JP2013516486A - 脂肪酸フマル酸塩誘導体およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年1月8日に出願された米国仮出願第61/293,396号、および2010年1月13に出願された米国仮出願第61/294,578号に対する優先権を主張し、これらの出願の開示全体は、あらゆる目的で参照することにより本出願に依存し、またそれに組み込まれる。
式中、
各W1、W2、W1′、およびW2′は独立して、存在しないか、O、S、NH、もしくはNRであるか、またはW1およびW2、もしくはW1′およびW2′が一緒になって、任意に置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、
各a、b、c、d、a′、b′、c′、およびd′は独立して、−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、−O−Z、もしくはベンジルであるか、またはa、b、c、およびdのうちの2つもしくはa′、b′、c′、およびd′のうちのいずれか2つが一緒になって、それらが結合する単一の炭素と共に、シクロアルキルもしくは複素環を形成することができ、
各n、o、p、q、n′、o′、p′、およびq′は独立して、0、1、または2であり、
各LおよびL′は独立して、存在しないか、−O−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1−C6アルキル)−、−(C3−C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
式中、LおよびL′の表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろLおよびL′の左側または右側のいずれかは、それぞれ、式Iまたは式IIの化合物のW1またはW1′側に結合されてもよく、
各R6は独立して、−H、−D、−C1−C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1−C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1−C4アルキル、−C1−C3アルケン、−C1−C3アルキン、−C(O)C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C3アルキル)、−N(C1−C3アルキル)2、−NH(C(O)C1−C3アルキル)、−N(C(O)C1−C3アルキル)2、−SH、−S(C1−C3アルキル)、−S(O)C1−C3アルキル、−S(O)2C1−C3アルキルであり、
各gは独立して、2、3、または4であり、
各hは独立して、1、2、3、または4であり、
各mおよびm′は独立して、0、1、2、または3であり、mまたはm′が1を超える場合、LまたはL′は、同じであるか、または異なる可能性があり、
各m1は独立して、0、1、2、または3であり、
kは、0、1、2、または3であり、
zは、1、2、または3であり、
各R4は独立して、Hであるか、または任意に置換されたC1−C6アルキルであり、ここでC1−C6アルキルのメチレン単位は、OまたはNRのいずれかの代わりに任意に置換され得、NR4R4において、両方のR4は、それらが結合する窒素と一緒になるとき、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピロール等の複素環式環を形成することができ、
各ZおよびZ′は独立して、H、
少なくとも1つの
各tは独立して、0または1であり、
各rは独立して、2、3、または7であり、
各sは独立して、3、5、または6であり、
各vは独立して、1、2、または6であり、
各R1およびR2は独立して、−H、−D、−C1−C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1−C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1−C4アルキル、−C1−C3アルケン、−C1−C3アルキン、−C(O)C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C3アルキル)、−N(C1−C3アルキル)2、−NH(C(O)C1−C3アルキル)、−N(C(O)C1−C3アルキル)2、−SH、−S(C1−C3アルキル)、−S(O)C1−C3アルキル、−S(O)2C1−C3アルキルであり、
各R3は独立して、H、−C1−C6アルキル、または−C(CH2OH)2であり、
各R5は独立して、e、Hであるか、またはOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール、もしくはアルギニンで任意に置換され得る直鎖もしくは分岐鎖C1−C10アルキルであり、
各eは独立して、Hであるか、または天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか1つであり、
各Rは独立して、−Hであるか、またはOHもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1−C4アルキルであるが、
m、n、o、p、およびqの各々が0であり、W1およびW2が各々存在せず、かつZが
tは、0でなければならず、
m′、n′、o′、p′、およびq′の各々が0であり、W1′およびW2′が各々存在せず、かつZ′が
tは、0でなければならず、かつ
m、n、o、p、およびqの各々が0であり、かつW1およびW2が各々存在しないとき、またはm′、n′、o′、p′、およびq′の各々が0であり、W1′およびW2′が各々存在しないとき、ZまたはZ′は、
式中、
各W1およびW2は独立して、存在しないか、O、S、NH、もしくはNRであるか、またはW1およびW2が一緒になって、任意に置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、
各a、b、c、およびdは独立して、−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、もしくはベンジルであるか、またはa、b、c、およびdのうちの2つが一緒になって、それらが結合する単一の炭素と共に、シクロアルキルもしくは複素環を形成することができ、
各n、o、p、およびqは独立して、0、1、または2であり、
各Lは独立して、存在しないか、−O−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1−C6アルキル)−、−(C3−C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
式中、Lの表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろLの左側または右側のいずれかが、式IAの化合物のW1側に結合されてもよく、
各R6は独立して、−H、−D、−C1−C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1−C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1−C4アルキル、−C1−C3アルケン、−C1−C3アルキン、−C(O)C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C3アルキル)、−N(C1−C3アルキル)2、−NH(C(O)C1−C3アルキル)、−N(C(O)C1−C3アルキル)2、−SH、−S(C1−C3アルキル)、−S(O)C1−C3アルキル、−S(O)2C1−C3アルキルであり、
各gは独立して、2、3、または4であり、
各hは独立して、1、2、3、または4であり、
各mは独立して、0、1、2、または3であり、mが1を超える場合、Lは、同じであるか、または異なる可能性があり、
各m1は独立して、0、1、2、または3であり、
kは、0、1、2、または3であり、
zは、1、2、または3であり、
各R4は独立して、Hであるか、または任意に置換されたC1−C6アルキルであり、ここでC1−C6アルキルのメチレン単位は、OまたはNRのいずれかの代わりに任意に置換され得、NR4R4において、両方のR4は、それらが結合する窒素と一緒になるとき、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピロール等の複素環式環を形成することができ、
各R3は独立して、H、−C1−C6アルキル、または−C(CH2OH)2であり、
各R5は独立して、e、Hであるか、またはOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール、もしくはアルギニンで任意に置換され得る直鎖もしくは分岐鎖C1−C10アルキルであり、
各eは独立して、Hであるか、または天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか1つであり、
各Rは独立して、−Hであるか、またはOHもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1−C4アルキルである。
式中、
各W1およびW2は独立して、存在しないか、O、S、NH、もしくはNRであるか、またはW1およびW2は一緒になることができ、任意に置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、
各a、b、c、およびdは独立して、−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、もしくはベンジルであるか、またはa、b、c、およびdのうちの2つが一緒になって、それらが結合する単一の炭素と共に、シクロアルキルもしくは複素環を形成することができ、
各n、o、p、およびqは独立して、0、1、または2であり、
各Lは独立して、存在しないか、−O−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1−C6アルキル)−、−(C3−C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
式中、Lの表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろLの左側または右側のいずれかが、式IBの化合物のW1側に結合されてもよく、
各R6は独立して、−H、−D、−C1−C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1−C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1−C4アルキル、−C1−C3アルケン、−C1−C3アルキン、−C(O)C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C3アルキル)、−N(C1−C3アルキル)2、−NH(C(O)C1−C3アルキル)、−N(C(O)C1−C3アルキル)2、−SH、−S(C1−C3アルキル)、−S(O)C1−C3アルキル、−S(O)2C1−C3アルキルであり、
各gは独立して、2、3、または4であり、
各hは独立して、1、2、3、または4であり、
各mは独立して、0、1、2、または3であり、mが1を超える場合、Lは、同じであるか、または異なる可能性があり
各m1は独立して、0、1、2、または3であり、
kは、0、1、2、または3であり、
zは、1、2、または3であり、
各R4は独立して、Hであるか、または任意に置換されたC1−C6アルキルであり、ここでC1−C6アルキルのメチレン単位は、OまたはNRのいずれかの代わりに任意に置換され得、NR4R4において、両方のR4は、それらが結合する窒素と一緒になるとき、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピロール等の複素環式環を形成することができ、
各R3は独立して、H、−C1−C6アルキル、または−C(CH2OH)2であり、
各R5は独立して、e、Hであるか、またはOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール、もしくはアルギニンで任意に置換され得る直鎖もしくは分岐鎖C1−C10アルキルであり、
各eは独立して、Hであるか、または天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか1つであり、
各Rは独立して、−Hであるか、またはOHもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1−C4アルキルである。
式中、
各W1およびW2は独立して、存在しないか、O、S、NH、もしくはNRであるか、またはW1およびW2は一緒になることができ、任意に置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、
各a、b、c、およびdは独立して、−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、もしくはベンジルであるか、またはa、b、c、およびdのうちの2つが一緒になって、それらが結合する単一の炭素と共に、シクロアルキルもしくは複素環を形成することができ、
各n、o、p、およびqは独立して、0、1、または2であり、
各Lは独立して、存在しないか、−O−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1−C6アルキル)−、−(C3−C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
式中、Lの表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろLの左側または右側のいずれかが、式ICの化合物のW1側に結合されてもよく、
各R6は独立して、−H、−D、−C1−C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1−C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1−C4アルキル、−C1−C3アルケン、−C1−C3アルキン、−C(O)C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C3アルキル)、−N(C1−C3アルキル)2、−NH(C(O)C1−C3アルキル)、−N(C(O)C1−C3アルキル)2、−SH、−S(C1−C3アルキル)、−S(O)C1−C3アルキル、−S(O)2C1−C3アルキルであり、
各gは独立して、2、3、または4であり、
各hは独立して、1、2、3、または4であり、
各mは独立して、0、1、2、または3であり、mが1を超える場合、Lは、同じであるか、または異なる可能性があり、
各m1は独立して、0、1、2、または3であり、
kは、0、1、2、または3であり、
zは、1、2、または3であり、
各R4は独立して、Hであるか、または任意に置換されたC1−C6アルキルであり、ここでC1−C6アルキルのメチレン単位は、OまたはNRのいずれかの代わりに任意に置換され得、NR4R4において、両方のR4は、それらが結合する窒素と一緒になるとき、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピロール等の複素環式環を形成することができ、
各R3は独立して、H、−C1−C6アルキル、または−C(CH2OH)2であり、
各R5は独立して、e、Hであるか、またはOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール、もしくはアルギニンで任意に置換され得る直鎖もしくは分岐鎖C1−C10アルキルであり、
各eは独立して、Hであるか、または天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか1つであり、
各Rは独立して、−Hであるか、またはOHもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1−C4アルキルである。
次の定義は、脂肪酸フマル酸塩誘導体に関連して使用される。
本発明は、下記に述べられるような、式I、IA、IB、IC、およびIIに従った脂肪酸フマル酸塩誘導体を提供する。
式中、
W1、W2、a、b、c、d、m、m1、n、o、p、q、L、Z、r、s、t、v、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、W1′、W2′、a′、c′、b′、d′、n′、o′、p′、q′、m1′、L′、およびZ′は、式Iおよび式IIについて上記で定義される通りであるが、
少なくとも1つの
幾つかの実施形態では、1つのZは、
rは、2である。
幾つかの実施形態では、1つのZは、
rは、3である。
幾つかの実施形態では、1つのZは、
rは、7である。
他の実施形態では、1つのZは、
sは、3である。
幾つかの実施形態では、1つのZは、
sは、5である。
幾つかの実施形態では、1つのZは、
sは、6である。
幾つかの実施形態では、1つのZは、
vは、1である。
他の実施形態では、1つのZは、
vは、2である。
幾つかの実施形態では、1つのZは、
vは、6である。
幾つかの実施形態では、1つのZは、
sは、3である。
幾つかの実施形態では、1つのZは、
sは、5である。
他の実施形態では、1つのZは、
sは、6である。
他の実施形態では、Zは、
tは、1である。
幾つかの実施形態では、Zは、
tは、1である。
式中、
W1、W2、a、b、c、d、m、m1、n、o、p、q、L、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6は、式IAについて上記で定義される通りである。
式中、
W1、W2、a、b、c、d、m、m1、n、o、p、q、L、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6は、式IBについて上記で定義される通りである。
式中、
W1、W2、a、b、c、d、m、m1、n、o、p、q、L、R、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、式ICについて上記で定義される通りである。
次の実施形態は、式I、IA、IB、IC、およびIIの化合物の例証である。
幾つかの実施形態では、R3は、CH3である。
幾つかの実施形態では、R3は、−CH2CH3である。
幾つかの実施形態では、R3は、Hである。
幾つかの実施形態では、W1は、NHである。
幾つかの実施形態では、W2は、NHである。
幾つかの実施形態では、W1は、Oである。
幾つかの実施形態では、W2は、Oである。
幾つかの実施形態では、W1は、存在しない。
幾つかの実施形態では、W2は、存在しない。
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHである。
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、存在しない。
幾つかの実施形態では、W1は、Oであり、W2は、NHである。
幾つかの実施形態では、W1およびW2は、NRであり、Rは、CH3である。
幾つかの実施形態では、mは、0である。
他の実施形態では、mは、1である。
他の実施形態では、mは、2である。
幾つかの実施形態では、Lは、−S−または−S−S−である。
幾つかの実施形態では、Lは、−O−である。
幾つかの実施形態では、Lは、−C(O)−である。
幾つかの実施形態では、Lは、ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、Lは、複素環である。
幾つかの実施形態では、Lは、
幾つかの実施形態では、Lは、
幾つかの実施形態では、Lは、
幾つかの実施形態では、Lは、
幾つかの実施形態では、Lは、
幾つかの実施形態では、Lは、
幾つかの実施形態では、Lは、
幾つかの実施形態では、Lは、
幾つかの実施形態では、Lは、
幾つかの実施形態では、Lは、
幾つかの実施形態では、Lは、
他の実施形態では、n、o、p、およびqのうちの1つは、1である。
幾つかの実施形態では、n、o、p、およびqのうちの2つは各々、1である。
他の実施形態では、n、o、p、およびqのうちの3つは各々、1である。
幾つかの実施形態では、n、o、p、およびqは各々、1である。
幾つかの実施形態では、n、o、p、およびqのうちの2つは各々、1であり、他の2つは各々、0である。
幾つかの実施形態では、rは、2であり、sは、6である。
幾つかの実施形態では、rは、3であり、sは、5である。
幾つかの実施形態では、tは、1である。
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、0であり、nおよびoは各々、1であり、pおよびqは各々、0である。
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、1であり、Lは、Oである。
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、1であり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、1であり、Lは、−S−S−である。
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、nおよびoは各々、0であり、pおよびqは各々、1であり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、kは0であり、nおよびoは各々、0であり、pおよびqは各々、1であり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、nおよびoは各々、1であり、pおよびqは各々、0であり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、kは、0であり、nは、1であり、o、p、およびqは各々、0であり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、およびpは各々、0であり、qは、1であり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、kは、1であり、n、o、およびpは各々、0であり、qは、1であり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、nは、1であり、o、p、およびqは各々、0であり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、kは、1であり、o、p、およびqは各々、0であり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、1であり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、1であり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、0であり、kは、1であり、oおよびpは各々、1であり、qは、0である。
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、0であり、n、o、p、およびqは各々、1である。
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、0であり、nおよびoは各々、1であり、pおよびqは各々、0であり、各aは、CH3である。
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、0であり、nおよびoは各々、1であり、pおよびqは各々、0であり、各bは、CH3である。
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、1であり、R4は、Hであり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、pおよびqは各々、1であり、oは、2であり、R4は、Hであり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、pは各々、1であり、qは、2であり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、1であり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、nおよびpは各々、1であり、oおよびqは各々、0であり、Lは、−C(O)−である。
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、nおよびpは各々、1であり、oおよびqは各々、0であり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、qは各々、1であり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、1であり、hは、1であり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、1であり、Lは、−S−である。
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、pは各々、0であり、qは1であり、1つのdは、−CH3であり、Lは、
幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、2であり、n、o、p、およびqは各々、0であり、1つのLは、
1つのLは、
幾つかの実施形態では、mは、0であり、n、o、p、およびqは各々、0であり、W1およびW2が一緒になって、任意に置換されたピペラジン基を形成する。
幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、0であり、W1およびW2は各々、存在せず、Lは、
幾つかの実施形態では、mは、1であり、nおよびpは各々、1であり、oおよびqは各々、0であり、W1およびW2は各々、NHであり、Lは、C3−C6シクロアルキルである。
幾つかの実施形態では、mは、1であり、nは、1であり、o、p、およびqは各々、0であり、W1およびW2は各々、NHであり、Lは、C3−C6シクロアルキルである。
幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、pは各々、0であり、qは1であり、W1およびW2は各々、NHであり、Lは、C3−C6シクロアルキルである。
幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、0であり、W1は、NHであり、W2は、存在せず、Lは、
幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、0であり、W1は、存在せず、W2は、NHであり、Lは、
幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、0であり、W1は、NHであり、W2は、存在せず、Lは、
幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、0であり、W1は、存在せず、W2は、NHであり、Lは、
幾つかの実施形態では、mは、1であり、nは、1であり、o、p、およびqは各々、0であり、W1は、NHであり、W2は、存在せず、Lは、
幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、pは各々、0であり、qは1であり、W1は、存在せず、W2は、NHであり、Lは、
幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、0であり、W1は、NHであり、W2は、存在せず、Lは、
幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、0であり、W1は、存在せず、W2は、NHであり、Lは、
幾つかの実施形態では、mは、1であり、nは、1であり、o、p、およびqは各々、0であり、W1は、NHであり、W2は、存在せず、Lは、
幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、pは各々、0であり、qは1であり、W1は、存在せず、W2は、NHであり、Lは、
幾つかの実施形態では、mは、1であり、nは、1であり、o、p、およびqは各々、0であり、W1は、NHであり、W2は、存在せず、Lは、
幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、pは各々、0であり、qは1であり、W1は、存在せず、W2は、NHであり、Lは、
幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、qは各々、0であり、W1およびW2は、存在せず、Lは、
幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、qは各々、0であり、W1およびW2は、存在せず、Lは、
幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、qは各々、0であり、W1は、NHであり、W2は、存在せず、Lは、
幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、qは各々、0であり、W1は、存在せず、W2は、NHであり、Lは、
幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、pは各々、0であり、qは1であり、W1およびW2は各々、およびNHであり、存在せず、Lは、
幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、pは各々、0であり、qは1であり、W1およびW2は各々、NHであり、存在せず、Lは、ヘテロアリールである。
前述の実施形態の幾つかでは、rは、2であり、sは、6であり、tは、1である。
前述の実施形態の幾つかでは、rは、3であり、sは、5であり、tは、1である。
前述の実施形態の幾つかでは、Zは、
tは、1である。
(E)−メチル4−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−1)、
(E)−メチル4−(2−(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドエチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−2)、
(E)−メチル4−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエトキシ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−3)、
(E)−メチル4−(2−((2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)(メチル)アミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−4)、
(E)−メチル4−(2−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)ジスルファニル)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−5)、
(S)−メチル6−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサノエート(I−6)、
(S)−6−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサン酸(I−7)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル6−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサノエート(I−8)、
(S)−メチル2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−6−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサノエート(I−9)、
(S)−2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−6−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサン酸(I−10)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−6−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサノエート(I−11)、
(E)−メチル4−(3−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−12)、
3−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)プロパン酸(I−13)、
(E)−メチル4−(1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イロキシ)−3−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−14)、
(E)−メチル4−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド−3−メトキシ−3−オキソプロピルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−15)、
2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド−3−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)プロパン酸(I−16)、
(E)−メチル4−(3−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イロキシ)−2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド−3−オキソプロピルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−17)、
2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)−4−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ブタン酸(I−18)、
(E)−メチル4−(3−((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イロキシ)カルボニル)−5−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドペンチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−19)、
(E)−メチル4−(3−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドプロピルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−20)、
(E)−メチル4−(4−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドブチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−21)、
(E)−メチル4−(1−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−22)、
(E)−メチル4−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド−2−メチルプロピルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−23)、
(E)−メチル4−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチルアミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−24)、
(E)−メチル4−(3−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチルアミノ)プロピルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−25)、
(E)−メチル4−(2−(3−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドプロピルアミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−26)、
(E)−メチル4−(2−((3−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドプロピル)(エチル)アミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−27)、
(E)−メチル4−(2−(N−(3−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドプロピル)アセトアミド)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−28)、
(E)−メチル4−(2−((2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)(2−モルホリノエチル)アミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−29)、
(E)−メチル4−(2−((2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)アミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−30)、
(E)−メチル4−(3−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド−2−オキソプロピルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−31)、
(E)−メチル4−(3−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド−2−モルホリノプロピルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−32)、
(E)−メチル4−(3−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド−2−(ピペラジン−1−イル)プロピルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−33)、
(E)−メチル4−(5−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド−3−ヒドロキシペンチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−34)、
(E)−メチル4−(5−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド−3−モルホリノペンチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−35)、
(E)−メチル4−(2−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエトキシ)エトキシ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−36)、
(E)−メチル4−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチルチオ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−37)、
(E)−メチル4−(3−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドアセトキシ)−1−メトキシ−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−38)、
(E)−メチル4−((R)−3−(1−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イルチオ)−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−39)、
(E)−メチル4−(4−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエノイルピペラジン−1−イル)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−40)、
(E)−メチル4−((2R,6S)−4−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエノイル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−41)、
(E)−メチル4−((1S,4S)−5−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエノイル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−42)、
(E)−メチル4−((2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドメチル)シクロプロピル)メチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−43)、
(E)−メチル4−((4−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドシクロヘキシル)メチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−44)、
(E)−メチル4−(4−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドメチル)シクロヘキシルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−45)、
(E)−メチル4−(3−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエノイル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−46)、
(E)−メチル4−(6−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−47)、
(E)−メチル4−((S)−1−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエノイル)ピロリジン−3−イルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−48)、
(E)−メチル4−((S)−3−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)ピロリジン−1−イル)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−49)、
(E)−メチル4−((1−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエノイルピロリジン−2−イル)メチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−50)、
(E)−メチル4−(2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドメチル)ピロリジン−1−イル)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−51)、
(E)−メチル4−(1−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエノイルピペリジン−4−イルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−52)、
(E)−メチル4−(4−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドピペリジン−1−イル)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−53)、
(E)−メチル4−((1−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエノイルピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−54)、
(E)−メチル4−(4−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドメチル)ピペリジン−1−イル)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−55)、
(E)−メチル4−((1−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエノイルピペリジン−2−イル)メチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−56)、
(E)−メチル4−(2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドメチル)ピペリジン−1−イル)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−57)、
(E)−メチル4−((4−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエノイルモルホリン−3−イル)メチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−58)、
(E)−メチル4−(3−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドメチル)モルホリノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−59)、
(E)−メチル4−(5−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエノイル−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−60)、
(E)−メチル4−(1−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエノイル−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−61)、
(E)−メチル4−((2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエノイルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)メチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−62)、
(E)−メチル4−(7−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドメチル)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−63)、
(E)−メチル4−(4−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドメチル)フェニルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−64)、
(E)−メチル4−(6−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−65)、
(E)−エチル4−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−66)、
(E)−エチル4−(2−((2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)(メチル)アミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−67)、
(E)−エチル4−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチルアミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−68)、
(S)−6−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサン酸(I−69)、
(S)−2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−6−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサン酸(I−70)、
(S)−6−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサン酸(I−71)、
(S)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−6−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサン酸(I−72)、
(E)−メチル4−(2−(2−(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドエチルアミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−73)、
(E)−メチル4−(2−((2−(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドエチル)(メチル)アミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−74)、
(E)−エチル4−(2−(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドエチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−75)、
(S)−2−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)−6−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)ヘキサン酸(I−76)、
(S)−6−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)ヘキサン酸(I−77)、
(E)−エチル4−(2−((2−(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドエチル)(メチル)アミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−78)、
(E)−エチル4−(2−(2−(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドエチルアミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−79)、
(S)−5−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタン酸(I−80)、
(S)−2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−5−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタン酸(I−81)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル5−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタノエート(I−82)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−5−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタノエート(I−83)、
(S)−5−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタン酸(I−84)、
(S)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−5−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタン酸(I−85)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル5−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタノエート(I−86)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−5−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタノエート(I−87)、
(S)−5−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタン酸(I−88)、
(S)−2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−5−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタン酸(I−89)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル5−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタノエート(I−90)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−5−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタノエート(I−91)、
(S)−2−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)−5−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)ペンタン酸(I−92)、
(S)−5−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)ペンタン酸(I−93)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル2−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)−5−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)ペンタノエート(I−94)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル5−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)ペンタノエート(I−95)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル6−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサノエート(I−96)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−6−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサノエート(I−97)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル6−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサノエート(I−98)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル2−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)−6−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)ヘキサノエート(I−99)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−6−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサノエート(I−100)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル6−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)ヘキサノエート(I−101)、
(E)−4−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エン酸(I−102)、
2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチルメチルフマル酸塩(I−103)、
(E)−メチル4−(メチル(2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−N−メチルドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)アミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−104)、
(R,E)−メチル4−(2−(5−(1,2−ジチオラン−3−イル)ペンタンアミド)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−105)、
6−(5−((R)−1,2−ジチオラン−3−イル)ペンタンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサン酸(I−106)、
2−(5−((R)−1,2−ジチオラン−3−イル)ペンタンアミド)−6−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサン酸(I−107)、
(R,E)−メチル4−(2−(2−(5−(1,2−ジチオラン−3−イル)ペンタンアミド)エチルアミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−108)、
(R,E)−メチル4−(2−((2−(5−(1,2−ジチオラン−3−イル)ペンタンアミド)エチル)(メチル)アミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−109)、
N1、N4−ビス(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)フマルアミド(II−1)、および
N1−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)−N4−(2−(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドエチル)フマルアミド(II−2)。
対象における炎症または炎症性疾患を阻害する、予防する、または治療するための方法もまた、本明細書に提供される。炎症は、炎症性疾患、または炎症が疾患に寄与する場合の疾患に関連し得る。炎症性疾患は、身体組織の炎症が存在する場所で生じる可能性がある。これらには、局所炎症性反応および全身性炎症が含まれる。かかる疾患の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない:臓器移植拒絶反応;次の臓器:心臓、肺、肝臓、および腎臓の移植を含むが、これらに限定されない、臓器移植からもたらされる再酸素化傷害(Grupp et al.,J.Mol.Cell Cardiol.31:297−303(1999)を参照されたい);関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、および増加した骨吸収に関連する骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患;回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病等の炎症性腸疾患;ぜんそく、成人性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性気道疾患、および嚢胞性線維症等の炎症性肺疾患;角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む、眼の炎症性疾患;歯肉炎および歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患;慢性腎臓病(CKD);IgA腎症;尿毒症合併症、糸球体腎炎、および腎症を含む、腎臓の炎症性疾患;硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患;神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、AIDS関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ならびにウイルス性または自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患。II型糖尿病(diabetes mellitus)等の代謝疾患;I型糖尿病(diabetes)の予防;脂質異常症;高脂血症;緑内障、網膜症、黄斑浮腫、微量アルブミン尿症および進行性糖尿病性腎症等の腎症、多発性神経障害、糖尿病性神経障害、アテローム性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単神経障害、自律神経障害、関節の問題、ならびに感染症、皮膚の斑点、カンジダ感染症、または糖尿病性リポイド類壊死症等の皮膚または粘膜合併症を含むが、これらに限定されない糖尿病性合併症;免疫複合血管炎、全身性エリテマトーデス;心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症等の心臓の炎症性疾患;ならびに子癇前症を含む、有意な炎症性構成要素を有する種々の他の疾患;慢性肝不全、脳および脊髄外傷、ならびに癌。炎症性疾患はまた、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシーショック、または炎症誘発性サイトカインに反応して癌化学療法によって誘発されるショック、例えば、炎症誘発性サイトカインに関連するショックによって例示される、身体の全身性炎症であり得る。かかるショックは、例えば、癌に対する治療として投与される化学療法剤によって誘発される可能性がある。他の障害には、うつ病、肥満、アレルギー疾患、急性心血管事象、不整脈、突然死の予防、デュシェンヌ型筋ジストロフィー等の筋消耗疾患、皮膚筋炎、封入体筋炎、および多発性筋炎等の炎症性ミオパシー、ならびに癌悪液質が含まれる。また、外科手術および外傷からもたらされる炎症も、脂肪酸フマル酸塩誘導体で治療することができる。
式I、IA、IB、IC、およびIIの脂肪酸フマル酸塩誘導体を作製するために有用な合成経路の例は、下記の実施例に述べられ、スキーム1〜11に一般化される。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
スキーム8
スキーム9
スキーム10
スキーム11
RAW 264.7マクロファージにおけるNFκBレベルに及ぼす、本発明の化合物の効果
IL−1βおよびTNF−αに及ぼす、脂肪酸フマル酸塩誘導体の効果
RAW 264.7マクロファージにおけるTNFα放出アッセイ
細胞生存率=CPS試料/(平均CPS無刺激対照)×100
100X(OD 450nm、試料X)−(平均OD 450nm、無刺激ビヒクル対照)(平均OD 450nm、LPS刺激ビヒクル対照)−(平均OD 450nm、無刺激ビヒクル対照)
フィット=(A+((B−A)/(1+((C/x)^D))))
インボリュート=(C/((((B−A)/(y−A))−1)^(1/D)))
レス=(y−フィット)
LPS攻撃TNFαマウスモデルにおける、本発明の化合物の体内効果
RAWマクロファージにおける標的遺伝子Hmox1に及ぼす、脂肪酸フマル酸塩誘導体の効果
ストレプトゾトシン−糖尿病性ラットにおける、脂肪酸フマル酸塩共役体の効果
シスプラチン誘発性腎毒性マウスモデルにおける、脂肪酸フマル酸塩共役体の効果
多発性硬化症(MS)のための慢性実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)マウスモデル。
(E)−メチル4−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(化合物I−1)の調製
(E)−4−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エン酸(化合物I−102)の調製
(E)−メチル4−(1−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(化合物I−22)の調製
(E)−メチル4−(2−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)ジスルファニル)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(化合物I−5)の調製
(E)−メチル4−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエトキシ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(化合物I−3)の調製
(E)−メチル4−(4−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエノイルピペラジン−1−イル)−4−オキソブテ−2−エノエート(化合物I−40)の調製
2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチルメチルフマル酸塩(化合物I−103)の調製
(E)−メチル4−((R)−3−(1−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)−2,5−ジオキソピロリジン−3−イルチオ)−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(化合物I−39)の調製
(E)−メチル4−(2−((2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)(メチル)アミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(化合物I−4)の調製
(E)−メチル4−(2−(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−エイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドエチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(化合物I−2)の調製
(E)−エチル4−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(化合物I−66)の調製
(E)−メチル4−(メチル(2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−N−メチルドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エチル)アミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(化合物I−104)の調製
(E)−メチル4−((2R,6S)−4−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエノイル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブテ−2−エノエート(化合物I−41)の調製
(R,E)−メチル4−(2−(5−(1,2−ジチオラン−3−イル)ペンタンアミド)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(化合物I−105)の調製
(S)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−6−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサン酸(I−72)の調製
(S)−6−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサン酸(I−7)の調製
(E)−メチル4−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチルアミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−24)の調製
当業者であれば、日常的な実験のみを用いて、本明細書に具体的に記載される具体的な実施形態に対する多数の等価物を認識するか、または確認することができるであろう。かかる等価物は、次の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。
Claims (20)
- フマル酸塩と、リポ酸、オメガ3脂肪酸、または体内でオメガ3脂肪酸に代謝される脂肪酸から選択される脂肪酸と、を含む、分子共役体。
- 式I:
式中、
各W1およびW2は独立して、存在しないか、O、S、NH、もしくはNRであるか、またはW1およびW2が一緒になって、任意に置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、
各a、b、c、およびdは独立して、−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、−O−Z、もしくはベンジルであるか、またはa、b、c、およびdのうちの2つが一緒になって、それらが結合する単一の炭素と共に、シクロアルキルもしくは複素環を形成することができ、
各n、o、p、およびqは独立して、0、1、または2であり、
各Lは独立して、存在しないか、−O−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1−C6アルキル)−、−(C3−C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
式中、前記Lの表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろLの左側または右側のいずれかが、前記式Iの化合物のW1側に結合されてもよく、
各R6は独立して、−H、−D、−C1−C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1−C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1−C4アルキル、−C1−C3アルケン、−C1−C3アルキン、−C(O)C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C3アルキル)、−N(C1−C3アルキル)2、−NH(C(O)C1−C3アルキル)、−N(C(O)C1−C3アルキル)2、−SH、−S(C1−C3アルキル)、−S(O)C1−C3アルキル、−S(O)2C1−C3アルキルであり、
各gは独立して、2、3、または4であり、
各hは独立して、1、2、3、または4であり、
各mは独立して、0、1、2、または3であり、mが1を超える場合、Lは、同じであるか、または異なる可能性があり、
各m1は独立して、0、1、2、または3であり、
kは、0、1、2、または3であり、
zは、1、2、または3であり、
各R4は独立して、Hであるか、または任意に置換されたC1−C6アルキルであり、C1−C6アルキルのメチレン単位は、OまたはNRのいずれかの代わりに任意に置換され得、NR4R4において、両方のR4は、それらが結合する窒素と一緒になるとき、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピロール等の複素環式環を形成することができ、
各Zは独立して、H、
少なくとも1つの
各tは独立して、0または1であり、
各rは独立して、2、3、または7であり、
各sは独立して、3、5、または6であり、
各vは独立して、1、2、または6であり、
各R1およびR2は独立して、−H、−D、−C1−C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1−C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1−C4アルキル、−C1−C3アルケン、−C1−C3アルキン、−C(O)C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C3アルキル)、−N(C1−C3アルキル)2、−NH(C(O)C1−C3アルキル)、−N(C(O)C1−C3アルキル)2、−SH、−S(C1−C3アルキル)、−S(O)C1−C3アルキル、−S(O)2C1−C3アルキルであり、
各R3は独立して、H、−C1−C6アルキル、または−C(CH2OH)2であり、
各R5は独立して、e、Hであるか、またはOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール、もしくはアルギニンで任意に置換され得る直鎖もしくは分岐鎖C1−C10アルキルであり、
各eは独立して、Hであるか、または天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか1つであり、
各Rは独立して、−H、−C1−C3アルキル、またはOHもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1−C4アルキルであるが、
m、n、o、p、およびqの各々が0であり、W1およびW2が各々存在せず、かつZが
m、n、o、p、およびqの各々が0であり、W1およびW2が各々存在しないとき、Zは、
- 、前記化合物は、式IA:
式中、
各W1およびW2は独立して、存在しないか、O、S、NH、もしくはNRであるか、またはW1およびW2が一緒になって、任意に置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、
各a、b、c、およびdは独立して、−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、もしくはベンジルであるか、またはa、b、c、およびdのうちの2つが一緒になって、それらが結合する単一の炭素と共に、シクロアルキルもしくは複素環を形成することができ、
各n、o、p、およびqは独立して、0、1、または2であり、
各Lは独立して、存在しないか、−O−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1−C6アルキル)−、−(C3−C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
式中、前記Lの表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろLの左側または右側のいずれかが、前記式IAの化合物のW1側に結合されてもよく、
各R6は独立して、−H、−D、−C1−C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1−C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1−C4アルキル、−C1−C3アルケン、−C1−C3アルキン、−C(O)C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C3アルキル)、−N(C1−C3アルキル)2、−NH(C(O)C1−C3アルキル)、−N(C(O)C1−C3アルキル)2、−SH、−S(C1−C3アルキル)、−S(O)C1−C3アルキル、−S(O)2C1−C3アルキルであり、
各gは独立して、2、3、または4であり、
各hは独立して、1、2、3、または4であり、
各mは独立して、0、1、2、または3であり、mが1を超える場合、Lは、同じであるか、または異なる可能性があり、
各m1は独立して、0、1、2、または3であり、
kは、0、1、2、または3であり、
zは、1、2、または3であり、
各R4は独立して、Hであるか、または任意に置換されたC1−C6アルキルであり、前記C1−C6アルキルのメチレン単位は、OまたはNRのいずれかの代わりに任意に置換され得、NR4R4において、両方のR4は、それらが結合する窒素と一緒になるとき、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピロール等の複素環式環を形成することができ、
各R3は独立して、H、−C1−C6アルキル、または−C(CH2OH)2であり、
各R5は独立して、e、Hであるか、またはOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール、もしくはアルギニンで任意に置換され得る直鎖もしくは分岐鎖C1−C10アルキルであり、
各eは独立して、Hであるか、または天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか1つであり、
各Rは独立して、−Hであるか、またはOHもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1−C4アルキルである、請求項2に記載の化合物。 - W1およびW2は各々、NHである、請求項2に記載の化合物。
- n、o、p、およびqの各々は、1である、請求項2に記載の化合物。
- n、o、p、およびqのうちの2つは各々、1である、請求項2に記載の化合物。
- n、o、p、およびqのうちの2つは各々、1であり、他の2つは各々、0である、請求項2に記載の化合物。
- mは、1である、請求項2に記載の化合物。
- Lは、−O−、−N(R4)−、
- 前記化合物は、式IB:
式中、
各W1およびW2は独立して、存在しないか、O、S、NH、もしくはNRであるか、またはW1およびW2が一緒になって、任意に置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、
各a、b、c、およびdは独立して、−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、もしくはベンジルであるか、またはa、b、c、およびdのうちの2つが一緒になって、それらが結合する単一の炭素と共に、シクロアルキルもしくは複素環を形成することができ、
各n、o、p、およびqは独立して、0、1、または2であり、
各Lは独立して、存在しないか、−O−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1−C6アルキル)−、−(C3−C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
式中、前記Lの表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろLの左側または右側のいずれかが、前記式IBの化合物のW1側に結合されてもよく、
各R6は独立して、−H、−D、−C1−C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1−C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1−C4アルキル、−C1−C3アルケン、−C1−C3アルキン、−C(O)C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C3アルキル)、−N(C1−C3アルキル)2、−NH(C(O)C1−C3アルキル)、−N(C(O)C1−C3アルキル)2、−SH、−S(C1−C3アルキル)、−S(O)C1−C3アルキル、−S(O)2C1−C3アルキルであり、
各gは独立して、2、3、または4であり、
各hは独立して、1、2、3、または4であり、
各mは独立して、0、1、2、または3であり、mが1を超える場合、Lは、同じであるか、または異なる可能性があり
各m1は独立して、0、1、2、または3であり、
kは、0、1、2、または3であり、
zは、1、2、または3であり、
各R4は独立して、Hであるか、または任意に置換されたC1−C6アルキルであり、前記C1−C6アルキルのメチレン単位は、OまたはNRのいずれかの代わりに任意に置換され得、NR4R4において、両方のR4は、それらが結合する窒素と一緒になるとき、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピロール等の複素環式環を形成することができ、
各R3は独立して、H、−C1−C6アルキル、または−C(CH2OH)2であり、
各R5は独立して、e、Hであるか、またはOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール、もしくはアルギニンで任意に置換され得る直鎖もしくは分岐鎖C1−C10アルキルであり、
各eは独立して、Hであるか、または天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか1つであり、
各Rは独立して、−Hであるか、またはOHもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1−C4アルキルである、請求項2に記載の化合物。 - 前記化合物は、式IC:
式中、
各W1およびW2は独立して、存在しないか、O、S、NH、もしくはNRであるか、またはW1およびW2が一緒になって、任意に置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、
各a、b、c、およびdは独立して、−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、もしくはベンジルであるか、またはa、b、c、およびdのうちの2つが一緒になって、それらが結合する単一の炭素と共に、シクロアルキルもしくは複素環を形成することができ、
各n、o、p、およびqは独立して、0、1、または2であり、
各Lは独立して、存在しないか、−O−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1−C6アルキル)−、−(C3−C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
式中、前記Lの表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろLの左側または右側のいずれかが、前記式ICの化合物のW1側に結合されてもよく、
各R6は独立して、−H、−D、−C1−C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1−C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1−C4アルキル、−C1−C3アルケン、−C1−C3アルキン、−C(O)C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C3アルキル)、−N(C1−C3アルキル)2、−NH(C(O)C1−C3アルキル)、−N(C(O)C1−C3アルキル)2、−SH、−S(C1−C3アルキル)、−S(O)C1−C3アルキル、−S(O)2C1−C3アルキルであり、
各gは独立して、2、3、または4であり、
各hは独立して、1、2、3、または4であり、
各mは独立して、0、1、2、または3であり、mが1を超える場合、Lは、同じであるか、または異なる可能性があり、
各m1は独立して、0、1、2、または3であり、
kは、0、1、2、または3であり、
zは、1、2、または3であり、
各R4は独立して、Hであるか、または任意に置換されたC1−C6アルキルであり、前記C1−C6アルキルのメチレン単位は、OまたはNRのいずれかの代わりに任意に置換され得、NR4R4において、両方のR4は、それらが結合する窒素と一緒になるとき、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピロール等の複素環式環を形成することができ、
各R3は独立して、H、−C1−C6アルキル、または−C(CH2OH)2であり、
各R5は独立して、e、Hであるか、またはOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール、もしくはアルギニンで任意に置換され得る直鎖もしくは分岐鎖C1−C10アルキルであり、
各eは独立して、Hであるか、または天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか1つであり、
各Rは独立して、−Hであるか、またはOHもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1−C4アルキルである、請求項2に記載の化合物。 - 式II:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、もしくは立体異性体であって、
式中、
各W1、W2、W1′、およびW2′は独立して、存在しないか、O、S、NH、もしくはNRであるか、またはW1およびW2、もしくはW1′およびW2′が一緒になって、任意に置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、
各a、b、c、d、a′、b′、c′、およびd′は独立して、−H、−D、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OR、−O−Z、もしくはベンジルであるか、またはa、b、c、およびdのうちの2つもしくはa′、b′、c′、およびd′のうちのいずれか2つが一緒になって、それらが結合する単一の炭素と共に、シクロアルキルもしくは複素環を形成することができ、
各n、o、p、q、n′、o′、p′、およびq′は独立して、0、1、または2であり、
各LおよびL′は独立して、存在しないか、−O−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−S−、−(C1−C6アルキル)−、−(C3−C6シクロアルキル)−、複素環、ヘテロアリール、
式中、前記LおよびL′の表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろLおよびL′の左側または右側のいずれかは、それぞれ、前記式IIの化合物のW1またはW1′側に結合されてもよく、
各R6は独立して、−H、−D、−C1−C4アルキル、−ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、−OH、−C(O)C1−C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1−C4アルキル、−C1−C3アルケン、−C1−C3アルキン、−C(O)C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C3アルキル)、−N(C1−C3アルキル)2、−NH(C(O)C1−C3アルキル)、−N(C(O)C1−C3アルキル)2、−SH、−S(C1−C3アルキル)、−S(O)C1−C3アルキル、−S(O)2C1−C3アルキルであり、
各gは独立して、2、3、または4であり、
各hは独立して、1、2、3、または4であり、
各mおよびm′は独立して、0、1、2、または3であり、mが1を超える場合、LまたはL′は、同じであるか、または異なる可能性があり、
各m1は独立して、0、1、2、または3であり、
kは、0、1、2、または3であり、
zは、1、2、または3であり、
各R4は独立して、Hであるか、または任意に置換されたC1−C6アルキルであり、前記C1−C6アルキルのメチレン単位は、OまたはNRのいずれかの代わりに任意に置換され得、NR4R4において、両方のR4は、それらが結合する窒素と一緒になるとき、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピロール等の複素環式環を形成することができ、
各ZおよびZ′は独立して、H、
少なくとも1つの
各tは独立して、0または1であり、
各rは独立して、2、3、または7であり、
各sは独立して、3、5、または6であり、
各vは独立して、1、2、または6であり、
各R1およびR2は独立して、−H、−D、−C1−C4アルキル、−ハロゲン、−OH、−C(O)C1−C4アルキル、−O−アリール、−O−ベンジル、−OC(O)C1−C4アルキル、−C1−C3アルケン、−C1−C3アルキン、−C(O)C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C3アルキル)、−N(C1−C3アルキル)2、−NH(C(O)C1−C3アルキル)、−N(C(O)C1−C3アルキル)2、−SH、−S(C1−C3アルキル)、−S(O)C1−C3アルキル、−S(O)2C1−C3アルキルであり、
各R3は独立して、H、−C1−C6アルキル、または−C(CH2OH)2であり、
各R5は独立して、e、Hであるか、またはOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール、もしくはアルギニンで任意に置換され得る直鎖もしくは分岐鎖C1−C10アルキルであり、
各eは独立して、Hであるか、または天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか1つであり、
各Rは独立して、−Hであるか、またはOHもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1−C4アルキルであるが、
m、n、o、p、およびqの各々が0であり、W1およびW2が各々存在せず、かつZが
tは、0でなければならず、
m′、n′、o′、p′、およびq′の各々が0であり、W1′およびW2′が各々存在せず、かつZ′が
であるとき、
tは、0でなければならず、
m、n、o、p、およびqの各々が0であり、かつW1およびW2が各々存在しないとき、またはm′、n′、o′、p′、およびq′の各々が0であり、かつW1′およびW2′が各々存在しないとき、ZまたはZ′は、
- 前記化合物は、
(E)−メチル4−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−1)、
(E)−メチル4−(2−(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドエチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−2)、
(E)−メチル4−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエトキシ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−3)、
(S)−6−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサン酸(I−7)、
(S)−6−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサン酸(I−71)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル6−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサノエート(I−8)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル6−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサノエート(I−96)、
(S)−2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−6−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサン酸(I−10)、
(S)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−6−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサン酸(I−72)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−6−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサノエート(I−11)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−6−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサノエート(I−97)、
(E)−メチル4−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチルアミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−24)、
(E)−メチル4−(2−(2−(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドエチルアミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−73)、
(E)−メチル4−(2−((2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)(メチル)アミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−4)、
(E)−メチル4−(2−((2−(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドエチル)(メチル)アミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−74)、
(S)−5−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタン酸(I−80)、
(S)−2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−5−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタン酸(I−81)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル5−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタノエート(I−82)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−5−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタノエート(I−83)、
(S)−5−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタン酸(I−84)、
(S)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−5−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタン酸(I−85)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル5−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−2−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタノエート(I−86)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)−5−((E)−4−メトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタノエート(I−87)、
(E)−エチル4−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−66)、
(E)−エチル4−(2−(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドエチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−75)、
(S)−6−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサン酸(I−69)、
(S)−2−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)−6−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)ヘキサン酸(I−76)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル6−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサノエート(I−98)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル2−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)−6−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)ヘキサノエート(I−99)、
(S)−2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−6−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサン酸(I−70)、
(S)−6−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)ヘキサン酸(I−77)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−6−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ヘキサノエート(I−100)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル6−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)ヘキサノエート(I−101)、
(E)−エチル4−(2−(2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチルアミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−68)、
(E)−エチル4−(2−(2−(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドエチルアミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−79)、
(E)−エチル4−(2−((2−(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミドエチル)(メチル)アミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−67)、
(E)−エチル4−(2−((2−(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミドエチル)(メチル)アミノ)エチルアミノ)−4−オキソブテ−2−エノエート(I−78)、
(S)−5−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタン酸(I−88)、
(S)−2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−5−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタン酸(I−89)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル5−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−2−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタノエート(I−90)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)−5−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)ペンタノエート(I−91)、
(S)−2−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)−5−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)ペンタン酸(I−92)、
(S)−5−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)ペンタン酸(I−93)、
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル2−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)−5−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)ペンタノエート(I−94)、および
(S)−1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル5−((E)−4−エトキシ−4−オキソブテ−2−エンアミド)−2−((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)−イコサ−5,8,11,14,17−ペンタエンアミド)ペンタノエート(I−95)からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。 - 式I、IA、IB、IC、またはIIの化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 炎症または炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式I、IA、IB、IC、またはIIの化合物を投与することを含む、方法。
- 前記炎症性疾患は、代謝障害に関連する、請求項15に記載の方法。
- 前記代謝障害は、II型糖尿病、インスリン抵抗性心血管疾患、不整脈、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、高脂血症、脂質異常症、網膜症、神経障害、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、IgA腎症、慢性腎臓病(CKD)、尿毒症合併症、糸球体腎炎、および腎症を含む、腎臓の炎症性疾患である、請求項16に記載の方法。
- 前記炎症性疾患は、嚢胞性線維症、ぜんそく、硬化性皮膚炎、乾癬、または湿疹である、請求項15に記載の方法。
- 神経変性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式I、IA、IB、IC、またはIIの化合物を投与することを含む、方法。
- 前記神経変性疾患は、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、または筋ジストロフィーである、請求項19に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
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US29339610P | 2010-01-08 | 2010-01-08 | |
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