ES2637266T3 - Derivados fumarato de ácido graso y sus usos - Google Patents

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ES2637266T3 ES11732212.3T ES11732212T ES2637266T3 ES 2637266 T3 ES2637266 T3 ES 2637266T3 ES 11732212 T ES11732212 T ES 11732212T ES 2637266 T3 ES2637266 T3 ES 2637266T3
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alkyl
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Chi B. Vu
Jean E. Bemis
Michael R. Jirousek
Jill C. Milne
Jesse J. Smith
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Catabasis Pharmaceuticals Inc
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    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
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    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Abstract

Un compuesto de Fórmula IA, IB o IC:**Fórmula** o una sal, un hidrato, un solvato, un enantiomero o un estereoisomero farmaceuticamente aceptables de mismo; en las que cada W1 y W2 es independientemente nada, O, S, NH o NR o W1 y W2 se pueden tomar juntos para formar un grupo imidazolidina o piperazina opcionalmente sustituido; cada a, b, c y d es independientemente -H, -D, - CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR o bencilo o dos entre a, b, c y d se pueden tomar juntos, junto con el unico carbono al que estan unidos, para formar un cicloalquilo o un heterociclo; cada n, o, p y q es independientemente 0, 1 o 2; cada L es independientemente nada, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(alquilo C1-C6)-, -(cicloalquilo C3- C6)-, un heterociclo, un heteroarilo,**Fórmula** en las que la representacion de L no esta limitada direccionalmente ni a izquierda ni a derecha tal como queda representado, sino que el lado izquierdo o el lado derecho de L pueden estar unidos al lado W1 del compuesto de Fórmula IA, IB o IC; cada R6 es independientemente -H, -D, alquilo C1-C4, halogeno, ciano, oxo, tiooxo, -OH, -C(O)alquilo C1-C4, -O arilo, -O-bencilo, -OC(O)alquilo C1-C4, alqueno C2-C3, alquino C2-C3, -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquilo C1-C3)2, -NH(C(O)alquilo C1-C3), -N(C(O)alquilo C1-C3)2, -SH, -S (alquilo C1-C3), -S(O) alquilo C1-C3, -S(O)2 alquilo C1-C3; cada g es independientemente 2, 3 o 4; cada h es independientemente 1, 2, 3 o 4; cada m es independientemente 0, 1, 2 o 3; si m es mas de 1, entonces L puede ser igual o diferente; cada m1 es independientemente 0, 1, 2 o 3; k es 0, 1, 2 o 3; z es 1,2 o 3; cada R4 es independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, en donde la unidad metileno del alquilo C1-C6 puede estar sustituida opcionalmente por cualquiera entre O o NR y, en NR4R4, ambos R4 cuando se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos pueden formar un anillo heterociclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina o pirrol; cada R3 es independientemente H o alquilo C1-C6; cada R5 es independientemente e, H o alquilo C1-C10 lineal o ramificado que puede estar sustituido opcionalmente con OH, NH2, CO2R, CONH2, fenilo, C6H4OH, imidazol o arginina; cada e es independientemente H o una cualquiera de las cadenas laterales de los aminoacidos naturales; cada R es independientemente -H, alquilo C1-C3 o alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con OH o halogeno.

Description

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DESCRIPCION
Derivados fumarato de acido graso y sus usos Reivindicacion de prioridad
La presente solicitud reivindica prioridad de la Solicitud Provisional de Estados Unidos 61/293.396 registrada el 8 de enero de 2010, y la Solicitud Provisional de Estados Unidos 61/294.578, registrada el 13 de enero de 2010.
Campo de la invencion
La invencion se refiere a derivados fumarato de acido graso; composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un derivado fumarato de acido graso; y metodos para el tratamiento o prevencion de cancer, asi como trastornos metabolicos, autoinmunes o neurodegenerativos, que comprenden la administracion de una cantidad eficaz de un derivado fumarato de acido graso.
Antecedentes de la invencion
Los peces grasos de agua fria como el salmon, la trucha, el arenque y el atun son una fuente de acidos grasos omega 3 de origen marino de la dieta, siendo el acido eicosapentaenoico (EPA) y el acido docosahexaenoico (DHA) los acidos grasos omega-3 de origen marino claves. Anteriormente, se ha demostrado que los acidos grasos omega- 3 mejoran la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa en hombres normoglucemicos y en individuos obesos. Asimismo, se ha demostrado que los acidos grasos omega-3 mejoran la resistencia a la insulina en pacientes obesos y no obesos con fenotipo inflamatorio. Se ha demostrado que se mejora el metabolismo de los iipidos, la glucosa y la insulina en sujetos hipertensos con sobrepeso a traves del tratamiento con acidos grasos omega-3. Por otra parte, se ha demostrado que los acidos grasos omega-3 (EPA/DHA) disminuyen los trigliceridos y reducen el riesgo de muerte repentina causada por arritmias cardiacas ademas de disminuir la mortalidad en pacientes con riesgos de un episodio cardiovascular. Los acidos grasos omega-3 se han adoptado tambien como suplementos de la dieta como parte de la terapia utilizada para tratar dislipidemia y por sus propiedades anti- inflamatorias. El mayor consumo de acidos grasos omega-3 reduce los niveles en la circulacion de TNF-a e IL-6, dos citoquinas marcadamente incrementadas durante los procesos inflamatorios (Chapkin et al, Prostaglandins, Leukot Essent Fatty Acids 2009, 81, p. 187-191; Duda et al, Cardiovasc Res 2009, 84, p. 33-41). Asimismo, se ha demostrado que un mayor consumo de acidos grasos omega-3 aumenta los niveles de citoquinas IL-10 anti- inflamatorias bien caracterizadas (Bradley et al, Obesity (Silver Spring) 2008, 16, p. 938-944). Un reciente estudio (Wang et al, Molecular Pharmaceutics 2010,7, p. 2185-2193) ha demostrado que DHA podria inducir hemo- oxigenasa 1 (HO-1) de el Nrf2 y gen diana Nrf2 y esta ruta podria desempenar un importante papel en la supresion de la inflamacion medida por LPS.
Tanto DHA como EPA se caracterizan como acidos grasos de cadena larga (porcion alifatica de 12-22 carbonos). Los acidos grasos de cadena media se caracterizan como aquellos que tienen una porcion alifatica de entre 6 y 12 carbonos. El acido lipoico es un acido graso de cadena media que se encuentra en el organismo de forma natural. Desempena muchas funciones importantes, tales como barredor de radicales libres, quelante para metales pesados y mediador de transduccion de senal en varias rutas inflamatorias y metabolicas, incluyendo la ruta NF-kB (Shay, K. P. et al. Biochim. Biophys. Acta 2009, 1790, 1149-1160). Se ha observado que el acido lipoico es util en el tratamiento de una serie de enfermedades cronicas que estan das al estres oxidativo (para una revision vease Smith, A. R. et al Curr. Med. Chem. 2004, 11, p. 1135-46). El acido lipoico ha sido evaluado actualmente clinicamente para el tratamiento de la diabetes (Morcos, M. et al Diabetes Res. Clin. Pract. 2001, 52, p. 175-183) y neuropatia diabetica (Mijnhout, G. S. et al Neth. J. Med. 2010, 110, p. 158-162). Asimismo, se ha observado que el acido lipoico es potencialmente util en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (Ghibu, S. et al, J. Cardiovasc. Pharmacol. 2009, 54, p. 391-8), enfermedad de Alzheimer (Maczurek, A. et al, Adv. Drug Deliv. Rev. 2008, 60, p. 1463-70) y esclerosis multiple (Yadav, V. Multiple Sclerosis 2005, 11, p. 159-65; Salinthone, S. et al, Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets 2008, 8, p. 132-42).
El acido fumarico y sus derivados ester, ya sean los hidrogeno-fumarato de monoalquilo o fumaratos de dialquilo, se han utilizado como agentes terapeuticos para el tratamiento de psoriasis, una enfermedad de la piel autoinmune mediada por Thl (Altmeyer et al, J. of the American Academy of Dermatology 1994, 30, p.977-981). En los estudios clinicos con pacientes con psoriasis a los que se les ha administrado fumaratos, se ha observado una reduccion de linfocitos t CD4+ y CD8+ perifericos. Se ha notificado que dichos agentes inhiben la activacion de NF-kB inducida por LPS en celulas dendriticas y celulas endoteliales in vitro (Loewe et al., J. Immunol. 2004, 168, 4781-4787; Litjens et al., Eur. J. Immunol. 2004, 34, 565-575). Se ha demostrado la eficacia oral de los fumaratos de dialquilo y monoalquilo en el modelo de raton con encefalomielitis autoinmune experimental cronica (EAE) para esclerosis multiple (EM). En este modelo en particular, se desafiaron ratones C57BL/6 con el immunopeptido MOG 35-55 para inducir discapacidades equivalentes a las que presentaban pacientes EM. El tratamiento oral con fumarato de dialquilo o de monoalquilo tuvo como resultado una significativa mejora de la puntuacion de la discapacidad. La citoquina anti-inflamatoria IL-10 fue particularmente elevada en la sangre en los animales tratados con fumarato de dialquilo de monoalquilo. Asimismo, el analisis histologico de la medula espinal de los animales tratados tanto con
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fumarato de dialquilo como con fumarato de monoalquilo presento una acusada reduccion de la inflamacion por macrofagos (Schilling et al., Clinical y Experimental Immunology 2006, 145, 101-107). Los esteres fumarato de alquilo y monoalquilo tambien se han utilizado en una serie de estudios notificados con pacientes que presentan la forma de recaida y remision de esclerosis multiple. Los pacientes tratados con 720 mg de esteres fumarato diariamente durante 70 semanas presentaron una significativa reduccion de las lesiones cerebrales inflamatorias, tal como se advirtio por una reduccion de nuevas lesiones de realce con gandolino (Gd+) en varias IRM tomadas durante el transcurso del tratamiento (Schimrigk et al., Eur. J. Necrology 2006, 13, 604-610). Mas recientemente, se ha demostrado que los fumaratos activan Nrf2, un factor de transcription que es responsable de la induction de una serie de importantes antioxidantes y encimas de desintoxicacion que protegen las celulas de los mamiferos contra especies reactivas con oxigeno/nitrogeno y electrofilos (Lukashev, M. E. "Nrf2 screening assays y related methods y compositions" WO 08097596 A2; Wilms et al, Journal of Neuroinflammation 2010, 7:30).
El estres oxidativo cronico y la inflamacion han sido relacionados ahora con el desarrollo y avance de una serie de enfermedades debilitantes mas alla de la esclerosis multiple. Algunas de estas enfermedades incluyen insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis, osteoporosis, cancer, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer. La activation de la ruta Nrf2 para resolver dicho estres oxidativo cronico e inflamacion parece ser un enfoque terapeutico nuevo particularmente prometedor (para una revision vease Gozzelino, R. et al Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, p. 323-54). Por ejemplo, actualmente se ha demostrado que activadores de Nrf2 de molecula pequena son eficaces en un modelo de raton con nefrotoxicidad inducida con cisplatino (Aleksunes et al, J. Pharmacology & Experimental Therapeutics 2010, 335, p. 2-12), el modelo de raton Tg19959 transgenico de enfermedad de Alzheimer (Dumont et al, J. Neurochem. 2009, 109, p. 50212), el modelo de raton para EPOC (Sussan, T. E. et al Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 2009, 106, p. 250-5) y el modelo de tumor de mama 4T1 murino (Ling, X. et al Cancer Res. 2007, 67, p. 4210-8).
La capacidad para proporcionar los efectos de los acidos grasos y los fumaratos de forma sinergica podrian proporcionar beneficios en el tratamiento de diversos canceres, enfermedades metabolicas, autoinmunes y neurodegenerativas.
Sumario de la invencion
La invencion se define con las reivindicaciones adjuntas.
La invencion se basa en parte en el descubrimiento de derivados fumarato de acido graso y su efecto probado para conseguir un mejor tratamiento que no se puede conseguir administrando fumaratos o acidos grasos en solitario o en combination. Dichos nuevos compuestos son utiles en el tratamiento o la prevention de trastornos metabolicos incluyendo aterosclerosis, dislipidemia, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, diabetes de tipo 2, colesterol elevado, sindrome metabolico, nefropatia diabetica, nefropatia IgA, enfermedad renal cronica (ENC) y enfermedad cardiovascular. Por otra parte, son utiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, psoriasis, lupus eritematoso sistemico, enfermedad intestinal inflamatoria (incluyendo colitis y enfermedad de Crohn), enfermedades respiratorias como asma, fibrosis quistica, EPOC y enfermedades neurodegenerativas, como esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica (ELA) y distrofia muscular. Los compuestos descritos en el presente documento tambien son utiles en el tratamiento de diversos canceres, tales como carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, melanoma, mesotelioma, mieloma multiple, seminoma y cancer de vejiga, sangre, hueso, cerebro, mama, sistema nervioso central, colon, endometrio, esofago, tracto genitourinario, cabeza, laringe, higado, pulmon, cuello, ovario, pancreas, prostata, testiculo, bazo, intestino delgado, intestino grueso o estomago.
En un aspecto, se describen compuestos de la Formula IA:
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y sales, hidratos, solvatos, profarmacos, enantiomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los
mismos;
en la que
cada Wi y W2 es independientemente nada, O, S, NH o NR o Wi y W2 se pueden tomar juntos para formar un grupo imidazolidina o piperazina sustituido opcionalmente;
cada a, b, c y d es independientemente -H, -D, - CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR o bencilo o dos entre a, b, c y 5 d se pueden tomar juntos, junto con el unico carbono al que estan unidos, para formar un cicloalquilo o heterociclo;
cada n, o, p y q es independientemente 0, 1 o 2;
10 cada L es independientemente nada, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(alquilo C1-C6), -(cicloalquilo C3-C6)- , un heterociclo, un heteroarilo,
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en las que la representacion de L no esta limitada direccionalmente ni a izquierda ni a derecha tal como queda representado, sino que el lado izquierdo o el lado derecho de L pueden estar unidos al lado Wi del compuesto de Formula IA;
cada R6 es independientemente -H, -D, alquilo C1-C4, -halogeno, ciano, oxo, tiooxo, -OH, -C(O) alquilo C1-C4, -O- arilo, -O-bencilo, -OC(O) alquilo C1-C4, alqueno C1-C3, alquino C1-C3, -C(O)alquilo C1-C4, -NH2, -NH(alquilo Ci- C3), -N(alquilo Ci-C3)2, NH(C(O) alquilo C1-C3), -N(C(O) alquilo Ci-C3)2, -SH, -S(alquilo C1-C3), -S(O) alquilo Ci- C3, -S(O) 2 alquilo C1-C3;
cada g es independientemente 2, 3 o 4;
cada h es independientemente 1,2, 3 o 4;
cada m es independientemente 0, 1,2 o 3; si m es mas de 1, entonces L pueden ser igual o diferente; cada mi es independientemente 0, 1, 2 o 3; k es 0, 1,2 o 3; z es 1,2 o 3;
cada R4 es independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, en el que una unidad metileno del alquilo C1-C6 puede estar sustituida opcionalmente por O u NR y, en NR4R4, ambos R4 cuando se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos pueden formar un anillo heterociclico como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina o pirrol;
cada R3 es independientemente H, alquilo C1-C6 o - C(CH2OH)2;
cada R5 es independientemente e, H o alquilo C1-C10 lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con OH, NH2, CO2R, CONH2, fenilo, C6H4OH, imidazol o arginina;
cada e es independientemente H o cualquiera de las cadenas laterales de los aminoacidos naturales;
cada R es independientemente -H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con OH o halogeno.
En otro aspecto, se describen compuestos de Formula IB:
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y sales, hidratos, solvatos, profarmacos, enantiomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los
mismos;
en la que
cada Wi y W2 es independientemente nada, O, S, NH o NR o Wi y W2 se pueden tomar juntos y pueden formar un grupo imidazolidina o piperazina opcionalmente sustituido;
cada a, b, c y d es independientemente -H, -D, - CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR o bencilo, o dos entre a, b, c y 5 d se pueden tomar juntos, junto con el unico carbono al que estan unidos, para formar un cicloalquilo o heterociclo;
cada n, o, p y q es independientemente 0, 1 o 2;
10 cada L es independientemente nada, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(alquilo C1-C6)-, -(cicloalquilo C3- C6)-, un heterociclo, un heteroarilo,
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en las que la representacion de L no esta limitada direccionalmente ni a izquierda ni a derecha tal como queda representado, sino que el lado izquierdo o el lado derecho de L pueden estar unidos al lado Wi del compuesto de Formula IB;
cada R6 es independientemente -H, -D, alquilo C1-C4, halogeno, ciano, oxo, tiooxo, -OH, -C(O)alquilo C1-C4, -O- arilo, -O-bencilo, -OC(O)alquilo C1-C4, alqueno C1-C3, alquino C1-C3, -C(O)alquilo C1-C4, -NH2, -NH(alquilo Ci- C3), -N(alquilo Ci-C3)2, -NH(C(O)alquilo C1-C3), -N(C(O)alquilo Ci-C3)2, -SH, -S (alquilo C1-C3), -S(O) alquilo Ci- C3, -S(O)2 alquilo C1-C3;
cada g es independientemente 2,3 o 4; cada h es independientemente 1,2, 3 o 4;
cada m es independientemente 0, 1,2 o 3; si m es mas de 1, entonces L puede ser igual o diferente; cada ml es independientemente 0, 1,2 o 3; k es 0, 1,2 o 3; z es 1,2 o 3;
cada R4 es independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, en el que la unidad metileno del alquilo C1-C6 puede estar sustituida opcionalmente por cualquiera entre O o NR y, en NR4R4, ambos R4 cuando se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos pueden formar un anillo heterociclico como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina o pirrol;
cada R3 es independientemente H, alquilo C1-C6 o -C(CH2OH)2;
cada R5 es independientemente e, H o alquilo C1-C10 lineal o ramificado que puede estar sustituido opcionalmente con OH, NH2, CO2R, CONH2, fenilo, C6H4OH, imidazol o arginina;
cada e es independientemente H o una cualquiera de las cadenas laterales de los aminoacidos naturales;
cada R es independientemente -H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con OH o halogeno.
En otro aspecto, se describen compuestos de Formula IC:
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y sales, hidratos, solvatos, profarmacos, enantiomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los
mismos;
en la que:
cada Wi y W2 es independientemente nada, O, S, NH o NR o Wi y W2 se pueden tomar juntos y pueden formar un grupo imidazolidina o piperazina opcionalmente sustituido;
cada a, b, c y d es independientemente -H, -D, - CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR o bencilo o dos entre a, b, c y d se pueden tomar juntos, junto con el unico carbono al que estan unidos, para formar un cicloalquilo o heterociclo;
5 cada n, o, p y q es independientemente 0, 1 o 2;
cada L es independientemente nada, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, (alquilo C1-C6), (cicloalquilo C3-C6), un heterociclo, un heteroarilo,
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en las que la representacion de L no esta limitada direccionalmente ni a izquierda ni a derecha tal como queda representado, sino que el lado izquierdo o el lado derecho de L puede estar unido al lado Wi del compuesto Formula IC;
cada R6 es independientemente -H, -D, - alquilo C1-C4, -halogeno, ciano, oxo, tiooxo, -OH, -C(O) alquilo C1-C4, -
O-arilo, -O-bencilo, -OC(O) alquilo C1-C4, alqueno C1-C3, alquino C1-C3, -C(O) alquilo C1-C4, - NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquilo Ci-C3)2, NH(C(O) alquilo C1-C3), -N(C(O) alquilo Ci-C3)2, -SH, -S (alquilo C1-C3), -S(O) alquilo C1-C3, -S(O)2 alquilo C1-C3;
cada g es independientemente 2,3 o 4;
cada h es independientemente 1,2, 3 o 4;
cada m es independientemente 0, 1,2 o 3; si m es mas de 1, entonces L puede ser igual o diferente; cada mi es independientemente 0, 1, 2 o 3; k es 0, 1,2 o 3; z es 1,2 o 3;
cada R4 es independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, en el que la unidad metileno del alquilo C1-C6 puede estar sustituida opcionalmente por cualquiera entre O o NR y, en NR4R4, ambos R4 cuando se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterociclico como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina o pirrol;
cada R3 es independientemente H, alquilo C1-C6 o -C(CH2OH)2;
cada R5 es independientemente e, H o alquilo C1-C10 lineal o ramificado que puede estar sustituido opcionalmente con OH, NH2, CO2R, CONH2, fenilo, C6H4OH, imidazol o arginina;
cada e es independientemente H o una cualquiera de las cadenas laterales de los aminoacidos naturales;
cada R es independientemente -H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con OH o halogeno.
En los compuestos de Formula IA, IB y IC, uno cualquiera o mas H pueden estar sustituidos con un deuterio. Se entiende tambien que en los compuestos de Formula IA, IB y IC, un sustituyente metilo puede estar sustituido con un alquilo C1-C6.
Se describen tambien formulaciones farmaceuticas que comprenden al menos un derivado fumarato de acido graso.
Se describen tambien en el presente documento metodos de tratamiento de una enfermedad susceptible de tratamiento con un derivado fumarato de acido graso en un paciente que lo necesita por administracion a dicho paciente de una cantidad eficaz de un derivado fumarato de acido graso.
Se describen tambien metodos de tratamiento de trastornos metabolicos o enfermedades autoinmunes o enfermedades neurodegenerativas por administracion a un paciente que lo necesita de una cantidad eficaz de un derivado fumarato de acido graso.
Se describen tambien en el presente documento metodos de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas por administracion a un paciente que lo necesita de una cantidad eficaz de un derivado fumarato de acido graso.
Tambien se describen en el presente documento metodos de tratamiento de cancer por administracion a un paciente que lo necesita de una cantidad efectiva de un derivado fumarato de acido graso.
La invencion incluye tambien composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de un derivado
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fumarato de acido graso y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Las composiciones son utiles para tratar o prevenir un trastorno metabolico, enfermedades neurodegenerativas y cancer. La invencion incluye un derivado fumarato de acido graso cuando se proporciona como profarmaco, hidrato, sal, farmaceuticamente aceptable, como por ejemplo una sal, enantiomero, estereoisomero o mezclas de los mismos farmaceuticamente aceptables.
En la descripcion que se expone a continuacion, se dan detalles de la invencion. Si bien es posible utilizar metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, en la practica o el ensayo de la presente invencion, a continuacion se describen metodos y materiales ilustrativos. Otras caracteristicas, objetos y ventajas de la invencion se pondran de manifiesto con la descripcion y las reivindicaciones adjuntas. En la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular incluyen tambien las formas en plural a no ser que el contexto dicte claramente lo contrario. A no ser que se defina de otra forma, todos los terminos tecnicos y cientificos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entienden habitualmente las personas especializadas en la tecnica a la que pertenece la invencion.
Breve descripcion de los dibujos
Figura 1 es una representacion grafica del efecto de la expresion genica de IL-1p y TNF-a en macrofagos RAW264.7 que fueron tratados con el compuesto I-1 o una combinacion de fumarato de monometilo y DHA.
Figura 2 es una representacion grafica del nivel en suero de TNF-a de ratones Webster suizos macho a los que se les habia administrado una dosis del compuesto I-1 o dexametasona 90 minutos antes del desafio con LPS.
Figura 3 es una representacion grafica de la expresion del gen diana Hmoxl en macrofagos RAW264.7 que fueron tratados con el compuesto I-1.
Figura 4 es una representacion grafica de la expresion de IL-1p y el gen diana Hmoxl en macrofagos RAW264.7 que fueron tratados con control o con dos concentraciones diferentes del compuesto I-105 (50 |jM y 100 |jM).
Descripcion detallada de la invencion
Los trastornos metabolicos son una amplia variedad de trastornos medicos que interfieren con el metabolismo del paciente. El metabolismo es un proceso que emplea el organismo de un sujeto para transformar el alimento en energia. El metabolismo de un sujeto que padezca un trastorno metabolico se altera de algun modo. Las enfermedades autoinmunes se producen a partir de una respuesta inmune super activa del organismo contra tejidos normalmente presentes en el cuerpo. Las enfermedades neurodegenerativas son el resultado de un deterioro de las neuronas o sus fundas de mielina que desemboca finalmente en diversas disfunciones relacionadas con el SNC. Los derivados fumarato de acido graso poseen la capacidad de tratar o prevenir trastornos metabolicos, enfermedades autoinmunes o neurodegenerativas. Por otra parte, los derivados fumarato de acido graso tambien se pueden emplear para tratar diversos canceres, como carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, melanoma mesotelioma, mieloma multiple, seminoma y cancer de vejiga, sangre, huesos, cerebro, mama, sistema nervioso central, colon, endometrio, esofago, tracto genitourinario, cabeza, laringe, higado, pulmon, cuello, ovario, pancreas, prostata, testiculo, bazo, intestino delgado, intestino grueso o estomago.
Se han disenado derivados fumarato de acido graso para combinar acido fumarico y analogos ester de los mismos y acido grasos en un solo conjugado molecular. La actividad de los derivados fumarato de acido graso es sustancialmente mayor que la suma de los componentes lo que indica que la actividad inducida por los derivados fumarato de acido graso es sinergica.
Definiciones
Se emplean las siguientes definiciones en relacion con los derivados fumarato de acido graso:
La expresion “derivados fumarato de acido graso" incluye cualquiera y todos los posibles isomeros, estereoisomeros, enantiomeros, diastereomeros, tautomeros, sales, hidratos, solvatos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los derivados fumarato de acido graso aqui descritos.
Los articulos “un" y “una" se utilizan en la presente divulgacion para referirse a uno o mas de uno (es decir, a al menos uno) del objeto que determina gramaticalmente el articulo. Asi por ejemplo, “un elemento” significa un elemento o mas de un elemento.
El termino “y/o” se utiliza en la presente divulgacion para referirse a “y” o a “o” a no ser que se indique de otra forma.
A no ser que se defina especificamente de otra forma, el termino “arilo” se refiere a grupos hidrocarburo aromaticos, ciclicos que tienen de 1 a 2 anillos aromaticos, incluyendo grupos monociclicos o biciclicos, tales como fenilo, bifenilo o naftilo. Cuando contienen dos anillos aromaticos (biciclicos, etc.), los anillos aromaticos del grupo arilo pueden estar unidos en un solo punto (p.ej., bifenilo) o pueden estar condensados (p.ej., naftilo). El grupo arilo
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puede estar sustituido opcionalmente por uno o mas sustituyentes, p.ej., de 1 a 5 sustituyentes, en cualquier punto de union. Los sustituyentes pueden estar sustituidos ellos mismos.
"Alquilo C1-C3" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 atomos de carbono. Entre los ejemplos de grupo alquilo C1-C3 se incluyen, sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo e isopropilo.
“Alquilo C1-C4" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 atomos de carbono. Entre los ejemplos del grupo alquilo C1-C4 se incluyen, sin limitarse solo a ellos, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
"Alquilo C1-C5" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-5 atomos de carbono. Entre los ejemplos de grupo alquilo C1-C5 se incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, isopentilo y neopentilo.
"Alquilo C1-C6" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-6 atomos de carbono. Entre los ejemplos de grupo alquilo C1-C6 se incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo y neopentilo.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo ciclico que contiene 3-6 atomos de carbono. Entre los ejemplos de grupo cicloalquilo se incluyen, pero sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Debe entenderse que cualquiera de los hidrogenos sustituibles de un cicloalquilo puede estar sustituido con halogeno, grupos alquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi y ciano.
El termino "heterociclo" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a un hidrocarburo monociclico o biciclico que contiene 3-12 atomos de carbono, en el que al menos uno de los atomos de carbono esta sustituido con O, N o S. Entre los ejemplos de un heterociclo se incluyen, sin limitarse a ellos, aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, tetrahidropirano, tiano, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, dioxolano, ditiolano, piperazina, oxazina, ditiano, dioxano, diazabicicloheptano y diazabiciclooctano.
El termino "heteroarilo" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a una estructura de anillo monociclica o biciclica que tiene de 5 a 12 atomos de anillo, en la que uno o mas de los atomos del anillo es un heteroatomo, p.ej. N, O o S y en la que uno o mas de los anillos de la estructura del anillo biciclico es aromatico. Algunos de los ejemplos del heteroarilo son piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, tetrazolilo, benzofurilo, xantenos y dihidroindol. Debe entenderse que cualquiera de los hidrogenos sustituibles en el heteroarilo puede estar sustituido por halogeno, grupos alquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi y ciano.
La expresion “una cualquiera de las cadenas laterales de los aminoacidos naturales” tal como se utiliza en el presente documento se refiere a una cadena lateral de uno cualquiera de los siguientes aminoacidos: Isoleucina, Alanina, Leucina, Asparagina, Lisina, Aspartato, Metionina, Cisteina, Fenilalanina, Glutamato, Treonina, Glutamina, Triptofano, Glicina, Valina, Prolina, Arginina, Serina, Histidina y Tirosina.
El termino “acido graso” tal como se utiliza en el presente documento se refiere a un acido graso omega -3, acidos grasos que se metabolizan /'n v/'vo en acidos grasos omega-3 y acido lipoico. Entre los ejemplos no exhaustivos de acidos grasos se incluyen acido a//-c/'s-7,10,13-hexadecatrienoico, acido a-linolenico (ALA o acido a//-cis-9,12,15- octadecatrienoico), acido estearidonico (STD o acido a//-cis-6,9,12,15-octadecatetraenoico), acido eicosatrienoico (ETE o acido a//-cis-11,14,17-eicosatrienoico), acido eicosatetraenoico (ETA o acido a//-cis-8,11,14,17- eicosatetraenoico), acido eicosapentaenoico (EPA o acido a//-cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoico), acido docosapentaenoico (DPA, acido clupanodonico o acido a//-cis-7,10,13,16,19-docosapentaenoico), acido docosahexaenoico (dHa o acido a//-cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico), acido tetracosapentaenoico (acido a//- cis-9,12,15,18,21-docosahexaenoico), acido tetracosahexaenoico (acido nisinico o acido a//-cis-6,9,12,15,18,21- tetracosenoico) y estereoisomeros de acido lipoico.
Un “sujeto” es un mamifero, p.ej., un ser humano, raton, rata, cobaya, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o un primate no humano como, por ejemplo, mono, chimpance, mandril o mono Rhesus.
La invencion incluye tambien composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de un derivado fumarato de acido graso y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. La invencion incluye un derivado fumarato de acido graso cuando se proporciona como un profarmaco, un hidrato, una sal farmaceuticamente aceptables, como por ejemplo, una sal, enantiomeros, estereoisomeros o mezclas de los mismos farmaceuticamente aceptables.
Entre las “sales farmaceuticamente aceptables” representativas se incluyen p.ej., sales hidrosolubles e insolubles en agua, tales como sales acetato, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2, 2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato calcico, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, clorhidrato, hidroxinaftoato,
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yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnesio, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina amonio, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meten-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluensulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodida y valerato.
El termino “trastorno metabolico” tal como se utiliza en el presente documento se refiere a trastornos, enfermedades y sindromes que tienen relacion con la dislipidemia y los terminos trastorno metabolico, enfermedad metabolica y sindrome metabolico se emplean indistintamente en el presente documento.
Una “cantidad eficaz” cuando se utiliza en conexion con el derivado fumarato de acido graso es una cantidad eficaz para tratar o prevenir un trastorno metabolico.
El termino “vehiculo” tal como se utiliza en la presente divulgacion abarca vehiculos, excipientes y diluyentes y significa un material, composition o soporte, como por ejemplo una carga solida o liquida, un diluyente, un excipiente, un disolvente o un material de encapsulation que sirva para soportar o transportar un agente farmaceutico desde un organo o portion del cuerpo a otro organo o portion del cuerpo.
El termino “tratamiento” en relacion con un sujeto, se refiere a la mejora de al menos un sintoma del trastorno que presenta el sujeto. El tratamiento puede consistir en curar, mejorar o al menos mejorar parcialmente el trastorno.
El termino “trastorno” se utiliza en la presente divulgacion para referirse a los terminos enfermedad, afeccion o patologia, y se utilizan indistintamente, a no ser que se indique de otro modo.
Los terminos “administrar”, “administration” o “administrando”, tal como se utilizan en la presente divulgacion se refieren tanto a la administracion directa de un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del compuesto o a una composicion a un sujeto, como a la administracion de un derivado profarmaco o analogo del compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del compuesto o composicion al sujeto, que puede formar una cantidad equivalente del ingrediente activo dentro del organismo del sujeto.
El termino “profarmaco” tal como se utiliza en la presente divulgacion significa un compuestos que se puede convertir in vivo a traves de un medio metabolico (p.ej., hidrolisis) en un derivado fumarato de acido graso.
En el presente documento se emplean las siguientes abreviaturas con las definiciones indicadas: BSA es albumina de suero bovino, DCC es diciclohexilcarbodiimida, CDI es 1,1'-carbonildiimidazol, DMEM es medio de Eagle modificado con Dulbecco, EDC es clorhidrato de 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida, EtOAc es acetato de etilo, HATU es hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio metanaminio, RT es temperatura ambiente, TFA es acido trifluoroacetico y h es hora.
COMPUESTOS
La presente invention proporciona derivados fumarato de acido graso de acuerdo con la Formula IA, IB e IC, tal como se expone a continuacion.
En un aspecto, se describen compuestos de Formula IA:
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y sales, hidratos, solvatos, profarmacos, enantiomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos;
en la que Wi, W2, a, b, c, d, m, mi, n, o, p, q, L, R, Ri, R2, R3, R4, R5, R6 son como se han definido antes para la Formula IA.
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En otro aspecto, se describen compuestos de Formula IB:
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y sales, hidratos, solvatos, profarmacos, enantiomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos; en la que Wi, W2, a, b, c, d, m, mi, n, o, p, q, L, R, Ri, R2, R3, R4, R5, R6 son como se han definido antes
para la Formula IB.
En otro aspecto, se describen compuestos de Formula IC:
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y sales, hidratos, solvatos, profarmacos, enantiomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos; en la que Wi, W2, a, b, c, d, m, ml, n, o, p, q, L, R, Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se han definido antes para la Formula IC.
Las siguientes realizaciones ilustran los compuestos de Formula I, IA, IB, IC y II.
En algunas realizaciones, R3 es CH3.
En algunas realizaciones, R3 es -CH2 CH3.
En algunas realizaciones, R3 es H.
En algunas realizaciones, Wi es NH.
En algunas realizaciones, W2 es NH.
En algunas realizaciones, Wi es O.
En algunas realizaciones, W2 es O.
En algunas realizaciones, Wi es nada.
En algunas realizaciones, W2 es nada.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH.
En algunas realizaciones, ni Wi ni W2 son nada.
En algunas realizaciones, Wi es O y W2 es NH.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son NR y R es CH3.
En algunas realizaciones, m es 0.
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En algunas realizaciones, L es -S- o -S-S-. En algunas realizaciones, L es -O-.
En algunas realizaciones, L es -C(O)-.
En algunas realizaciones, L es heteroarilo. En algunas realizaciones, L es heterociclo. En algunas realizaciones, L es
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En algunas realizaciones, L es
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En algunas realizaciones, L es
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En algunas realizaciones, L es
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En algunas realizaciones, L es
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A
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En algunas realizaciones, L es
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En otras realizaciones, uno entre n, o, p y q es 1.
En algunas realizaciones, dos entre n, o, p y q son cada uno 1.
En otras realizaciones, tres entre n, o, p y q son cada uno 1.
En algunas realizaciones n, o, p y q son cada uno 1.
En algunas realizaciones, dos entre n, o, p y q son cada uno 1 y los otros dos son cada uno 0. En algunas realizaciones, r es 2 y las s son 6.
En algunas realizaciones, r es 3 y las s son 5.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 0, n y o son cada uno 1 y p y q son cada uno 0.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1 y L es O.
5 En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1 y L es
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En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1 y L es -S-S-.
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En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n y o son cada uno 0, p y q son cada uno 1 y L es
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En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, k es O, n y o son cada uno 0, p y q son cada uno 1 y L es
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20 En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, k es 0, n es 1, o, p y q son cada uno 0 y L es
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En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, k es 1, n, o y p son cada uno 0 y q es 1 y L es
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En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, k es 1, o, p y q son cada uno 0 y L es
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En algunas realizaciones, W1 y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1 y L es
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En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1 y L es
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En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 0, n, o, p y q son cada uno 1.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 0, n y o son cada uno 1, p y q son cada uno 0 y cada a es CH3.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 0, n y o son cada uno 1, p y q son cada uno 0 y cada b es CH3.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1, R4 es H y L es
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En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p son cada uno 1 y q es 2 y L es
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En algunas realizaciones, W1 y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1 y L es
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En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n y p son cada uno 1 y o y q son cada uno 0 y L es C(O)-.
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n y p son cada uno 1 y o y q son cada uno 0 y L es
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En algunas realizaciones, Wi y W2Son cada uno NH, m es 1, n, o, p, q son cada uno 1 y L es
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En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1, h es 1 y L es
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En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1 y L es -S-
En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p son cada uno 0, q es 1, una de las d es - CH3 y L es
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En algunas realizaciones, Wi y W2 son cada uno NH, m es 2, n, o, p y q son cada uno 0, una de las L es
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En algunas realizaciones, m es 0, n, o, p y q son cada uno 0 y Wi y W2 se toman juntos para formar un grupo piperazina opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p y q son cada uno 0, ni Wi ni W2 son nada y L es
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En algunas realizaciones, m es 1, n y p son cada uno 1, o y q son cada uno 0, Wi y W2 son cada uno NH y L es cicloalquilo C3-C6.
En algunas realizaciones, m es 1, n es 1, o, p y q son cada uno 0, Wi y W2 son cada uno NH y L es cicloalquilo C3- C6.
En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p, son cada uno 0, q es 1, Wi y W2 son cada uno NH y L es cicloalquilo C3- C6.
En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p y q son cada uno 0, Wi es NH, W2 es nada y L es
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En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p y q son cada uno 0, Wi es NH, W2 es nada y L es
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En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p y q son cada uno 0, Wi es nada, W2 es NH y L es
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En algunas realizaciones, m es 1, n es 1, o, p y q son cada uno 0, Wi es NH, W2 es nada y L es
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En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p, son cada uno 0, q es 1, Wi es nada, W2 es NH y L es
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En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p y q son cada uno 0, Wi es NH, W2 es nada y L es
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En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p, son cada uno 0, q es 1, Wi es nada, W2 es NH y L es
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En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p, q son cada uno 0, Wi es nada, W2 es NH y L es
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En algunas realizaciones, m es 1, n, o, p, son cada uno 0, q es 1, Wi y W2 son cada uno NH, es nada, y L es a heteroarilo.
En algunas de las realizaciones anteriores, r es 2, s es 6 y t es 1.
En algunas de las realizaciones anteriores, r es 3, s es 5 y t es 1.
En algunas de las realizaciones anteriores, Z es
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En los compuestos de Formula IA, IB y IC, uno cualquiera o mas H puede estar sustituido con un deuterio.
En otras realizaciones ilustrativas, los compuestos de Formula IA, IB e IC son como se indica a continuacion:
4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-
1);
4-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-2);
(4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetoxi)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-3);
4-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)(metil)amino)etilamino)-4-oxobut-2- enoato de (E)-metilo (I-4);
4-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)disulfanil)etilamino)-4-oxobut-2- enoato de (E)-metilo (I-5);
6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-enamido) hexanoato de (S)-metilo (I-6);
Acido (S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-
enamido) hexanoico (I-7);
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2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-6-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-enamido) hexanoato de (S)-metilo (I-9);
Acido (S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-6-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-
enamido) hexanoico (I-10);
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-6-((E)-4-metoxi- 4-oxobut-2-
enamido)hexanoato de (S)-1,3-dihidroxipropan-2-ilo (I-11);
4-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-1-metoxi-1-oxopropan-2-ilamino)-4-oxobut- 2-enoato de(E)-metilo (I-12);
Acido 3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-enamido) propanoico (I-13);
4-(1-(1,3-dihidroxipropan-2-iloxi)-3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-1-oxopropan- 2-ilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-14);
4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-3-metoxi-3-oxopropilamino)-4-oxobut-2- noato de (E)-metilo (I-15);
Acido 2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-3-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-enamido) propanoico (I-16);
4-(3-(1,3-dihidroxipropan-2-iloxi)-2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-3- oxopropilamno)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-17);
Acido 2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)-4-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2- enamido) butanoico (I-18);
4-(3-((1,3-dihidroxipropan-2-iloxi)carbonil)-5-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19- hexaenamido pentilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-19);
4-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidopropilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)- metilo (I-20);
4-(4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidobutilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo
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4-(1-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-metilpropan-2-ilamino)-4- oxobut-2- enoato de (E)-metilo (I-22);
4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-metilpropilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-23);
4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-24);
4-(3-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)propilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-25);
4-(2-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidopropilamino)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-26);
4-(2-((3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidopropil)(etil)amino)etilamino)-4-oxobut-2- enoato de (E)-metilo (I-27);
4-(2-(N-(3-(4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidopropil)acetamido)etilamino)-4-oxobut- 2-enoato de (E)-metilo (I-28);
4-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)(2-morfolinetil)amino)etilamino)-4- oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-29);
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4-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-oxopropilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-31);
4-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-morfolinopropilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-32);
4-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-(piperazin-1-il)propilamino)-4-oxobut-2- enoato de (E)-metilo (I-33);
4-(5-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-3-hidroxipentilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-34);
4-(5-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-3-morfolinopentilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-35);
4-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetoxi)etoxi)etilamino)-4-oxobut-2- enoato de (E)-metilo (I-36);
4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetiltio)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-37);
4-(3-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoacetoxi)-1-metoxi-1-oxobutan-2-ilamino)- 4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-38);
4-((R)-3-(1-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)-2,5-dioxopirrolidin-3-iltio)-1- metoxi-1-oxopropan-2-ilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-39);
4-(4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoilpiperazin-1-il)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo
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4-((2R,6S)-4-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-4-oxobut-2- enoato de (E)-metilo (I-41);
4-((1S,4S)-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoil)-2,5-diaza-bicido[2.2.1] heptan-2-il)-4- oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-42);
4-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidometil)cidopropil)(metilamino)-4-oxobut-2- enoato de (E)-metilo (I-43);
4-((4-(4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoddohexN)metNamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-44);
4-(4-((4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidometil)ciclohexiloamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-45);
4-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoil-3-aza-bicido[3.1.0]hexan-6-ilamino)-4-oxobut- 2-enoato de (E)-metilo (I-46);
4-(6-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-3-aza-biddo[3.1.0]hexan-3-il)-4-oxobut-2- enoato de (E)-metilo (I-47);
4-((S)-1-((4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoil)pirrolidin-3-ilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-48);
4-((S)-3-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)pirrolidin-1-il)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-49);
4-((1-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoilpirrolidin-2-il)metilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-50);
4-(2-((4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidometil)pirrolidin-1 -il)-4-oxobut-2-enoato de
(E)-metilo (I-51);
4-(2-(2-(SZ, 8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetilamino)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)- metilo (I-73);
4-(2-((2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetil)(metil)amino)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de
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2-((E)-4-etoxi-4-oxobut-2-enamido)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)hexanoato de (S)-
1.3- dihidroxipropan-2-ilo (I-99);
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1.3- dihidroxipropan-2-ilo (I-101);
Acido (E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)-4-oxobut-2-enoico (I- 102);
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4-(2-(5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanamido)etilamino)-4-oxobut-2-enoato (R,E)-metilo (I-105);
Acido 6-(5-((R)-1,2-ditiolan-3-il)pentanamido)-2-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-enamido)hexanoico (I-106);
Acido 2-(5-((R)-1,2-ditiolan-3-il)pentanamido)-6-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-enamido)hexanoico (I-107); 4-(2-(2-(5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanamido)etilamino)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (R,E)-metilo (I-108); y 4-(2-((2-(5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanamido)etil)(metil)amino)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (R,E)-metilo (I-109). Metodos para usar derivados fumarato de acido graso
La invencion proporciona asimismo un metodo para inhibir, prevenir o tratar una inflamacion o una enfermedad inflamatoria en un sujeto. La inflamacion puede estar asociada a una enfermedad inflamatoria o una enfermedad en la que la inflamacion contribuye a la enfermedad. Una enfermedad inflamatoria puede aparecer cuando existe una inflamacion del tejido corporal. Entre ellas se incluyen respuestas inflamatorias locales e inflamacion sistemica. Entre los ejemplos de dichas enfermedades se incluyen, pero sin limitarse a ellas: rechazo de trasplante de organo; lesion por reoxigenacion como resultado de un trasplante de organos (vease Grupp et al., J. Mol. Cell Cardiol. 31: 297-303 (1999)) incluyendo, pero sin limitarse a ellas, trasplante de los siguientes organos: corazon, pulmon, higado y rinon; enfermedades inflamatorias cronicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades de los huesos asociadas a un aumento de la resorpcion osea; enfermedades intestinales inflamatoria como ileitis, colitis ulcerosa, sindrome de Barret y enfermedad de Crohn; enfermedades de pulmon inflamatorias como asma, sindrome de dificultad respiratoria en adultos; enfermedad de las vias respiratoria obstructivas cronica y fibrosis quistica; enfermedades inflamatorias del ojo incluyendo distrofia corneal, tracoma, oncocerciasis, uveitis, oftalmia simpatica y endoftalmitis; enfermedades inflamatorias cronicas de las encias, incluyendo gingivitis y periodontitis; insuficiencia renal cronica (IRC); nefropatia IgA; enfermedades inflamatorias del rinon, incluyendo complicaciones uremicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel incluyendo esclerodermatitis, psoriasis y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades de desmielinacion cronica del sistema nervioso central, esclerosis multiple, neurodegeneracion relacionada con SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica y encefalitis viral o autoinmune. Enfermedades metabolicas, como diabetes melitus tipo II; prevencion de diabetes tipo I; dislipidemia; hipertrigliceridemia; complicaciones diabeticas, incluyendo, pero sin limitarse a ellas glaucoma, retinopatia, edema macular, nefropatia, como microalbuminuria y nefropatia diabetica progresiva, polineuropatia, neuropatia diabetica, enfermedad arterial coronaria aterosclerotica, enfermedad arterial periferica, coma hiperosmolar hiperglucemico no cetotico, mononeuropatias, neuropatia autonomica, problemas en las articulaciones y complicaciones en la membrana mucosa y la piel, tales como infeccion, espinillas e infeccion por candida o necrobiosis lipoidica diabeticorum; complejo inmune de vasculitis, lupus eritematoso sistemico; enfermedades inflamatorias del corazon, como cardiomiopatia, cardiopatia isquemica, hipercolesterolemia y aterosclerosis; asi como otras enfermedades diversas que pueden tener importantes componentes inflamatorios, incluyendo preeclampsia; insuficiencia hepatica cronica,
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traumatismo cerebral y de la medula espinal y cancer. La enfermedad inflamatoria puede consistir tambien en una inflamacion sistemica del organismo, como por ejemplo, un shock septico gram-positivo o gram-negativo, shock hemorragico o anafilactico o shock inducido por quimioterapia contra el cancer como respuesta a citoquinas pro- inflamatorias, p.ej. shock asociado a citoquinas pro-inflamatorias. Dichos shock se pueden ser inducidos, p.ej., por un agente quimioterapeutico administrado como tratamiento contra el cancer. Otras enfermedades incluyen depresion, obesidad, enfermedades alergicas, episodios cardiovasculares agudos, arritmia, prevencion de muerte subita, enfermedades de desgaste muscular como Distrofia Muscular de Duchenne, miopatias inflamatorias como dermatomositis, miositis por cuerpos de inclusion y polimiositis y caquexia tumoral. Tambien se puede tratar con el derivado fumarato de acido graso la inflamacion derivada de cirugia o traumatismo.
Los compuestos descritos en el presente documento son utiles tambien en el tratamiento de diversos canceres, como carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, melanoma, mesotelioma, mieloma multiple, seminoma y cancer de vejiga, sangre, huesos, cerebro, mama, sistema nervioso central, colon, endometrio, esofago, tracto genitourinario, cabeza, laringe, higado, pulmon, cuello, ovario, pancreas, prostata, testiculo, bazo, intestino delgado, intestino grueso o estomago.
En algunas realizaciones, se administra al sujeto una cantidad eficaz de un derivado fumarato de acido graso.
Las cantidades de dosis eficaces de la presente invention, cuando se utilizan para producir los efectos indicados, oscilan entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 5000 mg del derivado fumarato de acido graso al dia. Las composiciones para uso in vivo o in vitro pueden contener aproximadamente 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 o 5000 mg del derivado fumarato de acido graso. En una realization, las composiciones se presentan en forma de comprimido que se puede ranurar. Los niveles en plasma eficaces del derivado fumarato de acido graso pueden oscilar entre aproximadamente 0,002 mg y aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al dia. La posologia apropiada del derivado fumarato de acido graso se puede determinar tal como se expone en Goodman, L. S.; Gilman, A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5a ed.; MacMillan: Nueva York, 1975, pp. 201-226.
La invencion incluye asimismo composiciones farmaceuticas utiles para el tratamiento o prevencion de un trastorno metabolico o para inhibir un trastorno metabolico o mas de una de estas actividades. Las composiciones pueden ser adecuadas para uso interno y comprenden una cantidad eficaz del derivado fumarato de acido graso y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Los derivados fumarato de acido graso son especialmente utiles por el hecho de haberse demostrado su baja toxicidad periferica o nula toxicidad periferica.
La administration del derivado fumarato de acido graso se puede llevar a cabo a traves de cualquier modo de administration para agentes terapeuticos. Dichos modos incluyen administracion sistemica o local, como por ejemplo los modos de administracion oral, nasal, parenteral, transdermica, subcutanea, vaginal, bucal, rectal o topica.
Dependiendo del modo de administracion pretendido, las composiciones pueden ser formas farmaceuticas solidas, semi-solidas o liquidas, como por ejemplo, inyectables, comprimidos, supositorios, pildoras, capsulas de liberation temporalizada, elixires, tinturas, emulsiones, jarabes, polvos, liquidos, suspensiones o similares, a veces en dosis unitarias y en correspondencia con la practica farmaceutica convencional. Asimismo, se pueden administrar en formas intravenosa (tanto bolo como infusion), intraperitoneal, subcutanea o intramuscular, empleando formas muy conocidas entre las personas especializadas en la tecnica farmaceutica.
Entre los ejemplos de composiciones farmaceuticas se incluyen comprimidos y capsulas de gelatina que comprenden el derivado fumarato de acido graso y un vehiculo farmaceuticamente aceptable, como por ejemplo a) un diluyente, p.ej., agua purificada, aceites trigliceridos, como aceites vegetales hidrogenados o parcialmente hidrogenados, o mezclas de los mismos, aceite de maiz, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cartamo, aceites de pescado como EPA o DHA y sus esteres o trigliceridos o mezclas de los mismos, aceites grasos omega-3 o derivados de los mismos, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, p.ej., silice, talco, acido estearico, su sal magnesio o calcio, oleato sodico, estearato sodico, estearato de magnesio, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro sodico y/o polietilen glicol; para comprimidos tambien c) un aglutinante, p.ej., silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa sodica, carbonato de magnesio, azucares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maiz, gomas naturales y sinteticas como acacia, tragacanto o alginato sodico, ceras y/o polivinil pirrolidona, si se desea; d) un disgregante, p.ej., almidones, agar, metil celulosa, bentonita, goma de xantana, acido alginico o su sal sodica o mezclas efervescentes; e) absorbente, colorante, aromatizante y edulcorante; f) un emulsionante o un agente de dispersion como Tween 80, Labrasol, HPLC, DOSS, caproilo 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS u otro emulsionante aceptable; y/o g) un agente para mejorar la absorcion del compuesto como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, PEG200.
Las composiciones liquidas, en particular inyectables, se pueden preparar por ejemplo por disolucion, dispersion, etc. Por ejemplo, se disuelve el derivado fumarato de acido graso o se mezcla con un disolvente farmaceuticamente
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aceptable, como por ejemplo agua, solucion salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar as^ una solucion o suspension isotonica inyectable. Se puede emplear protemas como albumina, particulas quilomicron o protemas de suero para solubilizar el derivado fumarato de acido graso.
El derivado fumarato de acido graso se puede formular tambien como un supositorio que se puede preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasa; utilizando polialquilen glicoles como propilen glicol como vehiculo.
El derivado fumarato de acido graso se puede administrar tambien en forma de sistemas de administracion con liposoma, como por ejemplo pequenas vesiculas unilaminares, vesiculas unilaminares grandes y vesiculas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolipidos que contienen colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. En algunas realizaciones, se hidrata una pelicula de los componentes lipidos con una solucion acuosa del farmaco para formar una capa de lipido que encapsula el farmaco, tal como se describe en la patente estadounidense No. 5.262.564.
El derivado fumarato de acido graso se puede administrar tambien mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehiculos individuales con los que se acopla el derivado fumarato de acido graso. El derivado fumarato de acido graso se puede acoplar asimismo con polimeros solubles como vehiculos de farmaco dirigible. Dichos polimeros pueden incluir polivinil pirrolidona, copolimero del pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspanamidofenol o polietilenoxidepolilisina sustituida con radicales palmitoilo. Asimismo, el derivado fumarato de acido graso se puede acoplar a una clase de polimeros biodegradables utiles para conseguir una liberacion controlada de un farmaco, como por ejemplo acido polilactico, poliepsilon caprolactona, poliacido hidroxibutirico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolimeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipaticos. En una realizacion, los derivados fumarato de acido graso no estan covalentemente unidos a un polimero, p.ej., un polimero de poliacido carboxilico o un poliacrilato.
La administracion inyectable parenteral es la empleada generalmente para infusiones e inyecciones subcutaneas, intramusculares o intravenosas. Los inyectables se pueden preparar de forma convencional, ya sea como soluciones liquidas o suspensiones o formas solidas adecuadas para su disolucion en liquido antes de la inyeccion.
Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con metodos de mezclado, granulado o revestimiento convencionales, respectivamente, y las presentes composiciones farmaceuticas pueden contener de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 60 % o de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % del derivado fumarato de acido graso en peso o volumen.
La posologia para utilizar el derivado fumarato de acido graso se selecciona de acuerdo con diversos factores entre los que se incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y el estado medico del paciente; la gravedad de la afeccion que se vaya a tratar; la ruta de administracion; la funcion renal o hepatica del paciente; y el derivado fumarato de acido graso empleado en particular. El medico o veterinario especializado en la tecnica determinara y prescribira facilmente la cantidad eficaz del farmaco que se necesite para prevenir, combatir o detener el avance de una afeccion.
El derivado fumarato de acido graso se puede administrar en una sola dosis diaria o se puede administrar el total de la dosis diaria dividido en dosis de dos, tres o cuatro veces al dia. Asimismo, el derivado fumarato de acido graso se puede administrar en forma intranasal por via topica utilizando vehiculos intranasales adecuados o por via transdermica, empleando formas de parches cutaneos transdermicos conocidos entre las personas especializadas en la tecnica. Para su administracion en forma de un sistema de suministro transdermico, la administracion de la dosis puede ser continua en lugar de intermitente a lo largo de toda la pauta. Otras preparaciones topicas ilustrativas incluyen cremas, pomadas, lociones, pulverizadores de aerosol y geles, en los que la concentracion del derivado fumarato de acido graso esta comprendida entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 15 %, p/p o p/v.
Metodos para fabricar derivados fumarato de acido graso
En los Ejemplos que se ofrecen a continuacion se presentan ejemplos de rutas de sintesis utiles para fabricar derivados fumarato de acido graso de Formula I, IA, IB, IC y II compendiadas en los Esquemas 1-11.
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La amina protegida con mono-BOC de Formula B se puede obtener en el mercado o se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en Krapcho et al, Synthetic Communications 1990, 20, p. 2559-2564. Se puede amidar el compuesto A disponible en el mercado con la amina B utilizando un agente de acoplamiento como DCC, CDI, EDC u, opcionalmente, con una base amina terciaria y/o un catalizador, p.ej., DMAP, seguido de la desproteccion del grupo BOC con acidos como TFA o HCl en un disolvente como CH2G2 o dioxano para producir el compuestos acoplado C. La activacion del compuesto C con un agente de acoplamiento como HATU en presencia de una amina como DIEA seguido de la adicion de un acido graso de Formula D da compuestos de Formula E. Las personas especializadas en la tecnica reconoceran que el acido graso D se puede sustituir por acido lipoico en este esquema y en los esquemas siguientes.
Esquema 2
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La amina acilada de Formula F se puede preparar aplicando los procedimientos descritos en Andruszkiewicz et al, Synthetic Communications, 2008, 38, p. 905-913. Se puede amidar el Compuesto A con la amina F utilizando un reactivo de acoplamiento como DCC, CDI, EDC u, opcionalmente, con una base amina terciaria y/o catalizador, p.ej. DMAP, seguido de desproteccion del grupo BOC con acidos como TFA o HCL en un disolvente como CH2G2 o dioxano para producir el compuesto acoplado G. La activacion del compuesto G con un agente de acoplamiento como HATU en presencia de una amina como DIEA seguido de adicion de un acido graso de Formula D da compuestos de Formula H.
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El Compuesto A se puede amidar con la correspondiente amina I (en la que i = 0, 1,2 o 3) empleando un reactivo de acoplamiento como DCC, CDI, EDC u, opcionalmente, con una base amina terciaria y/o un catalizador, p.ej., DMAP, seguido de desproteccion del grupo BOC con acidos como TFA o HCl en un disolvente como CH2Cl2 o dioxano para producir el compuesto acoplado J. La activacion del compuesto J con un agente de acoplamiento como HATU en presencia de una amina como DIEA seguido de la adicion de un acido graso de Formula D da compuestos de Formula K. La hidrolisis del ester en condiciones basicas, como NaOH o LiOH produce el correspondiente acido que se puede acoplar con glicidilo para dar compuestos de Formula L.
Esquema 4
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Se puede preparar la amina M de acuerdo con los procedimientos descritos en Dahan et al, J. Org. Chem. 2007, 72, p. 2289-2296. Se puede acoplar el compuesto A con la amina M empleando un reactivo de acoplamiento como DCC, CDI, EDC u, opcionalmente con una base amina terciaria y/o catalizador, p.ej., DMAP, seguido de desproteccion del grupo BOC con acidos como TFA o HCl en un disolvente como CH2Cl2 o dioxano para producir el compuesto acoplado N. La activacion del compuesto N con un agente de acoplamiento como HATU en presencia de una amina como DIEA seguido de adicion de un acido graso de Formula D da compuestos de Formula O.
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R
Se puede amidar el Compuesto A con la amina P disponible en el mercado empleando un reactivo de acoplamiento 5 como DCC, CDI, EDC u opcionalmente con una base amina terciaria y/o catalizador, p.ej., DMAP, para dar el Compuesto Q. Se puede eliminar el grupo BOC en el Compuesto Q con acidos como TFA o HCl en un disolvente como CH2Cl2 o dioxano y se puede acoplar la amina resultante con un acido graso de Formula D empleando un agente de acoplamiento como HATU en presencia de una amina como DIEA para dar compuestos de Formula R. Para las personas familiarizadas con la tecnica, se puede oxidar el grupo azufre en la Formula Q en el sulfoxido o la 10 sulfona correspondiente empleando un agente oxidante como H2O2 u oxona.
Esquema 6
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Se puede preparar la amina T a partir de la diamina disponible en el mercado de acuerdo con los procedimientos 15 descritos en Dahan et al, J. Org. Chem. 2007, 72, p. 2289-2296. Se puede amidar el Compuesto A con la amina T empleando un reactivo de acoplamiento como DCC, CDI, EDC u, opcionalmente, con una base amina terciaria y/o catalizador, p.ej., DMAP, para dar el Compuesto U. Se puede eliminar el grupo BOC del Compuesto U con acidos como TFA o HCl en un disolvente como CH2Cl2 o dioxano y se puede acoplar la amina resultante con un acido graso de Formula D empleando HATU en presencia de una amina como DIEA para dar compuestos de Formula V. A las 20 personas familiarizadas con la tecnica, el grupo hidroxilo del Compuesto U se puede asilar posteriormente o convertir a un grupo amino a traves de procedimientos quimicos de mesilacion convencionales, seguido del desplazamiento con azida sodica e hidrogenacion sobre un catalizador como Paladio sobre carbono. La amina se puede asilar o alquilar ademas, seguido de la eliminacion del grupo BOC. Se puede acoplar la amina resultante con un acido graso de Formula D para dar compuestos de Formula W.
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5 Se puede amidar el Compuesto A con la amina X disponible en el mercado empleando un reactivo de acoplamiento como DCC, CDI, EDC, opcionalmente, con una base amina terciaria y/o catalizador, p.ej., DMAP para dar el Compuesto Y. Se puede eliminar el grupo BOC en el Compuesto Y con acidos como TFA o HCl en un disolvente como CH2G2 o dioxano. Se puede acoplar la amina resultante con un acido graso de Formula D empleando un agente de acoplamiento como HATU en presencia de una amina como DIEA para dar compuestos de Formula Z.
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Esquema 8
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15 Se puede amidar el Compuesto A con el ester de metil cisteina disponible en el mercado empleando un reactivo de acoplamiento como DCC, CDI, EDC u, opcionalmente, con una base amina terciaria y/o catalizador, p.ej., DMAP, para dar el compuesto AA. Se puede acoplar el derivado maleimida BB disponible en el mercado con un acido graso de Formula D empleando un agente de acoplamiento como HATU o EDCI para dar compuestos de Formula CC. Se puede acoplar el Compuesto AA con compuestos de Formula CC en un disolvente como acetonitrilo para dar 20 compuestos de Formula DD.
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Se pueden acoplar esteres de aminoacido EE disponibles en el mercado con un acido graso de Formula D empleando un agente de acoplamiento como EDCI o HATU, seguido de hidrolisis alcalina del ester metilo para dar Compuestos de Formula FF. Se pueden acoplar los Compuestos de Formula FF con los derivados de BOC- aminoacido disponibles en el mercado GG empleando un agente de acoplamiento como EDCI o HATU. Se puede eliminar el grupo BOC por tratamiento con acidos como TFA o HCl para dar compuestos de Formula HH que se pueden acoplar despues con el Compuesto A para dar compuestos de Formula II.
Esquema 10
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Se puede acoplar el Compuesto A con la amina de Formula JJ empleando EDCI o HATU para dar compuestos de Formula KK. Se puede eliminar el grupo BOC por tratamiento con acidos como TFA o HCl y se puede acoplar la amina resultante con un acido graso de Formula D para dar el Compuesto LL. Se puede hidrolizar el grupo ester metilo por tratamiento con una base como LiOH o NaOH y se puede acoplar el acido resultante con una amina JJ para dar el Compuesto MM. Se puede eliminar el grupo BOC por tratamiento con acidos como TFA o HCl y se puede acoplar la amina resultante con un acido graso de Formula D empleando EDCI o HATU para dar el compuesto NN.
Esquema 11
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Se puede acoplar el Compuesto A con una diamina protegida con BOC de Formula General DA para obtener el derivado de amida protegido con BOC. Tras el tratamiento con HCl en dioxano, se puede acoplar la amina resultante OO con un acido graso de Formula D para obtener compuestos de Formula PP. Se dispone en el mercado de diversas diaminas protegidas con BOC. Se pueden preparar diaminas DA1, DA2, DA3 y DA4
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y derivados de las mismas, de acuerdo con los procedimientos descritos en las correspondientes referencias: diamina DA1, Stocks et al, Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters 2010, p. 7458; diamina DA2, Fritch et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2010, p. 6375; diaminas DA3 y DA4, Moffat et al, J. Med. Chem. 2010, 53, p.8663-8678); las divulgaciones de las referencias citadas se incorporan al presente documento en su totalidad. Los procedimientos detallados para preparar diversas diaminas mono-protegidas tambien se pueden encontrar en las siguientes referencias: documentos: WO 2004092172, WO 2004092171 y WO 2004092173, cuyas divulgaciones se incorporan en el presente documento en su totalidad.
Ejemplos
La divulgacion se ilustra ademas con los siguientes ejemplos, que no han de considerarse como exhaustivos. Debe entenderse que los ejemplos se ofrecen para ilustrar ciertas realizaciones y que con ellos no se pretende limitar el alcance de la divulgacion
Ejemplo 1
Efectos de los compuestos de la invencion sobre los niveles de NFkB en macrofagos RAW 264.7
Se sembraron celulas RAW 264.7 que expresaban establemente un indicador luciferasa accionado por elemento de respuesta 3 x NFkB en placas de 96 pocillos en medio desprovisto de suero (Optimen) 18 horas antes de aplicar el compuesto. Se prepararon los compuestos de la invencion primero preparando soluciones de reserva 100 mM en
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EtOH. A continuacion, se diluyeron las soluciones de reserva 1:100 en FBS bajo en LPS (Gemini BenchMark 100106), se mezclo vigorosamente y se dejo incubar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se prepararon diluciones 1:2 en serie en FBS suplementado con 1% EtOH, se mezclo vigorosamente y se volvio a dejar incubar a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de anadir celulas indicadoras RAW 264.7 (concentraciones finales: 10% FBS, 100 uM la dilucion de compuesto mas alta, 0,1 % EtOH) para un tratamiento previo de 2 horas antes de la estimulacion con LPS. A continuacion, se estimularon las celulas con 200 ng/ml de LPS o vehiculo control durante 3 horas en presencia de los compuestos de la invencion. Se dejo un grupo de seis vehiculos sin estimular con LPS para medir el suelo del ensayo. Se anadio colorante de viabilidad AlamarBlue (Invitrogen) a las celulas simultaneamente con el suministro de LPS (concentracion de AlamarBlue final de 10 %). Transcurrido un periodo de incubacion de 3 h con LPS, se midio la viabilidad de las celulas segun la lectura de fluorescencia (excitacion 550 nm, emision 595 nm) con un lector de placa Victor V de Perkin Elmer. Se aspiro el medio celular de cada pocillo. A continuacion, se revelo la senal de luciferasa por adicion de reactivo Britelite Plus (Perkin Elmer). Se midio la actividad de luciferasa con un lector de placa Victor V de Perkin Elmer. La actividad NF-b se expreso como un porcentaje de los pocillos de control con vehiculo (estimulados con LPS). Se sometieron a ensayo los compuestos a titulaciones en 6 puntos de dosis por triplicado para determinar los valores IC50.
En la Tabla 2 se resumen los valores IC50 para una serie de conjugados de fumarato de acido raso en este ensayo de indicador luciferasa de NF-kB. En esta Tabla, MMF = fumarato de monometilo. A (-) indica que el compuesto no presento actividad inhibidora < 200 |jm. A (+) indica que el compuesto presento actividad inhibidora entre > 50 |jM y < 200 jM. A (++) indica que el compuesto presento actividad inhibidora a < 50 jM.
Tabla 1
Compuesto
Actividad inhibidora de NF-kB
MMF
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MMF+ DHA
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I-3
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I-5
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I-6
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I-22
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I-39
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I-40
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+
I-66
+
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I-72
+
I-102
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I-103
+
I-104
-
Ejemplo 2
Efecto del derivado fumarato de acido graso sobre IL-1 p y TNF-a
Se sembraron macrofagos RAW264.7 a una densidad de 100.000 celulas/pocillo en una placa de 96 pocillos en DMEM suplementado con FBS al 10 % y Penn/estrep. 16 horas despues, se aspiro el medio y se reemplazo por 90 jl/pocillo de DMEM desprovisto de suero. Se llevaron el conjugado de fumarato de acido graso, DHA y fumarato de monometilo (MMF) en 100 % de EtOH a una concentracion de 100 mM y despues se diluyo a 1:100 en 100 % de FBS para obtener una solucion de reserva que consistio en el compuesto 1 mM y 1 % de EtOH. Se diluyeron1:10 estas soluciones en FBS suplementado con EtOH 1% para generar 100 jM de un conjugado de fumarato de acido graso y 100 jM de DHA y MMF, cada uno. A continuacion, se anadieron 10 jl a las celulas RAW246.7 para generar concentraciones finales de 10 jM del conjugado de fumarato de acido graso o 10 jM de DHA y mMf cada uno ademas del control con vehiculo solamente. Se dejaron en pre-incubacion los compuestos durante 2 horas antes de la estimulacion con 100 ng/ml LPS (se anadieron a cada pocillo 10 jl de 1 jg/ml LPS). Transcurridas 3 horas de estimulacion con LPS, se lavaron las celulas una vez en 1 x PBS, se aspiraron a sequedad y se congelaron de forma instantanea en nitrogeno liquido. A continuacion, se aislo el ARN y se convirtio a ADNc utilizando las celulas para un kit de ADNc (Ambion) de acuerdo con el protocolo del fabricante. A continuacion, se midieron los niveles de trascrito IL-1p y TNFa utilizando las combinaciones de ensayo cebador/sonda Taqman (Applied Biosystems), normalizadas para GAPDH utilizando el metodo deltaCt y se expresaron los datos en relacion con el control solamente con vehiculo. Los macrofagos tratados con el compuesto I-1 presentaron una reduccion mayor de la expresion del gen IL-1 p y TNF-a que las celulas tratadas con una combination de fumarato de monometilo (MMF) y DHA (Figura 1). Se llevo a cabo el analisis estadistico utilizando ANOVA en una direction, **p<0,05,***p<0,005.
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Ensayo de liberacion de TNF-a en macrofagos RAW 264.7
El proposito de este ensayo es medir la capacidad de pequenas moleculas para inhibir la secrecion de TNF-a en macrofagos en cultivo estimulados con lipopolisacarido (LPS). El tratamiento de los macrofagos con LPS activa las rutas de citoquina inflamatorias principalmente a traves del eje de senalizacion de TLR4-NFkB. Los compuestos de la invencion inhiben la activacion de transcrito de NFkB y por tanto disminuyen la produccion y liberacion de TNF-a.
Se utiliza dexametasona, un potente agonista del receptor glucocorticoide como control positivo para la inhibicion de la liberacion de TNF-a.
Dia 1: Se siembran macrofagos RAW 264.7 en placas de cultivo de 96 pocillos. Se separan los medios de cultivo de las celulas RAW 264.7 que crecen en un matraz de cultivo de tejido de 75 mm2 (las celulas deberan tener una confluencia de ~70%) y se anaden 10 ml de medio de crecimiento completo templado (DMEM + 10 %FBS + 1X pen/estrep.). Se raspan las celulas en suspension empleando un raspador de placa esterilizado y se homogeniza pipeteando de arriba abajo con una pipeta serologica de 10 ml. Se determina la concentracion celular utilizando un hematocitometro clinico. A continuacion, se diluyen las celulas a 150.000 celulas por ml en el medio de crecimiento. Despues, se transfieren las celulas diluidas a un deposito de reactivo esteril y se pipetean 100 |jl de suspension celular en cada pocillo de una placa de cultivo de 96 pocillos empleando una pipeta multicanal (15.000 celulas/pocillo). A continuacion, se incuban las placas a 37 °C en condiciones de crecimiento de cultivo de tejido normales (37 °C, camara de CO2 humidificada).
Dia 2: Se prepara la placa de la muestra del compuesto de ensayo. Se preparan los compuestos de ensayo en medios de crecimiento. Se suministran los compuestos a los medios de reserva 1000 x en 100 % DMSO (p.ej. para una concentracion final 10 jM del compuesto de ensayo, se suministran 2 jl del compuesto de ensayo 10 mM para 2 ml de medio). Se anade al menos 150 jl de 1 x compuesto en el medio a la placa de la muestra de 96 pocillos. No se emplean los pocillos del perimetro de la placa de 96 pocillos para evitar efectos de reborde. Se preparan doce pocillos de muestra con los medios ademas de 0,1 % de DMSO (estas muestras serviran como controles de vehiculo; estimuladas con LPS y sin estimular; se utilizan 10 jM de dexametasona como control positivo). A continuacion, se retornan las placas de cultivo a la incubadora de crecimiento durante 2 horas. Despues se estimulan las celulas anadiendo 25 jl de 50 ng/ml LPS a cada pocillo (excepto los 6 pocillos de control vehiculo sin estimular: concentracion final de 10 ng/ml LPS. Se retornan las placas a la incubadora de crecimiento durante 3 horas. A continuacion, se separan 100 jl de sobrenadante del medio y se transfiere a una placa de muestra de fondo en V de 96 pocillos. Se centrifuga la placa de sobrenadante de los medios durante 5 minutos a 1.000 rpm en una centrifuga oscilante de cubo, aglomerando el residuo celular que pudiera quedar en el sobrenadante. Se separan 80 jl del sobrenadante de la placa de muestra y se transfieren a una placa de 96 pocillos de fondo en V nueva. Se mide la viabilidad celular utilizando un kit Celltiter-glo. Al medir la viabilidad celular, se puede determinar el efecto de un compuesto determinado sobre la secrecion de TNF-a ya se deba el efecto a la citotoxicidad o a la verdadera inhibicion de la senalizacion inflamatoria. Se anaden 100 jl de reactivo Celltiter-glo a cada pocillo de la placa de cultivo celular y despues se mide la senal luminiscente (CPS) de la placa utilizando el lector de placa Victor 5 (lectura 0,3 segundos; agitacion de la placa de 60 segundos antes de la lectura). La viabilidad celular de un compuesto dado a una concentracion dada se computa del siguiente modo:
Viabilidad celular = CPS Muestra/(Controlessin estiiiiualr CPS pro medio) * 100
Se utilizan 20 jl de sobrenadante de los medios por pocillo para ELISA de TNF-a. Se sigue el protocolo del fabricante Invitrogen/Biosource para ELISA TNF-a de raton. Normalmente, se lleva a cabo el desarrollo de cromogeno durante 20-30 minutos tal como se describe en el protocolo del fabricante. Tras la adicion de una solucion de parada, se mide la DO 450 nm utilizando un lector de placa Victor 5 (exploracion de 0,1 segundos/pocillo). Se determina el porcentaje de secrecion de TNF-a del control. Se utiliza la siguiente Formula para determinar el porcentaje de secrecion de TNF-a:
100 x (DO 450 nm Muestra X) — (DO 450 nm promedio controles vehiculo sin estimulan (DO 450 nm promedio c-ont roles vehiculo estimulados LPS) (DO 450 11m promedio controles vehiculo slu estimular)
Para cada compuesto de ensayo, el porcentaje de secrecion de TNF-a se puede trazar en grafico en funcion de la concentracion del compuesto empleando una ecuacion de ajuste de curva de respuesta a dosis de cuatro parametros (XLFIT Model # 205):
Ajuste = (A+((B-A)/(1+((C/x)AD)))) inv = (C/((((B-A)/(y-A))-1)A/(1-D))) res = (y-ajuste)
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Efectos in vivo de los compuestos de la invencion en un modelo de raton TNF-a desafiado con LPS
Para medir los efectos de los compuestos en cuanto a la secrecion de TNF-a in vivo, se administra a ratones Webster suizos macho (n = 10 animales por grupo), o bien por sonda oral o bien por inyeccion i.p., una dosis de cada compuestos de ensayo (el volumen de dosificacion es 15 ml/kg). Se formulan todos los compuestos en vehiculos apropiados. (Entre los ejemplos de vehiculos que se pueden utilizar se incluyen combinaciones de disolventes como polietilen glicol y propilen glicol, lipidos como monooleato de glicerol y aceite de soja y tensioactivos como polisorbato 80 y Cremophor EL). Transcurridos 90 minutos de la dosificacion del compuesto, se trata a los animales con 0,2 mg/kg de LPS (lipopolisacarido) por inyeccion intraperitoneal (IP). Al cabo de 90 minutos desde el desafio con LPS, se anestesia a los ratones y se los desangra por puncion cardiaca en tubos separadores de suero (con heparina sodica). Se deja que coagule la sangre a temperatura ambiente durante 2 horas y se centrifugan los tubos durante 20 minutos a 2.000 xg. Se recogen los sueros de los tubos (100 - 150 pl por animal) y se congelan a -70 °C. Se miden los niveles en suero de TNF-a utilizando kits ELISA de TNF-a disponibles en el mercado (*p < 0,05 empleando una prueba T de doble cola). Como ejemplo representativo, se dosifica el compuesto
I-1 a 300 mg/kg (i.p. formulado a 300 mg/g del compuesto en 42 % Tween, 16 % Cremophor, 31 % monooleato de glicerol, 10 % propilen glicol y diluido con 6 ml de agua). Se utilizo dexametasona (dosificado a 0,5 mg/kg, p.o., formulado de manera similar) como control positivo en el experimento. En la Figura 2 se resumen los datos. Se llevo a cabo el analisis estadistico utilizando ANOVA en una direccion, * p < 0,05.
Ejemplo 5
Efecto del derivado fumarato de acido graso sobre el gen diana Hmoxl en macrofagos RAW
Se siembran macrofagos RAW264.7 a una densidad de 100.000 celulas/pocillo en una placa de 96 pocillos en DMEM suplementado con 10 % FBS y Penn/estrep. 16 horas mas tarde, se aspira el medio y se reemplaza por 90 pl/pocillo de DMEM desprovisto de suero. Se llevan a una concentracion de 100 mM un conjugado de fumarato de acido graso, DHA y EPA en EtOH al 100 % y se diluyen 1:100 en 100 % e FBS para obtener 20 x solucion de reserva que consiste en 1 mM compuesto y 1 % EtOH. Se diluyen 1:2 las soluciones de reserva 20 x del conjugado de fumarato de acido graso en FBS suplementado con 1 % EtOH para una solucion de reserva 10 x de 500 uM, al mismo tiempo que se mezclan volumenes iguales de soluciones de reserva 20 x de DHA y EPA para crear una solucion de reserva 10 x que contiene 500 pM de DHA y de EPA. Se anaden las soluciones de reserva 10 x en serie diluidas 1:2 en FBS suplementado con 1 % EtOH y se anaden 10 pl de cada dilucion a celulas RAW246.7 para generar concentraciones finales de 50, 25, 12,5, 6,25, 3,12 y 1,6 pM. Se deja pre-incubar los compuestos durante 2 horas antes de la estimulacion de 100 ng/ml LPS (se anaden a cada pocillo 10 pl de 1 pg/ml de LPS). Transcurridas 3 horas de la estimulacion con LPS, se lavan las celulas una vez en 1 x PBS, se aspiran a sequedad y se congelan de forma instantanea en nitrogeno liquido. Se aisla el ARN y se convierte a ADNc utilizando las celulas para el kit de ADNc (Ambion) de acuerdo con el protocolo del fabricante. A continuation, se miden los niveles de transcrito empleando un kit de ensayo cebador/sonda Taqaman de ABI, normalizado para GAPDH utilizando el metodo deltaCt y se expresan los datos en relation con el control solo con vehiculo. En la Figura 3 mas adelante, se resume el efecto positivo del compuesto I-1 sobre el gen diana Hmox1. En la Figura 4 se resume el efecto positivo del derivado fumarato de acido lipoico I-105 sobre el gen diana Hmox1 e IL-1p (En el ejemplo 1 se detallaron los protocolos para obtener expresion de gen IL-1p).
Ejemplo 6
Efecto de conjugados de fumarato de acido graso en rata diabetica por estreptozotocina
Se utilizan ratas Sprague-Dawley hembra (8 semanas de vida con un peso promedio de 150 g) para el estudio. Se induce diabetes con una unica inyeccion de estreptozotocina (STZ) en la vena caudal en 0,1 moles/l de tampon citrato sodico, pH 4,5. A continuacion, se confirma la diabetes midiendo la glucemia a los dos y a los tres dias del tratamiento con STZ. Se clasifican como animales diabeticos los que tienen glucosa en plasma en un nivel superior a 16 nmol/l. A continuacion, se dividen los animales diabeticos en el grupo de control vehiculo y el grupo de tratamiento (cada uno de los grupos tiene 12 animales). Se aloja a todos los animales individualmente con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas cada uno, teniendo los animales acceso libre a la comida y el agua. Para mantener el peso corporal y limitar la hiperglucemia, se trata a los animales diabeticos con 3 UI de insulina ultra lenta tres veces a la semana por la tarde (aproximadamente entre las 3 y las 4 de la tarde). Para mantener el control de glucemia cuando los animales ganan peso, se aumenta la dosis de insulina a 5 UI en la semana 15. Se administra a los animales una dosis de vehiculo o de conjugado de fumarato de acido graso a lo largo de un periodo de 28 semanas (Los ejemplos de vehiculos que se pueden utilizar incluyen combinaciones de disolventes como polietilen glicol y propilen glicol, lipidos, como monooleato de glicerol y aceite de soja, y agentes tensioactivos como polisorbato 80 y cremophor EL). Se puede evaluar el avance de la enfermedad renal a traves de medidas mensuales de la concentracion de albumina urinaria y la creatinina en plasma. Para las medidas urinarias, se aloja a las ratas en jaulas para ratas metabolicas durante 24 h. Se puede determinar cuantitativamente la albumina urinaria por ensayo ELISA competitivo de acuerdo con los protocolos descritos en Degenhardt et al, Kidney International 2002, 61, p.
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939-950. Se pueden medir las concentraciones de creatinina en plasma a traves del procedimiento de acido pfcrico de Jaffe, utilizando el kit convencional de Sigma (Sigma cat # 555-A). Se pueden realizar los analisis estadisticos utilizando SigmaStat para Windows V1.00. Se pueden calcular los valores P por analisis de suma de rangos de Mann-Whitney no parametrico. En la semana 28, se puede evaluar la dislipidemia midiendo los trigliceridos en plasma y el total de colesterol. Estos lipidos del plasma se pueden medir por ensayos de punto final, colorimetricos, enzimaticos empleando los kit normalizados disponibles en el mercado. El total de colesterol se puede analizar utilizando el kit de Sigma (cat # 352) y los trigliceridos se pueden analizar con el kit de Sigma (cat # 37, GOP Grinder).
Ejemplo 7
Efecto de conjugados de fumarato de acido graso en modelo de raton con nefrotoxicidad inducida por cisplatino
Para este estudio, se utilizaron ratones C57BL/6 macho de 10 a 12 semanas de vida de aproximadamente 30 g de peso corporal. Transcurrido un periodo de aclimatacion normal, se mantuvo a los animales con una dieta normal, y con el acceso al agua libremente. A continuacion, se administro a los ratones una unica inyeccion intraperitoneal de vehiculo o de cisplatino (20 mg/kg a una concentration de 1 mg/ml en solution salina). Se utilizaron 10 animales por grupo de tratamiento. Para el grupo de tratamiento con farmaco, comenzando 24 horas antes de la inyeccion de cisplatino, se administro a los animales una dosis de conjugado de fumarato de acido graso (formulado en combination con disolventes como polietilen glicol y propilen glicol, lipidos como monooleato de glicerol y aceite de soja, y tensioactivos como polisorbato 80 y cremophor EL). A continuacion, se siguio la dosificacion durante un periodo de 72 horas. En este punto, se sacrifico a los animales y se recogio sangre y tejido del rinon. Se midio el nitrogeno ureico en la sangre (BUN) y la creatinina. Los niveles de TNF-a en el suero se pueden determinar empleado un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) disponible en el mercado. Se tratan los tejidos para histologia y aislamiento de ARN. Se puede evaluar la lesion tubular en secciones manchadas con PAS utilizando una escala semi-cuantitativa descrita en "G. Ramesh y W. B. Reeves, Kidney International, 2004, 65, p. 490-498".
Ejemplo 8
Modelo de raton con encefalomielitis autoinmune experimental cronica (EAE) para esclerosis multiple (EM).
Se utilizan ratones C57BL/6 hembra de 8-12 semanas de vida, con un peso corporal comprendido entre 20 y 30 g, para el modelo EAE. Para la induction de EAE, los ratones reciben por inyeccion s.c. en los lomos y en la base de la cola 50 Mg de inmunopeptido MOG35-55 (disponible en el mercado de Hooke laboratories, Lawrence, MA) en PBS emulsionado en un volumen igual de adyuvante de Freund completo (CFA) que contiene Mycobacterium tuberculosis H37RA a una concentracion final de 0,5 mg/ml. Se administran dos inyecciones de toxina Pertussis (200 ng por raton i.p.) los dias 0 y 2. Se administra la medication en el vehiculo indicado por soda oral empezando desde el dia 3 despues de la inmunizacion hasta que termina el estudio. Cada grupo de tratamiento consiste en 8 animales; el vehiculo solo como control negativo o el derivado fumarato de acido graso. Se pesa a los animales y se los puntua en cuanto a los signos clinicos de enfermedad diariamente a lo largo del transcurso del estudio (28 dias). Se puede evaluar la gravedad de la enfermedad empleando una escala de puntuacion de 0 a 10, en la que las puntuaciones son las siguientes: 0 = normal; 1 = tono de la cola reducido; 2 = cola flacida; dificultad para enderezarse; 3 = no se endereza; 4 = ataxia de la marcha; 5= paraperesia o paraplejia suave; 8 = tetraparesia; 9 = moribundo; 10 = muerte. Con puntuaciones de 7 o mas altas se suele sacrificar a los ratones.
Los ejemplos de compuestos no exhaustivos que se ofrecen a continuacion sirven para ilustrar mejor las realizaciones de los derivados fumarato de acido graso.
Ejemplo 9
Preparation de 4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)-4-oxobut-2-
enoato de (E)-metilo (Compuesto I-1)
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Se recogio fumarato de monometilo (1,7 g, 13,1 mmoles) en 20 ml de CH2CI2 junto con cloruro de oxalilo (1,1 ml, 13,1 mmoles). Despues de anadir unas gotas de DMF, se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente hasta que se disolvieron todos los solidos y hubo cesado el desprendimiento de gas (1 h). Se anadio gota a gota esta solucion del cloruro de acido recien preparada a 0 °C a una solucion que contema 2-aminoetilcarbamato de terc- butilo (2,1 g, 13,1 mmoles) y Et3N (2,8 ml, 19,6 mmoles) en 200 ml de CH2Cl2. Se templo la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. A continuacion, se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia (CH2Cl2) dio 2,2 g de 4-(2-(terc- butoxicarbonil)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (62% rendimiento). Se recogio 4-(2-(terc- butoxicarbonil)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (2,2 g, 8,1 mmoles) en 10 ml de 4 M HCl en dioxano. Se dejo en reposo la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 1 h, despues se diluyo con 50 ml de EtOAc y se concentro a presion reducida para dar la sal HCl de 4-(2-aminoetilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)- metilo.
Se recogio la sal HCl de 4-(2-aminoetilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (8,1 mmoles) en 40 ml de CH3CN junto con acido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (DhA, 2,66 g, 8,1 mmoles), HATU (3,4 g, 12,1 mmoles) y DIEA (4,2 ml). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyo con EtOAc. Se lavo la capa organica con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia (95 % CH2Ch, 5 % MeOH) dio 1,4 g de 4-(2- (4Z,7Z,110Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo. EM (IE) calculado para C29H42N2O4: 482,31; encontrado 483 (M + 1).
Ejemplo 10
Preparacion de acido (E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4J,10,13,16,19-hexaenamidoetilammo)-4- oxobut-2-enoico (Compuesto I-102)
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Se recogio 4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)- metilo (200 mg, 0,41 mmoles) en 5 ml de THF junto con 2 ml de NaOH 5 N. Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 1 h, se concentro a presion reducida para eliminar el THF y se diluyo con agua (10 ml). Se acidulo la capa acuosa a pH = 2 con HCl 3 N y a continuacion, se extrajo con EtOAc. Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida para dar 190 mg de acido (E)-4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)-4-oxobut-2-enoico (97% rendimiento). eM (IE) calculado para C28H40N2O4: 468,30; encontrado 469 (M + 1).
Ejemplo 11
Preparacion de 4-(1 -(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida-2-metilpropan-2-ilamina)-4- oxobut-2-enoato de (E)-metilo (Compuesto 1-22)
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Se disolvio 2-metilpropan-1,2-diamina (1,52 g, 14,5 mmoles) en 50 ml de CH2Ch y se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio cloroformiato de bencilo (2,0 ml, 14,5 mmoles) gota a gota a 0 °C durante un periodo de 10 min. Se templo la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente, se agito durante 4 h y despues se concentro a presion reducida para dar 2-amino-2-metilpropilcarbamato de bencilo como la sal HCl.
Se recogio fumarato de monometilo (455 mg, 3,5 mmoles) en 10 ml de CH3CN junto con la sal HCl de 2-amino-2-
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metilpropilcarbamato de bencilo (3,5 mmoles), DIEA (0,50 ml) y EDCI (1,2 g). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 6 h y se diluyo con EtOAc. Se lavo la capa organica con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia (95% CH2Cl2, 5 % MeOH) dio 400 mg de ester metilo de acido 3-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,1-dimetil-etilcarbamoil)- acrilico (34 % rendimiento).
Se recogio el ester metilo de acido 3-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,1-dimetil-etilcarbamoil)-acrilico (400 mg, 1,2 mmoles) en 3 ml de 33 % HBr en acido acetico glacial y se dejo en reposo a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentro la mezcla de reaccion resultante a presion reducida para dar la sal HBr del ester metilo de acido 3-(2- amino-1,1-dimetil-etilcarbamoil)-acrilico. Se recogio este material en 5 ml de CH3CN junto con acido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (DHA, 393 mg, 1,2 mmoles), HATU (547 mmoles, 1,3 mmoles) y DIEA (0,63 ml). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyo con EtOAc. Se lavo la capa organica con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia (95% CH2Ch, 5% MeOH) dio 200 mg de 4-(1- (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido-2-metilpropan-2-ilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)- metilo (33 % rendimiento). EM (IE) calculado para C31H46N2O4: 510,35; encontrado 511 (M + 1).
Ejemplo 12
Preparacion de 4-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)disulfanil) etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (Compuesto 1-5)
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Se disolvio diclorhidrato de cistamina (1,0 g, 4.44 mmoles) en 50 ml de MeOH. Se anadio trietilamina (1,85 ml, 3 eq) a temperatura ambiente, seguida de la adicion gota a gota de BoC2O (0,97 g, 4,44 mmoles) como una solucion en 5 ml de MeOH. Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 3 h. A continuacion, se concentro a presion reducida y se recogio el residuo resultante en 20 ml de NaH2PO4 1 M. Se lavo la capa acuosa con 10 ml de una solucion 1:1 de pentano/EtOAc, se alcalinizo a pH 9 con NaOH 1 M y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las capas organicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida para dar 500 mg de 2-(2-(2-aminoetil)disulfanil)etilcarbamato de terc-butilo (44 % rendimiento).
Por separado, se recogio fumarato de monometilo (263 mg, 2,02 mmoles) en 10 ml de CH2Cl2 junto con cloruro de oxalilo (170 ml, 2,02 mmoles). A continuacion, se anadieron unas gotas de DMF, se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente hasta que se hubieron disuelto los solidos y hubo cesado todo el desprendimiento de gas (1 h). Se anadio esta solucion recien preparada de cloruro de acido gota a gota a 0 1°C a una solucion que contenia 2- (2-(2-aminoetil)disulfanil)etilcarbamato de terc-butilo (500 mg) y Et3N (420 |jl, 3 mmoles) en 20 ml de CH2Cl2. Se templo la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. A continuacion, se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia (CH2Ch) dio 450 mg de 4-(2-(2-(2-(terc-butoxicarbonil)etil)disulfanil)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo. Se recogio este material en 5 ml de TFA al 25% en solucion de CH2Ch solucion y se dejo en reposo a temperatura ambiente durante 4 h. A continuacion, se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida para dar la sal TFA de 4-(2-(2-(2- aminoetil)disulfanil)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo. Se recogio este material en 10 ml de CH3CN junto con acido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (DHA, 403 mg, 1,23 mmoles), HATU (517 mg, 1,35 mmoles) y DIEA (0,640 ml). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h. A continuacion, se diluyo con EtOAc y se lavo sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Se seco la capa organica (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia (95% CH2Ch, 5% MeOH) dio 200 mg de 4-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19- hexaenamidoetil)disulfanil)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo. EM (IE) calculado para C31H46N2O4S2: 574.29; encontrado: 575 (M +1).
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Preparacion de 4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetoxi)etilamino)-4- oxobut-2-enoato de (E)-metilo (Compuesto I-3)
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Se disolvio hidroxido sodico (400 mg, 10 mmoles) en 70 ml de MeOH y se anadio diclorhidrato de 2-(2-aminoetoxi) etanamina (1,0 g, 5,65 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 30 min. A continuation, se anadio una solution que contenia Boc2O (740 mg, 3,40 mmoles) en 15 ml de THF gota a gota, a temperatura ambiente, durante un periodo de 15 min. Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 18 h, a continuacion, se concentro a presion reducida. Se recogio el residuo resultante en 200 ml de CH2Cl2 y se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante 4 h. Se filtro la mezcla y se concentro el filtrado a presion reducida para dar 850 mg de 2-(2-aminoetoxi)etilcarbamato de terc-butilo (74% rendimiento).
Se recogio 2-(2-aminoetoxi)etilcarbamato de terc-butilo (1,0 g, 4,90 mmoles) en 20 ml de CH3CN junto con fumarato de monometilo (637 mg, 4,90 mmoles) y EDCI (1,7 g. 5,39 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 18 h. A continuacion, se diluyo con EtOAc (20 ml), se lavo con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo resultante por cromatografia (9:1 CH2Ch/MeOH) para dar 1,0 g de 4-(2-(2-(terc-butoxicarbonil)etoxi)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (64% rendimiento). EM (IE) calculado para C14H24N2O6: 316,16; encontrado: 317 (M +1).
Se recogio 4-(2-(2-(terc-butoxicarbonil)etoxi)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (1,0 g, 3,16 mmoles) en 10 ml de 25% tFa en CH2Cl2. Se dejo en reposo la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 h y a continuacion, se concentro a presion reducida para dar 4-(2-(2-aminoetoxi)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)- metilo como la sal TFA. A continuacion, se recogio este material en 10 ml de CH3CN junto con acido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (DHA, 1,0 g, 3,16 mmoles), HATU (1,30 g, 3,5 mmoles) y DIEA (1,6 ml). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h, despues se diluyo con EtOAc y se lavo sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera.
Se seco la capa organica (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. La purification por cromatografia (60% EtOAc, 40% pentano) dio 220 mg de 4-(2-(2-(4Z,7Z, 10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-
hexaenamidoetoxi)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (13% rendimiento). EM (IE) calculado para C31H46N2O5: 526,34; encontrado: 527 (M +1).
Ejemplo 14
Preparacion de 4-(4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoilpiperazin-1 -il)-4-oxobut-2-
enoato de (E)-metilo (Compuesto I-40)
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Se recogio fumarato de monometilo (650 mg, 5,0 mmoles) en 10 ml de CH2W2 y se anadio cloruro de oxalilo (420 |jl, 5,0 mmoles). A continuacion, se anadieron unas gotas de DMF, se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente hasta que hubo cesado todo el desprendimiento de gas (1 h). A continuacion, se anadio esta solucion recien preparada de cloruro del acido gota a gota a 0 °C, a una solucion que contenia Boc-piperazina (930 mg) y
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trietilamina (1,0 ml, 7,5 mmoles) en 20 ml de CH2CI2. Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 1 h y se lavo con salmuera. Se seco la capa organica (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia (CH2Ch) dio 310 mg de 4-(4-metoxi-4-oxobut-2-enoil)piperazina-1-carboxilate de (E)-terc-butilo (21% rendimiento).
Se recogio 4-(4-metoxi-4-oxobut-2-enoil)piperazina-1-carboxilato de (E)-terc-butilo (310 mg, 1,04 mmoles) en 5 ml de 25% TFA en CH2Cl2 y se dejo en reposo a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida para dar la sal TFA de 4-oxo-4-(piperazin-1-il)but-2-enoato de (E)-metilo. Se recogio este material en 10 ml de CH3CN junto con acido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (DHA, 375 mg, 1,04 mmoles), HATU (435 mg, 1,14 mmoles) y DIEA (540 ml). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h. A continuacion, se diluyo con EtOAc y se lavo sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Se seco la capa organica (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia (CH2Ch) dio 80 mg de 4-(4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoilpiperazin- 1-il)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (15% rendimiento). EM (IE) calculado para C31H44N2O4: 508,33; encontrado: 509 (M +1).
Ejemplo 15
Preparacion de metil fumarato de 2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilo (Compuesto I-103)
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Se recogio acido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (DHA 1,2 g, 3,66 mmoles) en 20 ml de CH3CN junto con etanolamina (220 |jl, 3,66 mmoles), HATU (1,5 g, 4,0 mmoles) y DIEA (950 ml, 5,49 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h y a continuacion se diluyo con EtOAc. Se lavo la capa organica con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida para dar (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-hidroxietil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida en bruto. Se recogio este material en 15 ml de CH2Cl2 junto con 4-cloro-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (3,66 mmoles) y trietilamina (765 jl, 5,49 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 18 h. A continuacion, se diluyo con CH2Ch y se lavo con salmuera. Se seco la capa organica (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia (60% EtOAc, 40% pentano) dio 380 mg de metil fumarato de 2- (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilo (21% rendimiento). EM (IE) calculado para C29H41NO5: 483.3; encontrado: 484 (M +1).
Ejemplo 16
Preparacion de 4-((R)-3-(1 -(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)-2,5-
dioxopirrolidin-3-iltio)-1-metoxi-1-oxopropan-2-ilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (Compuesto I-39)
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Se recogio la sal TFA de 1-(2-aminoetil)-12H-pirrol-2,5-diona (Aldrich, 280 mg, 1,10 mmoles) en 10 ml de CH3CN junto con acido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (DHA, 360 mg, 1,1 mmoles), HATU (460 mg, 1,2 mmoles) y DIEA (0,58 ml). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 3 h. A continuacion, se diluyo con EtOAc y se lavo sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Se seco la capa organica (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia (CH2Cl2) dio 350 mg de (4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-N-(2-(2,5-dioxo-2H-pirrol-1 (5H)-il)etil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (70% rendimiento).
Por separado, se recogio fumarato de monometilo (100 mg, 0,77 mmoles) en 4 ml de CH3CN junto con clorhidrato de ester metilico de L-cisteina (132 mg, 0,77 mmoles), EDCI (245 mg, 0,77 mmoles) y N-metilmorfolina (85 |jl, 0,77 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 h. A continuacion, se diluyo con EtOAc. Se lavo la capa organica con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. se seco la capa organica (Na2SO4) y se concentro a presion reducida para dar 4-(3-mercapto-1-metoxi-1-oxopropan-2-ilamino)-4-oxobut-2-enoato de (R,E)- metilo en bruto. Se recogio este material en 3 ml de CH3CN junto con (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-(2,5-dioxo-2H- pirrol-1(5H)-il)etil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (173 mg, 0,38 mmoles) y se agito a temperatura ambiente durante 30 min. A continuacion, se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida. La purificacion por cromatografia (CH2Ch) dio 60 mg de 4-((R)-3-(1-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-
hexaenamidoetil)-2,5-dioxopirrolidin-3-iltio)-1-metoxi-1-oxopropan-2-ilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (22%). EM (IE) calculado para C37H51X3O8S: 697,34; encontrado: 698 (M +1).
Ejemplo 17
Preparacion de 4-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)(metil) amino)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (Compuesto 1-4)
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1) EDCI
MitCfeC
NHB or.
MeOjC
Se disolvio N1-(2-aminoetil)-N1-metiletano-1,2-diamina (5,0 g, 42,7 mmoles) en 100 ml de CH2Cl2 y se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de di-terc-butilcarbonato (0,93 g, 4.27 mmoles) en CH2Ch (10 ml) gota a gota, a 0 °C, durante un periodo de 15 min. Se agito la mezcla de reaccion resultante a 0 °C durante 30 min y
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despues se templo a temperatura ambiente. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyo la mezcla de reaccion con CH2CI2 (100 ml). Se lavo la capa organica con salmuera (3 x 25 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida para dar 1,1 g de 2-((2-aminoetil)(metil)amino)etilcarbamato de terc-butilo.
Se recogio 2-((2-aminoetil)(metil)amino)etilcarbamato de terc-butilo (500 mg, 2,3 mmoles) en 10 ml de CH3CN junto con acido salicilico (310 mg, 2,3 mmoles) y EDCI (485 mg, 2,53 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 18 h y despues se diluyo con EtOAc. Se lavo la capa organica con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo resultante por cromatografia (95% CH2Cl2, 5% MeOH) para dar 380 mg de 2-((2-(2-hidroxibenzamido)etil)(metil)amino) etilcarbamato de terc-butilo (49% rendimiento). EM (IE) calculado para C17H27N3O4: 337,2; encontrado: 338 (M +1).
Se recogio 2-((2-(2-hidroxibenzamido)etil)(metil)amino)etilcarbamato de terc-butilo (380 mg, 1,13 mmoles) en 5 ml de 25% TFA en CH2Cl2 y se dejo en reposo a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida para dar la sal TFA de N-(2-((2-aminoetil)(metil)amino)etil)-2-hidroxibenzamida. Se recogio este material en 10 ml de CH3CN junto con acido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (DHA, 370 mg, 1,13 mmoles), HATU (472 mg, 1,24 mmoles) y DIEA (0,59 ml). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h. A continuacion, se diluyo con EtOAc y se lavo sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Se seco la capa organica (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia (95% CH2Cl2, 5% MeOH) dio 420 mg de N-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-
4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)(metil)amino)etil)-2-hidroxibenzamida. EM (IE) calculado para C34H49N3O3: 547,38; encontrado: 548 (M +1).
Ejemplo 18
Preparacion de 4-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (Compuesto 1-2)
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Se recogio la sal HCl de 4-(2-aminoetilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (0,735 mmoles) en 40 ml de CH3CN junto con acido (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoico (EPA, 222 mg, 0,735 mmoles), HATU (307 mg, 0,81 mmoles) y DIEA (380 pl). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyo con EtOAc. Se lavo la capa organica con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia (95% CH2Cl2, 5% MeOH) dio 300 mg de 4-(2- (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (89% rendimiento). EM (IE) calculado para C27H40N2O4: 456,3; encontrado: 457 (M +1).
Ejemplo 19
Preparacion de 4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)-4-oxobut-2- enoato de (E)-etilo (Compuesto I-66)
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Se sometio fumarato de monoetilo (disponible en el mercado) a las mismas condiciones de reaccion que se han descrito antes en la preparacion de 4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)- 4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo. Se obtuvo el producto deseado, concretamente, 4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-etilo, tras la purificacion por cromatografia sobre gel de silice. EM (IE) calculado para C30H40N2O4: 496,33; encontrado 497 (M + 1).
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Preparacion de 4-(metil(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-metildocosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido) etil)amino)- 4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (Compuesto I-104)
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Se preparo metil(2-(metilamino)etil)carbamato de terc-butilo del siguiente modo: se disolvio N\N2-dimetiletano-1,2- diamina (40 mmoles) en 100 ml de CH2G2 y se enfrio a 0 °C. A continuation, se anadio una solution de di-terc- butilcarbonato (4,0 mmoles) en CH2G2 (10 ml) gota a gota, a 0 °C, durante un periodo de 15 min. Se agito la mezcla de reaction resultante a 0 °C durante 30 min y a continuacion se templo a temperatura ambiente. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyo la mezcla de reaccion con CH2G2 (100 ml). Se lavo la capa organica con salmuera (3 x 25 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida para dar metil(2- (metilamino)etil)carbamato de terc-butilo. Se sometio esta amina a las mismas condiciones de reaccion que las descritas en la preparacion de 4-(2-(4Z,7Z, 10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)-4- oxobut-2-enoato de (E)-metilo. Se obtuvo el producto deseado, concretamente 4-(metil(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- N-metildocosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)amino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo,
tras la purification por cromatografia sobre gel de s^lice. EM (IE) calculado para C3iH46N2O4- 510,35; encontrado 511 (M + 1).
Ejemplo 21
Preparacion de 4-((2R,6S)-4-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoil)-2,6-dimetilpiperazm- 1-il)4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (Compuesto I-41)
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Se recogio (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (173 mg, 1,52 mmoles) en 8 ml de CH3CN junto con DHA (500 mg, 1,52 mmoles) y EDC (320 mg). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h y se concentro a presion reducida. Se recogio el residuo resultante en EtOAc, se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida para dar (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-1-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)docosa-
4,7,10,13,16,19-hexaen-1-ona. Se recogio este material en 10 ml de CH3CN junto con fumarato de monometilo (198 mg, 1,52 mmoles) y HATU (635 mg, 1,67 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia sobre gel de sTlice (elucion de gradiente, pentano a 80% EtOAc, 20% pentano) dio 180 mg de 4-((2R,6S)-4-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19- hexaenoil)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo. EM (IE) calculado para C33H48N2O4: 536,36; encontrado 537 (M + 1).
Ejemplo 22
Preparacion de 4-(2-(5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanamido)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (R,E)-metilo (Compuesto 1-105)
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Se recogio la sal de HCl de 4-(2-aminoetilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (0,515 mmoles) en 10 ml de CH3CN junto con acido R-lipoico (TCI, 106 mg, 0,515 mmoles), HATU (215 mg, 0,567 mmoles) y DIEA (270 |jl, 1,55 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 18 h y se diluyo con EtOAc. Se lavo la capa organica con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia sobre gel de silice (95% CH2Cl2, 5% MeOH) dio 120 mg de 4-(2-(5-(1,2-ditiolan-3- il)pentanamido)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (R,E)-metilo. EM (IE) calculado para C15H24N2O4S: 360,12; encontrado 361 (M + 1).
Ejemplo 23
Preparacion de acido (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-6-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2- enamido)hexanoic (I-72)
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En un ciclo fipico, se recogio clorhidrato NH2 Cbz-Lys(OtBu) (10 g, 26,8 mmoles) en CH2Ch (100 ml) y se trato con N-metilmorfolina (6,18 ml, 56,3 mmoles). Se anadio esta solucion lentamente a una solucion de cloroformiato de 4- nitrofenilo (5,66 g, 28,2 mmoles) en 100 ml de CH2Cl2 a 0 °C. A continuacion se dejo templar la reaccion a temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. Despues del lavado con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 100 ml), salmuera, se seco la solucion sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatografia sobre gel de silice (10 % EtOAc/90 % pentano) para proporcionar el derivado de 4-nitrofenilo intermedio (11 g; 81%). Se recogio este producto intermedio derivado de 4-nitrofenilo (10 g, 20 mmoles) en 150 ml de THF anhidro junto con 2-(trimetilsilil) etanol (4,3 ml, 30 mmoles) y se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio t-BuOK (2,9 g, 26 mmoles) bajo una atmosfera de argon. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche y despues se repartio entre EtOAc (300 ml) y salmuera (300 ml). Se lavo la capa organica con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo resultante por cromatografia sobre gel de silice (elucion de gradiente empleando una mezcla de EtOAc/pentano) para dar 6- (benciloxicarbonil)-2-((2-(trimetilsilil) etoxi)carbonil)hexanoato de ((S)-terc-butilo 4 g; 37%).
Se recogio 6-(benciloxicarbonil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonil)hexanoato de (S)-terc-butilo (4 g, 8,33 mmoles) en 40 ml de MeOH junto con Pd/C (10%, 400 mg). Se purgo a fondo la mezcla de reaccion resultante con nitrogeno y despues se agito bajo 1 atm de H2 a temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de un elemento de filtro de Celite y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo resultante por cromatografia sobre gel de silice (95% CH2Ch, 5% MeOH) para dar 6-amino-2-((2-
(trimetilsilil)etoxi)carbonil)hexanoato de (S)-terc-butilo (2 g; 69%).
Se anadio a una mezcla en agitacion de 6-amino-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonil)hexanoato de (S)-terc-butilo (800 mg, 2,31 mmoles), fumarato de monometilo (361 mg, 2,77 mmoles), DIEA (1,1 ml, 6,93 mmoles) en 10 ml acetonitrilo HATU (1,14 g, 3,00 mmoles) en una porcion a 0 °C bajo una atmosfera inerte de argon. Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h y despues se concentro a presion reducida. Se diluyo el residuo resultante con EtOAc (50 ml) y se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia sobre gel de silice (EtOAc/pentano) dio 6-(4-metoxi-4-oxobut-2-
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enamido)-2-((2-(trimetilsilil) etoxi)carbonil)hexanoato de (S,E)-terc-butilo (900 mg, 85%).
Se recogio el material sililado (900 mg, 1,97 mmoles) en 15 ml de una solucion 1 M de fluoruro de tetra-n- butilamonio en THF y se agito a temperatura ambiente bajo una atmosfera inerte de argon durante 18 h. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida para dar 2-amino-6-(4-metoxi-4-oxobut-2-enamido)hexanoato de (S,E)-terc-butilo. Se utilizo este material para la siguiente etapa sin posterior purification.
Se recogio el 2-amino-6-(4-metoxi-4-oxobut-2-enamido)hexanoato de (S,E)-terc-butilo en bruto antes preparado en 40 ml de acetonitrilo junto con EPA (654 mg, 2,17 mmoles), DIEA (1,6 ml, 9,85 mmoles), HATU (973 mg, 2,56 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h y despues se concentro a presion reducida. Se recogio el residuo resultante en 50 ml de EtOAc y se lavo con agua, salmuera. Se seco la capa organica sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia sobre gel de silice (EtOAc/pentano) dio 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-6-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2- enamido)hexanoato de (S)-terc-butilo (200 mg, 17% para las 2 etapas).
Se recogio 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-6-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-enamido) hexanoato de (S)-terc-butilo (200 mg, 0,334 mmoles) en 3 ml de una solucion HCl 4 N en dioxano y se agito a temperatura ambiente bajo una atmosfera inerte de argon durante 2 h. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se repartio el residuo resultante entre 30 ml de EtOAc y 30 ml de agua. Se volvio a lavar la capa organica con salmuera hasta que el pH de la capa acuosa estuvo cercano al neutro, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. La purificacion por HpLC preparativa empleando una mezcla de acetonitrilo acuoso que habia sido tamponado con 0,1% TFA dio acido (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-6-((E)-4-metoxi- 4-oxobut-2-enamido)hexanoico. (90 mg; 50%). EM (IE) calculado para C312H46N2O6: 542,34; encontrado 543 (M + 1).
Ejemplo 24
Preparacion de acido (S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((E)-4-metoxi-4- oxobut-2-enamido)hexanoic (I-7)
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En un ciclo fipico, se recogio 6-amino-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonil)hexanoato de (S)-terc-butilo, (2 g, 5,78 mmoles) en 30 ml de acetonitrilo junto con HAtU (3,29 g, 8,67 mmoles), DHA (2,28 g, 6,94 mmoles) y DlEA (2,9 ml, 17,4 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente bajo una atmosfera inerte de argon durante 2 h y despues se concentro a presion reducida. Se recogio el residuo resultante en 100 ml de EtOAc y se lavo con salmuera. Se seco la capa organica sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia sobre gel de silice (EtOAc/pentano) dio 6-((4Z,7Z,10Z,13z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19- hexaenamido)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonil)hexanoato de (S)-terc-butilo (2,8 g; 80%).
Se recogio 6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((2-(trimetilsilil)
etoxi)carbonil)hexanoato de (S)-terc-butilo (2,8 g, 4.26 mmoles) en 50 ml de una solucion 1 M de fluoruro de tetra-n- butilamonio en THF y se agito a temperatura ambiente bajo una atmosfera inerte de argon durante 18 h. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se uso el producto bruto resultante en la siguiente etapa sin posterior purificacion.
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Se recogio el 2-amino-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)hexanoato de (S)-terc- butilo en bruto antes preparado en 40 ml de acetonitrilo junto con fumarato de monometilo (610 mg, 4.69 mmoles), DIEA (3,0 ml, 18,8 mmoles) y HATU (2,4 g, 6,39 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h y despues se concentro a presion reducida. Se recogio el residuo resultante en 100 ml de EtOAc y se lavo con agua y salmuera. Se seco la capa organica sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia sobre gel de silice (EtOAc/pentano) dio 6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-
4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-enamido)hexanoato de (S)-terc-butilo (500 mg, 30%).
Se recogio 6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2- enamido)hexanoato de (S)-terc-butilo (500 mg) en 6 ml de una solucion HCl 4 N en dioxano y se agito a temperatura ambiente bajo una atmosfera inerte de argon durante 2 h. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se repartio el residuo resultante entre 30 ml de EtOAc y 30 ml de agua. A continuacion, se lavo la capa organica con salmuera hasta que el pH de la capa acuosa estuvo cercano al neutro, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. La purificacion por HPLC preparativa empleando una mezcla de acetonitrilo acuoso que habia sido tamponado con 0,1 % TFA dio acido (S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((E)- 4-metoxi-4-oxobut-2-enamido)hexanoico (160 mg; 35%). EM (IE) calculado para C33H48N2O6: 568,35; encontrado 569 (M + 1).
Ejemplo 25
Preparacion de 4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)etilamino)-4- oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-24)
imagen88
Se preparo ester terc-butilico de acido (2-amino-etil)-(2-benciloxicarbonilamino-etil)-carbamico a partir de 2- aminoetilcarbamato de bencilo utilizando la misma secuencia de reaccion descrita por Andruszkiewicz et. al. en Synthetic Communications 2008, 38, p. 905-913 (reaccion con acrilonitrilo, seguido de proteccion de una amina secundaria con el grupo BOC y conversion del grupo nitrilo a un grupo amino con una unidad metileno menos utilizando el reordenamiento de Hoffmann). Se recogio ester terc-butNico de acido (2-amino-etil)-(2- benciloxicarbonilamino-etil)-carbamico (500 mg, 1,48 mmoles) en 15 ml de CH2Ch junto con 4-metilmorfolina (449 mg, 4.44 mmoles) y se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio cloroformiato de 4-nitrofenilo (328 mg, 1,63 mmoles) a 0 °C. Se templo la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente y se agito durante 16 h. A continuacion, se diluyo con agua. Se separo la capa organica, se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia (95% CH2Ch, 5% MeOH) dio el producto intermedio carbamato de nitrofenilo (480 mg; 64%).
Se anadio terc-butoxido potasico (113 mg, 1,01 mmoles) a una mezcla que contenia el producto intermedio carbamato de nitrofenilo (480 mg, 0,96 mmoles) y 2-(trimetilsilil) etanol (136 mg, 1,15 mmoles) en THF (10 ml) a 0 °C. Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 18 h y despues se concentro a presion reducida. Se repartio el residuo resultante entre EtOAc y agua. Se seco la capa organica sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. La purificacion por cromatografia sobre gel de silice (3:1 pentano/EtOAc) dio el derivado de triamina totalmente protegido (190 mg; 41 %). Se recogio esta triamina totalmente protegida (190 mg, 0,40 mmoles) en MeOH (5 ml) junto con 5 % Pd/C (50 mg) y se agito la mezcla resultante bajo 1 atm de hidrogeno a temperatura ambiente durante 16 h. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de un elemento de filtro de Celite y se concentro el filtrado transparente a presion reducida. La purificacion por cromatografia sobre gel de silice (9:1 CH2Cl2/MeOH) dio ester terc-butilico acido (2-amino-etil)-[2-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-etil]-carbamico (80 mg; 58%).
Se recogio ester terc-butilico de acido (2-amino-etil)-[2-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-etil]-carbamico (80 mg, 0,23 mmoles) en 5 ml de acetonitrilo junto con fumarato de monometilo (30 mg, 0,23 mmoles), DIEA (90 mg, 0,69 mmoles) y HATU (105 mg, 0,28 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 2 h y despues se concentro a presion reducida. Se recogio el residuo resultante en EtOAc y se lavo con salmuera.
5 Se seco la capa organica sobre Mg2SO4 y despues se concentro a presion reducida. La purificacion por
cromatografia sobre gel de silice (3:1 pentano/EtOAc) dio el derivado de amida deseado como un aceite (80 mg; 75%). Se recogio este material en 3 ml de una solucion HCl 4 N en dioxano y se agito a temperatura ambiente bajo una atmosfera inerte de argon durante 1 h. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se repartio el residuo resultante entre 30 ml de EtOAc y 30 ml de agua. Se volvio a lavar la capa organica con salmuera hasta que 10 el pH de la capa acuosa estuvo cercano al neutro, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. La
purificacion por HPLC preparativa empleando una mezcla de acetonitrilo acuoso que habia sido tamponado con 0,1% TFA dio 4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)etilamino)-4-oxobut-
2-enoato de (E)-metilo. EM (IE) calculado para C31H47N3O4: 525,36; encontrado 526 (M + 1).
15

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula IA, IB o IC:
    5
    imagen1
    o una sal, un hidrato, un solvato, un enantiomero o un estereoisomero farmaceuticamente aceptables de mismo; en las que
    10 cada Wi y W2 es independientemente nada, O, S, NH o NR o Wi y W2 se pueden tomar juntos para formar un
    grupo imidazolidina o piperazina opcionalmente sustituido;
    cada a, b, c y d es independientemente -H, -D, - CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR o bencilo o dos entre a, b, c y d se pueden tomar juntos, junto con el unico carbono al que estan unidos, para formar un cicloalquilo o un heterociclo;
    15 cada n, o, p y q es independientemente 0, 1 o 2;
    cada L es independientemente nada, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(alquilo Ci-Ce)-, -(cicloalquilo C3- Ce)-, un heterociclo, un heteroarilo,
    imagen2
    5
    10
    15
    imagen3
    en las que la representacion de L no esta limitada direccionalmente ni a izquierda ni a derecha tal como queda representado, sino que el lado izquierdo o el lado derecho de L pueden estar unidos al lado Wi del compuesto de Formula IA, IB o IC;
    cada R6 es independientemente -H, -D, alquilo C1-C4, halogeno, ciano, oxo, tiooxo, -OH, -C(O)alquilo C1-C4, -O- arilo, -O-bencilo, -OC(O)alquilo C1-C4, alqueno C2-C3, alquino C2-C3, -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquilo Ci-C3)2, -NH(C(O)alquilo C1-C3), -N(C(O)alquilo Ci-C3)2, -SH, -S (alquilo C1-C3), -S(O) alquilo C1-C3, -S(O)2 alquilo C1-C3; cada g es independientemente 2, 3 o 4; cada h es independientemente 1,2, 3 o 4;
    cada m es independientemente 0, 1,2 o 3; si m es mas de 1, entonces L puede ser igual o diferente; cada mi es independientemente 0, 1, 2 o 3; k es 0, 1,2 o 3; z es 1,2 o 3;
    cada R4 es independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, en donde la unidad metileno del
    alquilo C1-C6 puede estar sustituida opcionalmente por cualquiera entre O o NR y, en NR4R4, ambos R4 cuando se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos pueden formar un anillo heterodclico seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina o pirrol; cada R3 es independientemente H o alquilo C1-C6;
    5 cada R5 es independientemente e, H o alquilo C1-C10 lineal o ramificado que puede estar sustituido opcionalmente con OH, NH2, CO2R, CONH2, fenilo, C6H4OH, imidazol o arginina;
    cada e es independientemente H o una cualquiera de las cadenas laterales de los aminoacidos naturales; cada R es independientemente -H, alquilo C1-C3 o alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con OH o halogeno.
    10
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el compuesto es de Formula IA:
    15
    20
    imagen4
    imagen5
    imagen6
  3. 4. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el compuesto es de Formula IC:
  4. 5. El compuesto de las reivindicaciones 1,2, 3 o 4, en el que Wi y W2 son cada uno NH.
  5. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el compuesto es de Formula IB:
  6. 6. El compuesto de las reivindicaciones 1,2, 3 o 4, en el que al menos dos entre n, o, p y q son cada uno 1.
  7. 7. El compuesto de las reivindicaciones 1,2, 3 o 4, en el que dos entre n, o, p y q son cada uno 1 y los otros dos son 25 cada uno 0.
    5
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    20
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    30
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    50
    55
    60
  8. 8. El compuesto de las reivindicaciones 1,2, 3 o 4, en el que m es 0.
  9. 9. El compuesto de las reivindicaciones 1,2, 3 o 4, en el que m es 1.
  10. 10. El compuesto de las reivindicaciones 1,2, 3 o 4 en el que L se selecciona del grupo que consiste en - O-, -N(R4)-
    y
  11. 11. El compuesto de las reivindicaciones 1,2, 3 o 4, en el que R3 es CH3.
  12. 12. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, en el que Wi y W2 son cada uno NH, m es 0, n y o son cada uno 1 y p y q son cada uno 0.
  13. 13. Un compuesto de la reivindicacion 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo
    (I-1),
    4-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-2), 4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetoxi)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-3),
    acido (s)-6-((4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-
    enamido) hexanoico (I-7),
    acido (S)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-2-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-
    enamido)hexanoico (I-7l),
    6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2- enamido)hexanoato de (S)-1,3-dihidroxipropan-2-ilo (I-8),
    6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-2-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-enamido)hexanoato de (S)-1,3-dihidroxipropan-2-ilo (I-96),
    acido (S)-2-((4Z,7Z,10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-6-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2- enamido) hexanoico (I-10),
    acido (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-6-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-
    enamido)hexanoico (I-72),
    2-((4Z,7Z,10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-6-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-
    enamido)hexanoato de (S)-1,3-dihidroxipropan-2-ilo (I-11),
    2-((5Z,8Z, 11Z,14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-6-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-enamido)hexanoato de (S)-1,3-dihidroxipropan-2-ilo (1 -97),
    4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-24),
    4-(2-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetilamino)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)- metilo (I-73),
    4-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)(metil)amino)etilamino)-4-oxobut-2- enoato de (E)-metilo (I-4),
    4- (2-((2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetil)(metil)amino)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-74),
    acido (S)-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-
    enamido)pentanoico (I-80),
    acido (S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-5-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-
    enamido) pentanoico (I-81),
    5- ((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2- enamido)pentanoato de (S)-1,3-dihidroxipropan-2-ilo (I-82),
    2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-5-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2- enamido)pentanoato de (S)-1,3-dihidroxipropan-2-ilo (I-83);
    acido (S)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-2-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-
    enamido)pentanoico (I-84),
    acido (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-5-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-
    enamido)pentanoico (I-85),
    5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-2-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-enamido)pentanoato de (S)-1,3-dihidroxipropan-2-ilo (I-86),
    2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)-5-((E)-4-metoxi-4-oxobut-2-enamido)pentanoato de (S)-1,3-dihidroxipropan-2-ilo (I-87),
    4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-etilo (I-
    imagen7
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    5
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    20
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    50
    55
    4-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-etilo (I-75), acido (S)-6-((4Z,7Z, 10Z,13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((E)-4-etoxi-4-oxobut-2-
    enamido) hexanoico (I-69),
    acido (S)-2-((E)-4-etoxi-4-oxobut-2-enamido)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-
    pentaenamido)hexanoico (I-76),
    6-((4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((E)-4-etoxi-4-oxobut-2-
    enamido)hexanoato de (S)-1,3-dihidroxipropan-2-ilo (I-98),
    2-((E)-4-etoxi-4-oxobut-2-enamido)-6-((5Z,8z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)hexanoato de (S)-
    1.3- dihidroxipropan-2-ilo (I-99),
    acido (S)-2-((4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-6-((E)-4-etoxi-4-oxobut-2-
    enamido)hexanoico (I-70),
    acido (S)-6-((E)-4-etoxi-4-oxobut-2-enamido)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-
    pentaenamido)hexanoico (I-77),
    2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-6-((E)-4-etoxi-4-oxobut-2- enamido)hexanoato de (S)-1,3-dihidroxipropan-2-ilo (I-100),
    6-((E)-4-etoxi-4-oxobut-2-enamido)-2-((5Z,8z,11Z,14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)hexanoato de (S)-
    1.3- dihidroxipropan-2-ilo (I-101),
    4-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de ((E)-etilo( I-68),
    4-(2-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetilamino)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-etilo (I-79),
    4-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetil)(metil)amino)etilamino)-4-oxobut-2- enoato de (E)-etilo (I-67),
    4- (2-((2-(5Z,8z,1 1Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetil)(metil)amino)etilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-etilo (I-78),
    acido (S)-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((E)-4-etoxi-4-oxobut-2-
    enamido)pentanoico (I-88),
    acido (S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-5-((E)-4-etoxi-4-oxobut-2-enamido) pentanoico (I-89),
    5- ((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((E)-4-etoxi-4-oxobut-2- enamido)pentanoato de (S)-1,3-dihidroxipropan-2-ilo (I-90),
    2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-5-((E)-4-etoxi-4-oxobut-2- enamido)pentanoato de (S)-1,3-dihidroxipropan-2-ilo (I-91),
    acido (S)-2-((E)-4-etoxi-4-oxobut-2-enamido)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-
    pentaenamido)pentanoico (I-92),
    acido (S)-5-((E)-4-etoxi-4-oxobut-2-enamido)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-
    pentaenamido)pentanoico (I-93),
    2-((E)-4-etoxi-4-oxobut-2-enamido)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)pentanoato de (S)-
    1.3- dihidroxipropan-2-ilo (I-94) y
    5-((E)-4-etoxi-4-oxobut-2-enamido)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)pentanoato de (S)-
    1.3- dihidroxipropan-2-ilo (I-95).
    imagen9
    4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-metilo (I-1).
  14. 15. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  15. 16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una composicion farmaceutica de la reivindicacion 15 para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, una inflamacion o una enfermedad inflamatoria.
  16. 17. El compuesto o la composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 16, en donde la enfermedad inflamatoria esta asociada a un trastorno metabolico seleccionado del grupo que consiste en diabetes de tipo II, resistencia a la insulina, enfermedad cardiovascular, arritmia, aterosclerosis, enfermedad arterial coronaria,
    hipertrigliceridemia, dislipidemia, retinopatia, neuropatia, edema macular, nefropatia diabetica, nefropatia IgA, enfermedad renal cronica (ERC), enfermedades inflamatorias del rinon, incluyendo complicaciones uremicas, glomerulonefritis y nefrosis.
    5 18. El compuesto o la composicion farmaceutica para su uso acuerdo con la reivindicacion 16, en donde la
    enfermedad inflamatoria es fibrosis quistica, asma, esclerodermatitis, psoriasis, artritis, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, ileitis, colitis ulcerosa, sindrome de Barret, enfermedad de Crohn o eczema y la enfermedad neurodegenerativa es esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica (ELA) o enfermedad de Alzheimer.
    10
  17. 19. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una composicion farmaceutica de la reivindicacion 15 para su uso en el tratamiento de distrofia muscular de Duchenne.
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CO (1) CO6571913A2 (es)
CR (1) CR20120413A (es)
DK (1) DK2521447T3 (es)
EC (1) ECSP12012097A (es)
ES (1) ES2637266T3 (es)
IL (1) IL244858A (es)
MX (1) MX337605B (es)
MY (1) MY160249A (es)
NI (1) NI201200120A (es)
NZ (1) NZ601698A (es)
SG (1) SG182414A1 (es)
TW (1) TWI508725B (es)
WO (1) WO2011085211A1 (es)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2334378T3 (da) 2008-08-19 2014-07-07 Xenoport Inc Prodrugs af methylhydrogenfumarat, farmaceutiske sammensætninger deraf og fremgangsmåder til anvendelse
NZ624963A (en) 2009-04-29 2016-07-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
BRPI1011876B1 (pt) 2009-04-29 2020-03-31 Amarin Pharma, Inc. Composições farmacêuticas estáveis compreendendo etilácido eicosapentaenoico (etil-epa) e uso das mesmas para tratar ou prevenir uma doença relacionada ao cardiovascular
CN102625847A (zh) 2009-06-15 2012-08-01 阿马里纳制药公司 在相伴他汀类疗法的对象中降低甘油三酯、没有增加ldl-c水平的组合物和方法
AU2010298222B2 (en) 2009-09-23 2017-01-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
MY160249A (en) 2010-01-08 2017-02-28 Catabasis Pharmaceuticals Inc Fatty acid fumarate derivatives and their uses
AU2011336856A1 (en) 2010-11-29 2013-07-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
EP2949344A3 (en) 2011-03-18 2016-01-13 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Use of intracellular enzymes for the release of covalently linked bioactives
ES2773376T3 (es) * 2011-08-31 2020-07-10 Catabasis Pharmaceuticals Inc Amidas de ácidos grasos, composiciones y procedimientos de uso
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
US20130131170A1 (en) 2011-11-07 2013-05-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
ES2891473T3 (es) 2012-01-06 2022-01-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Composiciones y métodos para reducir los niveles de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto
KR20140129136A (ko) * 2012-02-07 2014-11-06 제노포트 인코포레이티드 모르폴리노알킬 푸마레이트 화합물, 약제학적 조성물 및 사용 방법
US9084826B2 (en) * 2012-05-01 2015-07-21 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid conjugates of statin and FXR agonists; compositions and method of uses
CN104603096A (zh) 2012-05-07 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗神经肌肉障碍和神经退行性疾病的组合物和方法
US9738631B2 (en) 2012-05-07 2017-08-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
WO2013167990A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of depression
WO2013167993A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
CN104812737A (zh) * 2012-05-08 2015-07-29 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗高血糖症的组合物和方法
WO2013167992A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013168023A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9242939B2 (en) 2012-05-10 2016-01-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168004A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9273061B2 (en) 2012-05-10 2016-03-01 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of chronic pain
US9573927B2 (en) 2012-05-10 2017-02-21 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of severe pain
US9394288B2 (en) 2012-05-10 2016-07-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168016A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168014A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9498461B2 (en) 2012-05-23 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
US9227974B2 (en) 2012-05-23 2016-01-05 Cellex Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
WO2013175376A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of local pain
CN104583182A (zh) 2012-05-23 2015-04-29 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗粘膜炎的组合物和方法
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
WO2013175344A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
JP2015517579A (ja) * 2012-05-25 2015-06-22 カタバシス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）を低下させる方法
SG10201913645RA (en) 2012-06-29 2020-03-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9187427B2 (en) 2012-08-03 2015-11-17 Cellix Bio Private Limited N-substituted nicotinamide compounds and compositions for the treatment migraine and neurologic diseases
WO2014031844A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
WO2014031892A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
WO2014037834A2 (en) 2012-09-08 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders
WO2014074552A2 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
WO2014097085A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Basf Se Herbicide-metabolizing cytochrome p450 monooxygenases
AR094277A1 (es) * 2012-12-21 2015-07-22 Biogen Idec Inc Derivados de fumarato sustituidos con deuterio
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US20140221335A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9115093B2 (en) 2013-03-04 2015-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
NZ631337A (en) * 2013-03-14 2017-01-27 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
WO2014160633A1 (en) 2013-03-24 2014-10-02 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2014195961A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
WO2014197860A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
US9421182B2 (en) 2013-06-21 2016-08-23 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
EP3041467A1 (en) 2013-09-06 2016-07-13 XenoPort, Inc. Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
AU2015218587B2 (en) 2014-02-24 2017-04-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
WO2015195662A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
WO2016046835A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CA2967908C (en) 2014-09-29 2020-11-17 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
AU2014414316B2 (en) 2014-10-27 2020-04-09 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
JP6679616B2 (ja) 2015-01-06 2020-04-22 セリックス バイオ プライヴェート リミテッドＣｅｌｌｉｘ Ｂｉｏ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ 炎症及び疼痛の治療のための組成物及び方法
WO2016198971A1 (en) * 2015-06-08 2016-12-15 Mohan M Alapati Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia and metabolic syndrome
US20170258751A1 (en) * 2016-03-12 2017-09-14 Vijaykumar Rajasekhar Methods of treating heart failure using fatty acid fumarate derivatives
GB201603296D0 (en) 2016-02-25 2016-04-13 Ucl Business Plc Chemotactic,drug-containing polymersomes
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
GB201604553D0 (en) 2016-03-17 2016-05-04 Ucl Business Plc Fumarate polymersomes
KR20190017873A (ko) * 2016-06-08 2019-02-20 썬리겐 헬쓰케어 아게 홀수의 탄소 원자를 갖는 지질 및 제약 조성물 또는 영양 보충제로서의 그의 용도
US10966951B2 (en) 2017-05-19 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
JP2021502328A (ja) * 2017-11-06 2021-01-28 カタバシス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 筋ジストロフィーを治療するためのエダサロネキセント投与計画
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
MA51765A (fr) 2018-09-24 2020-12-16 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Procédés de réduction du risque d'événements cardiovasculaires chez un sujet
WO2020118178A1 (en) * 2018-12-06 2020-06-11 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Monomethyl fumarate-carrier conjugates and methods of their use
US11986452B2 (en) 2021-04-21 2024-05-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure
WO2023141202A1 (en) * 2022-01-19 2023-07-27 Hodgdon Ian Short-chain fatty acids for cancer treatment
CN114886892B (zh) * 2022-05-07 2023-09-12 四川大学 氧化吲哚螺双环[2,2,1]庚烷类化合物在制备治疗胃癌药物中的应用
CN114853628B (zh) * 2022-05-07 2023-10-13 自然资源部第三海洋研究所 一种二十二碳六烯酰酯衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL83775A (en) * 1987-09-04 1991-12-15 Dexter Chemical Corp Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis
US5242905A (en) * 1987-09-04 1993-09-07 Dexter Chemical Corporation Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis
JPH0987176A (ja) * 1995-09-26 1997-03-31 Shiseido Co Ltd 糸球体腎炎抑制剤
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6090842A (en) 1998-03-10 2000-07-18 The Regents Of The University Of California Lipoic acid analogs
SE514226C2 (sv) 1999-04-30 2001-01-22 Uddeholm Tooling Ab Kallarbetsverktyg av stål, dess användning och tillverkning
US6387945B2 (en) * 2000-04-11 2002-05-14 The Regents Of The University Of California Lipoic acid analogs
GB0112324D0 (en) 2001-05-21 2001-07-11 Croda Int Plc Compounds
LT2653873T (lt) 2007-02-08 2022-10-10 Biogen Ma Inc. Kompozicijos ir naudojimas, skirti išsėtinei sklerozei gydyti
MY160249A (en) 2010-01-08 2017-02-28 Catabasis Pharmaceuticals Inc Fatty acid fumarate derivatives and their uses

Also Published As

Publication number Publication date
EP2521447A4 (en) 2014-04-30
US20150238618A1 (en) 2015-08-27
NZ601698A (en) 2015-04-24
ECSP12012097A (es) 2012-09-28
BR112012016879A2 (pt) 2015-09-01
AR080357A1 (es) 2012-04-04
US20110172240A1 (en) 2011-07-14
MX337605B (es) 2016-03-10
NI201200120A (es) 2013-06-12
IL244858A (en) 2016-12-29
JP5771627B2 (ja) 2015-09-02
CL2012001911A1 (es) 2012-10-26
KR20120123407A (ko) 2012-11-08
EP2521447A1 (en) 2012-11-14
CA2786605A1 (en) 2011-07-14
US8969354B2 (en) 2015-03-03
MY160249A (en) 2017-02-28
RU2012134069A (ru) 2014-02-20
AU2011204277B2 (en) 2015-12-24
KR101828616B1 (ko) 2018-02-12
CR20120413A (es) 2012-12-18
AU2011204277A1 (en) 2012-08-30
US20160340294A1 (en) 2016-11-24
IL244858A0 (en) 2016-05-31
TWI508725B (zh) 2015-11-21
US20130065909A1 (en) 2013-03-14
SG182414A1 (en) 2012-08-30
TW201141471A (en) 2011-12-01
MX2012007981A (es) 2012-08-23
CO6571913A2 (es) 2012-11-30
WO2011085211A1 (en) 2011-07-14
US9289503B2 (en) 2016-03-22
EP2521447B1 (en) 2017-06-14
DK2521447T3 (en) 2017-09-18
CN102821602A (zh) 2012-12-12
CN102821602B (zh) 2016-04-20
JP2013516486A (ja) 2013-05-13

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