要求16所述的晶型A的制备方法，其特征在于，
    在温度为15-35℃下加入良溶剂溶解，在温度为15-35℃下加入不良溶剂析出固体。
  18. 根据权利要求14-17中任一所述的晶型A的制备方法，其特征在于，
    所述良溶剂选自低级醇类有机溶剂、低级酮类有机溶剂、低级酯类有机溶剂、低级腈类有机溶剂或低级醚类有机溶剂；
    优选地，所述低级醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，所述低级酮类有机溶剂选择丙酮、4-甲基-2-戊酮；低级酯类有机溶剂选择乙酸乙酯，所述低级醚类有机溶剂选自四氢呋喃或二氧六环，所述低级腈类有机溶剂选择乙腈。
  19. 根据权利要求14-18中任一所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述2-(2,5-二氧代吡咯烷-1基)乙基甲基富马酸酯与良溶剂的用量比为10-40mg：0.1-5ml。
  20. 根据权利要求16或17所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述不良溶剂选自正庚烷、正己烷或无水乙醚。
  21. 一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-13中任一所述的晶型A和药学上可接受的赋形剂。
  22. 一种医药有效量的权利要求1-13中任一所述的晶型A，或权利要求14-20中任一所述的制备方法制得的晶型A，或权利要求21所述的药物组合物用于制备治疗神经病症的药物中的用途。
  23. 根据权利要求22所述的用途，其特征在于，所述神经病症是多发性硬化症或银屑病。
  24. 根据权利要求22或23所述的用途，其特征在于，所述药物经口、非经肠、真皮内、鞘内、肌内、皮下、经阴道、经颊、舌下、经直肠、局部、吸入、鼻内或经皮投与。
  25. 一种治疗多发性硬化症或银屑病的方法，其包括向患者施用药学有效剂量的权利要求21所述药物组合物的步骤。
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