KR20150131284A - 푸마레이트의 프로드럭 및 다양한 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 용도 - Google Patents

푸마레이트의 프로드럭 및 다양한 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 용도 Download PDF

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스코트 둔칸
크리스토퍼 피. 헨켄
토마스 앤드류 윈
카를로스 엔. 산라메
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제 조성물을 제공한다.
Figure pct00110

Description

푸마레이트의 프로드럭 및 다양한 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 용도{PRODRUGS OF FUMARATES AND THEIR USE IN TREATING VARIOUS DISEASES}
관련 출원
본 출원은 전체 내용이 본원에서 참고로 포함되는 2013년 3월 14일자 출원된 미국 가특허출원 제61/782,445호 및 2014년 1월 31일자 출원된 미국 가특허출원 제61/934,365호의 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 모노메틸 푸마레이트의 다양한 프로드럭(prodrug)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 디메틸 푸마레이트에 비해서 개선된 성질을 제공하는 모노메틸 푸마레이트의 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다양한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
푸마르산 에스테르(FAE)는 건선의 치료에 대해서 독일에서 승인되었으며, 건선 및 다발성 경화증의 치료를 위해서 미국에서 평가되고 있으며, 면역, 자가면역, 및 염증성 질환 및 병태를 치효하는 용도로 제안되었다.
FAE 및 그 밖의 푸마르산 유도체는 면역, 자가면역 및/또는 염증성 과정과 연루되는 광범위하게 다양한 질환 및 병태, 예컨대, 건선(Joshi and Strebel, WO 1999/49858; U.S. Pat. No. 6,277,882; Mrowietz and Asadullah, Trends Mol Med 2005, 111(1), 43-48; and Yazdi and Mrowietz, Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526); 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary diseases)(Joshi et al., WO 2005/023241 and US 2007/0027076); 좌심실 부전증(left ventricular insufficiency)을 포함한 심부전증(cardiac insufficiency), 심근경색(myocardial infarction) 및 협심증(angina pectoris)(Joshi et al., WO 2005/023241; Joshi et al., US 2007/0027076); 사립체성 및 신경변성 질환(mitochondrial and neurodegenerative diseases), 예컨대, 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 헌팅톤 질환(Huntington's disease), 망막색소변성증(retinopathia pigmentosa) 및 사립체성 뇌근병증(mitochondrial encephalomyopathy)(Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 2006/0205659, U.S. Pat. No. 6,509,376, U.S. Pat. No. 6,858,750, and U.S. Pat. No. 7,157,423); 이식(transplantation)(Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 2006/0205659, U.S. Pat. No. 6,359,003, U.S. Pat. No. 6,509,376, and U.S. Pat. No. 7,157,423; and Lehmann et al., Arch Dermatol Res 2002, 294, 399-404); 및 자가면역 질환(Joshi and Strebel, WO 2002/055063, U.S. Pat. No. 6,509,376, U.S. Pat. No. 7,157,423, and US 2006/0205659), 또한, 다발성 경화증 (MS)(Joshi and Strebel, WO 1998/52549 and U.S. Pat. No. 6,436,992; Went and Lieberburg, US 2008/0089896; Schimrigk et al., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610; and Schilling et al., Clin Experimental Immunology 2006, 145, 101-107); 허혈 및 재관류 손상(reperfusion injury)(Joshi et al., US 2007/0027076); AGE-induced genome damage (Heidland, WO 2005/027899); 염증성 장 질환, 예컨대, 크론 질환(Crohn's disease) 및 궤양 대장암(ulcerative colitis); 및 그 밖의 질환(Nilsson et al., WO 2006/037342 and Nilsson and Muller, WO 2007/042034)을 치료하는 용도로 제안되었다.
Fumaderm®, 즉, 주요 생리활성 대사물로서 여겨지는, 모노메틸 푸마레이트로 신속하게 가수분해되는 모노에틸 푸마레이트와 디메틸 푸마레이트(DMF)의 염 혼합물을 함유하는 장용피 정제가 건선의 치료용으로 1994년에 독일에서 승인되었다. Fumaderm®는 건선의 치료를 위해서 1-2g/일의 투여로 TID로 투약된다. Fumaderm®는 약물 흡수와 관련하여 환자간에 높은 정도로 가변성을 나타내며, 식품이 생체이용율을 크게 감소시킨다. 흡수는 경구 투여 후에 5 내지 6 시간에 최대 수준으로 수장에서 발생하는 것으로 생각된다. 상당한 부작용이 환자의 70 내지 90%에서 발생한다(Brewer and Rogers, Clin Expt'l Dermatology 2007, 32, 246-49; and Hoefnagel et al., Br J Dermatology 2003, 149, 363-369). 현재의 FAE 요법의 부작용은 메스꺼움(nausea)을 포함한 위장장애(gastrointestinal upset), 구토(vomiting), 설사(diarrhea) 및/또는 일시적인 피부 홍조(transient flushing of the skin)를 포함한다.
다발성 경화증(MS)은 중추신경계(CNS) 항원에 대해서 유도된 자가면역 활성을 지닌 자가면역 질환이다. 그러한 질환은, 신경 축삭(neuronal axon) 둘레를 감싸고 있는 미엘린(myelin)의 손실, 축삭 손실, 및 신경, 희소돌기아교세포(oligodendrocyte) 및 신경아교세포(glial cell)의 종국적인 치사를 유도하는, CNS의 일부에서의 염증이 특징이다.
디메틸 푸마레이트(DMF)는, 재발-완화 MS(재발-완화형 MS: RRMS)의 치료에 대해서 연구된, 실험적 치료제, BG-12의 활성 성분이다. 상 IIb RRMS 연구에서, BG-12는 가돌리눔-증강 뇌 병변을 상당히 감소시켰다. 임상전 연구에서, DMF 투여는 쥐 및 래트 EAE에서의 CNS 염증을 억제하는 것으로 나타났다. 또한, DMF가 EAE와 연관된 별아교세포증(astrogliosis) 및 미세아교 활성화를 억제할 수 있음이 밝혀졌다. 참고예(US Published Application No. 2012/0165404).
4 가지 주요 유형의 MS가 있다: 1) 완전한 회복 또는 회복 후의 후유증 및 잔류 결핍이 있으며, 뚜렷이 구분되는 재발을 특징으로 하는 재발-완화형 MS(RRMS); 질환 진행의 결여가 특징인 질환 완화 사이의 기간; 2) 경우에 따른 재발, 약간의 완화, 및 안정기가 있거나 없이 진행 후의 초기 재발 완화 과정을 특징으로 하는 이차 진행형 MS(SPMS); 3) 발병시부터 경우에 따른 안정기와 일시적인 약간의 진행이 나타나는 질환 진행을 특징으로 하는 원발성 진행형 MS(PPMS); 및 4) 명확한 급성 재발이 있고, 완전한 회복이 있거나 없이, 진행성 질병 개시를 특징으로 하는 진행성 재발형 MS(PRMS); 연속된 진행이 특징인 재발 사이의 기간이 있다.
임상적으로는, 대부분의 병은 종종 재발-완화 질환으로서 나타나며, 보다 적게는, 신경학적 장애의 지속적 진행으로서 나타난다. 재발-완화 MS(RRMS)는 초점 또는 다초점 신경학적 기능장애의 반복 발작(recurrent attack)의 형태로 나타난다. 그러한 발작은 여러 해에 걸쳐서 겉보기에 무작위로 발생하고, 완화되고, 재발할 수 있다. 완화는 종종 불완전하고, 한 번의 발작이 또 다른 발작으로 이어짐에 따라서, 영구적인 신경학적 결함이 증가하면서 단계적으로 악화되는 진행으로 이어진다. RRMS의 일반적인 과정은, 대부분의 환자의 경우에, 질환 진행의 종국적인 개시와 연관된 반복된 재발이 특징이다. 비록, 재발-완화 질환이 있는 대부분의 환자가 결국에는 이차 진행성 질환이 발병할 것이지만, 질환의 후속 과정은 예측 불가능하다. 재발-완화 단계에서, 재발은 임상적 불활성의 기간과 교대되며 에피소드 사이의 신경학적 결함의 존재에 따른 후유증에 의해서 영향이 남거나 그렇지 않을 수 있다. 재발-완화 단계 동안의 재발들 사이의 기간은 임상적으로 안정하다. 한편, 진행성 MS를 않고 있는 환자는 상기 정의된 바와 같은 그리고 발병으로부터의 또는 에피소드 기간 후의 결함의 지속된 증가를 나타내고 있지만, 이러한 지적은 새로운 재발의 추가의 발생을 방지하지 못하고 있다.
상기 사항에도 불구하고, 디메틸 푸마레이트가 또한 상당한 단점과 연관이 있다.
예를 들어, 디메틸 푸마레이트는 경구 투여시의 부작용, 예컨대, 대상자에게서의 구토, 설사, 및/또는 상부 복통을 유발시키는 것으로 공지되어 있다[참고예: Gold et al., N. Eng. J. Med., 2012, 367(12), 1098-1107]. 디메틸 푸마레이트는 약 480 mg 내지 약 1g 또는 그 초과의 총 일일 투여량으로 BID 또는 TID로 투여된다.
추가로, 장기 요법을 위한 사용 또는 약물에서, 약물은 그것이 환자의 수용을 돕기 위해서 일일 1회 또는 2회 투여에 적합하게 제형화되는 것이 바람직하다. 일일 1회 또는 그 미만의 투약 빈도가 더욱 바람직하다.
장기 용법과 관련한 또 다른 문제는 환자에 의해서 관용될 수 있는 최적의 투여량을 측정하는 요건이다. 그러한 도즈(dose)가 측정되지 않으면, 이는 투여되는 약물의 효과를 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 장기간 투여에 적합한 화합물 및/또는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 약물이 투여되는 환자에서의 약물의 관용 가능한 일정한 상태의 수준을 달성하게 할 수 있는 방식으로 약제학적 활성제의 사용을 제공하는 것이다.
상기 기재된 디메틸 푸마레이트의 단점 때문에, 투약 빈도를 감소시키고, 부작용을 감소시키고/거나 DMF와 관련된 물리화학적 성질을 개선시키는 것에 대한 요구가 계속되고 있다. 따라서, DMF의 약리학적 이점을 보유하지만 제형에서의 이의 결함 및/또는 투여시의 부작용을 극복하는 제품에 대한 신경 질환, 예컨대, MS의 치료에서의 실질적인 요구가 여전하다. 본 발명은 이러한 요구를 다루고 있다.
도 1은, NMR에 의해서 90분에 걸쳐서 관찰한 비닐 영역을 나타내는, pH 7.9, 25℃에서의 화합물 16의 가수분해를 도시하고 있다.
도 2는, NMR에 의해서 19시간에 걸쳐서 관찰한 비닐 영역을 나타내는, pH 7.9, 25℃에서의 화합물 16의 가수분해를 도시하고 있다.
도 3은, NMR에 의해서 19시간에 걸쳐서 관찰한 방향족 영역을 나타내는, pH 7.9, 25℃에서의 화합물 16의 가수분해를 도시하고 있다.
도 4는, NMR에 의해서 15시간에 걸쳐서 관찰한 비닐 영역을 나타내는, pH 7.9, 37℃에서의 참조 화합물 A의 가수분해를 도시하고 있다.
도 5는, NMR에 의해서 15시간에 걸쳐서 관찰한 방향족 영역을 나타내는, pH 7.9, 37℃에서의 참조 화합물 A의 가수분해를 도시하고 있다.
도 6은 화합물 14와 DMF에 대한 중량 손실 대 시간의 플롯을 도시하고 있다.
도 7은 결정상 화합물 14에 대한 단위 셀(unit cell)을 도시하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 신경 질환의 치료에 유용한 신규한 프로드럭 및 관련된 방법의 놀랍고도 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 본원에 기재된 방법 및 조성물은 모노메틸 푸마레이트(MMF)의 하나 이상의 프로드럭(예, 아미노알킬 프로드럭)을 포함한다. 방법 및 조성물은 약 8시간 이상 내지 약 24시간 이상의 기간 동안 대상자에게 치료 유효량의 활성 모이어티(active moiety)를 제공한다.
더욱 특히, 본 발명의 화합물은 경구 투여시에 생체내에서 모노메틸 푸마레이트로 전환될 수 있다. 전환 시에, 활성 모이어티(즉, 모노메틸 푸마레이트)는 신경 질환을 앓고 있는 대상자를 치료하는데 효과적이다.
본 발명은, 부분적으로는, 화학식(I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정(co-crystal)을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
La는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬 링커, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R2 및 R3은, 각각 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이거나;
대안적으로, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화학식 중 어떠한 화학식의 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 신경 질환의 치료를 필요로 하는 대상자에게, 그러한 질환이 치료되도록, 치료 유효량의 본원에 기재된 화학식 중 어떠한 화학식의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정을 투여하여, 그러한 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 대상자에게, 그러한 다발성 경화증이 치료되도록, 치료 유효량의 본원에 기재된 화학식 중 어떠한 화학식의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정을 투여하여, 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 재발-완화형 다발성 경화증(RRMS)의 치료를 필요로 하는 대상자에게, 그러한 재발-완화형 다발성 경화증이 치료되도록, 치료 유효량의 본원에 기재된 화학식 중 어떠한 화학식의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정을 투여하여, 재발-완화형 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 이차 진행형 다발성 경화증(SPMS)의 치료를 필요로 하는 대상자에게, 그러한 이차 진행형 다발성 경화증이 치료되도록, 치료 유효량의 본원에 기재된 화학식 중 어떠한 화학식의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정을 투여하여, 이차 진행형 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 원발성 진행형 다발성 경화증(PPMS)의 치료를 필요로 하는 대상자에게, 그러한 원발성 진행형 다발성 경화증이 치료되도록, 치료 유효량의 본원에 기재된 화학식 중 어떠한 화학식의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정을 투여하여, 원발성 진행형 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 진행형 재발형 다발성 경화증(PRMS)의 치료를 필요로 하는 대상자에게, 그러한 진행형 재발형 다발성 경화증이 치료되도록, 치료 유효량의 본원에 기재된 화학식 중 어떠한 화학식의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정을 투여하여, 진행형 재발형 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 대상자에게, 그러한 알츠하이머 질환이 치료되도록, 치료 유효량의 본원에 기재된 화학식 중 어떠한 화학식의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정을 투여하여, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 뇌성마비(cerebral palsy )의 치료를 필요로 하는 대상자에게, 그러한 뇌성마비가 치료되도록, 치료 유효량의 본원에 기재된 화학식 중 어떠한 화학식의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정을 투여하여, 뇌성마비를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 경구용의 제어된-방출형 또는 지속된-방출형 제형을 개선시킬 수 있는 화합물 및 조성물을 제공하다. 특히, 디메틸 푸마레이트는 재발-완화형 다발성 경화증의 치료를 위해서 일일 2회 또는 3회 투여된다. 반면에, 본 발명의 화합물 및 조성물은 제형을 다발성 경화증을 앓고 있는 대상자에게 재발율을 감소시키기 위해서 개선된 치료 효율 기간으로 가능하게 할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물 및 조성물은 치료 유효량의 모노메틸 푸마레이트를 약 8시간 이상, 약 12시간 이상, 약 16시간 이상, 약 20시간 이상 또는 약 24시간 이상동안 대상자에게 제공한다.
본 발명은 또한 디메틸 푸마레이트에 비해서 대상자에게서 투여시에 감소된 부작용을 발생시킬 수 있는 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 예를 들어, 위 자극 및 홍조는 일부 대상자에서의 디메틸 푸마레이트의 공지된 경구 투여 부작용이다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 그러한 부작용을 격었거나 그러한 부작용을 발생시킬 위험에 잇는 대상자에게 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 디메틸 푸마레이트에 비해서 개선된 물리적인 안정성을 나타내는 화합물 및 조성물을 제공한다. 특히, 디메틸 푸마레이트은 주위 온도 및 상승된 온도 조건에서 승화를 진행하는 것으로 본 기술분야에서 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 온도 및 상태 습도의 조절된 조건하에 디메틸 푸마레이트보다 더 큰 물리적인 안정성을 지닌다. 특히, 한 가지 구체예에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물은 디메틸 푸마레이트에 비해서 감소된 승화를 나타낸다.
추가로, 디메틸 푸마레이트는 또한 접촉성 자극제(contact irritant)인 것으로 공지되어 있다. 참고예[Material Safety Data Sheet for DMF]. 한 가지 구체예에서, 본 발명의 구체예는 디메틸 푸마레이트에 비해서 감소된 접촉성 자극을 나타낸다. 예를 들어, 본원에 기재된 화학식의 화합물은 디메틸 푸마레이트에 비해서 감소된 접촉성 자극을 나타낸다.
본 발명은 또한 디메틸 푸마레이트에 비해서 감소된 식품 효과를 나타내는 화합물 및 조성물을 제공한다. 디메틸 푸마레이트의 생체이용성은 식품과 함께 투여되는 때에 감소되는 것으로 본 기술분야에 공지되어 있다. 특히, 한 가지 구체예에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물은 디메틸 푸마레이트에 비해서 감소된 식품 효과를 나타낸다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서의 전문가에게는 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 지닌다. 명세서에서, 문맥이 달리 명확하게 지시되지 않는한, 단수 형태는 또한 복수의 형태를 포함하낟. 비록, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동일한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 이하 기재된다. 본원에서 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 그 밖의 참고사항은 참고로 포함된다. 본원에서 인용된 참고사항은 청구된 발명에 대해서 종래 기술인 것으로 인정되지 않는다. 대립이 있는 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 그 밖의 특징 및 이점은 이하 상세한 설명 및 청구범위로부터 자명할 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식(I)의 화합물, 화학식(Ia)의 화합물, 화학식(Ib)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물을 투여하여 신경 질환을 치료하는 신규한 화합물 및 방법, 화학식(I)의 화합물, 화학식(Ia)의 화합물, 화학식(Ib)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 합성 방법, 및 화학식(I)의 화합물, 화학식(Ia)의 화합물, 화학식(Ib)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 건선의 치료를 필요로 하는 대상자에게 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물, 화학식(Ia)의 화합물, 화학식(Ib)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정을 투여하여, 그러한 건선을 치료하는 화합물 및 방법을 제공한다.
본 발명은 부분적으로는 신경 질환의 치료를 필요로 하는 대상자에게 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물, 화학식(Ia)의 화합물, 화학식(Ib)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정을 투여하여, 그러한 신경 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 신경 질환은 다발성 경화증일 수 있다. 본 발명은 추가로 신경 질환의 치료에 유용한 약물의 제조를 위한, 화학식(I)의 화합물, 화학식(Ia)의 화합물, 화학식(Ib)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정의 용도를 제공한다.
본 발명에 따르면, 신경 질환은 대상자에서의 뇌, 척수, 또는 신경의 질병이다. 한 가지 구체예에서, 신경 질환은 중추신경계의 탈미엘린화 또는 미엘린초(myelin sheath)의 변성이 특징이다. 미엘린초는 신경 섬유 또는 축삭을 통해서 신경 임펄스(nerve impulse)의 전달을 촉진한다. 또 다른 구체예에서, 신경 질환은 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 뇌성마비(cerebral palsy), 척수 손상(spinal cord injury), 근육위축가쪽경화증(Amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 뇌졸중(stroke), 헌팅톤 질환(Huntington's disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 시신경염(optic neuritis), 데빅병(Devic disease), 횡단 척수염(transverse myelitis), 급성 파종 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 부신백색질형성장애증(adrenoleukodystrophy) 및 부신척수신경병증(adrenomyeloneuropathy), 급성 감염성 다발신경염(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy: AIDP), 만성 감염성 다발신경염(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: CIDP), 급성횡단척수염(acute transverse myelitis), 진행성 다소백질뇌병증(progressive multifocal leucoencephalopathy: PML), 급성 파종 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis: ADEM), 및 그 밖의 유전 질환, 예컨대, 백색질형성장애증(leukodystrophies), 레베르 시신경 위축(Leber's optic atrophy), 및 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 신경 질환은 자가면역 질환이다. 한 가지 구체예에서, 신경 질환은 다발성 경화증이다. 또 다른 구체예에서, 신경 질환은 뇌졸중이다. 또 다른 구체예에서, 신경 질환은 알츠하이머 질환이다. 또 다른 구체예에서, 신경 질환은 뇌성마비이다. 또 다른 구체예에서, 신경 질환은 척수 손상이다. 또 다른 구체예에서, 신경 질환은 ALS이다. 또 다른 구체예에서, 신경 질환은 헌팅톤 질환이다. 참고예(본원에서 그 전체가 참고로 통합되는 미국 특허 제8,007,826호, WO2005/099701호 및 WO2004/082684호).
추가의 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 질환 또는 그러한 질환의 증상의 치료를 필요로 하는 대상자에게 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물, 화학식(Ia)의 화합물, 화학식(Ib)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 이들의 공-결정을 투여하여, 본원에 기재된 질환 또는 그러한 질환의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로, 본원에 기재된 질환 또는 그러한 질환의 증상의 치료에 유용한 약물의 제조를 위한, 화학식(I)의 화합물, 화학식(Ia)의 화합물, 화학식(Ib)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정의 용도를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정, 또는 신경 질환의 치료를 필요로 하는 대상자에게 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정을 투여하여, 신경 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
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상기 식에서,
R1은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
La는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬 링커, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R2 및 R3은, 각각 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이거나;
대안적으로, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클을 형성한다.
화학식(I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정의 한 가지 양태에서:
R1은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
La는 치환되지 않은 C1-C6 알킬 링커, 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R2 및 R3는, 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C6-C10 아릴, C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴 기는 임의로 독립적으로 C1-C3-알킬, OH, O(C1-C4 알킬), 카르보닐, 할로, NH2, N(H)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, SO2H, SO2(C1-C6 알킬), CHO, CO2H, CO2(C1-C6 알킬), 또는 CN으로 1회 이상 치환될 수 있거나;
대안적으로, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 임의로 C1-C6 알킬, CN, OH, 할로, O(C1-C6 알킬), CHO, 카르보닐, 티온, NO, 또는 NH2으로 1회 이상 치환될 수 있다.
이러한 양태 중 한 가지 구체예에서, R1와 R2 중 하나 이상은 H이다.
이러한 양태 중 또 다른 구체예에서, La는 (CH2)2이다.
화학식(I)의 또 다른 구체예에서, R2와 R3은, 이들이 결합된 질소와 함께, 헤테로아릴을 형성하고, 여기서, 헤테로아릴 고리는 피롤 고리, 리파졸 고리, 이미다졸 고리, 벤즈이미다졸 고리, 티아졸 고리, 1H-1,2,4-트리아졸 고리, 1H-1,2,3-트리아졸 고리, 1H-테트라졸 고리, 피리미디논 고리, 인돌 고리, 또는 벤조이소티아졸 고리이고, 여기서, 그러한 고리의 모두는 임의로 C1-C6 알킬, CN, OH, O(C1-C6 알킬), CHO, NO2, 또는 NH2로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식(I)의 또 다른 구체예에서, R2와 R3은, 이들이 결합된 질소와 함께, 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 헤테로사이클는 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 피롤리딘 고리, 2,5-디하이드로피롤 고리, 1,2-디하이드로피리딘 고리, 피페라진 고리, 석신이미드 고리, 이소인돌린 고리, 2,5-디하이드로-1H-테트라졸 고리, 아제티딘 고리, 피페리딘 고리, 헥사하이드로피리미딘 고리, 2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-에폭시이소인돌 고리, 3,4-디하이드로퀴나졸린 고리, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린 고리, 옥사졸리딘 고리, 옥사졸리디논 고리, 이미다졸리디논 고리, 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 고리, 이미디졸리딘 티온 고리, 또는 이소티아졸리딘 고리이고, 여기서, 그러한 고리의 모두는 임의로 C1-C6 알킬, CO2(C1-C6 알킬), OH, (CH2)1- 4OH, O(C1-C6 알킬), 할로, NH2, (CH2)1- 4NH2, (CH2)1- 4NH(C1-C4 알킬), (CH2)1- 4N(C1-C4 알킬)2, 카르보닐, 또는 티온으로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식(I)의 한 가지 구체예에서:
R1은 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
La는 (CH2)1-6이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 페닐, 벤질, 벤조디옥솔, 피리디닐, (CH2)2N(CH3)2, (CH2)3SO2H, (CH2)2SO2Me, CH2CO2H, 또는 (CH2)2CN이거나,
대안적으로, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C1-C4 알킬, 카르보닐, 또는 (CH2)1- 3N(C1-C4 알킬)2로 임의로 1회 이상 치환된 모르폴린 고리; 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 고리; 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 고리; 카르보닐 또는 티온으로 1회 이상 치환된 티오모르폴린 고리; C1-C4 알킬, 할로, (CH2)2OH, C1-C4 알킬 에스테르로 임의로 치환된 피페라진 고리; C1-C4 알킬 또는 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 피롤리딘 고리; C1-C4 알킬 또는 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 2,5-디하이드로피롤 고리; C1-C4 알킬로 임의로 1회 이상 치환된 석신이미드 고리; 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 고리; C1-C4 알킬 또는 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 헥사하이드로피리미딘 고리; C1-C4 알킬로 임의로 1회 이상 치환된 피리미디논 고리; C1-C4 알킬, 할로, C(O)NH2, 또는 NO2로 임의로 1회 이상 치환된 피롤 고리; C1-C4 알킬, C(O)NH2, 또는 NO2로 임의로 1회 이상 치환된 리파졸 고리; C1-C4 알킬 또는 NO2로 임의로 1회 이상 치환된 이미다졸 고리; 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 고리; 벤즈이미다졸 고리; 티아졸 고리; 카르보닐로 치환된 이소인돌린 고리; 1H-테트라졸 고리; 티온으로 치환된 1H-2,5-디하이드로-1H-테트라졸 고리; 1H-1,2,4-트리아졸 고리; 1H-1,2,3-트리아졸 고리; 카르보닐로 치환된 아제티딘 고리; C1-C4 알킬, 카르보닐, 할로, OH, 또는 (CH2)1- 4OH로 임의로 1회 이상 치환된 피페리딘 고리; C1-C4 알킬, OH, 또는 CN으로 임의로 1회 이상 치환된 피리디논 고리; 카르보닐로 치환된 1,2-디하이드로피리딘 고리; C1-C4 알킬로 임의로 1회 이상 치환된 피리미디논 고리; C1-C4 알킬로 임의로 1회 이상 치환된 옥사졸리딘 고리; 옥사졸리디논 고리; C1-C4 알킬 또는 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 이미다졸리디논 고리; 이미디졸리딘 티온 고리; 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 이소티아졸리딘 고리; 인돌 고리; 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-에폭시이소인돌 고리; 카르보닐로 치환된 3,4-디하이드로퀴나졸린 고리; 카르보닐로 1회 이상 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린 고리; 또는 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 벤조이소티아졸 고리를 형성한다.
화학식(I)의 또 다른 구체예에서:
R1은 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
La는 (CH2)1-6이고;
R2 및 R3은, 각각 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 벤조디옥솔, 피리디닐, (CH2)2N(CH3)2, (CH2)3SO2H, (CH2)2SO2Me, CH2CO2H, 또는 (CH2)2CN이거나;
대안적으로, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C1-C4 알킬, 카르보닐, 또는 (CH2)1- 3N(C1-C4 알킬)2로 임의로 1회 이상 치환된 모르폴린 고리; 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 고리; 카르보닐 또는 티온으로 1회 이상 치환된 티오모르폴린 고리; C1-C4 알킬 에스테르로 치환된 피페라진 고리; C1-C4 알킬 또는 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 피롤리딘 고리; C1-C4 알킬 또는 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 2,5-디하이드로피롤 고리; C1-C4 알킬로 임의로 1회 이상 치환된 석신이미드 고리; 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 고리; C1-C4 알킬 또는 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 헥사하이드로피리미딘 고리; C1-C4 알킬로 임의로 1회 이상 치환된 피리미디논 고리; NO2로 치환된 이미다졸 고리; 카르보닐로 치환된 이소인돌린 고리; 카르보닐로 치환된 아제티딘 고리; C1-C4 알킬, 카르보닐, 할로, OH, 또는 (CH2)1-4OH로 임의로 1회 이상 치환된 피페리딘 고리; C1-C4 알킬, OH, 또는 CN로 임의로 1회 이상 치환된 피리디논 고리; C1-C4 알킬로 임의로 1회 이상 치환된 피리미디논 고리; C1-C4 알킬로 임의로 1회 이상 치환된 옥사졸리딘 고리; 옥사졸리디논 고리; C1-C4 알킬 또는 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 이미다졸리디논 고리; 이미디졸리딘 티온 고리; 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 이소티아졸리딘 고리; 또는 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 벤조이소티아졸 고리를 형성한다.
화학식(I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정의 한 가지 양태에서:
R1은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
La는 치환되지 않은 C1-C6 알킬 링커, 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 5-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 C1-C6 알킬, CN, OH, 할로, O(C1-C6 알킬), CHO, 카르보닐, 티온, NO, 또는 NH2로 임의로 1회 이상 치환될 수 있다.
이러한 양태 중 한 가지 구체예에서, R2 및 R3 중 하나 이상은 H이다.
이러한 양태 중 또 다른 구체예에서, La는 (CH2)2이다.
화학식(I)의 또 다른 구체예에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소와 함께, 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 헤테로사이클은 티오모르폴린 고리, 피롤리딘 고리, 2,5-디하이드로피롤 고리, 1,2-디하이드로피리딘 고리, 피페라진 고리, 석신이미드 고리, 이소인돌린 고리, 2,5-디하이드로-1H-테트라졸 고리, 아제티딘 고리, 피페리딘 고리, 헥사하이드로피리미딘 고리, 2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-에폭시이소인돌 고리, 3,4-디하이드로퀴나졸린 고리, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린 고리, 옥사졸리딘 고리, 옥사졸리디논 고리, 이미다졸리디논 고리, 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 고리, 이미디졸리딘 티온 고리, 또는 이소티아졸리딘 고리이고, 여기서, 이러한 고리의 전부는 C1-C6 알킬, CO2(C1-C6 알킬), OH, (CH2)1- 4OH, O(C1-C6 알킬), 할로, NH2, (CH2)1- 4NH2, (CH2)1- 4NH(C1-C4 알킬), (CH2)1- 4N(C1-C4 알킬)2, 카르보닐, 또는 티온으로 임의로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식(I)의 한 가지 구체예에서:
R1은 치환되지 않은 C1-C3 알킬이고;
La는 (CH2)1-6이고;
R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, C1-C4 알킬, 카르보닐, 또는 (CH2)1-3N(C1-C4 알킬)2로 1회 이상 치환된 모르폴린 고리; 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 고리; 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 고리; 카르보닐 또는 티온으로 1회 이상 치환된 티오모르폴린 고리; C1-C4 알킬, 할로, (CH2)2OH, C1-C4 알킬 에스테르로 임의로 1회 이상 치환된 피페라진 고리; C1-C4 알킬 또는 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 피롤리딘 고리; C1-C4 알킬 또는 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 2,5-디하이드로피롤 고리; C1-C4 알킬로 임의로 1회 이상 치환된 석신이미드 고리; 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 고리; C1-C4 알킬 또는 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 헥사하이드로피리미딘 고리; C1-C4 알킬로 임의로 1회 이상 치환된 피리미디논 고리; C1-C4 알킬, 할로, C(O)NH2, 또는 NO2로 임의로 1회 이상 치환된 피롤 고리; C1-C4 알킬, C(O)NH2, 또는 NO2로 임의로 1회 이상 치환된 리파졸 고리; C1-C4 알킬 또는 NO2로 임의로 1회 이상 치환된 이미다졸 고리; 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 고리; 벤즈이미다졸 고리; 티아졸 고리; 카르보닐로 치환된 이소인돌린 고리; 1H-테트라졸 고리; 티온으로 1H-2,5-디하이드로-1H-테트라졸 고리; 1H-1,2,4-트리아졸 고리; 1H-1,2,3-트리아졸 고리; 카르보닐로 치환된 아제티딘 고리; C1-C4 알킬, 카르보닐, 할로, OH, 또는 (CH2)1- 4OH로 임의로 1회 이상 치환된 피페리딘 고리; C1-C4 알킬, OH, 또는 CN로 임의로 1회 이상 치환된 피리디논 고리; 카르보닐로 치환된 1,2-디하이드로피리딘 고리; C1-C4 알킬로 임의로 1회 이상 치환된 피리미디논 고리; C1-C4 알킬로 임의로 1회 이상 치환된 옥사졸리딘 고리; 옥사졸리디논 고리; C1-C4 알킬 또는 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 이미다졸리디논 고리; 이미디졸리딘 티온 고리; 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 이소티아졸리딘 고리; 인돌 고리; 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-에폭시이소인돌 고리; 카르보닐로 치환된 3,4-디하이드로퀴나졸린 고리; 카르보닐로 1회 이상 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린 고리; 또는 카르보닐로 임의로 1회 이상 치환된 벤조이소티아졸 고리를 형성한다.
화학식(I)의 일부 구체예에서, R1 및 R2 중 하나 이상은 H이다.
화학식(I)의 다른 구체예에서, La는 (CH2)2이다.
화학식(I)의 특정의 구체예에서:
R1은 메틸이고;
La는 (CH2)2이고;
R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 석신이미드 고리를 형성한다.
화학식(I)의 또 다른 구체예에서:
R1은 메틸이고;
La는 (CH2)3이고;
R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 석신이미드 고리를 형성한다.
화학식(I)의 또 다른 구체예에서:
R1은 메틸이고;
La는 (CH2)4이고;
R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 석신이미드 고리를 형성한다.
예를 들어, 신경 질환은 다발성 경화증이다.
예를 들어, 신경 질환은 재발-완화형 다발성 경화증 (RRMS)이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물은 본원의 표 1에 열거된 화합물이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R1은 메틸이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R1은 에틸이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, La는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, La는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, La는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C2 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, La는 메틸 치환되거나 치환되지 않은 C2 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, La는 디-메틸 치환되거나 치환되지 않은 C2 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, La는 메틸 또는 디-메틸 치환된 C2 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서,La는 치환되지 않은 C2 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2는 치환되지 않은 C1-C2 알킬이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2는 C(O)ORa-치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서, Ra는 H 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2는 S(O)(O)Rb-치환된 C1-C6 알킬이고, 이고, 여기서, Rb는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R3은 H이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R3은 치환된 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클을 형성한다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클을 형성한다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐 고리를 형성한다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐 고리를 형성한다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않은 피페리디닐 고리를 형성한다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 할로겐 치환된 피페리디닐 고리를 형성한다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4-할로겐 치환된 피페리디닐 고리를 형성한다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않은 모르폴리닐 고리를 형성한다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 모르폴리노 N-옥사이드 고리를 형성한다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않은 피롤리디닐 고리를 형성한다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성한다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2는 치환되지 않은 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2는 치환되지 않은 페닐이다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서, R2는 치환되지 않은 벤질이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ia)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정, 또는 신경 질환의 치료를 필요로 하는 대상자에게 치료 유효량의 화학식(Ia)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정을 투여하여, 신경 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
La는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬 링커, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
예를 들어, 신경 질환은 다발성 경화증이다.
예를 들어, 신경 질환은 재발-완화형 다발성 경화증(RRMS)이다.
예를 들어, 화학식(Ia)의 화합물에서, R1은 메틸이다.
예를 들어, 화학식(Ia)의 화합물에서, R1은 에틸이다.
예를 들어, 화학식(Ia)의 화합물에서, La는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(Ia)의 화합물에서, La는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(Ia)의 화합물에서, La는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C2 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(Ia)의 화합물에서, La는 메틸 치환되거나 치환되지 않은 C2 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(Ia)의 화합물에서, La는 디-메틸 치환되거나 치환되지 않은 C2 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(Ia)의 화합물에서, La는 메틸 또는 디-메틸 치환된 C2 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(Ia)의 화합물에서, La는 치환되지 않은 C2 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(Ia)의 화합물에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(Ia)의 화합물에서, R2는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(Ia)의 화합물에서, R2는 메틸이다.
예를 들어, 화학식(Ia)의 화합물에서, R2는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다.
예를 들어, 화학식(Ia)의 화합물에서, R2는 치환되지 않은 C1-C2 알킬이다.
예를 들어, 화학식(Ia)의 화합물에서, R2는 C(O)ORa-치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서, Ra는 H 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(Ia)의 화합물에서, R2는 S(O)(O)Rb-치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서, Rb는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정, 또는 신경 질환의 치료를 필요로 하는 대상자에게 치료 유효량의 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정을 투여하여, 신경 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
A-는 약제학적으로 허용되는 음이온이고;
R1은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
La는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬 링커, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R3'는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
R2 및 R3은, 각각 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이거나;
대안적으로, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클을 형성한다.
예를 들어, 신경 질환은 다발성 경화증이다.
예를 들어, 신경 질환은 재발-완화형 다발성 경화증(RRMS)이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R1은 메틸이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R1은 에틸이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, La는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, La는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, La는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C2 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, La는 메틸 치환되거나 치환되지 않은 C2 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, La는 디-메틸 치환되거나 치환되지 않은 C2 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, La는 메틸 또는 디-메틸 치환된 C2 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, La는 치환되지 않은 C2 알킬 링커이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2 is 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2는 치환되지 않은 C1-C2 알킬이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2는 C(O)ORa-치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서, Ra는 H 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2는 S(O)(O)Rb-치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서, Rb는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R3은 H이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R3은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클을 형성한다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클을 형성한다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐 고리를 형성한다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐 고리를 형성한다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않은 피페리디닐 고리를 형성한다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 할로 치환된 피페리디닐 고리를 형성한다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4-할로겐 치환된 피페리디닐 고리를 형성한다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않은 모르폴리닐 고리를 형성한다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않은 피롤리디닐 고리를 형성한다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성한다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2는 치환되지 않은 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2는 치환되지 않은 페닐이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R2는 치환되지 않은 벤질이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R3'는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R3'는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다.
예를 들어, 화학식(Ib)의 화합물에서, R3'는 메틸이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 화학식(II)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정, 또는 신경 질환의 치료를 필요로 하는 대상자에게 치료 유효량의 화학식(II)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정을 투여하여, 신경 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
R4 및 R5는, 각각 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포한하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포한하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하고;
R6, R7, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐 또는 C(O)ORa이고;
Ra는 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
화학식(II)의 한 가지 구체예에서,
R1은 메틸이고;
R4 및 R5는 각각 메틸이고;
R6, R7, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, H 또는 메틸이다.
예를 들어, 신경 질환은 다발성 경화증이다.
예를 들어, 신경 질환은 재발-완화형 다발성 경화증(RRMS)이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R1은 메틸이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R1은 에틸이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R4는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R4는 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R4는 치환되지 않은 C1-C2 알킬이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R4는 C(O)ORa-치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서, Ra는 H 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R4는 S(O)(O)Rb-치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서, Rb는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R5는 H이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R5는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R4는 치환되지 않은 C6-C10 아릴이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R4는 치환되지 않은 페닐이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R4는 치환되지 않은 벤질이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R6, R7, R8 및 R9는 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R7, R8 및 R9는 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R6은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R7, R8 및 R9는 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R8은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R6, R7 및 R9는 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R8은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R6, R7 및 R9는 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R6 및 R8은, 각각 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R7 및 R9는 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R6 및 R8은, 각각 독립적으로, 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R7 및 R9는 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R6 및 R7은, 각각 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R8 및 R9는 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R6 및 R7은, 각각 독립적으로, 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R8 및 R9는 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R6 및 R7은 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(II)의 화합물에서, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R6 및 R7은 각각 H이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 화학식(III)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정, 또는 신경 질환의 치료를 필요로 하는 대상자에게 치료 유효량의 화학식(III)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정을 투여하여, 신경 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
Figure pct00007
은
Figure pct00008
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 N, O, S, 또는 SO2이고;
Z는 C 또는 N이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 1 또는 2이고;
w는 0, 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
R6, R7, R8 및 R9은, 각각 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐 또는 C(O)ORa이고;
Ra는 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이거나;
대안적으로, 동일한 탄소 원자에 결합된 두 개의 R10'는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하거나;
대안적으로, 상이한 원자에 결합된 두 개의 R10'는, 이들이 결합된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성한다.
예를 들어, 신경 질환은 다발성 경화증이다.
예를 들어, 신경 질환은 재발-완화형 다발성 경화증(RRMS)이다.
예를 들어, 화학식(III)의 화합물에서, R1은 메틸이다.
예를 들어, 화학식(III)의 화합물에서, R1은 에틸이다.
예를 들어, 화학식(III)의 화합물에서,
Figure pct00009
은
Figure pct00010
이다.
예를 들어, 화학식(III)의 화합물에서,
Figure pct00011
은
Figure pct00012
이다.
예를 들어, 화학식(III)의 화합물에서,
Figure pct00013
은
Figure pct00014
이다.
예를 들어, 화학식(III)의 화합물에서,
Figure pct00015
은
Figure pct00016
이다.
예를 들어, 화학식(III)의 화합물에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R7, R8 및 R9는 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(III)의 화합물에서, R6은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R7, R8 및 R9는 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(III)의 화합물에서, R8은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R6, R7 및 R9는 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(III)의 화합물에서, R8은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R6, R7 및 R9는 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(III)의 화합물에서, R6 및 R8은, 각각 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R7 및 R9는 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(III)의 화합물에서, R6 및 R8은, 각각 독립적으로, 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R7 및 R9는 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(III)의 화합물에서, R6 및 R7은, 각각 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R8 및 R9는 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(III)의 화합물에서, R6 및 R7은, 각각 독립적으로, 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R8 및 R9는 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(III)의 화합물에서, R8 및 R9은, 각각 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R6 및 R7는 각각 H이다.
예를 들어, 화학식(III)의 화합물에서, R8 및 R9은, 각각 독립적으로, 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고, R6 및 R7는 각각 H이다.
화학식(III)의 한 가지 구체예에서:
R1은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
Figure pct00017
은
Figure pct00018
및
Figure pct00019
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
t는 2, 4, 또는 6이고;
R6, R7, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, H, 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 또는 C(O)ORa이고, 여기서, Ra는 H 또는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
동일한 탄소 원자에 결합된 두 개의 R10'는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 카르보닐을 형성한다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 화학식(IV)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정, 또는 신경 질환의 치료를 필요로 하는 대상자에게 치료 유효량의 화학식(IV)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정을 투여하여, 신경 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00020
상기 식에서,
R1은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
La는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬 링커이고;
R2 및 R3은, 각각 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 아실, NR14R15, C(S)R11, C(S)SR11, C(S)NR11R12, C(S)NR11NR13R14, C(NR13)NR11R12, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R11 및 R12는, 각각 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R13은 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
R14 및 R15는, 각각 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 아실, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
여기서, R2 및 R3은 중 하나 이상은 치환되거나 치환되지 않은 아실, NR14R15, C(S)R11, C(S)SR11, C(S)NR11R12, C(S)NR11NR13R14, 또는 C(NR13)NR11R12이다.
화학식(IV)의 한 가지 구체예에서,
R1은 C1-C6 알킬이고;
La는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬 링커이고;
R2 및 R3은 중 하나는 CO2(C1-C6 알킬), CO2CH2Ph, CO2Ph, CO2Py, 피리디닐-N-옥사이드 에스테르, C(O)CH2(이미다졸), C(S)NHPh, 또는 C(NH)NH2이고, 여기서, Ph 또는 이미다졸 기는 임의로 NO2로 치환된다.
화학식(IV)의 또 다른 구체예에서,
R1은 C1-C4 알킬이고;
La는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬 링커이고;
R2 및 R3은, 각각 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 페닐, 벤질, 벤조디옥솔, 피리디닐, (CH2)2N(CH3)2, (CH2)3SO2H, (CH2)2SO2Me, CHO, CH2CO2H, C(O)(CH2)2CO2H, NO, C(O)NH2, (CH2)2CN, 3차-부틸 에스테르, 벤질 에스테르, 피리디닐 에스테르, 피리디닐-N-옥사이드 에스테르, C(O)CH2(2-니트로-1H-이미다졸-1-일), C(S)NHPh, C(NH)NH2, 카르보닐로 치환된 에틸, 카르보닐로 치환된 프로필, 또는 NO2로 치환된 페닐 에스테르이고, 여기서, 페닐 및 벤질 기는 임의로 메틸, NH2, NO2, OH, 또는 CHO로 치환될 수 있고;
여기서, R2 및 R3은 중 하나 이상은 치환되거나 치환되지 않은 아실, NR14R15, C(S)R11, C(S)SR11, C(S)NR11R12, C(S)NR11NR13R14, 또는 C(NR13)NR11R12이다.
화학식(IV)의 한 구체예에서,
R1은 C1-C6 알킬이고;
La는 (CH2)1-4이고;
R2는 H 또는 C(O)C1-C6 알킬이고;
R3은 H 또는 C(O)C1-C6 알킬이고;
여기서, R2 및 R3은 중 하나 이상은 C(O)C1-6 알킬이다.
예를 들어, 화합물은 본원의 표 1에 열거된 화합물이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 표 1 및 표 2에 열거된 화합물은 포함한다.
표 1
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
A-는 약제학적으로 허용되는 음이온이다.
표 2
Figure pct00034
Figure pct00035
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물, 화학식(Ia)의 화합물, 화학식(Ib)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물 중 하나 이상의 화합물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
한 가지 구체예에서, 약제학적 조성물은 화학식(I)의 화합물, 화학식(Ia)의 화합물, 화학식(Ib)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제어된 방출 조성물이고, 여기서, 제어된 방출 조성물은 대상자에게 치료 유효량의 모노메틸 푸마레이트를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 화학식(I)의 화합물, 화학식(Ia)의 화합물, 화학식(Ib)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제어된 방출 조성물이고, 여기서, 제어된 방출 조성물은 약 8 시간 이상 내지 약 24 시간 이상 동안 대상자에게 치료 유효량의 모노메틸 푸마레이트를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 화학식(I)의 화합물, 화학식(Ia)의 화합물, 화학식(Ib)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제어된 방출 조성물이고, 여기서, 제어된 방출 조성물은 약 8 시간 이상, 약 10 시간 이상, 약 12 시간 이상, 약 13 시간 이상, 약 14 시간 이상, 약 15 시간 이상, 약 16 시간 이상, 약 17 시간 이상, 약 18 시간 이상, 약 19 시간 이상, 약 20 시간 이상, 약 21 시간 이상, 약 22 시간 이상, 약 23 이상 또는 약 24 시간 이상 또는 그 초과 시간, 예를 들어, 약 18 시간 이상, 예를 들어, 약 12 시간 이상, 예를 들어, 12 시간 초과, 예를 들어, 약 16 시간 이상, 예를 들어, 약 20 시간 이상, 예를 들어, 약 24 시간 이상 동안 대상자에게 치료 유효량의 모노메틸 푸마레이트를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물, 화학식(Ia)의 화합물, 화학식(Ib)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물은 경구 투여시에 활성 종, 즉 모노메틸 푸마레이트로 효율적으로 전환된다. 예를 들어, 투여된 화학식(I)의 화합물, 화학식(Ia)의 화합물, 화학식(Ib)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물의 전체 도즈의 약 50 몰%, 약 55 몰%, 약 60 몰%, 약 65 몰%, 약 70 몰%, 약 75 몰%, 약 80 몰%, 약 85 몰%, 약 90 몰%, 또는 90 몰% 초과가 경구 투여시에 모노메틸 푸마레이트로 전환된다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물, 화학식(Ia)의 화합물, 화학식(Ib)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물이 디메틸 푸마레이트보다 더욱 효율적으로 경구 투여시에 활성 종, 즉, 모노메틸 푸마레이트로 전환된다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물, 화학식(Ia)의 화합물, 화학식(Ib)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물이 US 8,148,414호에 기재된 화합물 중 하나 이상보다 더욱 효율적으로 경구 투여시에 활성 종, 즉, 모노메틸 푸마레이트로 전환된다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물, 화학식(Ia)의 화합물, 화학식(Ib)의 화합물, 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물, 또는 화학식(IV)의 화합물이 경구 투여시에 활성 종, 즉, 모노메틸 푸마레이트로 기본적으로는 완전히 전환된다. US 8,148,414호는 본원에서 명시적으로 참고로 포함된다.
또 다른 구체예에서, 화합물 1 내지 133 중 어느 하나가 경구 투여시에 활성 종, 즉, 모노메틸 푸마레이트로 효율적으로 전환된다. 예를 들어, 투여된 화합물 1 내지 133 중 어느 하나의 전체 도즈의 약 50 %, 약 55 %, 약 60 %, 약 65 %, 약 70 %, 약 75 %, 약 80 %, 약 85 %, 약 90 % 또는 90% 초과가 경구 투여시에 모노메틸 푸마레이트로 전환된다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1 내지 133 중 어느 하나가 디메틸 푸마레이트보다 더욱 효율적으로 경구 투여시에 활성 종, 즉, 모노메틸 푸마레이트로 전환된다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1 내지 133 중 어느 하나가 US 8,148,414호에 기재된 화합물 중 하나 이상보다 더욱 효율적으로 경구 투여시에 활성 종, 즉, 모노메틸 푸마레이트로 전환된다. 예를 들어, 화합물 1 내지 133 중 어느 하나가 경구 투여시에 활성 종, 즉, 모노메틸 푸마레이트로 완전히 전환된다.
치료 효과를 달성하기 위한 약물의 경우에, 요망되는 수준의 혈중 또는 혈장 농도를 유지시키는 것이 필요하다. 디메틸 푸마레이트를 포함한 많은 약물은 요망되는 농도를 유지시키기 위해서 하루에 복수 회로 투여되어야 한다. 추가로, 하루에 그러한 약물을 복수 투여하는 경우에도, 활성 성분의 혈중 또는 혈장 농도는 시간에 따라서 여전히 다양할 수 있다. 즉, 투여 사이의 특정의 시점에서, 다른 시간에서보다 더 높은 농도의 활성 성분이 존재한다. 따라서, 24-시간의 기간 중 특정의 시점에서, 환자는 치료 유효량의 활성 성분을 받는 반면에, 다른 시점에서는 혈중 활성 성분의 농도가 치료 수준 미만으로 떨어질 수 있다. 그러한 약물과 관련된 추가의 문제는 하루에 복수회의 투약이 치료에 대한 환자의 준수에 종종 역으로 영향을 줌을 포함한다. 그러므로, 일정하거나 실질적으로 일정한 수준의 활성 성분의 혈중 또는 혈장 농도가 하루에 한 번 또는 최대 두번의 투약으로 달성될 수 있도록 하는 제어된 방식으로 활성 성분이 전달되는 약물 투여형을 지니는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 이하 기재된 바와 같이 제어된-방출형 제형을 제공한다. 일반적으로, 그러한 제형은 당업자에게는 공지되어 있거나, 통상의 방법을 이용하여 입수할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "제어된-방출형"은 활성제의 방출이 일정한 시간에 걸쳐서 제어되거나 조절되는 용량형을 의미한다. 용어 "제어된"은, 예를 들어, 특정의 시간에서의 지속된, 지연된 또는 펄스식-방출을 의미할 수 있다. 예를 들어, 제어된-방출은 활성 성분의 방출이 즉방형 용량형으로 달성되는 것보다 더 긴 시간 동안, 즉, 적어도 몇 시간에 걸쳐서 연장됨을 의미할 수 있다. ,
본원에서 사용된 용어 "즉방형"은 활성 성분의 약 75% 또는 그 초과가 투여후 2 시간 내에, 더욱 특히 1 시간 내에 방출됨는 용량형을 의미한다. 즉방형 또는 제어된-방출형은 또한 이들의 용해 특성이 특징일 수 있다.
제형은 또한 이들의 약동학적 파라미터가 특징일 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "약동학적 파라미터"는, 예를 들어, 활성 성분의 혈장 농도를 포함한 시간에 따른 활성 성분의 생체내 특성을 설명한다. 본원에서 사용된 용어 "Cmax"는 최대 농도 점에서의 혈장 중 활성 성분의 측정된 농도를 의미한다. "Tmax"는 혈장에서의 활성 성분의 농도가 가장 높은 시간을 나타낸다. "AUC"는 한 시점에서 다른 시점까지 측정된 시간에 대한 활성 성분의 농도(전형적으로는, 혈장 농도)의 그래프의 곡선 아래에 있는 면적이다.
본원에서 제공된 제어된-방출형 제형은 바람직한 성질 및 이점을 제공한다. 예를 들어, 제형은 하루에 한 번 투여될 수 있으며, 이는 본원에 기재된 대상자에 대해서 특히 바람직하다. 제형은 상응하는 더 짧은 작용 또는 즉방형 제제로 달성되지 않는 많은 치료 이익을 제공할 수 있다. 예를 들어, 제형은, 가능한 부작용의 유발 및 중증도를 감소시키기 위해서, 더 낮으며 더욱 일정한 혈장 최대치, 예를 들어, Cmax를 유지시킬 수 있다.
지속된-방출 용량형은 환자에게의 용량형의 투여 후에 지속된 기간에 걸쳐서 환자의 위장관내로 그들의 활성 성분을 방출한다. 특정의 용량형은 (a) 활성 성분이 확산 또는 침식에 의해서 방출되는 매트릭스 내에 매립되는 것들; (b) 활성 성분이 방출 속도-조절 막으로 코팅된 코어에 존재하는 것들; (c) 활성 성분이 활성 성분에 불투성인 외부 코팅이 제공된 코어에 존재하고, 외부 코팅이 활성 성분의 방출을 위한 구멍(드릴링될 수 있음)을 지니는 것들; (d) 활성 성분이 반투막을 통해서 방출되어서, 약물이 그러한 막을 가로질러 또는 그러한 막 내의 액체 충진된 기공을 통해서 확산되게 하는 것들; 및 (e) 활성 성분이 이온 교환 착물로서 존재하는 것들을 포함한다.
지속된-방출을 달성하는 상기 수단 중 일부는 조합될 수 있는데, 예를 들어, 활성 성분을 함유하는 매트릭스가 다입자체(multiparticulate)로 형성되고/거나 구멍이 제공된 불투성 코팅으로 코팅될 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다.
펄스식-방출 제형은 환자에게의 용량형의 투여 후 지속된 기간 후에 활성 화합물을 방출한다. 방출은 이어서 즉방형이거나 지속된 방출형의 형태일 수 있다. 이러한 지연은 위장관 내의 특정 지점에서 약물을 방출시킴으로써 또는 예정된 시간 후에 약물을 방출시킴으로써 달성될 수 있다. 펄스식-방출 제형은 정제 또는 다입자체 또는 이들의 둘의 조합의 형태일 수 있다. 특정의 용량형은 (a) 삼투 퍼텐셜 촉발된 방출(참조: 미국특허 제3,952,741호); (b) 타정 코팅된 이층 정제(참조: 미국특허 제5,464,633호); (c) 기식성 플러그를 함유하는 캡슐(참조: 미국특허 제5,474,784호); 에스자모양 방출 펠릿(sigmoidal releasing pellet)(참조: 미국 특허 제5,112,621호); 및 (d) 셀락(shellac), 프탈레이트 유도체, 폴리아크릴산 유도체 및 크로톤산 코폴리머를 포함한 pH-의존성 폴리머로 코팅되거나 이를 함유하는 제형을 포함한다.
이중 방출 제형이 즉방형으로의 활성 성분을 제어된-방출형으로의 추가의 활성 성분과 조합할 수 있다. 예를 들어, 이층 정제는 즉방형 활성 성분을 함유하는 한 층 및 활성 성분이 확산 또는 침식에 의해서 방출되는 매트릭스 내에 그러한 매립된 활성을 함유하는 다른 층으로 형성될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 즉방형 비드가 이중 방출 제형을 생성시키도록 캡슐 내에 방출 속도-조절 막으로 코팅되는 하나 이상의 비드로 조합될 수 있다. 활성 성분이 활성 성분에 불투성인 외부 코팅이 제공된 코어에 존재하는 지속된 방출형 제형으로서, 외부 코팅이 활성 성분의 방출을 위한 구멍(드릴링될 있음)을 지니는 지속된 방출형 제형은 즉방형 의 약물로 코팅되어 이중 방출 제형을 생성시킬 수 있다. 이중 방출 제형은 또한 즉방형의 약물을 펄스식 방출형 형태의 추가의 약물과 조합할 수 있다. 예를 들어, 가식성 플러그(erodible plug)를 함유하는 캡슐이 먼저 약물을 방출시키수 있고, 소정의 기간 후에, 즉방형 또는 지속된 방출형 형태의 추가의 약물을 방출시ㅣ킬 수 있다.
일부 구체예에서, 사용되는 용량형은 다양한 비율로, 요망되는 방출 특성을 제공하기 위한, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 그 밖의 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포좀 또는 미소구체 또는 이들의 조합을 사용하여, 함유된 하나 이상의 활성 성분과 관련하여 제어된-방출로서 제공될 수 있다. 본원에 기재된 것들을 포함한 당업자에게는 공지된 적합한 제어된-방출형 제형이 본 발명의 약제 조성물과 함께 사용되도록 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 경구 투여에 적합한 단일의 단위 용량형, 예컨대, 제어된-방출을 위해서 구성되는 정제, 캡슐, 젤라틴 캡슐(gelcap), 및 당의정(caplet)이 본 발명에 포함된다.
대부분의 제어된 방출 제형은 요망되는 치료 효과를 즉각적으로 생성시키는 일정량의 약물을 먼저 방출시키고, 연장된 기간에 걸쳐서 그러한 수준의 치료 효과를 유지시키기 위한 추가량의 약물을 점진적으로 및 연속적으로 방출시키도록 설계된다. 체내에서 이러한 일정한 약물 수준을 유지시키기 위해서, 약물은 체내에서 대사되고 배설되는 약물의 양을 대체할 수 있는 비율로 용량형으로부터 방출되어야 한다.
활성 성분의 제어된-방출은 다양한 유도인자(inducer), 예를 들어, pH, 온도, 효소, 농도, 또는 그 밖의 생리적인 조건 또는 화합물에 의해서 자극될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제의 분말화된 및 과립 제형이 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 그러한 제형은 대상자에게 직접 투여될 수 있거나, 예를 들어, 정제를 형성시키기 위해서, 캡슐을 충전시키기 위해서, 또는 수성 또는 유성 비히클의 첨가에 의해서 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액을 제조하기 위해서 사용될 수 있다. 이들 제형의 각각은 추가로 분산제, 습윤화제, 현탁제, 및 보존제 중 하나 이상의 포함할 수 있다. 추가의 부형제, 예컨대, 충전제, 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 이들 제형에 포함될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은, 이로 한정되는 것을 아니지만, 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 카세제(cachet), 구내정(troche), 또는 로젠지(lozenge)를 포함한 개별적 고형 단위의 형태로 제조되거나 포장될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 경구 투여에 적합한 본 발명의 약제 조성물의 제형은 장용피로 코팅될 수 있다.
활성 성분을 함유하는 정제는, 예를 들어, 임의로 하나 이상의 추가의 성분과 함께 활성 성분을 타정 또는 모울딩함으로써 제조될 수 있다. 타정된 정제는 적합한 장치에서, 임의로, 결합제, 윤활제, 부형제, 계면-활성제, 및 분산제 중 하나 이상과 혼합된 활성 성분을 자유 흐름 형태로, 예컨대, 분말 또는 과립 제제로 타정함으로써 제조될 수 있다. 모울딩된 정제는 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 적어도 혼합물을 가습하기 위한 충분한 액체의 혼합물을 모울딩함으로써 제조될 수 있다. 정제의 제조에 사용되는 약제학적으로 허용되는 부형제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 불활성 희석제, 과립화제 및 붕해제, 결합제, 및 윤활제를 포함한다. 공지된 분산제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 감자 전분 및 소듐 전분 글리콜레이트(sodium starch glycollate)를 포함한다. 공지된 계면활성제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머를 포함한다. 공지된 희석제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오즈, 미세결정상 셀룰로오즈, 인산칼슘, 인산수소칼슘, 및 인산나트륨를 포함한다. 공지된 과립화제 및 붕해제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 옥수수 전분 및 알긴산을 포함한다. 공지된 결합제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 젤라틴, 아카시아, 호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈를 포함한다. 공지된 윤활제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카 및 탈크(talc)를 포함한다.
정제는 비-코팅될 수 있거나, 이들은 공지된 방법을 이용하여 코팅되어서 대상자의 위장관에서 지연된 붕해를 달성하여 활성 성분의 지속된 방출 및 흡수를 제공할 수 있다. 예를 들어, 물질, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 정제를 코팅시키기 위해서 사용될 수 있다. 추가로, 예를 들어, 정제는 미국 특허 제 4,256,108호; 제4,160,452호; 및 제4,265,874호에 기재된 방법을 이용하여 코팅되면서, 임의로, 레이저 드릴링에 의해서, 삼투-제어된 방출 정제를 형성시킬 수 있다. 정제는 약제학적 품격의 맛있는 제형을 제공하기 위해서 감미제, 향미제, 착색제, 보존제, 및 이들의 일부 조합물을 추가로 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 경질 캡슐은 생리학적으로 분해 가능한 조성물, 에컨대, 젤라틴 또는 HPMC를 사용하여 제조될 수 있다. 그러한 경질 캡슐이 활성 성분을 포함할 수 있고, 추가로, 예를 들어, 불활성 고형 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 카올린을 포함한 추가의 성분을 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐은 생리학적으로 분해 가능한 조성물, 예컨대, 젤라틴을 사용하여 제조될 수 있다. 그러한 연질 캡슐은 물 또는 오일 매질, 예컨대, 낙화생유, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합될 수 있는 활성 성분을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄(선형) 포화된 지방족 탄화수소 기 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지형 포화된 지방족 탄소수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알킬의 예는 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 모이어티(moiety), 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸, 또는 n-헥실을 포함한다.
특정의 구체예에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 6 개 또는 그 미만의 탄소 원자(예, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 지니고, 또 다른 구체예에서는, 질쇄 또는 분지형 알킬은 4 개 또는 그 미만의 탄소 원자를 지닌다.
본원에서 사용된 용어 "알킬 링커"는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄(선형) 포화된 지방족 탄화수소 기 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지형 포화된 지방족 탄소수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬 링커는 1 내지 6 개의 탄소원자를 지니는 모이어티, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메틸 (-CH2-), 에틸 (-CH2CH2-), n-프로필 (-CH2CH2CH2-), i-프로필 (-CHCH3CH2-), n-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-), s-부틸 (-CHCH3CH2CH2-), i-부틸 (-C(CH3)2CH2-), n-펜틸 (-CH2CH2CH2CH2CH2-), s-펜틸 (-CHCH3CH2CH2CH2-) 또는 n-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)을 포함한다. 용어 "치환된 알킬 링커"는 탄화수소 골격 중의 하나 이상의 탄소 상에서의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 치환기를 지니는 알킬 링커를 나타낸다. 그러한 치환체들은 그들이 결합된 탄소원자의 sp3-혼성화를 변화시키기 않으며, "치된된 알킬"에 대한 이하 열거된 것들을 포함한다.
"헤테로알킬" 기는 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자를 대체하는 산소, 질소, 황 및 인 원자를 지니는, 상기 정의된 바와 같은, 알킬 기이다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬", "C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 사이클로알킬" 또는 "C3-C8 사이클로알킬"은 이들의 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소원자를 지니는 탄화수소 고리이다. 한 가지 구체예에서, 사이클로알킬 기는 고리 구조 내에 5 또는 6개의 탄소를 지닌다.
용어 "치환된 알킬"은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 하나 이상의 수소를 대체하는 치환체를 지니는 아릴 모이어티를 나타낸다. 그러한 치환체는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일, 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 및 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 사이클로알킬은, 예를 들어, 상기 기재된 치환체로 추가로 치환될 수 있다. "알킬아릴" 또는 "아르알킬" 모이어티는 아릴로 치환된 알킬(예, 페닐메틸(벤질))이다.
탄소의 수가 달리 명시되지 않는 한, "저급 알킬"은 골격 구조에 1 내지 6 개의 탄소 원자 또는 또 다른 구체예에서 1 내지 4 개의 탄소 원자를 지니는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 포함한다. "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은, 예를 들어, 2 내지 6 또는 2 내지 4 개의 탄소 원자의 사슬 길이를 지닌다.
"아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 지니는 "컨주게이션된" 또는 다중고리 시스템을 포함한 방향성(aromaticity)을 지니는 기를 포함한다. 그러한 예는 페닐, 벤질, 나프틸 등을 포함한다.
"헤테로아릴" 기는 고리 구조에 1 내지 4 개의 헤테로원자를 지니는 상기 정의된 바와 같은 아릴 기이며, 또한 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"으로서 일컬어질 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자와 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6개의 헤테로원자로 이루어지는 안정한 5-, 6-, 또는 7-원 모노사이클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 질소 원자는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다(즉, N 또는 NR, 여기서, R은 H 또는 정의된 바와 같은 다른 치환체이다). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)p, 여기서, p=1 또는 2이다). 헤테로원자 중의 S 및 O 원자의 전체 수는 1 이하임을 주지해야 한다.
헤테로아릴 기의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 트리아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "Ph"는 페닐을 나타내고, "Py"는 피리디닐을 나타낸다.
추가로, 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 멀티사이클릭 아릴 및 헤테로아릴 기, 예를 들어, 트리사이클릭, 바이사이클릭, 예를 들어, 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸판, 데아자퓨린(deazapurine), 또는 인돌리진(indolizine)을 포함한다.
멀티사이클릭 방향족 고리의 경우에, 고리 중 단지 하나가 방향족인 것이 필요하지만(예, 2,3-디하이드로인돌), 고리의 모두가 방향족(예, 퀴놀린)일 수도 있다. 두 번째 고리가 또한 융합되거나 브릿징될 수 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 상기 정의된 바와 같은 치환체, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일, 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 아릴 기는 또한 다환식 사이클(예, 테트랄린, 메틸렌 디옥시페닐)을 형성하도록 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합되거나 브릿징될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "카르보사이클" 또는 "카르보사이클릭 고리"는 특정의 수의 탄소를 지니는 어떠한 안정한 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 포함하는 것으로 의도되고, 이들 중 어떠한 것은 치환되거나, 비치환되거나 방향족일 수 있다. 예를 들어, C3-C14 카르보사이클은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 개의 탄소 원자를 지니는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리을 포함하는 것으로 의도된다. 카르보사이클의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헵테닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 아다만틸, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐, 사이클로옥타디에닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 및 테트라하이드로나프틸을 을 포함한다. 예를 들어, [3.3.0]바이사이클로옥탄, [4.3.0]바이사이클로노난, [4.4.0]바이사이클로데칸 및 [2.2.2]바이사이클로옥탄을 포함한 브릿징된 고리가 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다. 브릿징된 고리는 하나 이상의 탄소 원자가 두 개의 비-인접 탄소 원자와 연결되는 때에 발생한다. 한 가지 구체예에서, 브릿지 고리는 하나 또는 두 개의 탄소 원자이다. 브릿지는 항상 모노사이클릭 고리를 트리사이클릭 고리로 전환시킴을 주지해야 한다. 고리가 브릿징되는 때에, 고리에 대해서 열거된 치환체가 또한 브릿지상에 존재할 수 있다. 융합된(예(예, 나프틸, 테트라하이드로나프틸) 및 스피로 고리가 또한 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클"은 하나 이사으이 고리 헤테로원자(예, N, O 또는 S)를 함유하는 어떠한 고리 구조(포화 또는 부분적으로 불포화됨)를 포함한다. 헤테로사이클의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라하이드로푸란을 포함한다.
헤테로사이클릭 기의 예는는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 아크리디닐(acridinyl), 아조시닐(azocinyl), 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐(cinnolinyl), 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로플루오로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐(furazanyl), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일(isatinoyl), 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸5(4H)-온, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 펜옥사티닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 잔테닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 어떠한 하나 이상의 수소 원자가 지시된 기로부터의 선택으로 대체되고, 단, 지정된 원자의 원자가가 초과되지 않으며, 치환이 안정한 화합물을 생성시킴을 의미한다. 치환체가 케토(즉, =O)인 경우에, 원자상의 두 개의 수소 원자가 대체된다. 케토 치환체는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 본원에서 사용된 용어 "고리 이중 결합"은 두 개의 인접한 고리 원자사이에서 형성된 이중 결합(예, C=C, C=N 또는 N=N)이다. "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 분리 및 효과적인 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "아실"은 아실 라디칼(--C(O)--) 또는 카르보닐 기를 함유하는 모이어티를 포함한다. "치환된 아실"은 수소 원자의 하나 이상이 예를 들어, 알킬 기, 알키닐 기, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환되는 아실 기를 포함한다.
본원 개시내용의 설명은 화학 결합의 원리 및 법칙와 조화되게 구성되어야 한다. 예를 들어, 어떠한 주어진 위치에서 치환체를 수용하기 위해서는 수소 원자를 제거하는 것이 필요할 수 있다. 추가로, 변이부의 정의(즉, "R 기")뿐만 아니라, 본 발명의 일반식의 결합 위치(예, 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib), 화학식(II), 화학식(III), 및 화학식(IV))는 본 기술 분야에 공지된 화학 결합의 법칙과 일치될 것임이 이해되어야 한다. 상기 기재된 본 발명의 화합물들의 모두는 각각의 원자의 원자가를 충족시키도록 요구되는 대로, 인접 원자들 사이에 결합 및/또는 수소를 추가로 포함할 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 즉, 결합 및/또는 수소 원자는 하기 유형의 원자들의 각각에 대한 하기 전체 결합의 수를 제공하도록 첨가된다: 탄소: 4개의 결합; 질소: 3개의 결합; 산소: 2개의 결합; 및 황: 2 내지 6개의 결합.
본원에서 사용되는 용어 "를 필요로 하는 대상자"는 신경 질환을 앓고 있는 대상자이다. 한 가지 구체예에서, 대상자는 다발성 경화증을 앓고 있다. "대상자"는 포유동물을 포함한다. 포유돌물은, 예를 들어, 어또한 포유동물, 예를 들어, 인간, 영장류, 조류, 마우스, 래트, 가금, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 한 가지 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명은 본원에 기재된 화학식의 각각의 화합물을 합성하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 하기 계획에 따라서 그리고 실시예에 나타된 바와 같이 본 발명의 개시된 다양한 화합물을 합성하는 상세한 방법을 제공한다.
상세한 설명 전체에 걸쳐서, 조성물이 특정의 성분을 지니거나, 포함하거나, 그로 구성되는 것으로 기재되는 경우에, 조성물은 또한 열거된 성분을 기본으로 하여 이루어지거나, 그로 이루어짐이 고려된다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정의 공정 단계를 지니거나, 포함하거나, 그로 구성되는 것으로 기재되는 경우에, 공정은 또한 열거된 공정 단계를 기본으로 하여 이루어지거나, 그로 이루어진다. 추가로, 발명이 작동 가능한 한, 단계의 순서 또는 특정의 작용을 수행하기 위한 순서는 중요하지 않음이 이해되어야 한다. 더욱이, 둘 이상의 단계 또는 작용이 동시에 수행될 수 있다.
본 발명의 합성 공정은 광범위하게 다양한 작용기가 견딜 수 있으며; 그에 따라서, 다양하게 치환된 출발물질이 사용될 수 있다. 비록, 특정한 경우에는 화합물을 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 다형태, 수화물, 용매화물 또는 공-결정으로 추가로 전환시키는 것이 바람직할 수 있지만, 공정은 일반적으로는 전체 공정의 마지막에 또는 그 근처에서 요망되는 최종 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 상업적으로 구입 가능한 출발물질, 즉, 문헌에 공지된 화합물을 사용한 다양한 방식으로, 또는 당업자에게는 공지되어 있거나 본원의 교시내용 면에서 당업자에게는 자명하게 될 표준 합성 방법 및 절차를 이용함으로써 용이하게 제조된 중간체로부터 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조 및 작용기 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 본 분야의 관련 과학 문헌 또는 표준 교과서로부터 얻을 수 있다. 어떠한 하나 또는 몇 개의 공급원으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 고전 문헌, 예컨대, 본원에서 참고로 포함되는 문헌[Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; and Greene, T. W., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]이 당업자에게는 공지된 유기 합성의 유용하고 인정되는 참고 교과서이다. 합성 방법에 대한 이하 설명은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적인 과정을 예시하기 위한 것이며, 이를 제한하고자 하는 것이 아니다.
본 발명의 화합물은 당업자에게는 친숙한 다양한 방법에 의해서 통상적으로 제조될 수 있다. 본원에 기재된 화학식의 각각을 지니는 본 발명의 화합물은 상업적으로 구입 가능한 출발물질 또는 문헌 절차를 이용하여 제조될 수 있는 출발물질로부터 하기 절차에 따라서 제조될 수 있다. 이들 절차는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조를 나타내고 있다.
실험
일반적인 절차 1
DMF (MMF 1g당 25 ml) 중의 모노메틸 푸마레이트(MMF)(1.0 당량)와 HBTU(1.5 당량)의 혼합물에 휴니그 염기(Huenig's base)(2.0 당량)를 첨가하였다. 암갈색 용액을 10분 동안 교반하였으며, 여기서, 알콜(1.0 내지 1.5 당량)을 첨가하기 전에 갈색 현탁액으로 변했다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 45℃의 진공 중에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 일부의 경우에는 디에틸 에테르에 의한 분쇄에 의해서 추가로 정제하여 투명한 요망되는 에스테르 생성물을 얻었다. 모든 알콜은 상업적으로 구입 가능하거나 공지된 문헌 절차에 따라서 제조되었다.
HBTU(N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트)에 대한 대안으로서, 하기 커플링제 중 어떠한 하나가 사용될 수 있다: EDCI/HOBt(N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드/하이드록시벤조트리아졸 수화물); COMU((1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸이덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트); TBTU(O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트); TATU(O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트); Oxyma (에틸 (하이드록시이미노)시아노아세테이트); PyBOP((벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤아이오디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트); HOTT(S-(1-옥사이도-2-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸티우로늄 헥사플루오로포스페이트); FDPP(펜타플루오로페닐 디페닐포스페이트); T3P(프로필포스폰산 무수물); DMTMM(4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 테트라플루오로보레이트); PyOxim([에틸 시아노(하이드록시이미노)아세테이트-O2]트리-1-피롤리디닐포스포늄 헥사플루오로포스페이트); TSTU(N,N,N',N'-테트라메틸-O-(N-석신이미딜)우로늄 테트라플루오로보레이트); TDBTU(O-(3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트); TPTU(O-(2-옥소-1(2H)피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트); TOTU(O-[(에톡시카르보닐)시아노메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트); IIDQ(이소부틸 1,2-디하이드로-2-이소부톡시-1-퀴놀린카르복실레이트); 또는 PyCIU(클로로디피롤리디노카르베늄 헥사플루오로포스페이트).
휴니그 염기(디이소프로필에틸아민)의 대안으로서, 하기 아민 염기 중 어떠한 하나가 사용될 수 있다: 트리에틸아민; 트리부틸아민; 트리페닐아민; 피리딘; 루티딘(2,6-디메틸피리딘); 콜리딘(2,4,6-트리메틸피리딘); 이미다졸; DMAP(4-(디메틸아미노)피리딘); DABCO(1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄); DBU(1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔); DBN(1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔); 또는 proton sponge® (N,N,N',N'-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민).
일반적인 절차 2 - 하이드로클로라이드 염으로의 에스테르 생성물의 전환
디에틸 에테르(1g당 25 ml) 중의 에스테르 생성물의 혼합물에 디에틸 에테르(1.5 당량) 중의 2M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 따라내고, 추가의 디에틸 에테르를 첨가하고, 용매를 다시 따라냈다. 이어서, 잔류 혼합물을 45℃의 진공 중에서 농축시키고, 55℃의 진공 중에서 18 시간 동안 추가로 건조시켜서 고형 HCL 염을 생성시켰다.
일반적인 절차 3
자성 막대 및 질소 유입구/출구가 구비된 100mL의 1-목 둥근 바닥 플라스크에 새로 제조한 모노-메틸푸마릴 클로라이드(4.9 g, 33 mmol)를 함유하는 11mL의 MTBE 용액 및 50 mL의 추가의 MTBE를 20℃에서 첨가하였다. 생성되는 황색 용액을 빙수조를 이용하여 <20℃로 냉각시켰다. 이어서, 알콜(33 mmol, 1 eq)을 주사기를 통해서 약 10분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 <20℃에서 10분 동안 교반시킨 후에, 냉각조를 제거하고, 반응물을 20℃로 가온하고 20℃ 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응은 RT에서 16 시간 후에 TLC에 의한 경우에 완료된 것으로 여겨졌다. 반응 혼합물을 매질 유리 프릿 깔대기를 통해서 여과하여 오프-화이트 고형물(off-white solid)을 수거하였다. 고형물을 25℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 HCl 염으로서 최종 생성물을 수득하였다. 모든 알콜은 상업적으로 구입 가능하거나 공지된 문헌 절차에 따라서 제조되었다.
일반적인 절차 4 - 적절한 알킬 메실레이트에 의한 알킬화
아세토니트릴(MMF 1g당 50ml) 중의 모노메틸 푸마레이트(MMF)(1.3 당량), 알킬 메실레이트(1 당량), 및 탄산칼륨(1.5 당량)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분별시키고, 유기상을 건조(MgSO4)시켰다. 감압하의 용매의 여과 및 제거는 미정제 생성물을 생성시켰으며, 이를 각각의 경우에 실리카 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
일반적인 절차 5 - 적절한 알킬 클로라이드에 의한 알킬화
아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드(MMF 1g당 50ml) 중의 모노메틸 푸마레이트(MMF)(1.3 당량), 알킬 클로라이드(1 당량), 및 탄산칼륨(1.5 당량)의 혼합물을 밤새 20 내지 65℃에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분별시키고, 유기상을 건조(MgSO4)시켰다. 감압하의 용매의 여과 및 제거는 미정제 생성물을 생성시켰으며, 이를 실리카 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
화학적 분석/절차
본원에 기재된 NMR 스펙트럼을 본 기술분야에서 공지된 표준 기술을 이용한 Varian 400 MHz NMR 분광계에 의해서 얻었다.
실시예
실시예 1
(E)-2,2'-((2-((4- 메톡시 -4- 옥소부트 -2- 에노일 ) 옥시 )에틸) 아잔디일 ) 디아세트 산 하이드로클로라이드(1)
Figure pct00036
디옥산(25 ml) 중의 2-(비스(2-(3차-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)에틸 메틸 푸마레이트(2.52 g, 6.2 mmol)의 용액에 디옥산(30 ml) 중의 2M HCl을 첨가하고, 혼합물을 90 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 55℃의 진공 오븐에서 18 시간 동안 건조시켜서, (E)-2,2'-((2-((4-메톡시-4-옥소부트-2-에노일)옥시)에틸)아잔디일)디아세트산 하이드로클로라이드를 백색 고형물(1.31 g, 65 %)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 6.87 (2H, dd, J = 16.1 Hz); 4.46-4.53 (2H, m); 4.09 (4H, s); 3.79 (3H, s); 3.57-3.63 (2H, m). [M+H]+ = 290.12.
메틸 (2-( 메틸(2-(메틸설포닐)에틸)아미노 )에틸) 푸마레이트 하이드로클로라이드 (2)
Figure pct00037
메틸 (2-(N-메틸메틸설폰아미도)에틸) 푸마레이트(2)를 일반적인 절차 1에 따라서 합성하고, HCl 염 메틸 (2-(메틸(2-(메틸설포닐)에틸)아미노)에틸) 푸마레이트 하이드로클로라이드(절차 2)(1.39 g, 95 %)로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.51 (1H, m); 6.83 (2H, dd, J = 15.8 Hz); 4.48 (1H, bs); 3.24-3.90 (7H, m); 3.07 (3H, s); 2.78 (2H, bs). [M+H]+ = 294.09.
2-(디메틸아미노)프로필 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드 (3)
Figure pct00038
2-(디메틸아미노)프로필 메틸 푸마레이트(3)를 일반적인 절차(1)에 따라서 합성하고 HCl 염: 2-(디메틸아미노)프로필 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드 (절차 2)(329 mg, 92 %)으로 전환시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.40 (1H, bs); 6.86 (2H, dd, J = 15.8 Hz); 4.25-4.46 (2H, m); 3.71 (3H, s); 3.34 (1H, s); 2.69 (6H, s); 1.24 (3H, s). [M+H]+ = 216.14.
(E)-2-((4- 메톡시 -4- 옥소부트 -2- 에노일 ) 옥시 )- N,N,N - 트리메틸에탄아미늄 아이오다이드 (4)
Figure pct00039
디에틸 에테르(20 ml) 중의 2-(디메틸아미노)에틸 메틸 푸마레이트(19)(760 mg, 3.7 mmol)의 용액에 메틸 아이오다이드(246 μl, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰으며, 이때, 침전물이 서서히 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 55℃의 진공 오븐 중에서 18 시간 동안 건조시켜서, (E)-2-((4-메톡시-4-옥소부트-2-에노일)옥시)-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 아이오다이드, 백색 고형물(1.15 g, 90 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 6.80 (2H, dd, J = 16.1 Hz); 4.56 (2H, bs); 3.66-3.75 (5H, m); 3.11 (9H, s). [M+H]+ = 216.14.
2-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드 (5)
Figure pct00040
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸 메틸 푸마레이트(5)를 일반적인 절차(1)에 따라서 합성하고, HCl 염: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드(절차 2)(780 mg, 87 %)로 전환시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.25 (1H, bs); 6.84 (2H, dd, J = 16.1 Hz); 4.50 (2H, bs); 3.35-4.00 (8H, m); 3.05-3.30 (2H, m); 2.20-2.45 (3H, s). [M+H]+ = 278.16.
1-(디메틸아미노)프로판-2-일 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드 (6)
Figure pct00041
1-(디메틸아미노)프로판-2-일 메틸 푸마레이트(6)를 일반적인 절차(1)에 따라서 합성하고, HCl 염 1-(디메틸아미노)프로판-2-일 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드(절차 2)(690 mg, 72 %)으로 전환시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.41 (1H, bs); 6.80 (2H, dd, J = 15.8 Hz); 5.18-5.33 (1H, m); 3.20-3.55 (2H, m); 3.72 (3H, s); 2.60-2.80 (7H, m); 1.18-1.28 (3H, m). [M+H]+ = 216.14.
메틸 (2- 티오모르폴리노에틸 ) 푸마레이트 하이드로클로라이드 (7)
Figure pct00042
메틸 (2-티오모르폴리노에틸) 푸마레이트(7)를 일반적인 절차(1)에 따라서 합성하고, HCl 염, 메틸 (2-티오모르폴리노에틸) 푸마레이트 하이드로클로라이드 (절차 2)(623 mg, 93 %)로 전환시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.03 (1H, bs); 6.83 (2H, dd, J = 15.6 Hz); 4.50 (2H, s); 3.00-3.80 (11H, m); 2.70-2.80 (2H, m). [M+H]+ = 216.14. [M+H]+ = 260.11.
메틸 (2-( 페닐아미노 )에틸) 푸마레이트 하이드로클로라이드 (8)
Figure pct00043
메틸 (2-(페닐아미노)에틸) 푸마레이트(8)를 일반적인 절차(1)에 따라서 합성하고, HCl 염 메틸 (2-(페닐아미노)에틸) 푸마레이트 하이드로클로라이드(절차 2) (1.80 g, 정량적)로 전환시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 6.50-6.80 (9H, m); 4.29 (2H, t, 4.4 Hz); 3.72 (3H, s); 3.45 (2H, t, J = 4.5 Hz). [M+H]+ = 250.13.
2-(디메틸아미노)-2- 메틸프로필 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드 (9)
Figure pct00044
2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필 메틸 푸마레이트(9)를 일반적인 절차(1)에 따라서 합성하고, HCl 염, 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드(절차 2) (883 mg, 76 %)로 전환시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.20 (1H, bs); 6.91 (2H, dd, J = 15.6 Hz); 4.29 (2H, s); 3.73 (3H, s); 2.57-2.80 (6H, m); 1.32 (6H, s). [M+H]+ = 230.16.
메틸 (2-( 메틸설포닐 )에틸) 푸마레이트 (10)
Figure pct00045
메틸 (2-(메틸설포닐)에틸) 푸마레이트(10)를 일반적인 절차(1)(1.01 g, 37 %)에 따라서 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.88 (2H, dd, J = 16.0 Hz); 4.66 (2H, t, J = 5.8 Hz); 3.82 (3H, s); 3.38 (2H, t, J = 6.0 Hz); 2.99 (3H, s). [M+H]+ = 236.97.
2-(1,1- 디옥시도티오모르폴리노 )에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드 (11)
Figure pct00046
2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸 메틸 푸마레이트(11)를 일반적인 절차(1)에 따라서 합성하고, HCl 염 2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드(절차 2)(1.33 g, 87 %)으로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 6.79 (2H, dd, J = 15.8 Hz); 4.34 (2H, bs); 3.72 (4H, s); 2.90-3.70 (11H, m). [M+H]+ = 292.11.
메틸 (2-( 메틸(페닐)아미노 )에틸) 푸마레이트 하이드로클로라이드 (12)
Figure pct00047
메틸 (2-(메틸(페닐)아미노)에틸) 푸마레이트(12)를 일반적인 절차(1)에 따라서 합성하고, HCl 염 메틸 (2-(메틸(페닐)아미노)에틸) 푸마레이트 하이드로클로라이드(절차 2)(1.76 g, 97 %)으로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 6.72-7.40 (5H, m); 6.64 (2H, dd, J = 16.0 Hz); 4.27 (2H, s); 3.70 (5H, s); 2.97 (3H, s). [M+H]+ = 264.14.
2-( 벤질(메틸)아미노 )에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드 (13)
2-(벤질(메틸)아미노)에틸 메틸 푸마레이트(13)를 일반적인 절차(1)에 따라서 합성하고, HCl 염 2-(벤질(메틸)아미노)에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드(절차 2)(2.70 g, 96 %)으로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.65 (1H, bs); 7.39-7.60 (5H, m); 6.82 (2H, dd, J = 15.8 Hz); 4.20-4.60 (4H, m); 3.73 (3H, s); 3.27-3.50 (2H, m); 2.69 (3H, s). [M+H]+ = 278.16.
2-(2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일)에틸 메틸 푸마레이트 (14)
Figure pct00049
2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 푸마레이트(14)를 일반적인 절차(1)(1.03 g, 35 %)에 따라서 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 6.81 (2H, dd, J = 15.8 Hz); 4.36 (2H, t, J = 5.3 Hz); 3.84 (2H, t, J = 5.1 Hz); 3.80 (3H, s); 2.73 (4H, s). [M+H]+ = 256.07.
메틸 (2-(피페리딘-1-일)에틸) 푸마레이트 하이드로클로라이드 (15)
Figure pct00050
메틸 (2-(피페리딘-1-일)에틸) 푸마레이트 하이드로클로라이드(15)를 일반적인 절차 3에 따라서 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 6.94 ? 6.77 (m, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.48 - 3.36 (m, 4H), 2.94 (dddd, J = 15.9, 12.1, 9.2, 4.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.64 (m, 5H), 1.37 (dtt, J = 16.4, 11.3, 4.9 Hz, 1H). [M+H]+ = 241.93.
메틸 (2- 모르폴리노에틸 ) 푸마레이트 하이드로클로라이드 (16)
Figure pct00051
메틸 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트 하이드로클로라이드(16)를 일반적인 절차 3에 따라서 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 6.92 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 4.00 ? 3.77 (m, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.22 - 3.04 (m, 4H). [M+H]+ = 244.00.
2-(1,4- 디옥사 -8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일)에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드 (17)
Figure pct00052
2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드(17)를 일반적인 절차 3에 따라서 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 6.91 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.57 - 3.43 (m, 4H), 3.22 - 3.03 (m, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H). [M+H]+ = 300.00.
메틸 (2-( 피롤리딘 -1-일)에틸) 푸마레이트 하이드로클로라이드 (18)
Figure pct00053
메틸 (2-(피롤리딘-1-일)에틸) 푸마레이트 하이드로클로라이드(18)를 일반적인 절차 3에 따라서 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 6.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 4H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.06 - 1.79 (m, 4H). [M+H]+ = 228.46.
2-(디메틸아미노)에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드 (19)
Figure pct00054
2-(디메틸아미노)에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드(19)를 일반적인 절차 3에 따라서 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 6.93 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 2.77 (s, 5H). [M+H]+ = 201.84.
2-( 디에틸아미노 )에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드 (20)
Figure pct00055
2-(디에틸아미노)에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드(20)를 일반적인 절차 3에 따라서 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 6.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.15 (qq, J = 9.7, 5.5, 4.9 Hz, 4H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 6H). [M+H]+ = 230.59.
2-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드 (21)
Figure pct00056
2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸 메틸 푸마레이트(21)를 일반적인 절차 1에 따라서 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄올로부터 합성하였다.
2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸 메틸 푸마레이트를 일반적인 절차 2에 따라서 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드(0.55 g, 69 %)로 전환시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO); δ 6.79 (2H, d); 4.20-4.39 (2H, m), 3.81 (2H, t), 3.66 (3H, s), 3.53-3.65 (4H, m), 2.54 (2H, sep). m/z [M+H]+ = 264.14.
2-( 비스(2-메톡시에틸)아미노 )에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드 (24)
Figure pct00057
2-(비스(2-메톡시에틸)아미노)에틸 메틸 푸마레이트(24)를 일반적인 절차 1에 따라서 2-(비스(2-메톡시에틸)아미노)에탄올로부터 합성하였다.
2-(비스(2-메톡시에틸)아미노)에틸 메틸 푸마레이트를 일반적인 절차 2에 따라서 2-(비스(2-메톡시에틸)아미노)에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드(1.00 g, 27 %)로 전환시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO); δ 12.84 (1H, br s), 6.90 (2H, d), 4.73 (2H, t), 3.92 (4H, t), 3.81 (3H, s), 3.62 (2H, br s), 3.51-3.36 (4H, m), 3.34 (6H, s). m/z [M+H]+ = 290.12.
2-(2,4- 디옥소 -3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -3-일)에틸 메틸 푸마레이트 (22)
Figure pct00058
3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (1.0 g, 8.9 mmol) 및 에탄올아민 (545 mg, 8.9 mmol)을 200℃에서 2 시간 동안 순수하게 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피(EtOAc)에 의해서 정제하여 3-(2-하이드록시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(1.06 g, 77%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.71 (2H, t), 3.56 (2H, t), 2.51 (2H, dd), 1.95 (1H, br s), 1.59-1.43 (2H, m).
Figure pct00059
2-(2,4-디옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)에틸 메틸 푸마레이트 (22)를 일반적인 절차 1에 따라서 3-(2-하이드록시에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온로부터 합성하였다(452 mg, 53 %).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.81 (2H, d), 4.28 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.69 (2H, t), 2.48 (2H, dd), 1.59-1.49 (1H, m), 1.44-1.38 (1H, m). m/z [M+H]+ = 268.11.
2-(2,2-디메틸-5- 옥소피롤리딘 -1-일)에틸 메틸 푸마레이트 (24)
Figure pct00060
3차-부틸 아크릴레이트(19.7 mL, 134.8 mmol)를 에탄올(50 mL) 중의 2-니트로프로판 및 Triton B(메탄올중 40%)의 환류 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류시켰다. 반응 용매를 감압하에 제거하여 미정제 잔류물을 얻고, 이를 에탄올(200 ml)에 용해시키고, 라니 니켈(Raney nickel)(약 15 g)을 사용하여 밤새 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 3차-부틸 4-아미노-4-메틸펜타노에이트(15.82 g, 63% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.26 (2H, t), 1.65 (2H, t), 1.43 (9H, s), 1.68 (6H, s).
Figure pct00061
메탄올(100 mL) 중의 3차-부틸 4-아미노-4-메틸펜타노에이트(3.0 g, 16.04 mmol)의 용액에 클로로아세트알데하이드(H2O 중 45%)(6.7 mL, 38.4 mmol)를 첨가한 다음에, 아세트산(2 mL, 35.0 mmol)을 첨가하였다. 15 시간 후에, 소듐 시아노보로하이드라이드(1.51 g, 24.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 탄산수소나트륨 포화 수용액(100 mL)와 티클로로메탄(300mL) 사이에 분별시켰다. 유기 상을 건조(MgSO4)시켰다. 감압하의 용매의 여과 및 제거는 3차-부틸 4-((2-클로로에틸)아미노)-4-메틸펜타노에이트(3.90 g, 98% 수율)를 생성시켰다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.63 (2H, t), 2.85 (2H, t), 2.24 (2H, t), 1.67 (2H, t), 1,44 (9H, s), 1.07 (6H, s).
Figure pct00062
디클로로메탄(80 mL) 중의 3차-부틸 4-((2-클로로에틸)아미노)-4-메틸펜타노에이트(3.9 g, 15.7 mmol)과 트리플루오로아세트산(27 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가의 디클로로메탄에 용해시키고, 다시 농축시켰다. 과량의 트리플루오로아세트산의 대부분이 제거될 때까지, 이러한 과정을 추가로 3회 반복하였다. 잔류물을 디클로로메탄(500 mL)에 용해시키고, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(4.61 g, 24.1 mmol), 하이드록시벤조트리아졸 수화물(3.25 g, 24.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(21 mL, 120 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 물(300mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 감압하에 용매를 여과하고 제거하여 미정제 잔류물을 얻고, 이를 실리카 크로마토그래피 (헵탄 내지 에틸 아세테이트)에 의해서 정제하여 1-(2-클로로에틸)-5,5-디메틸피롤리딘-2-온(1.24 g, 44% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.61 (2H, t), 3.41 (2H, t), 2.38 (2H, t), 1.88 (2H, t), 1.24 (6H, s).
Figure pct00063
2-(2,2-디메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 푸마레이트(24)를 일반적인 절차 5에 따라서 1-(2-클로로에틸)-5,5-디메틸피롤리딘-2-온으로부터 합성하였다(1.02 g, 41 %).
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.85 (2H, d), 4.33 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.41 (2H, t), 2.39 (2H, t), 1.88 (2H, t), 1.23 (6H, s). m/z [M+H]+ = 270.17.
(E)-4-(2-((4- 메톡시 -4- 옥소부트 -2- 에노일 ) 옥시 )에틸)모르폴린 4- 옥사이드 (26)
Figure pct00064
디클로로메탄 중의 메틸 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트(1.1 g, 4.5 mmol) [일반적인 절차 5에 따라서 4-(2-클로로에틸)모르폴린로부터 합성됨]의 용액에 m-클로로퍼벤조산(1.87 g, 5.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 동결건조시켜 (E)-4-(2-((4-메톡시-4-옥소부트-2-에노일)옥시)에틸)모르폴린 4-옥사이드(26)(0.19 g, 16 %)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.87 (1H, d), 6.81 (1H, d), 4.92-4.88 (2H, M), 4.44 (2H, t), 3.78-3.73 (2H, m), 3.54-3.48 (2H, m), 3.34 (2H, t), 3.15 (2H, d). m/z [M+H]+ = 260.2
2-(3,5- 디옥소모르폴리노 )에틸 메틸 푸마레이트 (27)
Figure pct00065
피리딘(10 mL) 중의 디글리콜산 무수물(2.0 g, 17 mmol)의 용액에 에탄올아민(2.1 g, 34 mmol)을 첨가하고, 2 시간 동안 환류 가열하였다. 휘발물을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 180℃에서 2 시간 동안 가열하고, 이어서, 220℃에서 90 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트(4:1)로 용리이시키는 실리카 상에서 정제하여 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린-3,5-디온(1.05 g, 38%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 4.39 (4H, s), 4.02 (2H, t), 3.80 (2H, t).
Figure pct00066
2-(3,5-디옥소모르폴리노)에틸 메틸 푸마레이트(27)를 일반적인 절차 1에 따라서 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린-3,5-디온으로부터 합성하였다(0.82 g, 96%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.83 (1H, d), 6.75 (1H, d), 4.39-4.43 (6H, m), 4.12 (2H, t), 3.79 (3H, s).
2-(2,2- 디메틸모르폴리노 )에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드 (28)
Figure pct00067
디클로로메탄(35 mL) 중의 2,2-디메틸모르폴린(1.0 g, 8.7 mmol)의 용액에 클로로아세트알데하이드(물 중 50%, 1.65 mL, 13.0 mmol)를 첨가한 다음에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.8 g, 13 .0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 분 동안 교반시키고, 1 M 수산화나트륨 수용액(40mL)으로 희석시키고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄(2 x 30 mL)으로 추출하고, 유기 상을 합하였다. MgSO4로 건조시킨 후에, 휘발물을 진공 중에서 제거하여 4-(2-클로로에틸)-2,2-디메틸모르폴린(1.45 g, 94%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 3.73 (2H ,dd), 3.55 (2H, t), 2.64 (2H, t), 2.43 (2H, dd), 2.25 (2H, s), 1.24 (6H, s).
Figure pct00068
2-(2,2-디메틸모르폴리노)에틸 메틸 푸마레이트(28)를 일반적인 절차 5에 따라서 4-(2-클로로에틸)-2,2-디메틸모르폴린으로부터 합성하였다(0.71 g, 93%).
4-(2-클로로에틸)-2,2-디메틸모르폴린을 일반적인 절차 2에 따라서 4-(2-클로로에틸)-2,2-디메틸모르폴린 하이드로클로라이드(0.69 g, 87 %)로 전환시켰다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.85 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.52-4.47 (2H, m), 3.93-3.85 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.48-3.43 (2H, m), 3.32-3.00 (4H, m), 1.24 (6H, s). m/z [M+H]+ = 272.2
2-(2,6- 디메틸모르폴리노 )에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드 (29)
Figure pct00069
디클로로메탄(40 mL) 중의 2,6-디메틸모르폴린(1.0 g, 9.0 mmol)의 용액에 클로로아세트알데하이드(물 중 50%, 1.02 mL, 13.5 mmol) 및 아세트산(0.75 mL, 13.5 mmol)을 첨가한 다음에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.8 g, 13.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(20 mL)으로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화수용액(30 mL)으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 휘발물을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 (1:1)로 용리시키는 실리카 크로마토그래피에 의해서 추가로 정제하여 4-(2-클로로에틸)-2,6-디메틸모르폴린(0.44 g, 30%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 3.75-3.62 (2H, m), 3.58 (2H, t), 2.65-2.79 (4H, m), 1.83 (2H, t), 1.15 (6H, d).
Figure pct00070
2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸 메틸 푸마레이트(29)를 일반적인 절차 5에 따라서 4-(2-클로로에틸)-2,6-디메틸모르폴린으로부터 합성하였다(0.54 g, 71%).
2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸 메틸 푸마레이트를 일반적인 절차 2에 따라서 2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드로 전환시켰다(0.19 g, 64 %).
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.83 (1H, d), 6.75 (1H, d), 4.47-4.43 (2H, m), 3.93-3.82 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.46-3.40 (2H, m), 2.72 (2H, t), 1.10 (6H, d). m/z [M+H]+ = 272.2
메틸 (2-(3- 옥소모르폴리노 )에틸) 푸마레이트 (30)
Figure pct00071
포타슘 3차-부톡사이드(5.9 g, 52.3 mmol)과 톨루엔(50 mL)의 혼합물을 75℃에서 30분 동안 가열하고, 이어서, 디에탄올아민(5.0 g, 47.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 30 분 동안 가열하고, 이어서, 메틸 클로로아세테이트(4.4 mL, 50.0 mmol)를 첨가하였다. 추가의 2 시간 가열 후에, 반응물을 메탄올(21 mL)로 희석시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 모액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 추가로 정제하여 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린-3-온(0.65 g, 9%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 4.19 (2H, s), 3.89 (2H, t), 3.81 (2H, t), 3.57 (2H, t), 3.48 (2H, t), 2.89 (1H, s).
Figure pct00072
메틸 (2-(3-옥소모르폴리노)에틸) 푸마레이트(30)를 일반적인 절차 1에 따라서 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린-3-온으로부터 합성하였다(0.71 g, 62%).
1H NMR (300 MHz, DMSO); 6.72 (2H, s), 4.28 (2H, t), 3.98 (2H, s), 3.77 (2H, t), 3.71 (3H, t), 3.59 (2H, t), 3.38 (2H, t). m/z [M+H]+ = 258.1
메틸 (2-(2- 옥소모르폴리노 )에틸) 푸마레이트 하이드로클로라이드 (31)
Figure pct00073
메틸 (2-(2-옥소모르폴리노)에틸) 푸마레이트(31)를 일반적인 절차 1에 따라서 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린-2-온으로부터 합성하였다(0.53 g, 34%).
메틸 (2-(2-옥소모르폴리노)에틸) 푸마레이트를 일반적인 절차 2에 따라서 메틸 (2-(2-옥소모르폴리노)에틸) 푸마레이트 하이드로클로라이드(0.20 g, 34%)로전환시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO); 3.75 (2H, s), 4.29-4.23 (4H, m), 3.71 (3H, s), 3.34 (2H, s), 2.73 (2H, t), 2.68 (2H, t). m/z [M+H]+ = 258.15
2-(8-옥사-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3-일)에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드 (32)
Figure pct00074
2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틸 메틸 푸마레이트(32)를 일반적인 절차 5에 따라서 3-(2-클로로에틸)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄으로부터 합성하였다(0.25 g, 50%).
2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틸 메틸 푸마레이트를 일반적인 절차 2에 따라서 2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드(0.20 g, 73%)로 전환시켰다.
1H NMR (300 MHz, D2O); 6.82 (1H, d), 6.75 (1H, d), 4.52-4.42 (4H, m), 3.69 (3H, s), 3.45-3.37 (4H, m), 3.26-3.19 (2H, m), 2.10-1.85 (4H, m). m/z [M+H]+ = 270.0
2-(2-((디메틸아미노) 메틸 ) 모르폴리노 )에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드 (33)
Figure pct00075
2-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)에틸 메틸 푸마레이트(33)을 일반적인 절차 5에 따라서 1-(4-(2-클로로에틸)모르폴린-2-일)-N,N-디메틸메탄아민로부터 합성하였다(0.17 g, 16%).
2-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)에틸 메틸 푸마레이트를 일반적인 절차 2에 따라서 2-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드(0.17 g, 95%)로 전환시켰다.
1H NMR (300 MHz, D2O); 6.84 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.50-4.45 (2H, m), 4.21-4.06 (2H, m), 3.87-3.77 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.56-3.47 (2H, m), 3.25-3.09 (3H, m), 2.94 (1H, dd), 2.81 (6H, bs). m/z [M+H]+ = 301.2
2-(( 3S,5S )-3,5- 디메틸모르폴리노 )에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드 (34)
Figure pct00076
2-((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)에틸 메틸 푸마레이트(34)를 일반적인 절차 5에 따라서 (3S,5S)-4-(2-클로로에틸)-3,5-디메틸모르폴린으로부터 합성하였다(0.11 g, 25%).
2-((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)에틸 메틸 푸마레이트를 일반적인 절차 2에 따라서 2-((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)에틸 메틸 푸마레이트 하이드로클로라이드(0.08 g, 68%)로 전환시켰다.
1H NMR (300 MHz, D2O); 7.15-7.00 (2H, m), 4.77-4.70 (2H, m), 4.20-4.08 (2H, m), 4.01-3.85 (8H, m), 3.68-3.58 (1H, m). m/z [M+H]+ = 272.3
2-(2,5- 디옥소모르폴리노 )에틸 메틸 푸마레이트 (35)
Figure pct00077
2-(2,5-디옥소모르폴리노)에틸 메틸 푸마레이트(35)를 일반적인 절차 1에 따라서 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린-2,5-디온로부터 합성하였다(0.27 g, 65%).
1H NMR (300 MHz, DMSO); 6.75 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.72 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.26 (2H, t), 3.72 (3H, s), 3.60 (2H, t). m/z [M+H]+ = 272.2
(E)- 메틸 3- (4-메틸-2,5,7-트리옥사바이사이클로 [2.2. 2]옥탄 -1-일) 아크릴레이트 (130)
Figure pct00078
메틸 ((3-메틸옥세탄-3-일)메틸) 푸마레이트를 일반적인 절차 1에 따라서 3-메틸-3옥세탄 메탄올로부터 합성하였다(0.86 g, 89%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.88 (2H, s), 4.52 (2H, d), 4.40 (2H, d), 4.30 (2H, s), 3.82 (3H, s), 1.35 (3H, s).
Figure pct00079
5℃의 디클로로메탄(5 mL) 중의 메틸 ((3-메틸옥세탄-3-일)메틸) 푸마레이트(130)(0.20 g, 0.93 mmol)의 용액에 보로트리플루오로 디에틸아테레이트(0.058 mL, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후에, 추가량의 보로트리플루오로 디에틸아테레이트(0.058 mL, 0.47 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐서 20℃로 가온하였다. 반응 혼합물에
트리에틸아민(0.13 mL, 0.93 mmol)을 첨가하고, 이어서, 이를 실리카 컬럼 상에 직접 부하시켰다. 요망되는 생성물을 트리에틸아민(2.5% v/v)을 함유하는 헵탄/에틸 아세테이트(6:4)와 함께 용리시켜, (E)-메틸 3-(4-메틸-2,5,7-트리옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아크릴레이트(0.12 g, 60%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.66 (1H, d), 6.25 (1H, d), 3.97 (6H, s), 3.73 (3H, s), 0.84 (3H, s). m/z [M+H]+ = 215.2
메틸 프로프 -2-인-1-일 푸마레이트 (131)
Figure pct00080
메틸 프로프-2-인-1-일 푸마레이트(131)를 일반적인 절차 1에 따라서 프로파길 알콜로부터 합성하였다(0.51 g, 68%).
1H NMR (300 MHz, DMSO); 6.85-6.70 (2H, m), 4.81 (2H, d), 3.72 (3H, s), 3.60 (1H, t).
2-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)에틸 메틸 푸마레이트 (36)
Figure pct00081
2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸 메틸 푸마레이트(36)를 일반적인 절차 1에 따라서 2-(2-하이드록시에틸)이소인돌린-1,3-디온으로부터 합성하였다(0.63 g, 79%).
1H NMR (300 MHz, MeOD); 7.87-7.77 (4H, m), 6.74-6.73 (2H, m), 4.45-4.40 (2H, m), 4.01-3.96 (2H, m), 3.76 (3H, s). m/z [M+H]+ = 304.1
4-(2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일)부틸 메틸 푸마레이트 (132)
Figure pct00082
4-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)부틸 메틸 푸마레이트(132)를 일반적인 절차 1에 따라서 1-(4-하이드록시부틸)피롤리딘-2,5-디온으로부터 합성하였다(0.77 g, 79%).
1H NMR (300 MHz, MeOD); 6.81-6.79 (2H, m), 4.20 (2H, t), 3.78 (3H, s), 3.50 (2H, t), 2.67 (4H, s), 1.71-1.62 (4H, m). m/z [M+H]+ = 284.2
2-(3,3-디메틸-2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일)에틸 메틸 푸마레이트 (36)
Figure pct00083
2-(3,3-디메틸-2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 푸마레이트(36)를 일반적인 절차 1에 따라서 1-(2-하이드록시에틸)-3,3-디메틸피롤리딘-2,5-디온으로부터 합성하였다(0.72 g, 74%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.83 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.38 (2H, t), 3.82 (1H, t), 3.80 (3H, s), 2.55 (2H, s), 1.31 (6H, s). m/z [M+H]+ = 284.1
3-(2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일)프로필 메틸 푸마레이트 (133)
Figure pct00084
3-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)프로필 메틸 푸마레이트(133)를 일반적인 절차 1에 따라서 1-(3-하이드록시프로필)피롤리딘-2,5-디온으로부터 합성하였다(0.64 g, 69%).
1H NMR (300 MHz, MeOD); 6.82 (2H, s), 4.17 (2H, t), 3.79 (3H, s), 3.59 (2H, t), 2.67 (4H, s), 1.95 (2H, dt). m/z [M+H]+ = 270.2
메틸 (2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)에틸) 푸마레이트 (38)
Figure pct00085
메틸 (2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸) 푸마레이트(38)를 일반적인 절차 1에 따라서 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-온으로부터 합성하였다(0.68 g, 73%).
1H NMR (300 MHz, MeOD); 6.85 (2H, s), 4.33 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.46 (2H, t), 2.37 (2H, t), 2.03 (2H, dt). [M+H]+ = 242.1
메틸 (2-(2- 옥소옥사졸리딘 -3-일)에틸) 푸마레이트 (39)
Figure pct00086
메틸 (2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸) 푸마레이트(39)를 일반적인 절차 1에 따라서 3-(2-하이드록시에틸)옥사졸리딘-2-온으로부터 합성하였다(0.77 g, 92%).
1H NMR (300 MHz, MeOD); 6.82 (2H, s), 4.39-4.30 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.72-3.67 (2H, m), 3.58-3.54 (2H, m). m/z [M+H]+ = 244.2
2-(4,4-디메틸-2,5- 디옥소이미다졸리딘 -1-일)에틸 메틸 푸마레이트 (42)
Figure pct00087
2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)에틸 메틸 푸마레이트(42)를 일반적인 절차 1에 따라서 3-(2-하이드록시에틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온으로부터 합성하였다(0.33 g, 33%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.82 (2H, s), 5.50 (NH), 4.40 (2H, t), 3.86-3.76 (5H, m), 1.43 (6H, s). m/z [M+H]+ = 285.2
메틸 (2-(N- 프로피오닐프로피온아미도 )에틸) 푸마레이트 (42)
Figure pct00088
메틸 (2-프로피온아미도에틸) 푸마레이트(41)를 일반적인 절차 1에 따라서 N-(2-하이드록시에틸)프로피온아미드으로부터 합성하였다(1.7 g, 96%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.87 (2H, s), 4.29 (2H, t), 3.81 (3H, s), 3.58 (2H, q), 2.21 (2H, q), 1.15 (3H, t).
Figure pct00089
메틸 (2-프로피온아미도에틸) 푸마레이트(1.7 g, 7.4 mmol), 프로피온산 무수물(36 mL) 및 소듐 프로피오네이트(1.0 g, 10.4 mmol)의 혼합물을 150℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 1/3의 용적으로 농축시키고, 이어서, 실리카 컬럼 상에 부하시키고, 0-20% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시키고, 10-50% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시키는 실리카 플래시 크로마토그래피에 의해서 다시 정제하여 메틸 (2-(N-프로피오닐프로피온아미도)에틸) 푸마레이트(42)(0.18 g, 21%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.83-6.82 (2H, m), 4.34 (2H, t), 4.01 (2H, t), 3.81 (3H, s), 2.75 (4H, q), 1.16 (6H, t).
2-(( 3R,4S )-3,4-디메틸-2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일)에틸 메틸 푸마레이트 (23)
Figure pct00090
라세미 2-((3R,4S)-3,4-디메틸-2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 푸마레이트(23)를 일반적인 절차 1에 따라서 라세미 (3R,4S)-1-(2-하이드록시에틸)-3,4-디메틸피롤리딘-2,5-디온으로부터 합성하였다(0.54 g, 44%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.81-6.80 (2H, m), 4.37 (2H, t), 3.82 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.00-2.88 (2H, m), 1.25-1.18 (6H, m). m/z [M+H]+ = 284.2
2- 아세타미도에틸 메틸 푸마레이트 (43)
Figure pct00091
2-아세타미도에틸 메틸 푸마레이트를 일반적인 절차 1에 따라서 N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드(43)로부터 합성하였다(0.23 g, 70%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.87 (2H, s), 5.80 (NH), 4.29 (2H, t), 3.81 (3H, s), 3.57 (2H, q), 2.00 (3H, s). m/z [M+H]+ = 216.14
2-(N- 아세틸아세타미도 )에틸 메틸 푸마레이트 (44)
Figure pct00092
2-아세타미도에틸 메틸 푸마레이트(0.62 g, 2.9 mmol), 아세트산 무수물(15 mL) 및 소듐 아세테이트(0.33 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 현탁시켰다. 상등액을 실리카 컬럼 상에 부하시키고, 0-20% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리시켜 2-(N-아세틸아세타미도)에틸 메틸 푸마레이트(44)(0.36 g, 48%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.87 (1H, d), 6.82 (1H, d), 4.36 (2H,d), 4.00 (2H, d), 3.81 (3H, s), 2.44 (3H, s).
2-((3차- 부톡시카르보닐 )아미노)에틸 메틸 푸마레이트 (48)
Figure pct00093
디클로로메탄(MMF 1g 당 11 mL) 중의 모노메틸 푸마레이트(MMF)(1.0 당량)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민(3 당량), 2-((3차-부톡시l카르보닐)아미노)에탄올(1.02 당량) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트(1.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 <10℃에서 1 내지 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M 염산(0.6 mL/1mL의 DCM)으로 켄칭시켰다. 유기 층을 10% (w/w) 중탄산나트륨 수용액(0.6 mL/1mL의 DCM)으로 세척한 다음, 37% (w/w) 염화나트륨 용액(0.6 mL/1mL의 DCM)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 용액을 실리카 플러그(약 6g의 실리카겔/1g의 MMF)에 첨가하고, 더 이상 생성물이 용리되지 않을 때까지 플러그를 DCM으로 플러싱(flush)시켰다. 약 80%의 DCM을 30℃에서 감압하에 제거하고, 그 후에, 25 mL의 MTBE/1g의 MMF를 첨가하고, 약 10 mL/1g의 MMF가 유지될 때까지 용액을 30℃에서 추가로 농축시켰다. 생성되는 현탁액을 5℃로 1 시간 이상 동안 냉각시키고, 이어서, 생성되는 고형물을 여과에 의해서 수거하여 요망되는 MMF 에스테르 프로드럭(3.8 g, 91 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). m/z [M+H]+ = 274.3.
2-(2,5- 디옥소 -2,5- 디하이드로 -1H-피롤-1-일)에틸 메틸 푸마레이트 (55)
Figure pct00094
디클로로메탄(MMF 1g 당 11 mL) 중의 모노메틸 푸마레이트(MMF)(1.0 당량)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민(3 당량), 요망되는 알콜(1.02 당량) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트(1.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 <10℃에서 1 내지 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M 염산(0.6 mL/1mL의 DCM)으로 켄칭시켰다. 유기 층을 10% (w/w) 중탄산나트륨 수용액(0.6 mL/1mL의 DCM)으로 세척한 다음, 37% (w/w) 염화나트륨 용액(0.6 mL/1mL의 DCM)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 용액을 실리카 플러그(약 6g의 실리카겔/1g의 MMF)에 첨가하고, 더 이상 생성물이 용리되지 않을 때까지 플러그를 DCM으로 플러싱시켰다. 약 80%의 DCM을 30℃에서 감압하에 제거하고, 그 후에, 25 mL의 MTBE/1g의 MMF를 첨가하고, 약 10 mL/1g의 MMF가 유지될 때까지 용액을 30℃에서 추가로 농축시켰다. 생성되는 현탁액을 5℃로 1 시간 이상 동안 냉각시키고, 이어서, 생성되는 고형물을 여과에 의해서 수거하여 요망되는 MMF 에스테르 프로드럭(2.4 g, 67 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.82 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.36 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H). m/z [M+H]+ = 254.2.
참고 화합물 A
2-( 디에틸아미노 )-2- 옥소에틸 메틸 푸마레이트
Figure pct00095
2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸 메틸 푸마레이트는 일반적인 절차 3에 따라서 합성되었고, 미국특허 제8,148,414호에 보고된 데이터와 일치하였다.
실시예 2 - 몇 가지 화합물의 수성 화학적 안정성
아세토니트릴 또는 아세토니트릴/메탄올 중의 화합물의 원액을 20 mg/mL 및 20 μL로 제조하였고, 3mL의 완충액 포스페이트(100mM) 내로 섞어서 37℃에서 인큐베이션하였다. 표본(50 μL)을 여러 시점에서 샘플링하고, 암모늄 포르메이트(pH 3.5)/아세토니트릴로 20배 희석하였다. 희석된 샘플을 HPLC에 의해서 분석하였다. 화합물에 상응하는 피크 면적을 시간에 대해서 플롯팅하고 데이터를 일차 모노-지수형 감쇄(first-order mono-exponential decay)에 맞춰넣었으며, 여기서, 속도 상수와 반감기가 측정되었다(표 3). 반감기가 너무 긴(>360min) 일부의 경우에, 반감기의 산정된 감은 낮은 전환율(<10%)에서의 초기 기울기를 이용하여 보고된다.
표 3
Figure pct00096
아세토니트릴 또는 아세토니트릴/MeOH 중의 화합물의 원액을 0.05M로 제조하였다. 원액의 0.010mL 표본을 1mL의 50 mM 완충액 포스페이트 pH 8 내로 섞어서 37℃에서 인큐베이션하였다. 전형적으로는, 표본(0.010 mL)는 여러 시점에서 샘플링되며, 즉각적으로 UV 검출(211nm)을 구비한 HPLC에 주입하였다. 화합물에 상응하는 피크 면적을 시간에 대해서 플롯팅하고, 데이터를 일차 모노-지수형 감쇄에 접합(fitting)시켰으며, 여기서, 속도 상수와 반감기가 기울기로부터 측정되었다(표 4).
표 4
Figure pct00097
실시예 3 - NMR에 의한 수성 화학적 안정성의 평가
화학적 가수분해 다음에 NMR 튜브에서 포스페이트 완충된 D2O(pH 7.9)에 에스테르를 용해시키고, NMR 튜브를 37℃로 가열하고, 스펙트럼을 주기적으로 기록하였다. 디에스테르의 가수분해에 의해서 생산된 이들 다양한 종이 시간에 따라서 이어졌다. 참조, 도 1 내지 도 5.
실시예 4 - 프로드럭의 경구 투여시의 래트에서의 MMF의 전달
래트를 상업적으로 얻었고, 목정맥(jugular vein)에 사전-관삽입을 수행하였다. 동물은 실험시에 의식이 있었다. 모든 동물을 밤새 그리고 본 개시내용의 프로드럭의 투약 후 4 시간 까지 공복시켰다.
혈액 샘플(0.25 mL/샘플)을 투약 후 24시간까지 여러 시점에서 모든 동물로부터 소듐 플루오라이드/소듐 EDTA를 함유하는 튜브내로 수거하였다. 샘플을 원심분리하여 혈장을 얻었다. 혈장 샘플을 평면 튜브에 옮기고 분석전에 -70℃ 또는 그 미만에서 저장하였다.
분석 표준을 제조하기 위해서, 20 uL의 래트 혈장 표준을 60 uL의 내부 표준으로 켄칭시켰다. 샘플 튜브를 적어도 1분 동안 와동(vortex)시키고, 이어서, 3000rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 이어서, 50 uL의 상등액을 LC-MS-MS에 의한 분석을 위해서 100 μL의 물을 함유하는 96-웰 플레이트에 옮겼다.
LC-MS/MS 분석은 HPLC와 오토샘플러(autosampler)가 구비된 API 4000를 사용하여 수행하였다. 다음 HPLC 컬럼 조건이 이용되었다: HPLC 컬럼: Waters Atlantis T3; 유속 0.5 mL/min; 가동시간 5분; 이동상 A: 물 중의 0.1% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴(ACN) 중의 0.1% 포름산; 구배: 0.0분에서의 98% A/2% B; 1분에서의 98% A/2% B; 3분에서의 5% A/95% B; 3.75분에서의 5% A/95% B; 4분에서의 97% A/3% B; 및 5.0분에서의 98% A/2% B. MMF가 양성 이온 방식으로 모니터링되었다.
MMF, DMF 또는 MMF 프로드럭을 2 내지 6 마리의 성체 수컷 Sprague-Dawley 래트(약 250g)의 군에 경구 급식에 의해서 투여하였다. 동물은 실험 시점에 의식이 있었다. MMF, DMF 또는 MMF 프로드럭은, 0.5% 하이드록시프로필 메틸 셀룰오로즈(HPMC), 0.02% 폴리소르베이트 80, 및 20 mM 시트레이트 완충액(pH 5)의 수용액으로, 체중 1kg당 10 mg-당량 MMF의 도즈로, 경구 투여되었다.
MMF의 절대 생체이용 백분율(F%)을, MMF, DMF 또는 MMF 프로드럭의 경구 투여 후의 MMF 농도 대 시간 곡선(AUC)하의 면적을 도즈 표준화 기반으로 MMF의 정맥내 투여 후의 MMF 농도 대 시간 곡선의 AUC와 비교함으로써 측정하였다.
수성 비히클 중의 10 mg/kg MMF-당량의 도즈로 래트에게 경구 투여되는 때의 MMF 프로드럭은 약 3% 내지 약 96% 범위의 절대 경구 생체이용율(IV에 비해)을 나타냈다(참조, 표 5 및 표 6). 표 5 및 표 6은 두 번의 독립적인 연구로부터의 데이터를 나타낸다.
표 5.
Figure pct00098
표 6.
Figure pct00099
실시예 5 - 프로드럭의 경구 투여시의 개에서의 MMF의 전달
수컷 비글(Beagle) 개를 비토종 동물의 시험 설비의 콜로니(test facility's colony)로부터 얻었다. 모든 동물을 도즈 투여 전에 밤새 공복시켰다.
경구 도즈를 경구 급식을 통해서 투여하였다. 급식 튜브를 제거 전에 10 mL의 물로 플러싱하였다.
모든 동물을 투약시에 및 각각의 계회된 수거시에 관찰하였다. 모든 비정상을 기록하였다.
혈액 샘플을 소듐 플루오라이드/Na2EDTA 튜브에 수거하고, 수거 30분 이내에 원심분리(5℃에서 300 rpm)에 의한 혈장에 대해서 처리할 때까지 습윤 얼음 상에서 저장하였다. 모든 플라즈마 샘플을 개별적인 96-웰 플레이트(매트릭스 튜브)에 옮기고, RGA 3 검정을 이용하는 LC/MS/MS를 통해서 농도 분석을 수행할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
추출 절차:
주: 4℃에서 해동된 시험 샘플. (온 벤치(on bench) 동안 얼음 속에 유지됨).
1. 20uL의 시험 샘플, 표준, 및 QC 샘플을 라벨된 96-웰 플레이트에 표본 채취.
2. 120uL의 적절한 내부 표준 용액(125ng/mL의 마우스 배아 섬유모세포(MEF))을, 120uL의 적절한 아세토니트릴:FA(100:1)가 첨가되는 더블 블랭크(double blank)를 제외한, 각각의 튜브에 첨가
3. 밀봉 및 1분 동안 와동.
4. 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리.
5. 100uL의 상등액을 100uL의 물을 함유하는 깨끗한 96-웰 플레이트에 옮김
6. 밀봉 및 2분 동안의 가벼운 와동.
MMF의 절대 생체이용 백분율(F%)을, MMF 프로드럭의 경구 투여 후의 MMF 농도 대 시간 곡선(AUC)하의 면적을 도즈 표준화 기반으로 MMF의 정맥내 투여 후의 MMF 농도 대 시간 곡선의 AUC와 비교함으로써 측정하였다.
수성 비히클 중의 10 mg/kg MMF-당량의 도즈로 개에게 경구 투여되는 때의 MMF 프로드럭은 약 31% 내지 약 78% 범위의 절대 경구 생체이용율(IV에 비해)을 나타냈다(참조, 표 7).
표 7
Figure pct00100
실시예 6 - 결정질 형태의 본 발명의 프로드럭 및 DMF의 물리적인 안정성
본 발명의 화합물과 DMF의 물리적인 안정성을 열중량 분석(TGA)을 통해서 측정하였다. 도 6은 화합물 14(12.15 mg), 변화 없음, 및 DMF (18.40 mg), 4시간 이내에 약 100 % 중량 손실의 경우의 시간에 대한 60℃에서의 중량손실의 플롯을 나타낸다. 이들 데이터는 DMF가 승화되는 반면에, 화합물 14는 유사한 조건하에 물리적으로 안정함을 나타내고 있다.
실시예 7 - 화합물 14에 대한 단결정 X-선 데이터
실시예 1에 기재된 방법에 의해서 생산된 화합물 14를 분석하였다. 도 7은 단위 셀을 도시하고 있다. 단결정 x-선 데이터는 이하와 같다:
단결정 데이터:
실험식: C11 H13 N O6
화학식량: 255.22
온도: 173(2) K
파장: 1.54178 Å
공간군: P-1
단위 셀 치수: a = 6.07750(10) Å α= 84.9390(10)°.
b = 7.96290(10) Å β= 80.0440(10)°.
c = 12.7850(2) Å γ = 71.9690(10)°.
용적: 579.080(15) Å3
Z: 2
밀도(계산치): 1.464 Mg/m3
흡수 계수: 1.034 mm-1
F(000): 268
결정 크기: 0.37 x 0.15 x 0.15 mm3
수집된 반사(reflection collected): 8446
독립 반사(Independent reflection): 2229 [R(int) = 0.0249]
구조해석법(Refinement method): F2에 대한 풀-행렬 최소 자승법(Full-matrix least-square)
F2에 대한 적합도(Goodness-of-fit):1.049
최종 R 인덱스 [I>2시그마(I)] R1 = 0.0317, wR2 = 0.0850
R 인덱스 (모든 데이터): R1 = 0.0334, wR2 = 0.0864

Claims (15)

  1. 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00101

    상기 식에서,
    R1은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
    La는 치환되지 않은 C1-C6 알킬 링커, 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R2 및 R3는, 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C6-C10 아릴, C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴 기는 임의로 독립적으로 C1-C3-알킬, OH, O(C1-C4 알킬), 카르보닐, 할로, NH2, N(H)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, SO2H, SO2(C1-C6 알킬), CHO, CO2H, CO2(C1-C6 알킬), 또는 CN으로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    대안적으로, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 임의로 C1-C6 알킬, CN, OH, 할로, O(C1-C6 알킬), CHO, 카르보닐, 티온, NO, 또는 NH2으로 1회 이상 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, La가 치환되지 않은 C1-C6 알킬 링커인 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R2와 R3이, 이들이 결합된 질소와 함께, 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 헤테로사이클는 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 피롤리딘 고리, 2,5-디하이드로피롤 고리, 1,2-디하이드로피리딘 고리, 피페라진 고리, 석신이미드 고리, 이소인돌린 고리, 2,5-디하이드로-1H-테트라졸 고리, 아제티딘 고리, 피페리딘 고리, 헥사하이드로피리미딘 고리, 2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-4,7-에폭시이소인돌 고리, 3,4-디하이드로퀴나졸린 고리, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린 고리, 옥사졸리딘 고리, 옥사졸리디논 고리, 이미다졸리디논 고리, 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 고리, 이미디졸리딘 티온 고리, 또는 이소티아졸리딘 고리이고, 여기서, 그러한 고리의 모두는 임의로 C1-C6 알킬, CO2(C1-C6 알킬), OH, (CH2)1- 4OH, O(C1-C6 알킬), 할로, NH2, (CH2)1- 4NH2, (CH2)1-4NH(C1-C4 알킬), (CH2)1- 4N(C1-C4 알킬)2, 카르보닐, 또는 티온으로 1회 이상 치환될 수 있는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2와 R3이, 이들이 결합된 질소와 함께, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
  6. 화학식(Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00102

    상기 식에서,
    R1은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
    La는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬 링커, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R2는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
  7. 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00103

    상기 식에서,
    A-는 약제학적으로 허용되는 음이온이고;
    R1은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
    La는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬 링커, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R3'는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
    R2 및 R3은, 각각 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이거나;
    대안적으로, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클을 형성한다.
  8. 화학식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00104

    상기 식에서,
    R1은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
    R4 및 R5는, 각각 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포한하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포한하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R6, R7, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐 또는 C(O)ORa이고;
    Ra는 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
  9. 화학식(III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00105

    상기 식에서,
    R1은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
    Figure pct00106
    은
    Figure pct00107

    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 N, O, S, 또는 SO2이고;
    Z는 C 또는 N이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n은 1 또는 2이고;
    w는 0, 1, 2 또는 3이고;
    t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
    R6, R7, R8 및 R9은, 각각 독립적으로, H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐 또는 C(O)ORa이고;
    Ra는 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이거나;
    대안적으로, 동일한 탄소 원자에 결합된 두 개의 R10'는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하거나;
    대안적으로, 상이한 원자에 결합된 두 개의 R10'는, 이들이 결합된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성한다.
  10. 신경 질환의 치료를 필요로 하는 대상자에게 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하여 신경 질환을 치료하는 방법:
    Figure pct00108

    상기 식에서,
    R1은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
    La는 치환되지 않은 C1-C6 알킬 링커, 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R2 및 R3는, 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C6-C10 아릴, C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴 기는 임의로 독립적으로 C1-C3-알킬, OH, O(C1-C4 알킬), 카르보닐, 할로, NH2, N(H)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, SO2H, SO2(C1-C6 알킬), CHO, CO2H, CO2(C1-C6 알킬), 또는 CN으로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    대안적으로, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 임의로 C1-C6 알킬, CN, OH, 할로, O(C1-C6 알킬), CHO, 카르보닐, 티온, NO, 또는 NH2으로 1회 이상 치환될 수 있다.
  11. 제 10항에 있어서, 신경 질환이 다발성 경화증인 방법.
  12. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 신경 질환이 재발-완화형 다발성 경화증인 방법.
  13. 제 10항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
  14. (i) 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 (ii) 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00109

    상기 식에서,
    R1은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이고;
    La는 치환되지 않은 C1-C6 알킬 링커, 치환되지 않은 C3-C10 카르보사이클, 치환되지 않은 C6-C10 아릴, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되지 않은 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R2 및 R3는, 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C6-C10 아릴, C3-C10 카르보사이클, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴 기는 임의로 독립적으로 C1-C3-알킬, OH, O(C1-C4 알킬), 카르보닐, 할로, NH2, N(H)(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, SO2H, SO2(C1-C6 알킬), CHO, CO2H, CO2(C1-C6 알킬), 또는 CN으로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    대안적으로, R2 및 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 하나 또는 두 개의 5-원 또는 6-원 고리와 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 임의로 C1-C6 알킬, CN, OH, 할로, O(C1-C6 알킬), CHO, 카르보닐, 티온, NO, 또는 NH2으로 1회 이상 치환될 수 있다.
  15. 제 14항에 있어서, 치료 유효량이 다발성 경화증의 치료에 충분한 조성물.
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