TW201912624A - (E)-α,β-不飽和醯胺化合物及其製備方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一類新的由式I所表示的(E)-α,β-不飽和醯胺化合物，還涉及這類化合物的製備方法及其製藥用途。所述化合物具有保護神經細胞的作用和免疫調節活性。式I中R1、R2和R3的定義見說明書。

Description

(E)-α,β-不飽和醯胺化合物及其製備方法和用途
本發明涉及一類新的(E)-α,β-不飽和醯胺化合物，這類化合物能有效地激活Nrf2途徑，從而具有保護神經細胞的作用，可以用於治療腦中風、多發性硬化症（MS）、阿爾茨海默氏病（AD）和帕金森病（PD）以及其它神經退化性疾病。此外，這類化合物還有一定的免疫調節活性，可以用於治療銀屑病和類風濕性關節炎以及其它免疫性疾病。本發明也涉及到這類化合物的製備方法。
多發性硬化症（MS）曾經一直被認為是自身免疫性疾病，因此以前治療該病的藥物都是免疫抑制劑，但幾年以前臨床試驗顯示富馬酸二甲酯（DMF）能有效地治療該疾病，隨後這一化合物成為臨床上用於治療多發性硬化症的新藥。這讓人們開始重新認識這一疾病，現在有些科學家傾向於將多發性硬化症歸類於神經退化性疾病（Chaudhuri J Neural Transm (Vienna) 2013,120(10),1463）。之所以富馬酸二甲酯會引起人們在認識上產生如此大的變化，是因為富馬酸二甲酯雖然具有免疫調節活性，但它的主要生物功能是激活Nrf2途徑，從而促進抗氧化劑麩胱甘肽（GSH）的產生和釋放，以及上調抗氧化蛋白的表達，這樣就可以清除腦內的過氧化物和含氧自由基，保護神經細胞不會進一步受到損壞（Fox et al. Curr Med Res Opin. 2014, 30(2), 251）。由此可見，神經細胞的氧化損傷是導致多發性硬化症的一個主要原因。
目前，其它神經退化性疾病如阿爾茨海默氏病（AD）和帕金森病（PD）仍然是醫藥界的難題，不僅沒有藥物可以治癒這些疾病，而且尚無藥物能夠延緩這些疾病的進程，在臨床上使用的藥物都是用於減輕這些疾病的症狀。阿爾茨海默氏病和帕金森病的發病原因至今仍不清楚，雖然有各種不同的觀點和推測。就阿爾茨海默氏病而言，腦內金屬離子（尤其是Cu2+ ）含量過高（Parthasarathy et al. J.Biol.Chem. 2014, 289(14), 9998）、Aβ的沉積（Selkoe Neuron 1991, 6(4), 487）、Tau蛋白的過度磷酸化（Gong et al. Curr Med Chem. 2008, 15(23), 2321）、神經炎（Heneka et al. Lancet Neurol. 2015, 14(4), 388）和氧化壓力（Perry et al. J Biomed Biotechnol. 2002, 2(3), 120）等都被認為是該病的病因；氧化壓力也被認為是帕金森病的發病原因（Blesa et al. Front Neuroanat. 2015, 9, 91）。然而，基於上述病因而進行的旨在延緩疾病進程的新藥研發，到目前為止尚無成功的報導。
由於富馬酸二甲酯成功地用於治療多發性硬化症，本發明人不受現有理論和認識理念的限制，提出了一個讓本領域的技術人員完全意想不到的假說：所有神經退化性疾病無論它們最初的病因是什麼，也無論它們的病理怎樣，它們都涉及到氧化壓力，即氧化壓力造成了大腦神經細胞的損傷甚至死亡；而這些病患者大腦的抗氧化系統都受到了損壞，無法產生足夠的麩胱甘肽和抗氧化蛋白去清除腦內的過氧化物和含氧自由基，因此無法保護神經細胞不受到損傷，也不能保護神經細胞不受到進一步損傷。這可能是這些疾病的共性，也可能正是導致這些疾病以及這些疾病不斷惡化的最根本的原因。
根據上述的共性，本發明人設想：抗氧化壓力可能是治療神經退化性疾病或者延緩這些疾病進程的最有效的方法。如何抗氧化壓力？有兩種方法可以選擇：第一，使用一種抗氧化劑；第二，使用Nrf2激活劑以恢復腦內抗氧化系統的功能，使其重新產生足夠的麩胱甘肽和抗氧化蛋白去清除腦內的過氧化物和含氧自由基，從而保護神經細胞不繼續受到損傷。本發明人認為，前者的作用是有限的，難以產生很好的效果，這可能是某些抗氧化劑在臨床試驗中失敗的原因（Athauda et al. Nature Reviews Neurology 2015, 11, 25）；而後者的作用是全方位的，遠有效於前者。富馬酸二甲酯是Nrf2激活劑，但富馬酸二甲酯在體內極易被水解成富馬酸單甲酯，因此在體內發揮作用的是富馬酸單甲酯（Sheikh et al. Clinical Therapeutics 2013, 35(10), 1582）；而體外實驗表明，富馬酸二甲酯保護神經細胞的作用強於富馬酸單甲酯，富馬酸幾乎沒有保護神經細胞的作用，這意味著富馬酸二甲酯由於在體內被代謝成富馬酸單甲酯，其保護神經細胞的效果將被減弱。因此，如能發明一類新的Nrf2激活劑，這類激活劑在體外在中低濃度下有很強的保護神經細胞的活性，而在體內又能以原型化合物的形式發揮作用，這樣的化合物就有可能延緩阿爾茨海默氏病和帕金森病等神經退化性疾病的進程，還有可能用於治療腦中風。
經過大量的實驗，本發明人發現了一類全新而奇妙的(E)-α,β-不飽和醯胺化合物，這類化合物不易被水解，也不易被GSH進攻而形成Michael加成物，在體外在中低濃度下有很強的保護神經細胞的活性，而在體內又能以原型化合物的形式發揮作用，是非常有效的Nrf2激活劑。令人十分驚訝的是，這類化合物在EAE（MS）、AD和PD以及腦中風動物模型上都顯示出很好的藥效，具有一藥可以治療腦中風、MS、AD和PD以及其它神經退化性疾病的光明前景，這是從未有過的。本發明支持了神經退化性疾病具有共性的假說，突破了現有的理論和認識理念， 有可能推動神經退化性疾病的研究進入一個新的紀元。
本發明所述的(E)-α,β-不飽和醯胺化合物可用式I表示：其中 R1 為（C1 -C6 ）烷基，R2 為（C1 -C6 ）烷基或（C1 -C6 ）烷氧基， 或者，R1 和R2 與它們相連接的N原子一起形成以下4～6元飽和雜環：、、、、或； R3 為-CN、-CONHCOR4 、-CONHCOOR5 或-CONHCONR6 R7 ； R4 為（C1 -C6 ）烷基或（C3 -C6 ）環烷基； R5 為（C1 -C6 ）烷基； R6 和R7 獨立地選自氫和（C1 -C6 ）烷基，但R6 和R7 不同時為氫； 碳碳雙鍵為E構型。
在另一些實施方案中，R1 為（C1 -C6 ）烷基，R2 為（C1 -C6 ）烷基或（C1 -C6 ）烷氧基，其中R1 優選甲基、乙基、正丙基和異丙基，更優選甲基；R2 優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基，更優選甲氧基。
在另一些實施方案中，R1 和R2 與它們相連接的N原子一起形成以下4～6元飽和雜環：、、、、或，優選。
在另一些實施方案中，R3 為-CN。
在另一些實施方案中，R3 為-CONHCOR4 ，其中，R4 為（C1 -C6 ）烷基或（C3 -C6 ）環烷基，優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和環丙基，更優選甲基。
在另一些實施方案中，R3 為-CONHCOOR5 ，其中，R5 為（C1 -C6 ）烷基，優選甲基、乙基、正丙基和異丙基，更優選甲基。
在另一些實施方案中，R3 為-CONHCONR6 R7 ，其中，R6 和R7 獨立地選自氫和（C1 -C6 ）烷基，但R6 和R7 不同時為氫；R6 和R7 優選自氫、甲基和乙基，但R6 和R7 不同時為氫。
更具體地說，所述的化合物式I選自： (E)-3-氰基-N,N-二甲基-丙-2-烯醯胺（I-1）； (E)-3-氰基-N-乙基-N-甲基-丙-2-烯醯胺（I-2）； (E)-3-氰基-N,N-二乙基-丙-2-烯醯胺（I-3）； (E)-3-氰基-N-甲氧基-N-甲基-丙-2-烯醯胺（I-4）； (E)-3-氰基-N-乙氧基-N-甲基-丙-2-烯醯胺（I-5）； (E)-3-氰基-N-乙基-N-甲氧基-丙-2-烯醯胺（I-6）； (E)-3-氰基-N-乙氧基-N-乙基-丙-2-烯醯胺（I-7）； (E)-3-氰基-N-丙氧基-N-丙基-丙-2-烯醯胺（I-8）； (E)-3-氰基-N-乙氧基-N-異丙基-丙-2-烯醯胺（I-9）； (E)-3-氰基-N-乙基-N-異丙氧基-丙-2-烯醯胺（I-10）； (E)-3-氰基-N-異丙氧基-N-異丙基-丙-2-烯醯胺（I-11）； (E)-4-(異㗁唑烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯腈（I-12）； (E)-4-(1,2-㗁口井烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯腈（I-13）； (E)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯腈（I-14）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-丙醯基-丁-2-烯二醯胺（I-15）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-(2-甲基丙醯基)-丁-2-烯二醯胺（I-16）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-(2,2-二甲基丙醯基)-丁-2-烯二醯胺（I-17）； (E)- N'-甲氧基-N'-甲基-N-(環丙基甲醯基)-丁-2-烯二醯胺（I-18）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-乙醯基-丁-2-烯二醯胺（I-19）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-丁醯基-丁-2-烯二醯胺（I-20）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-戊醯基-丁-2-烯二醯胺（I-21）； (E)-N-乙醯基-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯胺（I-22）； (E)-N-乙醯基-4-(異㗁唑烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯胺（I-23）； (E)-N-乙醯基-4-(1,2-㗁口井烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯胺（I-24）； N-[(E)-4-[甲氧基(甲基)胺基]-4-氧代-丁-2-烯醯基]胺基甲酸甲酯（I-25）； N-[(E)-4-[甲氧基(甲基)胺基]-4-氧代-丁-2-烯醯基]胺基甲酸乙酯（I-26）； N-[(E)-4-[甲氧基(甲基)胺基]-4-氧代-丁-2-烯醯基]胺基甲酸丙酯（I-27）； N-[(E)-4-[甲氧基(甲基)胺基]-4-氧代-丁-2-烯醯基]胺基甲酸異丙酯（I-28）； N-[(E)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯基]胺基甲酸異丙酯（I-29）； N-[(E)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯基]胺基甲酸甲酯（I-30）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-(甲基胺基甲醯基)-丁-2-烯二醯胺（I-31）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-(乙基胺基甲醯基)-丁-2-烯二醯胺（I-32）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-(二甲胺基甲醯基)-丁-2-烯二醯胺（I-33）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-[甲基(乙基)胺基甲醯基]-丁-2-烯二醯胺（I-34）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-(二乙胺基甲醯基)-丁-2-烯二醯胺（I-35）； (E)-N-(二甲胺基甲醯基)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯胺（I-36）；和 (E)-N-(二乙胺基甲醯基)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯胺（I-37）。
在本發明的第二方面，提供了一種藥物組合物，其包含有效量的本發明式I化合物。本發明藥物組合物中還可以包含與式I化合物相容的藥學上適用載體。式I化合物可以用一般的劑型給藥，優選口服劑型如膠囊劑（包括腸溶膠囊）、片劑（包括腸溶片）、粉劑、扁囊劑、混懸液劑或溶液劑，但治療急性腦中風則用注射劑型給藥。本發明的藥用組合物和劑型可以用常用的藥學上適用的賦形劑和附加劑通過常用的製劑技術製得。所述藥學上適用的賦形劑和附加劑包括無毒性的可配伍的填充劑、黏合劑、崩解劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、矯味劑、增稠劑、著色劑和乳化劑等。
在本發明的又一方面，提供了式I化合物及其藥物組合物在製備用於治療與Nrf2激活相關的疾病的藥物中的應用，其中所述與Nrf2激活相關的疾病優選選自腦中風、神經退化性疾病、糖尿病、糖尿病腎病、冠心病、動脈粥樣硬化和非酒精性脂肪肝。
在本發明的一個特別優選的方面，提供了式I化合物及其藥物組合物在製備用於治療腦中風的藥物中的應用。
在本發明的又一個特別優選的方面，提供了式I化合物及其藥物組合物在製備用於治療神經退化性疾病的藥物中的應用，其中所述的神經退化性疾病優選選自多發性硬化症（MS）、阿爾茨海默氏病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷頓氏病（HD）、肌萎縮側索硬化（ALS）、弗裡德賴希氏共濟失調（FRDA）、脊髓性肌萎縮（SMA）、視神經脊髓炎（NMO）和脊髓小腦性共濟失調（SCA）。
在本發明的又一方面，提供了式I化合物及其藥物組合物在製備用於治療與免疫調節相關的疾病的藥物中的應用，其中所述與免疫調節相關的疾病優選選自銀屑病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、移植排斥和炎性疾病。
在本發明的另一方面，提供了一種治療與Nrf2激活相關的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物或其藥物組合物。
在本發明的另一方面，提供了一種治療腦中風的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物或其藥物組合物。
在本發明的另一方面，提供了一種治療神經退化性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物或其藥物組合物。
在本發明的另一方面，提供了一種治療與免疫調節相關的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物或其藥物組合物。
在本發明的又一方面，提供了所述式I的(E)-α,β-不飽和醯胺化合物的製備方法。
在本發明製備方法的一方面，提供了使式II所示的化合物與式V所示的化合物或其鹽反應製備化合物I的方法（如反應式1所示）。該方法適用於當R1 、R2 如式I中所定義，R3 為-CN時，式I所示化合物的製備，如用於製備化合物I–1、化合物I–2、化合物I–3、化合物I–4、化合物I–5、化合物I–6、化合物I–7、化合物I–8、化合物I–9、化合物I–10、化合物I–11、化合物I–12和化合物I–13。反應式1
在本發明製備方法的又一方面，提供了使式III所示的化合物與三氟乙酸酐反應製備化合物I的方法（如反應式2所示）。該方法適用於當R1 、R2 如式I中所定義，R3 為-CN時，式I所示化合物的製備，如用於製備化合物I–14。反應式2
在本發明製備方法的又一方面，提供了使式III所示的化合物與R8 X或(R8 )2 O反應製備化合物I的方法（如反應式3所示）。該方法適用於當R3 為-CONHCOR4 ，R1 、R2 和R4 如式I中所定義時，式I所示化合物的製備，其中R8 為-COR4 ，X為鹵素，如用於製備化合物I–15、化合物I–16、化合物I–17、化合物I–18、化合物I–19、化合物I–20、化合物I–21、化合物I–22、化合物I–23和化合物I–24。反應式3
在本發明製備方法的又一方面，提供了使式III所示的化合物先與草醯氯反應，然後與R9 H反應製備化合物I的方法（如反應式4所示）。該方法適用於R3 為-CONHCOOR5 ，R1 、R2 和R5 如式I中所定義時，式I所示化合物的製備，其中R9 為-OR5 ，如用於製備化合物I–25、化合物I–26、化合物I–27和化合物I–28。反應式4
在本發明製備方法的又一方面，提供了使式III所示的化合物與R10 X反應製備化合物I的方法（如反應式5所示）。該方法適用於當R3 為-CONHCOOR5 ，R1 、R2 和R5 如式I中所定義時，式I所示化合物的製備，其中R10 為-COOR5 ，X為鹵素，如用於製備化合物I–29。反應式5
在本發明製備方法的又一方面，提供了使式IV所示的化合物先與草醯氯反應，然後與R10 NH2 反應製備化合物I的方法（如反應式6所示）。該方法適用於當R3 為-CONHCOOR5 ，R1 、R2 和R5 如式I中所定義時，式I所示化合物的製備，其中R10 為-COOR5 ，如用於製備化合物I–30。反應式6
在本發明製備方法的又一方面，提供了使式III所示的化合物先與草醯氯反應，然後與R11 H反應製備化合物I的方法（如反應式7所示）。該方法適用於當R3 為-CONHCONR6 R7 ，R1 、R2 、R6 和R7 如式I中所定義時，式I所示化合物的製備，其中R11 為-NR6 R7 ，如用於製備化合物I–31、化合物I–32、化合物I–33、化合物I–34和化合物I–35。反應式7
在本發明製備方法的又一方面，提供了使式III所示的化合物與R12 X反應製備化合物I的方法（如反應式8所示）。該方法適用於當R3 為-CONHCONR6 R7 ，R1 、R2 、R6 和R7 如式I中所定義時，式I所示化合物的製備，其中R12 為-CONR6 R7 ，X為鹵素，如用於製備化合物I–36和化合物I–37。反應式8
在本發明的另一方面，提供了用於製備式I化合物的新中間體，即式III和式IVa化合物。
式III化合物：其中，R1 為（C1 -C6 ）烷基，R2 為（C1 -C6 ）烷氧基， 或者，R1 和R2 與它們相連接的N原子一起形成以下4～6元飽和雜環：、或。
式IVa化合物：。
如無特別定義，本發明中所使用的術語具有本領域普遍所接受的含義，進一步地，本發明所使用的部分術語定義如下：
“鹵素”是指氯和溴。
“烷基”當作一基團時是指直鏈或者帶有支鏈的飽和脂肪烴基團。（C1 -C6 ）烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。在本發明的（C1 -C6 ）烷基中，更加優選的是（C1 -C4 ）烷基。
“烷氧基”是指（烷基-O-）的基團。其中，烷基見本文有關定義。（C1 -C6 ）的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、正己氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1-乙基丁氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和4-甲基戊氧基。類似地，在本發明的（C1 -C6 ）的烷氧基中，更加優選的是（C1 -C4 ）的烷氧基。
“環烷基”是指飽和的碳環。（C3 -C6 ）環烷基優選環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
(CF3 CO)2 O：三氟乙酸酐。
EDCI：1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽。
DCM：二氯甲烷。
(ClCO)2 ：草醯氯。
DMF：富馬酸二甲酯
我們已經發現，本發明所提供的化合物能有效地激活Nrf2途徑，從而具有保護神經細胞的作用，可以用於治療腦中風、多發性硬化症（MS）、阿爾茨海默氏病（AD）和帕金森病（PD）以及其它神經退化性疾病。此外，這類化合物還有一定的免疫調節活性，可以用於治療銀屑病和類風濕性關節炎以及其它免疫性疾病。
下面通過實施例進一步闡明本發明。實施例給出了式I所表示的代表性化合物的製備及結構鑒定數據。必須說明，下述實施例是用於說明本發明而不是對本發明的限制。
在下列實例中，除非另有指明，所有溫度均為攝氏溫度，除非另有指明，各種起始原料和試劑均來自市售。市售原料和試劑均不經進一步純化直接使用，除非另有指明。
玻璃器皿用烘箱乾燥和/或加熱乾燥。反應用玻璃矽膠-60 F254平板（0.25 mm）（TLC）上進行跟蹤。分析性薄層層析並以適當的溶劑比例（v/v）加以展開。以TLC上起始物質耗盡時為反應終點。
1 H NMR圖譜是用Bruker儀器（400MHz）測定而得，化學位移用ppm表示。使用四甲基矽烷內標準（0.00ppm）。1 H NMR的表示方法：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，m=多重峰，br=變寬的。若提供偶合常數時，其單位為Hz。
質譜是用LC/MS儀測定得到，離子化方式可為ESI或APCI。
所有熔點均未經修正。
下面的實例僅僅是用來說明所發明的具體化合物的合成方法，但在合成方法上並沒有任何限制。在下面未列出的化合物，也可以用與下面同樣的合成路線與合成方法，選擇適當的起始原材料、在有必要的地方稍加適當的常識性的反應條件調整即可加以製備。
下述實施例只是為了進一步說明本發明，而不是對本發明的任何限制。
實施例1：(E)-3-氰基丙-2-烯酸（化合物II ）的製備：步驟一：向反應瓶中加入100克（0.77莫耳）(E)-4-甲氧基-4-氧代-丁-2-烯酸和500毫升濃氨水，室溫攪拌1小時，反應完畢，滴加濃鹽酸至pH為2～3，過濾，濾餅冰水洗滌，烘乾得61.8克(E)-4-胺基-4-氧代-丁-2-烯酸，收率69.8%。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 6.50 (d，1 H，J = 15.6 Hz)，6.89 (d，1 H，J = 15.6 Hz)，7.47 (s，1 H)，7.88 (s，1 H)，12.89 (br s，1 H)；MS (ESI)：m/z 114 [M-H]- 。 步驟二：向反應瓶中加入61.8克（0.54莫耳）(E)-4-胺基-4-氧代-丁-2-烯酸，618毫升二氯甲烷和223毫升（1.61莫耳）三乙胺，降溫至5～10℃，緩慢滴加113毫升（0.81莫耳）三氟乙酸酐，滴完後反應30分鐘，反應完畢，加入400毫升水洗滌，收集有機相，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至乾，柱層析分離得到18.7克化合物II ，收率35.9%。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 6.68 (d，1 H，J = 16.4 Hz)，6.94 (d，1 H，J = 16.4 Hz)，13.51 (br s，1 H)；MS (ESI)：m/z 96 [M-H]- 。
實施例2：(E)-3-氰基-N,N-二甲基-丙-2-烯醯胺（化合物I-1 ）的製備向反應瓶中加入2.0克（20.6毫莫耳）(E)-3-氰基丙-2-烯酸（化合物II ），3.4克（41.7毫莫耳）二甲胺鹽酸鹽和20毫升二氯甲烷，加入7.9克（41.3毫莫耳）1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽（EDCI），室溫攪拌30分鐘，反應完畢，加入10毫升水洗滌，收集有機相，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至乾，柱層析分離得1.6克化合物I-1 ，收率62.5%。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 2.91 (s，3 H)，3.08 (s，3 H)，6.49 (d，1 H，J = 15.8 Hz)，7.71 (d，1 H，J = 15.8 Hz)；MS (ESI)：m/z 125 [M+H]+ 。
以(E)-3-氰基丙-2-烯酸（化合物II ）及合適的銨鹽為原料，按實施例2方法製備得到了以下化合物
實施例15：(E)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯腈（化合物I-14 ）的製備步驟一：向反應瓶中加入100克（0.77莫耳）(E)-4-甲氧基-4-氧代-丁-2-烯酸，1000毫升二氯甲烷和15滴N,N-二甲基甲醯胺，冷卻至10℃以下，滴加100毫升（1.18莫耳）草醯氯，半小時滴完後，升溫至35℃回流反應4小時，反應完畢，減壓濃縮除去溶劑。另取一反應瓶，加入110克（1.58莫耳）羥胺鹽酸鹽，1100毫升甲醇和63克（1.58莫耳）氫氧化鈉，降溫至0～5℃攪拌1小時，滴加上述醯氯濃縮液，滴完後0～5℃繼續反應20分鐘，反應完畢，反應液濃縮至乾，加入900毫升四氫呋喃，70℃回流30分鐘，過濾，濾液濃縮至乾，乙酸乙酯和石油醚重結晶得82.6克(E)-4-(羥基胺基)-4-氧代-丁-2-烯酸甲酯，收率74.1%。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 3.72 (s，3 H)，6.62 (d，1 H，J = 15.5 Hz)，6.86 (d，1 H，J = 15.5 Hz)，9.41 (s，1 H)，11.17 (s，1 H)；MS (ESI)：m/z 144 [M-H]- 。 步驟二：向反應瓶中加入50克（0.34莫耳）(E)-4-(羥基胺基)-4-氧代-丁-2-烯酸甲酯，500毫升N,N-二甲基甲醯胺，30毫升（0.34莫耳）1,2-二溴乙烷和52毫升（0.34莫耳）1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），60℃反應1小時，補加30毫升（0.34莫耳）1,2-二溴乙烷和52毫升（0.34莫耳）DBU，繼續反應1小時，反應完畢，加入1000毫升乙酸乙酯和500毫升水萃取洗滌，收集有機相，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至乾，柱層析分離得到23.1克(E)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯酸甲酯，收率39.2%。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 3.72 (s，3 H)，4.16 (t，2 H，J = 3.9 Hz)，4.43 (t，2 H，J = 3.9 Hz)，6.35 (d，1 H，J = 15.9 Hz)，6.75 (d，1 H，J = 15.9 Hz)；MS (ESI)：m/z 172 [M+H]+ 。 步驟三：向反應瓶中加入3.0克（17.5毫莫耳）(E)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯酸甲酯和15毫升濃氨水，冷卻至0～10℃，反應20分鐘，反應完畢，過濾，固體用乙醇和乙酸乙酯重結晶得1.6克(E)-4-（1,2-氧氮雜環丁烷-2-基）-4-氧代-丁-2-烯醯胺（化合物IIIa ），收率58.4%。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 4.12 (s，2 H)，4.40 (s，2 H)，6.54 (t，2 H，J = 17.0 Hz)，7.32 (s，1 H)，7.73 (s，1 H)；MS (ESI)：m/z 157 [M+H]+ 。 步驟四：以化合物IIIa 為原料，參照實施例1步驟二的方法，製備得到化合物I-14 ，收率64.8%。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 4.18 (s，2 H)，4.43 (s，2 H)，6.24 (d，1 H，J = 16.4 Hz)，6.96 (d，1 H，J = 16.4 Hz)；MS (ESI)：m/z 139 [M+H]+ 。
實施例16：(E)-N'-甲氧基-N'-甲基-丁-2-烯二醯胺（化合物IIIb ）的製備步驟一：向反應瓶中加入250克（1.92莫耳）(E)-4-甲氧基-4-氧代-丁-2-烯酸，225克（2.31莫耳）N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽和2500毫升二氯甲烷，降溫至0～10℃，加入550克（2.88莫耳）1-乙基-（3-二甲基胺基丙基）碳醯二亞胺鹽酸鹽（EDCI），升溫至室溫，反應1小時，反應完畢。加入水1500毫升洗滌，收集有機相，活性炭脫色，過濾，濾液濃縮至乾得(E)-4-[甲氧基(甲基)胺基]-4-氧代-丁-2-烯酸甲酯。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 3.21 (s，3 H)，3.73 (s，3 H)，3.74 (s，3 H)，6.68 (d，1 H，J = 15.6 Hz)，7.34 (d，1 H，J = 15.6 Hz)；MS (ESI)：m/z 174 [M+H]+ 。 步驟二：向步驟一得到的(E)-4-[甲氧基(甲基)胺基]-4-氧代-丁-2-烯酸甲酯中加入1250毫升氨水，冷卻至0～10℃，反應20分鐘，反應完畢，過濾，固體用乙醇和乙酸乙酯重結晶得142.3克化合物IIIb ，收率46.8%（根據步驟一中的(E)-4-甲氧基-4-氧代-丁-2-烯酸的量進行計算）。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 3.20 (s，3 H)，3.72 (s，3 H)，6.91 (d，1 H，J = 15.4 Hz)，7.18 (d，1 H，J = 15.3 Hz)，7.44 (s，1 H)，7.88 (s，1 H)；MS (ESI)：m/z 159 [M+H]+ 。
以(E)-4-甲氧基-4-氧代-丁-2-烯酸和合適的銨鹽為原料，按實施例16方法製備得到了以下化合
實施例19：(E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-丙醯基-丁-2-烯二醯胺（化合物I-15 ）的製備向反應瓶中加入5.0克（31.6毫莫耳）(E)-N'-甲氧基-N'-甲基-丁-2-烯二醯胺（化合物IIIb ）和100毫升四氫呋喃，降溫至0～10℃，加入2.5克（62.5毫莫耳）氫化鈉（60%含量），反應30分鐘，加入5.5毫升（63.0毫莫耳）丙醯氯，室溫反應4小時，反應完成，降溫至0～10℃，用水淬滅，加200毫升乙酸乙酯和200毫升水萃取洗滌，收集有機相，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至乾，柱層析分離得0.4克化合物I-15 ，收率5.9%。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 1.01 (t，3 H，J = 7.3 Hz)，2.59 (q，2 H，J = 7.3 Hz)，3.21 (s，3 H)，3.73 (s，3 H)，7.24 (d，1 H，J = 15.3 Hz)，7.34 (d，1 H，J = 15.3 Hz)，11.00 (s，1 H)；MS (ESI)：m/z 213 [M-H]- 。
以(E)-N'-甲氧基-N'-甲基-丁-2-烯二醯胺（化合物IIIb ）為原料，選用合適的醯氯試劑，按上述實施例19方法製備得到了以下化合物
實施例23：(E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-乙醯基-丁-2-烯二醯胺（化合物I-19 ）的製備向反應瓶中投入1.0克（6.3毫莫耳）(E)-N'-甲氧基-N'-甲基-丁-2-烯二醯胺（化合物IIIb ）和20毫升醋酸酐，加入1.5毫升濃硫酸，室溫反應1.5小時，反應完畢，將反應液倒入50克冰塊中，加100毫升乙酸乙酯萃取，收集有機相，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至乾，乙酸乙酯重結晶得0.4克化合物I-19 ，收率31.5%。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 2.24 (s，3 H)，3.20 (s，3 H)，3.72 (s，3 H)，7.19 (d，1 H，J = 15.4 Hz)，7.34 (d，1 H，J = 15.3 Hz)，11.02 (s，1 H)；MS (ESI)：m/z 199 [M-H]- 。
以(E)-N'-甲氧基-N'-甲基-丁-2-烯二醯胺（化合物IIIb ）為原料，選用合適的酸酐，按實施例23方法製備得到了以下化合物
實施例26：(E)-N-乙醯基-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯胺（化合物I-22 ）的製備向反應瓶中投入1.2克（7.7毫莫耳）(E)-4-（1,2-氧氮雜環丁烷-2-基）-4-氧代-丁-2-烯醯胺（化合物IIIa ）和24毫升醋酸酐，升溫至120℃，反應2小時，反應完畢，冷卻至室溫，滴加乙酸乙酯和石油醚，析出固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯和石油醚重結晶得0.35克化合物I-22 ，收率23.0%。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 2.24 (s，3 H)，4.16 (t，2 H，J = 3.7 Hz)，4.43 (t，2 H，J = 3.7 Hz)，6.75 (d，1 H，J = 15.6 Hz)，6.91 (d，1 H，J = 15.6 Hz)，10.93 (s，1 H)；MS (ESI)：m/z 199 [M+H]+ 。
分別以化合物IIIc 、化合物IIId 為原料，按實施例26方法製備得到了以下化合物
實施例29：N-[(E)-4-[甲氧基(甲基)胺基]-4-氧代-丁-2-烯醯基]胺基甲酸甲酯（化合物I-25 ）的製備步驟一：向反應瓶中投入5.0克（31.6毫莫耳）(E)-N'-甲氧基-N'-甲基-丁-2-烯二醯胺（化合物IIIb ）和50毫升1,2-二氯乙烷，冷卻至0～10℃，加入6毫升（70.9毫莫耳）草醯氯，室溫反應6小時，升溫至65℃，反應15分鐘，濃縮至乾，備用。 步驟二：向另一反應瓶中加入30毫升無水甲醇，降溫至0～10℃，加入步驟一所得的濃縮液，反應10分鐘，析出固體，加入少量乙酸乙酯，過濾，濾餅用二氯甲烷和乙酸乙酯重結晶，得0.75克化合物I-25 ，收率：11.0%。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 3.20 (s，3 H)，3.68 (s，3 H)，3.73 (s，3 H)，7.21 (d，1 H，J = 15.4 Hz)，7.32 (d，1 H，J = 15.3 Hz)，11.02 (s，1 H)；MS (ESI)：m/z 215 [M-H]- 。
以(E)-N'-甲氧基-N'-甲基-丁-2-烯二醯胺（化合物IIIb ）為原料，選用合適的醇，按實施例29方法製備得到了以下化合物
實施例33：N-[(E)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯基]胺基甲酸異丙酯（化合物I-29 ）的製備向反應瓶中加入2.5克（16.0毫莫耳）(E)-4-（1,2-氧氮雜環丁烷-2-基）-4-氧代-丁-2-烯醯胺（化合物IIIa ）和50毫升四氫呋喃，液氮冷卻至-45℃，加入32毫升（32.0毫莫耳）1M雙（三甲基矽）胺基鈉四氫呋喃溶液，反應30分鐘，滴加3.5毫升（32.0毫莫耳）氯甲酸異丙酯，-45℃反應30分鐘，滴加濃鹽酸淬滅反應使pH為4～5，加入100毫升二氯甲烷和50毫升水，收集有機相，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至乾得固體，固體經二氯甲烷和乙酸乙酯重結晶得0.3克化合物I-29 ，收率7.7%。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 1.24 (d，6 H，J = 6.2 Hz)，4.14 (t，2 H，J = 4.1 Hz)，4.42 (t，2 H，J = 4.1 Hz)，4.83-4.93 (m，1 H)，6.70 (d，1 H，J = 15.6 Hz)，6.92 (d，1 H，J = 15.6 Hz)，10.82 (s，1 H)；MS (ESI)：m/z 241 [M-H]- 。
實施例34：N-[(E)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯基]胺基甲酸甲酯（化合物I-30 ）的製備步驟一：向反應瓶中加入8.2克（48.0毫莫耳）(E)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯酸甲酯，16毫升四氫呋喃和50毫升水，降溫至5～10℃，加入2.3克（57.5毫莫耳）氫氧化鈉的16毫升水溶液，反應20分鐘，反應完畢。濃鹽酸調pH至1～2，析出固體，繼續攪拌30分鐘，過濾，濾餅烘乾得5.1克(E)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯酸（化合物IVa ），收率67.7%。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 4.14 (s，2 H)，4.41 (s，2 H)，6.27 (d，1 H，J = 15.8 Hz)，6.68 (d，1 H，J = 15.8 Hz)，12.86 (br s，1 H)；MS (ESI)：m/z 156 [M-H]- 。 步驟二：向反應瓶中加入1.0克（6.4毫莫耳）(E)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯酸（化合物IVa ），10毫升二氯甲烷和2滴N,N-二甲基甲醯胺，加入1.3毫升（15.4毫莫耳）草醯氯，40℃反應1小時，反應完畢，濃縮至乾備用。另取一反應瓶，加入1.0克（13.3毫莫耳）胺基甲酸甲酯和20毫升四氫呋喃，降溫至0～5℃，加入0.8克（20.0毫莫耳）氫化鈉（60%含量），反應30分鐘。加入上述醯氯濃縮液，室溫反應1小時，反應完畢，加入100毫升二氯甲烷，滴加濃鹽酸淬滅反應使pH為4～5，60毫升水洗滌，收集有機相，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至乾，柱層析分離得0.09克化合物I-30 ，收率6.6%。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 3.67 (s，3 H)，4.15 (t，2 H，J = 4.1 Hz)，4.22 (t，2 H，J = 4.1 Hz)，6.71 (d，1 H，J = 15.6 Hz)，6.93 (d，1 H，J = 15.6 Hz)，10.91 (s，1 H)；MS (ESI)：m/z 213 [M-H]- 。
實施例35：(E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-(甲基胺基甲醯基)-丁-2-烯二醯胺（化合物I-31 ）的製備步驟一：向反應瓶中投入5.0克（31.6毫莫耳）(E)-N'-甲氧基-N'-甲基-丁-2-烯二醯胺（化合物IIIb ）和50毫升1,2-二氯乙烷，冷卻至0～10℃，加入3.6毫升（42.5毫莫耳）草醯氯，室溫反應6小時，升溫至65℃，反應30分鐘，反應液濃縮至乾，備用。 步驟二：向另一反應瓶中加入50毫升四氫呋喃和15.8毫升（31.6毫莫耳）2M甲胺四氫呋喃溶液，降溫至0～10℃，加入步驟一所得的濃縮液，反應20分鐘，反應完畢，加入200毫升二氯甲烷和100毫升水萃取，收集有機相，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至乾，二氯甲烷和乙酸乙酯重結晶得0.22克化合物I-31 ，收率：3.2%。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 2.74 (d，3 H，J = 4.4 Hz)，3.20 (s，3 H)，3.73 (s，3 H)，7.04 (d，1 H，J = 15.4 Hz)，7.36 (d，1 H，J = 15.3 Hz)，8.25 (s，1 H)，10.76 (s，1 H)；MS (ESI)：m/z 214 [M-H]- 。
以(E)-N'-甲氧基-N'-甲基-丁-2-烯二醯胺（化合物IIIb ）為原料，選用合適的胺，按實施例35方法製備得到了以下化合物
實施例40：(E)-N-(二甲胺基甲醯基)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯胺（化合物I-36 ）的製備向反應瓶中加入2.5克（16.0毫莫耳）(E)-4-（1,2-氧氮雜環丁烷-2-基）-4-氧代-丁-2-烯醯胺（化合物IIIa ）和75毫升四氫呋喃，緩慢加入1.3克（32.5毫莫耳）氫化鈉（60%含量），室溫反應30分鐘，加入1.7毫升（18.5毫莫耳）二甲胺基甲醯氯，60℃反應4小時，滴加濃鹽酸淬滅反應使pH為4～5，加入300毫升二氯甲烷和125毫升水，收集有機相，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至乾，二氯甲烷和乙酸乙酯重結晶得0.78克化合物I-36 ，收率21.4%。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 2.88 (s，6 H)，4.14 (t，2 H，J = 4.1 Hz)，4.41 (t，2 H，J = 4.1 Hz)，6.65 (d，1 H，J = 15.6 Hz)，6.93 (d，1 H，J = 15.6 Hz)，10.01 (s，1 H)；MS (ESI)：m/z 226 [M-H]- 。
實施例41：(E)-N-(二乙胺基甲醯基)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯胺（化合物I-37 ）的製備以(E)-4-（1,2-氧氮雜環丁烷-2-基）-4-氧代-丁-2-烯醯胺（化合物IIIa ）和二乙胺基甲醯氯為原料，參照實施例40方法製備得到化合物I-37 ，收率30.6%。1 H NMR (DMSO-d 6 )：δ 1.06 (t，6 H，J = 7.1 Hz)，3.29 (q，4 H，J = 7.1 Hz)，4.14 (t，2 H，J = 4.1 Hz)，4.42 (t，2 H，J = 4.1 Hz)，6.65 (d，1 H，J = 15.6 Hz)，6.98 (d，1 H，J = 15.6 Hz)，9.91 (s，1 H)；MS (ESI)：m/z 254 [M-H]- 。本發明化合物的活性實驗，按下列方式進行 一 ．化合物誘導 HT22 細胞中 Nrf2 入核及細胞質中 HO-1 表達
取增殖良好處於對數生長期的小鼠海馬神經元細胞HT22細胞，經胰酶消化分散後計數，採用含5%胎牛血清的RPMI 1640培養基調整細胞密度，將1×106 個細胞接種至T25培養瓶中，置於37 ℃，5% CO2 ，100%相對濕度培養箱中培養24 h後，加入一定濃度的化合物。繼續培養，並於4 h後收取細胞，提取核蛋白和細胞總蛋白，Western Blot檢測核內Nrf2的含量和細胞質中HO-1的表達量。實驗結果表明化合物I-25 可顯著地提高HT22細胞核內Nrf2蛋白的含量，提示I-25 具有誘導細胞質中Nrf2蛋白進入細胞核的作用（圖1），同濃度下，I-25 的作用強於富馬酸二甲酯（DMF）；而且I-25 能誘導細胞質中HO-1的表達，從而顯著增加細胞質中HO-1的表達量（圖2）。二 ．化合物對 L- 麩胺酸鈉損傷的 HT22 細胞的保護作用
取增殖良好處於對數生長期的HT22細胞，經胰酶消化分散後計數，採用含5%胎牛血清的RPMI 1640培養基調整細胞密度，以1000 個細胞/孔接種至96孔板，置於37 ℃，5% CO2 ，100%相對濕度培養箱中培養24h。各孔加入不同濃度的化合物，繼續培養24 h後，加入一定濃度的L-麩胺酸單鈉鹽，再培養24 h後使用CellTiter-Glo kit檢測細胞活力。實驗結果表明，在麩胺酸鈉誘導的HT22細胞損傷模型上，本發明化合物對L-麩胺酸鈉損傷的HT22細胞均有保護作用（表1）。 表1 化合物對麩胺酸鈉誘導的HT22細胞損傷模型的保護作用 三 ．化合物對 IFN-γ 誘導 Hacat 細胞分泌 CXCL9 的抑制作用
取增殖良好處於對數生長期的Hacat細胞，經胰酶消化分散後計數，製成細胞懸液，採用含10%胎牛血清的MEM培養液調整細胞密度，以1.2×105 個細胞/孔接種至24孔板中，於37℃，5% CO2 ，100% 相對濕度培養箱中培養16 h，然後同時加入IFN-γ及不同濃度的化合物，繼續培養24 h，收集細胞上清液，用Human CXCL9/MIG Elisa kit檢測CXCL9的分泌量。實驗結果表明，在IFN-γ誘導Hacat細胞分泌CXCL9的細胞模型上，本發明化合物對CXCL9的分泌具有一定的抑制作用（表2）。表 2 化合物對 IFN-γ 誘導 Hacat 細胞分泌 CXCL9 的抑制作用 四 ．化合物對 LPS 誘導 Ana-1 細胞分泌 TNF-α 的抑制作用
取增殖良好處於對數生長期的Ana-1細胞，經胰酶消化分散後計數，製成細胞懸液，採用含10%胎牛血清的RPMI1640培養液調整細胞密度，以0.8×105 個細胞/孔接種至24孔板，於37℃，5% CO2 ，100% 相對濕度培養箱中培養24 h後，加入LPS及不同濃度的化合物溶液，繼續培養3 h，收集細胞上清液，用Mouse TNF-αElisa kit檢測TNF-α的分泌量。實驗結果表明，在LPS誘導的Ana-1細胞分泌TNF-α的細胞模型上，本發明化合物對TNF-α的分泌具有一定的抑制作用（表3）。表 3 化合物對 LPS 誘導 Ana-1 細胞分泌 TNF-α 的抑制作用 五 ．化合物對 MOG 誘導的 C57BL/6 小鼠實驗性變態反應性腦脊髓炎（ EAE ）的抑制作用
6-8周齡的雌性C57BL/6小鼠，隨機分組後，第0天在小鼠後肢和背部肌肉注射100 μL用MOG35-55（1 mg/mL）和佛氏完全佐劑（2 mg/mL）製備的免疫乳劑，48 h後腹腔注射百日咳毒素（200 ng），誘導EAE模型的發生。第3天-第30天灌胃給予不同劑量的化合物，並根據臨床症狀對小鼠的EAE病情進程進行評分，考察藥物對小鼠EAE進程的抑制作用並計算抑制率（抑制率=（1-（Mean AUC of clinical score (Test/Vehicle)））*100）。實驗結果表明，在小鼠EAE模型上，相對於模型組，化合物I-4 （5 mg/kg, bid）能夠顯著性抑制小鼠EAE的發展和進行，抑制率為75.36%，而DMF（30 mg/kg, bid）的抑制率為87.85%（圖3）；化合物I-19 （5 mg/kg, bid）能夠顯著性抑制小鼠EAE的發展和進行，抑制率為69.18%，而DMF（30 mg/kg, bid）的抑制率為72.71%（圖4）；化合物I-25 （10 mg/kg, qd）能夠顯著性抑制小鼠EAE的發展和進行，抑制率為61.37%，而DMF（15 mg/kg, bid）的抑制率為41.39%。顯然，化合物I-25 （10 mg/kg, qd）的抑制作用強於DMF（15 mg/kg, bid）的抑制作用（圖5）。六 ．化合物對側腦室注射 Aβ 的阿爾茲海默症（ AD ）大鼠學習記憶的改善作用
雄性wistar大鼠，12周齡，側腦室手術注射凝聚態的寡聚體Aβ25-35（10nM）製備AD大鼠模型，第2天起開始灌胃給予不同劑量的化合物，以多奈哌齊作為對照藥，10天后開始進行行為學實驗（Morris水迷宮）以評價藥物對大鼠學習記憶能力的改善作用。Morris水迷宮實驗分為定位航行和空間探索兩部分。第1天開始定位航行訓練，共訓練3天，每天連續重複訓練兩次。第4天測試最後一次逃避潛伏期，然後撤去水下平臺，進行空間探索實驗。
在對化合物I-4和I-19進行Morris水迷宮實驗中，在第4天時，與空白組動物相比，假手術組動物學習成績未見顯著變化，提示手術操作並未對大鼠學習記憶能力產生影響（p ＞0.05）。與假手術組相比，模型大鼠到達平臺的潛伏期顯著延長（p＜0.001），表明AD動物模型製備成功。與模型組相比，I-4 （5mg/kg, bid）、I-19 （5mg/kg, bid）和多奈哌齊（3mg/kg, qd）均可顯著縮短大鼠到達平臺潛伏期（圖6）；在第4天的空間探索實驗中，藥物治療對動物跨越目標平臺次數產生顯著影響，與模型組相比，I-4 、I-19 和多奈哌齊組大鼠跨越次數顯著增加（圖7）。
在另一Morris水迷宮實驗中，在第4天時，假手術組動物與空白組動物相比，學習成績未見顯著變化，提示手術操作並未對大鼠學習記憶能力產生影響（p ＞0.05）。與假手術組相比，模型大鼠到達平臺的潛伏期顯著延長（p＜0.001），表明AD動物模型製備成功。與模型組相比，I-25 （15mg/kg, qd）和多奈哌齊（3mg/kg, qd）均可顯著縮短大鼠到達平臺潛伏期（圖8）；在第4天的空間探索實驗中，藥物治療對動物跨越目標平臺次數產生顯著影響，與模型組相比，I-25 和多奈哌齊組大鼠跨越次數顯著增加（圖9）。
Morris水迷宮實驗表明化合物I-4 （5mg/kg, bid）、I-19 （5mg/kg, bid）和I-25 （15mg/kg, qd）能夠顯著性地改善AD模型大鼠的學習記憶。七 ．化合物對 6-OHDA 誘導的帕金森病（ PD ）大鼠的行為學改善作用
雄性wistar大鼠，12周齡，採用中腦內側前腦束定位注射6-OHDA以製備PD大鼠模型，6-OHDA注射21天后採用阿朴嗎啡誘導旋轉以驗證模型是否成功，將成功旋轉大鼠隨機分組，並灌胃給予不同劑量的化合物，而假手術組和模型組則給予再蒸餾水，以左旋多巴（L-dopa）作為對照藥，10天后進行行為學檢測（包括轉棒試驗、爬杆實驗和阿朴嗎啡誘導的旋轉實驗），以評價待測化合物藥效。
在轉棒實驗中，與假手術組相比，模型組大鼠跌落潛伏期顯著縮短（p＜0.001），提示其運動功能出現障礙，PD模型製備成功。與模型組相比，對照藥左旋多巴（10 mg/kg, qd）和化合物I-25 （10 mg/kg, qd）可顯著延長大鼠跌落潛伏期，而化合物I-4 （5 mg/kg, bid）表現出改善運動功能障礙的趨勢（圖10）；
在爬杆實驗中，與假手術組相比，模型組大鼠爬杆時間顯著延長（p＜0.01），提示其運動功能出現障礙，PD模型製備成功。與模型組相比，對照藥左旋多巴（10 mg/kg, qd）、化合物I-4 （5 mg/kg, bid）和I-25 （10 mg/kg, qd）均可顯著性縮短大鼠爬杆時間（圖11）。
在阿朴嗎啡誘導PD大鼠旋轉實驗中，與假手術組相比，模型組大鼠旋轉速度顯著增加（p＜0.01），提示其DA系統功能出現障礙，PD模型製備成功。與模型組相比，對照藥左旋多巴（10 mg/kg, qd）、化合物I-4 （5 mg/kg, bid）和I-25 （10 mg/kg, qd）均可顯著性降低大鼠旋轉速度（圖12）。
綜合上述結果，化合物I-4 和I-25 可顯著緩解由6-OHDA誘發的大鼠PD樣行為學障礙。八．化合物對急性腦動脈缺血再灌注損傷大鼠的神經保護作用
SD大鼠經戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉後，採用線栓法以製備急性腦動脈缺血再灌注損傷模型（MCAO）。在缺血2h後，拔出造模線栓形成再灌注損傷，並於5 min 內靜脈給予藥物干預，以依達拉奉為陽性對照藥。第2天繼續給藥。第3天採用Zea-Longa 5級標準評分對術後大鼠進行行為學評分（0分：正常，無神經功能缺損；1分：左側前爪不能完全伸展，輕度神經功能缺損；2分：行走時，大鼠向左側（癱瘓側）轉圈，中度神經功能缺損；3分：行走時，大鼠身體向左側（癱瘓側）傾倒，重度神經功能缺損；4分：不能自發行走，意識喪失）。在試驗結束後，將大鼠麻醉，然後斷頭取腦，腦組織用多聚甲醛固定。在使用生理鹽水清洗全腦後，將其放置於乾淨的培養皿中，並於-20℃冰箱中速凍30min。以腦前極與視交叉連線中點處為起點，每隔2mm切一片，將大腦切成5-6片，然後將腦切片放入1%TTC溶液中，37℃溫育染色10～15min。用手術刀切下不著色梗塞區組織，計算梗塞區和全腦重量比，以此評價化合物對急性腦動脈缺血再灌注損傷大鼠的神經保護作用。行為學評分結果表明：在化合物I-25（10mg/kg）干預後，SD大鼠的行為評分顯著低於模型組，且低於對照藥依達拉奉（6mg/kg）組（圖13）。就梗塞區/全腦重量比而言，依達拉奉組和化合物 I-25 組均明顯小於模型組。上述結果表明：依達拉奉和化合物 I-25 均能有效地保護腦動脈缺血再灌注損傷大鼠的神經，且化合物 I-25 的效果優於依達拉奉（圖14）。九 ．化合物致敏性試驗
於實驗前一天，將雄性豚鼠要與藥物接觸部位的毛髮剃除。將0.1g受試藥物（誘導劑量）與適量凡士林攪拌均勻，於第0天、第7天和第14天塗皮，每次誘導時間為6 h，而對照組的豚鼠則用凡士林塗皮。距末次塗皮誘導14天后，於豚鼠誘導部位對側皮膚塗皮給予0.08 g受試藥物（激發劑量），而於對照組的豚鼠的相應部位對側皮膚仍用凡士林塗皮，6 h後分別去掉給藥組的受試藥物和對照組的凡士林並清洗，觀察有無皮膚反應，並對反應程度評分及拍照記錄，統計各組致敏率。Control組無顯著反應，DMF引起90 %的豚鼠的皮膚明顯紅斑和水腫，I-25 組無明顯的皮膚反應，僅一只有輕微的水腫（圖15）。結果表明DMF具有極強的致敏性，而化合物I-25 僅具有極弱的致敏性。
無
圖1是化合物I-25 誘導HT22細胞中Nrf2入核（4h）。 圖2是化合物I-25 上調HT22細胞HO-1蛋白的表達（4h）。 圖3是化合物I-4 對小鼠EAE的抑制作用（***p＜0.001，**p＜0.01，*p＜0.05，與溶劑組相比 (one-way ANOVA/Dunnett)）。 圖4是化合物I-19 對小鼠EAE的抑制作用（***p＜0.001，**p＜0.01，*p＜0.05，與溶劑組相比 (one-way ANOVA/Dunnett)）。 圖5是化合物I-25 對小鼠EAE的抑制作用（***p＜0.001，**p＜0.01，*p＜0.05，與溶劑組相比 (one-way ANOVA/Dunnett)）。 圖6是Morris 水迷宮實驗化合物I-4 和I-19 對AD大鼠模型逃避潛伏期的影響（***p＜0.001，**p＜0.01，*p＜0.05，與模型組相比 (one-way ANOVA/Dunnett)）。 圖7是Morris水迷宮實驗化合物I-4 和I-19 對AD大鼠模型跨越目標平臺次數的影響（***p＜0.001，**p＜0.01, *p＜0.05，與模型組相比 (one-way ANOVA/Dunnett)）。 圖8是Morris水迷宮實驗化合物I-25 對AD大鼠模型逃避潛伏期的影響（***p＜0.001，**p＜0.01，*p＜0.05，與模型組相比 (one-way ANOVA/Dunnett) ）。 圖9是Morris水迷宮實驗化合物I-25 對AD大鼠模型跨越目標平臺次數的影響（***p＜0.001，**p＜0.01，*p＜0.05，與模型組相比(one-way ANOVA/Dunnett)）。 圖10是化合物I-4 和I-25 對6-OHDA引發的PD大鼠轉棒實驗中潛伏期的影響（***p＜0.001，**p＜0.01，*p＜0.05，與模型組相比 (one-way ANOVA/Dunnett)）。 圖11是化合物I-4 和I-25 對6-OHDA引發的PD大鼠爬杆實驗中爬杆時間的影響（***p＜0.001，**p＜0.01，*p＜0.05，與模型組相比 (one-way ANOVA/Dunnett)）。 圖12是化合物I-4 和I-25 對阿朴嗎啡誘導PD大鼠旋轉的速度的影響（***p＜0.001，**p＜0.01，*p＜0.05，與模型組相比 (one-way ANOVA/Dunnett)）。 圖13是化合物I-25 對急性腦動脈缺血再灌注損傷大鼠神經功能評分的影響（***p＜0.001，**p＜0.01，*p＜0.05，與模型組相比 (one-way ANOVA/Dunnett)）。 圖14 是化合物I-25 對急性腦動脈缺血再灌注損傷大鼠腦梗區/全腦重量比的影響（***p＜0.001，**p＜0.01，*p＜0.05，與模型組相比 (one-way ANOVA/Dunnett)）。 圖15是化合物I-25 對豚鼠皮膚的致敏率。

Claims (30)

  1. 一種式I所表示的化合物：其中， R1 為（C1 -C6 ）烷基，R2 為（C1 -C6 ）烷基或（C1 -C6 ）烷氧基，或者，R1 和R2 與它們相連接的N原子一起形成以下4～6元飽和雜環：、、、、或； R3 為-CN、-CONHCOR4 、-CONHCOOR5 或-CONHCONR6 R7 ； R4 為（C1 -C6 ）烷基或（C3 -C6 ）環烷基； R5 為（C1 -C6 ）烷基； R6 和R7 獨立地選自氫和（C1 -C6 ）烷基，但R6 和R7 不同時為氫； 碳碳雙鍵為E構型。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中，R1 為（C1 -C6 ）烷基，R2 為（C1 -C6 ）烷基或（C1 -C6 ）烷氧基。
  3. 如請求項2所述的化合物，其中，R1 選自甲基、乙基、正丙基和異丙基，優選甲基。
  4. 如請求項2所述的化合物，其中，R2 選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基，優選甲氧基。
  5. 如請求項1所述的化合物，其中，R1 和R2 與它們相連接的N原子一起形成以下4～6元飽和雜環：、、、、或，優選。
  6. 如請求項1～5中任一項所述的化合物，其中，R3 為-CN。
  7. 如請求項1～5中任一項所述的化合物，其中，R3 為-CONHCOR4 ，其中，R4 為（C1 -C6 ）烷基或（C3 -C6 ）環烷基。
  8. 如請求項7所述的化合物，其中，R4 選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和環丙基，優選甲基。
  9. 如請求項1～5中任一項所述的化合物，其中，R3 為-CONHCOOR5 ，其中，R5 為（C1 -C6 ）烷基。
  10. 如請求項9所述的化合物，其中，R5 選自甲基、乙基、正丙基和異丙基，優選甲基。
  11. 如請求項1～5中任一項所述的化合物，其中，R3 為-CONHCONR6 R7 ，其中，R6 和R7 獨立地選自氫和（C1 -C6 ）烷基，但R6 和R7 不同時為氫。
  12. 如請求項11所述的化合物，其中，R6 和R7 獨立地選自氫、甲基和乙基，但R6 和R7 不同時為氫。
  13. 如請求項1所述的化合物，其選自： (E)-3-氰基-N,N-二甲基-丙-2-烯醯胺（I-1）； (E)-3-氰基-N-乙基-N-甲基-丙-2-烯醯胺（I-2）； (E)-3-氰基-N,N-二乙基-丙-2-烯醯胺（I-3）； (E)-3-氰基-N-甲氧基-N-甲基-丙-2-烯醯胺（I-4）； (E)-3-氰基-N-乙氧基-N-甲基-丙-2-烯醯胺（I-5）； (E)-3-氰基-N-乙基-N-甲氧基-丙-2-烯醯胺（I-6）； (E)-3-氰基-N-乙氧基-N-乙基-丙-2-烯醯胺（I-7）； (E)-3-氰基-N-丙氧基-N-丙基-丙-2-烯醯胺（I-8）； (E)-3-氰基-N-乙氧基-N-異丙基-丙-2-烯醯胺（I-9）； (E)-3-氰基-N-乙基-N-異丙氧基-丙-2-烯醯胺（I-10）； (E)-3-氰基-N-異丙氧基-N-異丙基-丙-2-烯醯胺（I-11）； (E)-4-(異㗁唑烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯腈（I-12）； (E)-4-(1,2-㗁口井烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯腈（I-13）； (E)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯腈（I-14）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-丙醯基-丁-2-烯二醯胺（I-15）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-(2-甲基丙醯基)-丁-2-烯二醯胺（I-16）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-(2,2-二甲基丙醯基)-丁-2-烯二醯胺（I-17）； (E)- N'-甲氧基-N'-甲基-N-(環丙基甲醯基)-丁-2-烯二醯胺（I-18）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-乙醯基-丁-2-烯二醯胺（I-19）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-丁醯基-丁-2-烯二醯胺（I-20）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-戊醯基-丁-2-烯二醯胺（I-21）； (E)-N-乙醯基-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯胺（I-22）； (E)-N-乙醯基-4-(異㗁唑烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯胺（I-23）； (E)-N-乙醯基-4-(1,2-㗁口井烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯胺（I-24）； N-[(E)-4-[甲氧基(甲基)胺基]-4-氧代-丁-2-烯醯基]胺基甲酸甲酯（I-25）； N-[(E)-4-[甲氧基(甲基)胺基]-4-氧代-丁-2-烯醯基]胺基甲酸乙酯（I-26）； N-[(E)-4-[甲氧基(甲基)胺基]-4-氧代-丁-2-烯醯基]胺基甲酸丙酯（I-27）； N-[(E)-4-[甲氧基(甲基)胺基]-4-氧代-丁-2-烯醯基]胺基甲酸異丙酯（I-28）； N-[(E)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯基]胺基甲酸異丙酯（I-29）； N-[(E)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯基]胺基甲酸甲酯（I-30）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-(甲基胺基甲醯基)-丁-2-烯二醯胺（I-31）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-(乙基胺基甲醯基)-丁-2-烯二醯胺（I-32）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-(二甲胺基甲醯基)-丁-2-烯二醯胺（I-33）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-[甲基(乙基)胺基甲醯基]-丁-2-烯二醯胺（I-34）； (E)-N'-甲氧基-N'-甲基-N-(二乙胺基甲醯基)-丁-2-烯二醯胺（I-35）； (E)-N-(二甲胺基甲醯基)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯胺（I-36）；和 (E)-N-(二乙胺基甲醯基)-4-(1,2-氧氮雜環丁烷-2-基)-4-氧代-丁-2-烯醯胺（I-37）。
  14. 一種藥物組合物，其包含有效劑量的如請求項1～13中任一項的式I化合物。
  15. 一種如請求項1～13中任一項所述的化合物或如請求項14所述的藥物組合物在製備用於治療與Nrf2激活相關的疾病的藥物中的用途，其中所述與Nrf2激活相關的疾病為腦中風、神經退化性疾病、糖尿病、糖尿病腎病、冠心病、動脈粥樣硬化或非酒精性脂肪肝。
  16. 一種如請求項1～13中任一項所述的化合物或如請求項14所述的藥物組合物在製備用於治療腦中風的藥物中的用途。
  17. 一種如請求項1～13中任一項所述的化合物或如請求項14所述的藥物組合物在製備用於治療神經退化性疾病的藥物中的用途。
  18. 如請求項15或17所述的用途，其中所述的神經退化性疾病選自多發性硬化症（MS）、阿爾茨海默氏病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷頓氏病（HD）、肌萎縮側索硬化（ALS）、弗裡德賴希氏共濟失調（FRDA）、脊髓性肌萎縮（SMA）、視神經脊髓炎（NMO）和脊髓小腦性共濟失調（SCA）。
  19. 一種如請求項1～13中任一項所述的化合物或如請求項14所述的藥物組合物在製備用於治療與免疫調節相關的疾病的藥物中的用途。
  20. 如請求項19所述的用途，其中所述與免疫調節相關的疾病選自銀屑病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、移植排斥和炎性疾病。
  21. 一種製備如請求項1所述的式I化合物的方法，其包括使式II所示的化合物與式V所示的胺或其鹽反應，其中，R1 、R2 如請求項1所定義，R3 為-CN。
  22. 一種製備如請求項1所述的式I化合物的方法，其包括使式III所示的化合物與三氟乙酸酐反應，其中，R1 、R2 如請求項1所定義，R3 為-CN。
  23. 一種製備如請求項1所述的式I化合物的方法，其包括使式III所示的化合物與R8 X或(R8 )2 O反應，其中，R3 為-CONHCOR4 ，R8 為-COR4 ，X為鹵素，R1 、R2 和R4 如請求項1所定義。
  24. 一種製備如請求項1所述的式I化合物的方法，其包括使式III所示的化合物先與草醯氯反應，然後與R9 H反應，其中，R3 為-CONHCOOR5 ，R9 為-OR5 ，R1 、R2 和R5 如請求項1所定義。
  25. 一種製備如請求項1所述的式I化合物的方法，其包括使式III所示的化合物與R10 X反應，其中，R3 為-CONHCOOR5 ，R10 為-COOR5 ，X為鹵素，R1 、R2 和R5 如請求項1所定義。
  26. 一種製備如請求項1所述的式I化合物的方法，其包括使式IV所示的化合物先與草醯氯反應，然後與R10 NH2 反應，其中，R3 為-CONHCOOR5 ，R10 為-COOR5 ，R1 、R2 和R5 如請求項1所定義。
  27. 一種製備如請求項1所述的式I化合物的方法，其包括使式III所示的化合物先與草醯氯反應，然後與R11 H反應，其中，R3 為-CONHCONR6 R7 ，R11 為-NR6 R7 ，R1 、R2 、R6 和R7 如請求項1所定義。
  28. 一種製備如請求項1所述的式I化合物的方法，其包括使式III所示的化合物與R12 X反應，其中，R3 為-CONHCONR6 R7 ，R12 為-CONR6 R7 ，X為鹵素，R1 、R2 、R6 和R7 如請求項1所定義。
  29. 一種式III化合物：其中，R1 為（C1 -C6 ）烷基，R2 為（C1 -C6 ）烷氧基， 或者，R1 和R2 與它們相連接的N原子一起形成以下4～6元飽和雜環： 、 或。
  30. 一種式IVa化合物：。
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