EA040042B1

EA040042B1 - Монометил фумараты как пролекарства и их применение при лечении неврологических заболеваний

Info

Publication number: EA040042B1
Application number: EA201890239
Authority: EA
Inventors: Тарек А. Зейдан; Скотт Данкэн; Кристофер П. Хенкен; Томас Эндрю Уинн; Карлос Н. Санраме
Original assignee: Алкермес Фарма Айэрлэнд Лимитед
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2022-04-13

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение имеет отношение к различным пролекарствам монометил фумарата. В частности, настоящее изобретение имеет отношение к производным монометил фумарата, которые обладают улучшенными свойствами по сравнению с диметил фумаратом. Данное изобретение также имеет отношение к способам лечения различных заболеваний.

Предшествующий уровень техники

Сложные эфиры фумаровой кислоты (FAE) одобренные в Германии для лечения псориаза, в настоящее время в Соединенных Штатах исследуются в отношении использования при лечении псориаза и рассеянного склероза и предлагаются для использования при лечении широкого спектра иммунологических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний и состояний.

FAE и другие производные фумаровой кислоты предлагается использовать при лечения самых разных болезней и состояний, включая иммунологические, аутоиммунные и/или воспалительные процессы, в том числе псориаз (Joshi и Strebel, WO 1999/49858; патент США № 6 277 882; Mrowietz и Asadullah, Trends Mol Med 2005, 111(1), 43-48; и Yazdi и Mrowietz, Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526); астму и хронические обструктивные заболевания легких (Joshi et al., WO 2005/023241 и США 2007/0027076); сердечную недостаточность, включая недостаточность левого желудочка, инфаркт миокарда и стенокардию (Joshi et al., WO 2005/023241; Joshi et al., США 2007/0027076); митохондриальные и нейродегенеративные болезни, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, пигментная ретинопатия и митохондриальная энцефаломиопатия (Joshi и Strebel, WO 2002/055063, США 2006/0205659, патент США № 6509376, патент США № 6858750 и патент США № 7157423); трансплантацию (Joshi и Strebel, WO 2002/055063, США 2006/0205659, патент США № 6359003, патент США № 6509376 и патент США № 7157423; и Lehmann et al., Arch Dermatol Res 2002, 294, 399-404); аутоиммунные болезни (Joshi и Strebel, WO 2002/055063, патент США № 6 509 376, патент США № 7 157 423 и США 2006/0205659) включая рассеянный склероз (MS) (Joshi и Strebel, WO 1998/52549 и патент США № 6436992; Went и Lieberburg, СшА 2008/0089896; Schimrigk et al., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610; и Schilling et al., Clin Experimental Immunology 2006, 145, 101-107); ишемически-реперфузионное повреждение (Joshi et al., US 2007/0027076); обусловленные возрастом повреждения генома (Heidland, WO 2005/027899); воспалительные болезни кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит; артрит и другие (Nilsson et al., WO 2006/037342 и Nilsson и Muller, WO 2007/042034).

Fumaderm® - покрытая кишечно-растворимой оболочкой таблетка, содержащая смесь солей моноэтил фумарата и диметил фумарата (DMF), которая быстро гидролизуется до монометил фумарата, который считается основным биоактивным метаболитом - был одобрен в Германии в 1994 для лечения псориаза. Дозы введения Fumaderm® в соответствии с TID составляют 1-2 г/день для лечения псориаза. Fumaderm® демонстрирует высокую степень межиндивидуальных колебаний в отношении абсорбции лекарственного средства, при этом пища значительно снижает биодоступность. Как полагают, абсорбция происходит в тонком кишечнике, причем максимальные уровни достигаются через 5-6 ч после введения. Значительные побочные действия наблюдаются у 70-90% пациентов (Brewer и Rogers, Clin Expt'l Dermatology 2007, 32, 246-49 и Hoefnagel et al., Br J Dermatology 2003, 149, 363-369). Побочные действия современной FAE-терапии включают расстройство желудочно-кишечного тракта, в том числе тошноту, рвоту, диарею и/или временное покраснение кожи.

Рассеянный склероз (MS) представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором аутоиммунная активность направлена против антигенов центральной нервной системы (CNS). Эта болезнь характеризуется воспалением частей CNS, приводящим к утрате миелиновой оболочки вокруг аксонов нейронов (постепенная демиелинизация), потере аксонов и последующей смерти нейронов, олигодендроцитов и глиальных клеток.

Диметил фумарат (DMF) является активным компонентом экспериментального терапевтического средства, BG-12, которое было исследовано в отношении лечения рецидивирующе-ремиттирующего MS (RRMS). В фазе IIb RRMS исследования BG-12 значительно уменьшал увеличенное гадолинием повреждение головного мозга. В доклинических исследованиях было показано, что введение DMF ингибирует воспаление CNS на мышиной и крысиной модели ЕАЕ. Также было обнаружено, что DMF может ингибировать астроглиоз и активацию микроглии, связанную с ЕАЕ. Смотри, например, опубликованную заявку США № 2012/0165404.

Существует четыре основных клинических типа MS: 1) рецидивирующе-ремиттирующий MS (RRMS), характеризующийся четко выраженными обострениями с полным восстановлением или с осложнениями и остаточными нарушениями после восстановления; периоды между рецидивами болезни характеризуются отсутствием прогрессирования болезни; 2) вторичный прогрессирующий MS (SPMS), характеризующийся первоначальным рецидивирующе-ремиттирующим течением с последующим прогрессированием с или без нерегулярных периодов стабилизации, минимальных ремиссий и периодов плато; 3) первичный прогрессирующий MS (PPMS), характеризующийся прогрессированием с самого начала болезни, возможностью редких периодов стабилизации и временных несущественных улучшений; и 4) прогрессирующий рецидивирующе-ремиттирующий MS (PRMS), отличается началом прогрес- 1 040042 сирования заболевания с явными острыми обострениями, с полным восстановлением или без; периоды между рецидивами характеризуются продолжающимся прогрессированием.

С клинической точки зрения данная болезнь часто проявляется в виде рецидивирующеремиттирующего заболевания и, в меньшей степени, как постоянное прогрессирование неврологической несостоятельности. Рецидивирующе-ремиттирующий MS (RRMS) проявляется в форме повторяющихся приступов очаговой или многоочаговой неврологической дисфункции. Приступы могут происходить, ослабляться, повторяться вроде бы нерегулярно в течение многих лет. Ремиссия часто является неполной и так как один приступ следует за другим, результатом постепенного нисходящего прогрессирования является постоянное неврологическое расстройство. Обычное течение RRMS характеризуется повторяющимися рецидивами, которые у большинства пациентов ассоциируются с возможным началом прогрессирования болезни. Дальнейшее течение болезни не поддается прогнозированию, тем не менее, у большинства пациентов с рецидивирующе-ремиттирующием заболеванием с течением времени будет развиваться вторичное прогрессирующее заболевание. В рецидивирующе-ремиттирующей фазе обострения болезни чередуются с периодами отсутствия активности с клинической точки зрения и могут характеризоваться осложнениями или их отсутствием в зависимости от наличия неврологических расстройств между эпизодами. Периоды между рецидивами в течение рецидивирующе-ремиттирующей фазы являются стабильными в клиническом отношении. С другой стороны, пациенты с прогрессирующим MS демонстрируют постоянное увеличение описанных выше нарушений или в начале болезни или после периода приступов, однако это определение не исключает дальнейшее возникновение новых рецидивов.

Несмотря на вышеизложенное, использование диметил фумарата также связано со значительными недостатками.

Например, известно, что диметил фумарат вызывает побочные действия после перорального введения, такие как гиперемия и желудочно-кишечные нарушения, включая тошноту, диарею и/или боль в верхней области живота у субъектов. Смотри, например, Gold et al., N. Eng. J. Med., 2012, 367(12), 10981107. Диметил фумарат назначается дозами BID или TID (два или три раза в день) при общей суточной дозе примерно от 480 мг до 1 г или больше.

Кроме того, при использовании лекарственного средства для длительного лечения желательно, чтобы лекарственное средство было приспособлено для однократного или двукратного введения в день с целью улучшения согласия пациентов. Еще более желательной является частота дозирования один раз в день или менее.

Другой проблемой при применении длительного лечения является необходимость определения оптимальной дозы, которая может быть перенесена пациентом. В том случае, если такая доза не определена, это может привести к уменьшению эффективности вводимого лекарственного средства.

Соответственно цель настоящего изобретения - предоставить соединения и/или композиции, подходящие для длительного введения.

Дополнительная цель настоящего изобретения - предоставить такое применение фармацевтического активного средства, чтобы обеспечить достижение переносимого устойчивого уровня лекарственного средства у субъекта, которого лечат этим средством.

Вследствие описанных выше недостатков диметил фумарата, по-прежнему остается необходимость уменьшения частоты дозирования, уменьшения побочных эффектов и/или улучшения физикохимических свойств, связанных с DMF. Таким образом, при лечении неврологических болезней, таких как MS, до сих пор наблюдается реальная необходимость в продукте, который сохраняет фармакологические преимущества DMF, но преодолевает его недостатки в лекарственной форме и/или нежелательные явления после введения. Настоящее изобретение удовлетворяет эти требования.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 иллюстрирует гидролиз соединения 16 при рН 7,9, 25°С, показывая винильный участок, наблюдаемый с помощью ЯМР в течение 90 мин;

фиг. 2 иллюстрирует гидролиз соединения 16 при рН 7,9, 25°С, показывая винильный участок, наблюдаемый с помощью ЯМР в течение 19 ч;

фиг. 3 иллюстрирует гидролиз соединения 16 при рН 7,9, 25°С, показывая алифатический участок, наблюдаемый с помощью ЯМР в течение 19 ч;

фиг. 4 иллюстрирует гидролиз Эталонного соединения при рН 7,9, 37°С, показывая винильный участок, наблюдаемый с помощью ЯМР в течение 15 ч;

фиг. 5 иллюстрирует гидролиз Эталонного соединения А при рН 7,9, 37°С, показывая алифатический участок, наблюдаемый с помощью ЯМР в течение 15 ч;

фиг. 6 показывает график потери веса в зависимости от времени для соединения 14 и DMF;

фиг. 7 показывает элементарную ячейку кристаллической структуры соединения 14.

Сущность изобретения

Это изобретение имеет отношение к неожиданному и непредвиденному открытию новых пролекарств и связанных с этим методов, подходящих для лечения неврологических заболеваний. Описанные в документе способы и композиции содержат одно или более пролекарств (например, аминоалкильные

- 2 040042 пролекарства) монометил фумарата (MMF). Данные способы и композиции предоставляют субъекту терапевтически эффективное количество активного вещества в течение периода времени по меньшей мере около 8 ч, по меньшей мере примерно 24 ч.

Конкретнее соединения изобретения могут трансформироваться in vivo после перорального введения в монометил фумарат. После преобразования активное вещество (т.е., монометил фумарат) является эффективным при лечении субъектов, страдающих от неврологического заболевания.

Настоящее изобретение предоставляет, кроме того, соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль:

О

R₃ О в которой

R1 представляет собой метил;

La представляет собой незамещенный С₂-С6 алкильный линкер;

R₂ представляет собой 6₁-€₆ алкил, С₆-С₁₀ арил, С₃-С₁₀ карбоцикл, или гетероарил, содержащий одно 6-членное кольцо и 1-4 N атомов, при этом алкильные, арильные, карбоциклические, или гетероарильные группы могут быть незамещенными или независимо замещенными один или более раз С1-С3алкилом, O(C1-C₄ алкилом), карбонилом, NH₂, N(H)(C1-C₆ алкилом), N(C1-C₆ алкил)₂, SO₂H, SO₂(C1-C₆алкилом), СО₂Н, или CN; и

R3 представляет собой Н, С₁-С₆ алкил, С₆-С₁₀ арил, С₃-С₁₀ карбоцикл, или гетероарил, содержащий одно 6-членное кольцо и 1-4 N атомов, при этом алкильные, арильные, карбоциклические, или гетероарильные группы могут быть незамещенными или независимо замещенными один или более раз С₁-С₃алкилом, O(C1-C₄ алкилом), карбонилом, NH₂, N(H)(C1-C₆ алкилом), N(C₁-C₆ алкил)₂, SO₂H, SO₂(C1-C₆алкилом), СО₂Н или CN;

или альтернативно, R₂ и R₃, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S; при этом гетероарил может быть незамещенным или замещенным один или более раз С1-С6 алкилом. Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений согласно любой из описанных в данном документе формул и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения неврологического заболевания путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно любой из описанных в данном документе формул или его фармацевтически приемлемой соли, в результате чего болезнь подвергается лечению.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения рассеянного склероза путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с какой-либо из описанных в документе формул или его фармацевтически приемлемой соли, в результате чего болезнь подвергается лечению.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза (RRMS) путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с какой-либо из описанных в документе формул или его фармацевтически приемлемой соли, в результате чего рассеянный склероз подвергается лечению.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения вторичного прогрессирующего рассеянного склероза (SPMS) путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с какой-либо из описанных в документе формул или его фармацевтически приемлемой соли, в результате чего рассеянный склероз подвергается лечению.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения первичного прогрессирующего рассеянного склероза (PPMS) путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с какой-либо из описанных в документе формул или его фармацевтически приемлемой соли, в результате чего рассеянный склероз подвергается лечению.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения прогрессирующего рецидивирующеремиттирующего рассеянного склероза (PRMS) путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с какой-либо из описанных в документе формул, или его фармацевтически приемлемой соли, в результате чего рассеянный склероз подвергается лечению.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения болезни Альцгеймера путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с какой-либо из описанных в документе формул или его фармацевтически приемлемой соли, в ре- 3 040042 зультате чего Болезнь Альцгеймера подвергается лечению.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения церебрального паралича путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с какой-либо из описанных в документе формул или его фармацевтически приемлемой соли, в результате чего церебральный паралич подвергается лечению.

Настоящее изобретение также предоставляет соединения и композиции, обеспечивающие улучшенные композиции для перорального применения, а также усовершенствованные композиции с контролируемым или замедленным высвобождением. В частности, диметил фумарат вводится два или три раза в день для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза. В противоположность этому, соединения и композиции настоящего изобретения могут обеспечить композиции с модифицированной продолжительностью терапевтической эффективности с целью уменьшения частоты рецидивов у субъектов с рассеянным склерозом. Например, настоящие соединения и композиции обеспечивают терапевтически эффективные количества монометил фумарата у субъектов в течение по меньшей мере примерно 8 ч, по меньшей мере примерно 12 ч, по меньшей мере примерно 16 ч, по меньшей мере примерно 20 ч или по меньшей мере примерно 24 ч.

Настоящее изобретение также предоставляет соединения, композиции и способы, вызывающие меньше побочных эффектов после введения субъекту по сравнению с диметил фумаратом. Например, известными побочными действиями перорального введения диметил фумарата у некоторых субъектов являются раздражение желудка и гиперемия. Соединения, композиции и способы настоящего изобретения могут быть использованы у субъектов, которые испытывают такие побочные действия или имеют риск развития таких побочных эффектов.

Настоящее изобретение также предоставляет соединения и композиции, демонстрирующие улучшенную физическую устойчивость в сравнении с диметил фумаратом. В частности, в данной области техники известно, что диметил фумарат претерпевает сублимацию (испарение) в условиях комнатной и повышенной температуры. Соединения изобретения обладают большей физической стабильностью, чем диметил фумарат, в условиях контролируемой температуры и относительной влажности. В частности, в одном варианте осуществления соединения описанных в документе формул демонстрируют уменьшенную сублимацию по сравнению с диметил фумаратом.

Кроме того, известно, что диметил фумарат является контактным раздражителем. Смотри, например, Material Safety Data Sheet относительно DMF. В одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения демонстрирует уменьшение контактного раздражения по сравнению с диметил фумаратом. Например, соединения согласно описанным в данном документе формулам демонстрируют уменьшение контактного раздражения по сравнению с диметил фумаратом.

Настоящее изобретение также предоставляет соединения и композиции, на которые пища оказывает меньшее влияние по сравнению с диметил фумаратом. Как известно в данной области техники, биодоступность диметил фумарата уменьшается при введении вместе с пищей. В частности, в одном варианте осуществления наблюдается уменьшение влияния пищи в отношении соединений, описанных в документе формул, в сравнении с диметил фумаратом.

Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в описании, имеют то же самое значение, которое обычно понятно среднему специалисту в области техники, к которой относится данное изобретение. В данном подробном описании формы единственного числа также включают формы множественного числа, если контекст явно не диктует иначе. Несмотря на то, что методы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, могут использоваться при осуществлении на практике или проверке настоящего изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие, упомянутые в описании ссылки, включаются в описание путем отсылки. Приведенные в описании ссылки не признаются предшествующим уровнем техники в отношении заявленного изобретения. В случае спора настоящее подробное описание, включающее определения, обеспечит контроль. Кроме того, материалы, методы и примеры являются исключительно иллюстративными и не являются ограничивающими.

Другие признаки и преимущества изобретения станут понятны из следующего далее подробного описания и пунктов формулы изобретения.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение предоставляет новые соединения и способы лечения неврологического заболевания путем введения соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV), методы синтеза для получения соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) и фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV).

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способы лечения неврологического заболевания путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) или его фармацевтически приемлемой соли. Неврологическое заболевание может представлять собой рассеянный склероз. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает использование соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления медикамента, пригодного для лечения неврологического заболевания.

- 4 040042

Согласно настоящему изобретению неврологическое заболевание является заболеванием головного мозга, спинного мозга или нервной системы у субъекта. В одном варианте осуществления неврологическое заболевание характеризуется демиелинизацией или разрушением миелиновой оболочки центральной нервной системы. Миелиновая оболочка способствует передаче нервных импульсов по нервному волокну или аксону. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание выбирают из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, церебрального паралича, повреждения спинного мозга, бокового амиотрофического склероза (ALS), нарушения мозгового кровообращения, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, неврита оптического нерва, болезни Девика, поперечного миелита, острого рассеянного энцефаломиелита, адренолейкодистрофии и адреномиелоневропатии, острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (АГОР), хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (CIDP), острого поперечного миелита, прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (РМЛ), острого рассеянного энцефаломиелита (ADEM) и наследственных заболеваний, таких как лейкодистрофия, наследственная оптическая нейропатия Лебера и болезнь ШаркоМари-Тута. В некоторых вариантах осуществления неврологическое нарушение является аутоиммунным заболеванием. В одном варианте осуществления неврологическое заболевание представляет собой рассеянный склероз. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание является нарушением мозгового кровообращения. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание является церебральным параличом. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание представляет собой повреждение спинного мозга. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание является ALS. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание представляет собой болезнь Паркинсона. Смотри, например, патенты США № 8007826, WO 2005/099701 и WO 2004/082684, полностью включенные в данное описание путем отсылки.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способы лечения болезни или симптома болезни, описанной в данном документе, путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает использование соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления медикамента, подходящего для лечения болезни или симптома болезни, описанной в данном документе.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или способ лечения неврологического заболевания путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли о

R₃ о (р_; в которой

R1 представляет собой метил;

L_a представляет собой незамещенный С₂-С₆ алкильный линкер;

R₂ представляет собой С₁-С₆ алкил, С₆-С₁₀ арил, С₃-С₁₀ карбоцикл, или гетероарил, содержащий одно 6-членное кольцо и 1-4 N атомов, при этом алкильные, арильные, карбоциклические, или гетероарильные группы могут быть незамещенными или независимо замещенными один или более раз С₁-С₃алкилом, O(C₁-C₄ алкилом), карбонилом, NH₂, N(H)(C₁-C₆ алкилом), N(C₁-C₆ алкил)₂, SO₂H, SO₂(C₁-C₆алкилом), СО₂Н, или CN; и

R₃ представляет собой Н, С₁-С₆ алкил, С₆-С₁₀ арил, С₃-С₁₀ карбоцикл, или гетероарил, содержащий одно 6-членное кольцо и 1-4 N атомов, при этом алкильные, арильные, карбоциклические, или гетероарильные группы могут быть незамещенными или независимо замещенными один или более раз С₁-С₃алкилом, O(C₁-C₄ алкилом), карбонилом, NH₂, N(H)(C₁-C₆ алкилом), N(C₁-C₆ алкил)₂, SO₂H, SO₂(C₁-C₆алкилом), СО₂Н или CN;

или альтернативно, R₂ и R₃, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S; при этом гетероарил может быть незамещенным или замещенным один или более раз С₁-С₆ алкилом.

В другом варианте осуществления этого аспекта L_a представляет собой (СН₂)₂.

В другом варианте осуществления формулы (I) R₂ и R₃ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют гетероарил, в котором гетероарильное кольцо представляет собой пиррольное кольцо, пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, тиазольное кольцо, 1H-1,2,4триазольное кольцо, 1H-1,2,3-триазольное кольцо, 1Н-тетразольное кольцо, пиримидиноновое кольцо, индольное кольцо или бензоизотиазольное кольцо, при этом все кольца необязательно могут быть заме

- 5 040042 щенными один или более раз Q-C6 алкилом.

В другом варианте осуществления формулы (I) R2 и R3 вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют гетероцикл, при этом гетероцикл представляет собой морфолиновое кольцо, тиоморфолиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, 2,5-дигидропирроловое кольцо, 1,2-дигидропиридиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, сукцинимидное кольцо, изоиндолиновое кольцо, 2,5-дигидро-1Нтетразольное кольцо, азетидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, гексагидропиримидиновое кольцо, 2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1Н-4,7-эпоксиизоидольное кольцо, 3,4-дигидрохиназолиновое кольцо, 1,2,3,4тетрагидрохиназолиновое кольцо, оксазолидиновое кольцо, оксазолидиноновое кольцо, имидазолидиноновое кольцо, 1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-оновое кольцо, имидазолидинтионовое кольцо или изотиазолидиновое кольцо, при этом все кольца необязательно могут быть замещенными один или более раз С₁-С₆ алкилом, CO₂(C1-C₆ алкил), ОН, (СНДмОН, O(C1-C₆ алкил), галогруппой, NH2, (CH₂)₁_₄NH₂, (CH₂)1-4NH(C1-C4 алкил), (CH₂)₁.₄N(C₁-C₄ алкил)₂, карбонилом или тионом.

В одном варианте осуществления формулы (I)

R1 представляет собой метил;

L_a представляет собой (СН₂)₂_₆; и

R2 и R₃ представляют собой каждый, независимо: Н, метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил, циклогексил, циклогексенил, фенил, бензил, бензодиоксол, пиридинил, (CH₂)₂N(CH₃)₂, (CH₂)₃SO₂H, (CH₂)₂SO₂Me, СН2СО2Н, или (CH₂)₂CN, или альтернативно, R2 и R₃, вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют морфолиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом, карбонилом или (CH₂)₁.₃N(C₁-С₄алкил)₂; 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октановое кольцо; 1,4-диокса-8азаспиро[4.5]декановое кольцо; тиоморфолиновое кольцо, замещенное один или более раз карбонилом или тионом; пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С₁-С₄ алкилом, галогруппой, (СН₂)₂ОН, С₁-С₄ алкиловым эфиром; пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄алкилом или карбонилом; 2,5-дигидропиррольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; сукцинимидное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом; 3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дионовое кольцо; гексагидропиримидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; пиримидиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом; пиррольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом, галогруппой, C(O)NH2 или NO2; пиразольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом, C(O)NH2, или NO2; имидазольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или NO2; 1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-оновое кольцо; бензимидазольное кольцо; тиазольное кольцо; изоиндолиновое кольцо, замещенное карбонилом; 1Н-тетразольное кольцо; 1Н-2,5-дигидро-1Н-тетразольное кольцо, замещенное тионом; 1Н-1,2,4триазольное кольцо; 1Н-1,2,3-триазольное кольцо; азетидиновое кольцо, замещенное карбонилом; пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом, карбонилом, галогруппой, ОН или (СН₂)₁-₄ОН; пиридиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄алкилом, ОН или CN; 1,2-дигидропиридиновое кольцо, замещенное карбонилом; пиримидиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом; оксазолидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом; оксазолидиноновое кольцо; имидазолидиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; имидазолидинтионовое кольцо; изотиазолидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз карбонилом; индольное кольцо; 2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз карбонилом; 3,4-дигидрохиназолиновое кольцо, замещенное карбонилом; 1,2,3,4тетрагидрохиназолиновое кольцо, замещенное один или более раз карбонилом; или бензоизотиазольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз карбонилом.

В другом варианте осуществления формулы (I)

R1 представляет собой метил;

L_a представляет собой (СН₂)₂_₆ и

R2 и R₃ представляют собой каждый, независимо: Н, метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил, циклогексил, фенил, бензил, бензодиоксол, пиридинил, (CH₂)₂N(CH₃)₂, (CH₂)₃SO₂H, (CH₂)₂SO₂Me, СН2СО2Н или (CH₂)₂CN;

или альтернативно, R2 и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом, карбонилом или (CH₂)₁.₃N(C₁-C₄ алкил)₂; 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октановое кольцо; тиоморфолиновое кольцо, замещенное один или более раз карбонилом или тионом; пиперазиновое кольцо, замещенное С₁-С₄ алкиловым эфиром; пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; 2,5-дигидропиррольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; сукцинимидное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом; 3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дионовое кольцо; гексагидропиримидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; пиримидиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом; имидазольное кольцо, замещенное NO2; изоиндолиновое

- 6 040042 кольцо, замещенное карбонилом; азетидиновое кольцо, замещенное карбонилом; пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С4 алкилом, карбонилом, галогруппой, ОН или (CH₂)1₄OH; пиридиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С₄ алкилом, ОН или CN; пиримидиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С₄ алкилом; оксазолидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С₄ алкилом; оксазолидиноновое кольцо; имидазолидиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С₄ алкилом или карбонилом; имидазолидиноновое кольцо; изотиазолидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз карбонилом; или бензоизотиазоловое кольцо, необязательно замещенное один или более раз карбонилом.

В одном аспекте соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли:

R1 представляет собой алкил;

L_a представляет собой незамещенный С₂-С₆ алкильный линкер; и или R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или гетероцикл, содержащий 5-членное кольцо и 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, где гетероарил или гетероцикл может быть необязательно замещенным один или более раз С₁-С₆ алкилом.

В одном варианте осуществления этого аспекта R₃ представляет собой Н.

В еще одном варианте осуществления формулы (I) R2 и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, при этом гетероцикл представляет собой тиоморфолиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, 2,5-дигидропиррольное кольцо, 1,2-дигидропиридиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, сукцинимидное кольцо, изоиндолиновое кольцо, 2,5-дигидро-Ш-тетразольное кольцо, азетидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, гексагидропиримидиновое кольцо, 2,3,3а,4,7,7а-гексагидро1H-4,7-эпоксиизоиндольное кольцо, 3,4-дигидрохиназолиновое кольцо, 1,2,3,4тетрагидрохиниазолиновое кольцо, оксазолидиновое кольцо, оксазолидиноновое кольцо, имидазолидино новое кольцо, 1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-оновое кольцо, имидазолидинтионовое кольцо или изотиазолидиновое кольцо, при этом все кольца необязательно могут быть замещенными один или более раз €₁-€₆ алкилом, CO₂(C₁-C₆алкил), ОН, (CH₂)1_₄OH, O(C1-C₆ алкил), галогруппой, NH2, (CH₂)₁-₄NH₂, (CH₂)₁_₄NH(Ci-C₄ алкил), (CH₂)₁.₄N(C₁-С₄алкил)₂, карбонилом или тионом.

В одном варианте осуществления формулы (I)

R₁ представляет собой метил;

L_a представляет собой (СН₂)₂-₆ и

R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо, замещенное один или более раз С1-С₄ алкилом, карбонилом или (CH₂)₁.₃N(C₁-С₄алкил)₂; 8-окса-3азабицикло[3.2.1]октановое кольцо; 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декановое кольцо; тиоморфолиновое кольцо, замещенное один или более раз карбонилом или тионом; пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С1-С4 алкилом, галогруппой, (СН2)2ОН, С1-С4 алкиловым эфиром; пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; 2,5-дигидропирроловое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; сукцинимидное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С₄ алкилом; 3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4дионовое кольцо; гексагидропиримидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; пиримидиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С4 алкилом; пиррольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С4 алкилом, галогруппой, C(O)NH2 или NO2; пиразольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1С4 алкилом, C(O)NH2 или NO2; имидазольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1С4 алкилом или NO2; 1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-оновое; бензимидазольное кольцо; тиазольное кольцо; изоиндолиновое кольцо, замещенное карбонилом; Ш-тетразольное кольцо; Ш-2,5-дигидро-Штетразольное кольцо, замещенное тионом; 1Н-1,2,4-триазольное кольцо; 1Н-1,2,3-триазольное кольцо; азетидиновое кольцо, замещенное карбонилом; пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом, карбонилом, галогруппой, ОН или (СН₂)₁-₄ОН; пиридиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С₄ алкилом, ОН или CN; 1,2-дигидропиридиновое кольцо, замещенное карбонилом; пиримидиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом; оксазолидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом; оксазолидиноновое кольцо; имидазолидиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С4 алкилом или карбонилом; имидазолидинтионовое кольцо; изотиазолидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз карбонилом; индольное кольцо; 2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1H-4,7эпоксиизоиндольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз карбонилом; 3,4дигидрохиназолиновое кольцо, замещенное карбонилом; 1,2,3,4-тетрагидрохиназолиновое кольцо, замещенное один или более раз карбонилом; или бензоизотиазольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз карбонилом.

В других вариантах осуществления формулы (I) L_a представляет собой (СН₂)₂.

В отдельном варианте осуществления формулы (I)

- 7 040042

R1 представляет собой метил;

L_a представляет собой (СН₂)₂ и

R2 и R₃, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют сукцинимидное кольцо.

В другом варианте осуществления формулы (I)

R₁ представляет собой метил;

L_a представляет собой (СН₂)₃ и

R2 и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют сукцинимидное кольцо.

В еще одном варианте осуществления формулы (I)

R1 представляет собой метил;

L_a представляет собой (СН₂)₄ и

Например, неврологическое заболевание представляет собой рассеянный склероз.

Например, неврологическое заболевание представляет собой рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS).

Например, соединение формулы (I) представляет собой одно из соединений, перечисленных в табл. 1.

Например, в соединении формулы (I) R₁ представляет собой метил.

Например, в соединении формулы (I) L_a является незамещенным С₂-С₆ алкильным линкером.

Например, в соединении формулы (I) L_a является незамещенным С₂-С₃ алкильным линкером.

Например, в соединении формулы (I), L_a является незамещенным С₂ алкильным линкером.

Например, в соединении формулы (I) R2 представляет собой замещенный или незамещенный Ο₁-Ο₆алкил.

Например, в соединении формулы (I) R2 представляет собой незамещенный С₁-С₆ алкил.

Например, в соединении формулы (I) R2 является незамещенным Ο₁-Ο₃ алкилом.

Например, в соединении формулы (I), R2 является незамещенным С₁-С₂ алкилом.

Например, в соединении формулы (I), R2 представляет собой С(О)ОН-замещенный С₁-С₆ алкил.

Например, в соединении формулы (I) R2 представляет собой S(O)(O)R_b-замещенный С₁-С₆ алкил, где R_b представляет собой незамещенный С₁-С₆ алкил.

Например, в соединении формулы (I) R₃ является Н.

Например, в соединении формулы (I) R₃ представляет собой замещенный или незамещенный Ο₁-Ο₆алкил.

Например, в соединении формулы (I) R₃ представляет собой незамещенный С₁-С₆ алкил.

Например, в соединении формулы (I) R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, или замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S.

Например, в соединении формулы (I) R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S.

Например, в соединении формулы (I) R₂ и R₃, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное пирролидинильное, имидазолидильное, пиразолидинильное, оксазолидинильное, изооксазолидинильное, триазолидинильное, тетрагидрофуранильное, пиперидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо.

Например, в соединении формулы (I) R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное пиперидинильное кольцо.

Например, в соединении формулы (I) R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное пиперидинильное кольцо.

Например, в соединении формулы (I) R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют галогензамещенное пиперидинильное кольцо.

Например, в соединении формулы (I) R₂ и R₃, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-галогензамещенное пиперидинильное кольцо.

Например, в соединении формулы (I) R₂ и R₃, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное морфолинильное кольцо.

Например, в соединении формулы (I) R₂ и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолин-И-оксидное кольцо.

Например, в соединении формулы (I) R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное пирролидинильное кольцо.

Например, в соединении формулы (I) R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S.

Например, в соединении формулы (I) R2 представляет собой замещенный или незамещенный С₆-С₁₀арил.

Например, в соединении формулы (I) R2 представляет собой незамещенный С₆-С₁₀арил.

- 8 040042

Например, в соединении формулы (I) R2 представляет собой незамещенный фенил.

Например, в соединении формулы (I) R2 представляет собой незамещенный бензил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль или способ лечения неврологического заболевания путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли о

в которой

R1 представляет собой метил;

L_a представляет собой незамещенный C1-G₆ алкильный линкер и

R2 представляет собой незамещенный C1-G6 алкил.

Например, в соединении формулы (Ia) L_a представляет собой незамещенный C1-G3 алкильный линкер.

Например, в соединении формулы (Ia) La представляет собой незамещенный С2 алкильный линкер.

Например, в соединении формулы (Ia) R₂ является метилом.

Например, в соединении формулы (Ia), R2 является незамещенным C1-G3 алкилом.

Например, в соединении формулы (Ia) R2 является незамещенным C1-G2 алкилом.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль или способ лечения неврологического заболевания путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли

О

А^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион;

R₁ представляет собой метил;

L_a представляет собой незамещенный G₂ алкильный линкер;

R₃' представляет собой незамещенный C1-G6 алкил и

R2 и R₃ представляют собой каждый, независимо, незамещенный C1-G6 алкил;

Например, в соединении формулы (Ib) R2 является незамещенным C1-G3 алкилом.

Например, в соединении формулы (Ib) R2 является незамещенным G1-G2 алкилом.

Например, в соединении формулы (Ib) R₃' представляет собой незамещенный C1-G3 алкил.

Например, в соединении формулы (Ib) R₃' представляет собой метил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль или способ лечения неврологического заболевания путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли

в которой

R1 является метилом;

- 9 040042

выбирают из группы, состоящей из

X представляет собой S или SO2;

Z представляет собой С или N;

m представляет собой 2 или 3;

n представляет собой 1 или 2;

w представляет собой 1;

t представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

R₆, R7, R₈ и R9 представляют собой каждый, независимо, Н или незамещенный C₁-С₆алкил и каждый R₁₀ представляет собой, независимо, Н, галоген или незамещенный С₁-С₆ алкил;

или, альтернативно, два R₁₀, присоединенные к одному и тому же атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил или незамещенный С₃-С₁₀ карбоцикл;

или альтернативно, два R₁₀, присоединенные к разным атомам, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют незамещенный С₃-С₁₀ карбоцикл.

Например, в соединении формулы (III) представляет собой

Например, в соединении формулы (III) R6 представляет собой незамещенный €₁-Ο₆ алкил и R7, R8 и R9 является каждый Н.

Например, в соединении формулы (III) R₈ представляет собой незамещенный С₁-С₆ алкил и R₆, R7 и R₉ каждый является Н.

Например, в соединении формулы (III) R6 и R₈ каждый представляет собой, независимо, незаме- 10 040042 щенный С1-С6 алкил и R₇ и R9 каждый является Н.

Например, в соединении формулы (III), R6 и R₇ каждый представляет собой, независимо, незамещенный С1-С6 алкил и R8 и R9 каждый является Н.

Например, в соединении формулы (III), R8 и R9 каждый представляет собой, независимо, незамещенный С1-С6 алкил и R6 и R₇ каждый является Н.

В одном варианте осуществления формулы (III)

R1 является метилом;

представляет собой уЯ l^R1o\ ( X X © S ' \m N—S—

L _; m представляет собой 2 или 3;

t представляет собой 2, 4 или 6;

R₆, R₇, R8 и R9 каждый представляет собой, независимо, Н, незамещенный С1-С6 алкил; и два R₁₀, присоединенные к одному и тому же атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль или способ лечения неврологического заболевания путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли

О

Ля\х\

Г X --- ''R, ^R3 ⁰ (IV);

в которой

R1 представляет собой метил;

L_a представляет собой незамещенный С₂-С₆алкильный линкер;

R2 и R₃ представляют собой каждый, независимо, Н, незамещенный ацил, NR₁₄R₁₅, C(S)R11, C(S)SR11, C(S)NR₁₁R₁₂, C(S)NR11NR₁₃R=, C(NR₁₃)NR₁₁R₁₂, незамещенный C1-C6 алкил, незамещенный С₆С10 арил, незамещенный С3-С10 карбоцикл;

R11 и R₁₂ представляют собой каждый, независимо, Н, незамещенный С1-С6 алкил, незамещенный С6-С10 арил;

R₁₃ представляет собой незамещенный С1-С6 алкил и

R₁₄ и R15 представляют собой каждый, независимо, Н, незамещенный ацил или незамещенный С1-С6 алкил;

где по меньшей мере один из R2 и R₃ представляет собой незамещенный ацил, NR₁₄R₁₅, C(S)R11, C(S)SR11, C(S)NR11R₁₂, C(S)NR11NR₁₃R₁₄ или C(NR₁₃)NR₁₁R₁₂.

В одном варианте осуществления формулы (IV)

R1 представляет собой С1-С6 алкил;

L_a представляет собой незамещенный С₂-С₄ алкильный линкер и один из R2 и R₃ представляет собой CO₂(C1-C₆ алкил), CO₂CH₂Ph, CO₂Ph, СО₂Ру, эфир пиридинилN-оксида, С(О)СН₂(имидазол), C(S)NHPh или C(NH)NH2.

В другом варианте осуществления формулы (IV)

R1 представляет собой метил;

L_a представляет собой незамещенный С₂-С₄ алкильный линкер и

R₂ и R₃ представляют собой каждый, независимо, Н, метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил, циклогексил, циклогексенил, фенил, бензил, бензодиоксол, пиридинил, (CH₂)₂N(CH₃)₂, (CH₂)₃SO₂H, (CH₂)₂SO₂Me, СНО, СН2СО2Н, С(О)(СН₂)₂СО₂Н, NO, C(O)NH_2; (CH₂)₂CN, трет-бутиловый эфир, бензиловый эфир, пиридиниловый эфир, эфир пиридинил-N-оксида, С(О)СН₂(2-нитро-1H-имидазол-1-ил), C(S)NHPh, C(NH)NH2;

где по меньшей мере один из R2 и R3 представляет собой замещенный или незамещенный ацил, NR14R15, C(S)Rii, C(S)SR_n, C(S)NR11R12, C(S)NR_uNRi3Ri4, или C(NRi3)NR_uRi2.

- 11 040042

Например, соединение представляет собой одно из соединений, перечисленных в табл. 1.

Репрезентативные соединения настоящего изобретения включают соединения, перечисленные в табл. 1 и в 2.

Таблица 1

1	^н°₂5 о HO₂C^N^^_oA^^OMe О
2	। ft О'% ⁰ S
3	1 ft ^Ν^^θΑ^χ,ΟΜθ 1 О
4	-L ft О А
6	1 1 ft ^Ν^χθΑ^χ,ΟΜθ О
7	S^\| О ^{N м} θ О
8	Н ft XX о
9	। ft Ν Μ e О
10	ο,,ρ ft ^S^k₀ A^O Me О
11	о 0=8^ О О

- 12 040042

12	φ Ο ^Ο=\ у ъ
13	я я ^о=\ о ф
19	Ν ^θΑ^γΟ М е 0
20	Ί ⁰ χ^ Ν М е 0
24	С^А^уОМе ' 0
25	о '—। О ν А^^^ОМе О
26	О кА ^^хАк^Х^ОМе
27	о^° о ^^Ν^<Α^γ^0Μθ О О
28	О о р О
29	⁰ 1 2 Α^Ν^_οΑ^γΟ^Μθ О
30	о^^\| О ¹γ^Ν^ο^Λ^γ^ΟΜθ О О

- 13 040042

- 14 040042

45	н Ν ΗΝχ .Ν. ^χ χ^ q νη₂ Ο
46	PhHN^S θ ΗΝ χ/^θ Ж^х^ОМе 0
47	ι U ^ΟγΝχ^θ><^γΟΜθ 1 0 0
49	ιΠ Η 2 ο ο
50	οφ ΖΙ 5 \=ο ί ^ο=\ ο Ξ φ
51	Π η § ^ΛγΝχ^ο^^θ^ 0 0
52	Α ^Η Η ^l\L ^χ χΗχ.ОМе Υ χ^Ο^Χ^γ Ο ο
53	<Ύ° 2 ^γΝ^ο^γ⁰^ 0 0
54	^C-xo'Usr⁰^ ο ο
55	ff° 2 0 Ο
56	d° ί ^Μχ^οΑ^γ^Μθ ⁰ 0

- 15 040042

- 16 040042

- 17 040042

- 18 040042

- 19 040042

- 20 040042

- 21 040042

А- представляет собой фармацевтически приемлемый анион

Таблица 2

Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция является композицией с контролируемым высвобождением, содержащей соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) и один или более фармацевтически приемлемых носителей, при этом композиция с контролируемым высвобождением предоставляет субъекту терапевтически эффективное количество монометил фумарата. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция является композицией с контролируемым высвобождением, содержащей соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) и один или более фармацевтически приемлемых носителей, при этом композиция с контролируемым высвобождением предоставляет субъекту терапевтически эффективное количество монометил фумарата в течение, по меньшей мере, примерно от 8 часов, по меньшей мере, примерно до 24 ч. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция является композицией с контролируемым высвобождением, содержащей соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) и один или более фармацевтически приемлемых носителей, при этом композиция с контролируемым высвобождением предоставляет субъекту терапевтически эффективное количество монометил фумарата в течение по меньшей мере примерно 8 ч, по меньшей мере около 10 ч, по меньшей мере около 12 ч, по меньшей мере около 13 ч, по меньшей мере около 14 ч, по меньшей мере около 15 ч, по меньшей мере около 16 ч, по меньшей мере около 17 ч, по меньшей мере около 18 ч, по меньшей мере около 19 ч, по меньшей мере около 20 ч, по меньшей мере около 21 ч, по меньшей мере около 22 ч, по меньшей мере около 23 ч или по меньшей мере около 24 ч или дольше. Например, по меньшей мере около 18 ч. Например, по меньшей мере около 12 ч. Например, более 12 ч. Например, по меньшей мере около 16 ч. Например, по меньшей мере около 20 ч. Например, по меньшей мере около 24

ч.

В другом варианте осуществления соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) эффективно преобразуется в активную молекулу, т.е., монометил фумарат, после перорального введения. Например, около

- 22 040042

50, около 55, около 60, около 65, около 70, около 75, около 80, около 85, около 90 или более чем 90 мол.% всей введенной дозы соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) преобразуется в монометил фумарат после перорального введения. В другом варианте осуществления соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) преобразуется в активную молекулу, т.е., монометил фумарат, после перорального введения более эффективно, чем диметил фумарат. В другом варианте осуществления соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) преобразуется в активную молекулу, т.е., монометил фумарат, после перорального введения более эффективно, чем одно или более соединений, описанных в США 8148414. Например, соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) фактически полностью преобразуется в активную молекулу, т.е., монометил фумарат, после перорального введения. США 8148414 полностью включается в описание путем отсылки.

В другом варианте осуществления любое из соединений 1-133 эффективно преобразуется в активную молекулу, т.е., монометил фумарат, после перорального введения. Например, около 50, около 55, около 60, около 65, около 70, около 75, около 80, около 85, около 90 или более чем 90% всей дозы любого из введенных соединений 1-133 преобразуется в монометил фумарат после перорального введения. В другом варианте осуществления любое из соединений 1-133 преобразуется в активную молекулу, т.е., монометил фумарат, после перорального введения более эффективно, чем диметил фумарат. В другом варианте осуществления любое из соединений 1-133 преобразуется в активную молекулу, т.е., монометил фумарат, после перорального введения более эффективно, чем одно или более соединений, описанных в США 8148414. Например, любое из соединений 1-133 полностью преобразуется в активную молекулу, т.е., монометил фумарат, после перорального введения.

Для получения терапевтического эффекта лекарственного средства следует поддерживать необходимый уровень концентрации в крови или плазме. Многие лекарственные средства, включая диметил фумарат, должны вводиться несколько раз в день для поддержания необходимой концентрации. Более того, даже при нескольких введениях в день такого лекарственного средства концентрации в крови или плазме активного ингредиента могут все же изменяться со временем, т.е., в некоторые моменты времени между введениями существуют более высокие концентрации активного ингредиента, чем в другие моменты времени. Таким образом, в некоторые моменты времени 24-часового периода пациент может получать терапевтически эффективные количества активного ингредиента, тогда как в другие моменты времени концентрация активного ингредиента в крови может падать ниже терапевтических уровней. Дополнительной проблемой таких лекарственных средств является то, что многократное дозирование в течение дня зачастую негативно сказывается на согласии пациентов с лечением. Поэтому, желательно иметь лекарственную форму, из которой активный ингредиент поступает таким контролируемым способом, что постоянный или практически постоянный уровень концентрации активного ингредиента в крови или плазме может быть достигнут при использовании одной или самое большее двух доз в день.

Соответственно настоящее изобретение предоставляет композиции с контролируемым высвобождением, как описано далее. В общем, такие композиции известны специалистам в данной области техники или являются доступными при использовании обычных методов. При использовании в описании контролируемое высвобождение подразумевает лекарственную форму, в которой высвобождение активного вещества контролируется или изменяется в течение некоторого периода времени. Контролируемое может означать, например, продолжительное, отсроченное или прерывистое высвобождение в тот или иной отрезок времени. Например, контролируемое высвобождение может означать, что высвобождение активного ингредиента продолжается в течение большего периода времени, чем это происходит при использовании лекарственной формы с немедленным высвобождением, т.е., по меньшей мере, в течение нескольких часов.

Использованный в описании термин немедленное высвобождение подразумевает лекарственную форму, в которой количество активного ингредиента, превышающее или равное примерно 75%, высвобождается в пределах двух часов, или конкретнее в пределах одного часа после введения. Кроме того, немедленное высвобождение или контролируемое высвобождение могут отличаться профилями растворимости.

Кроме того, композиции могут характеризоваться фармакокинетическими параметрами. При использовании в описании фармакокинетические параметры описывают in vivo характеристики активного ингредиента в течение времени, включая, например, концентрацию в плазме активного ингредиента. При использовании в описании C_max означает измеренную концентрацию активного ингредиента в плазме в момент максимальной концентрации. T_max имеет отношение к моменту времени, когда концентрация активного ингредиента в плазме является самой высокой. AUC - это площадь под кривой на графике зависимости концентрации активного ингредиента (как правило, концентрации в плазме) от времени, измеренная от одного момента времени до другого.

Предоставленные в описании композиции с контролируемым высвобождением обеспечивают желательные свойства и преимущества. Например, композиция может быть введена один раз в день, что особенно желательно для субъектов, описанных в этом документе. Данная композиция может обеспечить некоторые благоприятные терапевтические эффекты, которые не достигаются при использовании препаратов с более коротким действием или препаратов с непосредственным высвобождением. Например,

- 23 040042 композиция может обеспечивать более низкие, более устойчивые максимальные значения в плазме, например, C_max, для того, чтобы уменьшить число случаев и тяжесть возможных побочных эффектов.

Лекарственные формы с замедленным высвобождением выделяют активный ингредиент в желудочно-кишечный тракт пациента в течение продолжительного периода времени после введения лекарственной формы пациенту. В частности, лекарственные формы включают: (а) такие лекарственные формы, в которых активный ингредиент содержится в матрице, из которой он высвобождается путем диффузии или эрозии; (b) такие лекарственные формы, в которых активный ингредиент присутствует в сердцевине, покрытой мембраной, контролирующей скорость высвобождения; (с) такие лекарственные формы, в которых активный ингредиент присутствует в составе сердцевины, снабженной внешней оболочкой, проницаемой для активного ингредиента, внешней оболочкой, имеющей отверстие (которое можно высверлить) для высвобождения активного ингредиента; (d) такие лекарственные формы, из которых активный ингредиент высвобождается через полупроницаемую мембрану, давая возможность лекарственному средству проникать через мембрану или через заполненные жидкостью поры в мембране; и (е) такие лекарственные формы, в которых активный ингредиент присутствует в виде ионо-обменного комплекса.

Специалисту ясно, что некоторые из вышеперечисленных способов получения замедленного высвобождения могут объединяться, например, матрица, содержащая активное соединение, может иметь форму множества частиц и/или может быть покрыта непроницаемым покрытием, снабженным отверстием.

Композиции с прерывистым высвобождением выделяют активное соединение через длительный промежуток времени после введения лекарственной формы пациенту. Далее, это высвобождение может происходить как немедленное или замедленное высвобождение. Задержка может достигаться путем высвобождения лекарственного средства в конкретных участках желудочно-кишечного тракта или путем высвобождения лекарственного средства после истечения заранее установленного времени. Композиции с прерывистым высвобождением могут иметь форму таблеток или множества частиц или комбинации того и другого. Конкретные лекарственные формы включают: (а) формы с высвобождением, которое инициируется осмотическим потенциалом (смотри патент США № 3952741); (b) спрессованные, имеющие покрытие, двуслойные таблетки (смотри патент США № 5464633); (с) капсулы, содержащие поддающуюся эрозии пробку (смотри патент США № 5474784); гранулы, обеспечивающие сигмоидальный профиль высвобождения (упомянутые в патенте США № 5112621); и (d) композиции, покрытые или содержащие рН-зависимые полимеры, включающие производные фталата, производные полиакриловой кислоты и сополимеры кротоновой кислоты.

Композиции с двойным высвобождением могут объединять активный ингредиент в форме с немедленным высвобождением с дополнительным активным ингредиентом в форме с контролируемым высвобождением. Например, двуслойная таблетка может содержать один слой, содержащий немедленно выделяющийся активный ингредиент, и другой слой, содержащий активный ингредиент, заключенный в матрицу, из которой он высвобождается путем диффузии или эрозии. Альтернативно, одно или более зерен с немедленным высвобождением можно объединить в одной капсуле с одним или более зернами, которые покрыты контролирующей высвобождение мембраной, чтобы получить композицию с двойным высвобождением. Композиции с длительным высвобождением, в которых активный ингредиент находится в сердцевине, снабженной наружным покрытием, непроницаемым для активного ингредиента (при этом наружное покрытие имеет отверстие, которое может быть высверлено для высвобождения активного ингредиента), могут быть покрыты лекарственным средством в форме с немедленным высвобождением, чтобы обеспечить композицию с двойным высвобождением. Композиции с двойным высвобождением также могут объединять лекарственное средство в форме с немедленным высвобождением с дополнительным лекарственным средством в форме с прерывистым высвобождением. Например, капсула, содержащая пробку, поддающуюся коррозии, может сначала высвобождать одно лекарственное средство, а после заранее установленного периода времени высвобождать дополнительное лекарственное средство в форме с немедленным или замедленным высвобождением.

В некоторых вариантах осуществления используются лекарственные формы, которые обеспечивают контролируемое высвобождение одного или более активных ингредиентов, при этом для обеспечения желательного профиля высвобождения в различных количественных соотношениях применяется, например, гидроксипропилметил целлюлоза, другие полимерные матрицы, гели, проницаемые мембраны, осмотические системы, многослойные покрытия, микрочастицы, липосомы или микросферы или их комбинация. Подходящие композиции с контролируемым высвобождением, известные специалистам в данной области техники, включая описанные в данном документе, можно легко выбрать для использования с фармацевтическими композициями изобретения. Таким образом, единичные дозированные лекарственные формы, подходящие для перорального применения, такие как таблетки, капсулы, желатиновые капсулы и капсуловидные таблетки, приспособленные для контролируемого высвобождения, рассматриваются настоящим изобретением.

Большинство композиций с контролируемым высвобождением первоначально выделяют количество лекарственного средства, которое в короткий срок вызывает желательный терапевтический эффект, и понемногу и непрерывно высвобождают дополнительные количества лекарственного средства для под- 24 040042 держания этого уровня терапевтического эффекта в течение длительного периода времени. Для того чтобы поддержать этот постоянный уровень лекарственного средства в организме, лекарственное средство должно высвобождаться из лекарственной формы в таком количестве, которое будет заменять количество лекарственного средства, которое было метаболизировано и выведено из организма.

Контролируемое высвобождение активного ингредиента может стимулироваться различными индуцирующими факторами, например рН, температурой, ферментами, концентрацией или другими физиологическими условиями или соединениями.

Могут быть приготовлены порошкообразные и гранулированные композиции фармацевтического препарата изобретения с помощью общеизвестных способов. Такие композиции могут вводиться непосредственно субъекту, могут использоваться, например, для формования таблеток, наполнения капсул или для приготовления водной или масляной суспензии или раствора путем добавления к ним водной или масляной основы. Каждая из этих композиций может дополнительно содержать одно или более из числа диспергирующего вещества, увлажняющего вещества, суспендирующего вещества и консервирующего вещества. В эти композиции также могут быть включены дополнительные эксципиенты, такие как наполнители, подсластители, вкусовые вещества или красящие вещества.

Состав фармацевтической композиции изобретения, подходящей для перорального применения, может быть приготовлен или упакован в форме отдельной твердой однократной дозы включая, но не ограничиваясь этим, таблетку, твердую и мягкую капсулу, облатку, пастилку или леденец, каждая из которых содержит предварительно установленное количество активного ингредиента. В одном варианте осуществления состав фармацевтической композиции изобретения, подходящей для перорального введения, покрывается энтеросолюбильным покрытием.

Таблетка, содержащая активный ингредиент, например, может быть изготовлена путем прессования или формовки активного ингредиента, необязательно с одним или более дополнительными ингредиентами. Спрессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулированный препарат, необязательно смешанного с одним или более из числа связывающего вещества, смазывающего вещества, эксципиента, поверхностно-активного вещества и диспергирующего вещества. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формовки в подходящем устройстве смеси активного ингредиента, фармацевтически приемлемого носителя и, по меньшей мере, достаточного количества жидкости для увлажнения смеси. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, используемые при производстве таблеток, включают, но не ограничиваются этим, инертные разбавители, гранулирующие вещества и вещества для улучшения распадаемости, связывающие вещества и смазывающие вещества. Известные диспергирующие вещества включают, но не ограничиваются этим, кукурузный крахмал и натрия крахмал гликолят. Известные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются этим, лаурилсульфат натрия и полоксамеры. Известные разбавители включают, но не ограничиваются этим, карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, дикальций-фосфат и фосфат натрия. Известные гранулирующие и дезинтегрирующие средства включают, но не ограничиваются этим, кукурузный крахмал и альгиновую кислоту. Известные связывающие вещества включают, но не ограничиваются этим, желатин, гуммиарабик, прежелатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон и гидроксипропилметилцеллюлозу. Известные смазывающие вещества включают, но не ограничиваются этим, стеарат магния, стеариновую кислоту, диоксид кремния и тальк.

Таблетки могут быть не покрыты оболочкой или они могут быть покрыты оболочкой с помощью известных способов для получения отсроченного распада в желудочно-кишечном тракте субъекта, что обеспечивает замедленное высвобождение и абсорбцию активного ингредиента. Например, для покрытия таблеток можно использовать такой материал как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Также в качестве примера, таблетки могут быть покрыты с использованием методов, описанных в патентах США № 4256108; 4160452 и 4265874, с целью получения таблеток с осмотически-контролируемым высвобождением, необязательно с применением лазерного сверления. Таблетки могут дополнительно содержать подсластитель, вкусовое вещество, красящее вещество, консервирующее вещество или некоторые комбинации этих веществ, для того, чтобы обеспечить фармацевтически элегантные и приятные композиции.

Твердые капсулы, содержащие активный ингредиент, могут быть изготовлены из физиологически деградируемого вещества, такого как желатин или НРМС. Такие твердые капсулы содержат активный ингредиент и, кроме того, могут содержать дополнительные ингредиенты, включая, например, инертный твердый разбавитель, такой как карбонат кальция, фосфат кальция или каолин.

Мягкие желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент могут быть изготовлены из физиологически деградируемого вещества, такого как желатин. Такие мягкие капсулы содержат активный ингредиент, который может быть смешан с водой или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.

При использовании в описании термин алкил, C1, C₂, С₃, С₄, C₅ или С₆алкил или С₁-С₆ алкил включает C1, C2, С₃, С₄, C₅ или С₆ неразветвленные (с линейной цепью) насыщенные алифатические углеводородные группы и С₃, С₄, C₅ или С₆ разветвленные насыщенные алифатические углеводородные

- 25 040042 группы. Например, С₁-С_б алкил включает С₁, С₂, С₃, С₄, С₅ и С_балкильные группы. Примеры алкилов включают молекулы, содержащие от одного до шести атомов углерода, такие как, но без ограничения, метил, этил, н-пропил, i-пропил, н-бутил, s-бутил, третбутил, н-пентил, s-пентил или н-гексил.

В некоторых вариантах осуществления алкил с неразветвленной или разветвленной цепью имеет шесть или меньше атомов углерода (например, С₁-С_б для неразветвленной цепи, С₃-С_б для разветвленной цепи), и в другом варианте осуществления алкил с неразветвленной или разветвленной цепью имеет четыре или меньше атомов углерода.

При использовании в описании алкильный линкер включает С_ь С₂, С₃, С₄, С₅ или С_б неразветвленные (с линейной цепью) насыщенные алифатические углеводородные группы и С₃, С₄, С₅ или С_б разветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы. Например, С₁-С_б алкильный линкер включает С1, С₂, С₃, С₄, С₅ и С_б алкильные линкерные группы. Примеры алкильного линкера включают фрагменты, имеющие от одного до шести атомов углерода, такие как, но без ограничения, метил (-СН2-), этил (-СН2СН2-), н-пропил (-СН2СН2СН2-), i-пропил (-СНСН3СН2-), н-бутил (-СН2СН2СН2СН2-), s-бутил (-СНСН3СН2СН2-), iбутил (-С(СН₃)₂СН₂-), н-пентил (-СН2СН2СН2СН2СН2-), s-пентил (-СНСН3СН2СН2СН2-) или н-гексил (СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂-). Термин замещенный алкильный линкер относится к алкильным линкерам, имеющим заместителей, заменяющих один или более атомов водорода на одном или более углеродах углеводородного остова. Такие заместители не меняют sp3-гибридизацию атома углерода, к которому они присоединены и относят перечисленные ниже к замещенному алкилу.

Гетероалкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, которые имеют атом кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или более атомов углерода углеводородного остова.

При использовании в описании термин циклоалкил, С₃, С₄, С₅, С_б, С7 или С₈ циклоалкил или С₃-С₈ циклоалкил включает углеводородные кольца, имеющие от трех до восьми атомов углерода в структуре кольца. В одном варианте осуществления циклоалкильная группа имеет пять или шесть углеродов в кольце.

Термин замещенный алкил относится к алкильным фрагментам, имеющим заместителей, заменяющих один или более атомов водорода на одном или более атомах углерода углеводородного остова. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкокси, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил, или ароматический или гетероароматический фрагмент. Кроме того, циклоалкилы могут быть замещенными, например, описанными выше заместителями. Алкиларильный или аралкильный фрагмент является алкилзамещенным арилом (например, фенилметил(бензил)).

За исключением тех случаев, когда количество атомов углерода точно указано, низший алкил включает алкильную группу, как определено выше, имеющую от одного до шести, или в другом варианте осуществления от одного до четырех атомов углерода в структуре своего остова. Низший алкенил и низший алкинил имеют цепь длиной, например, от двух до шести или от двух до четырех атомов углерода.

Арил включает группы с ароматичностью, включая конъюгированные или полициклические системы, по меньшей мере, с одним ароматическим кольцом. Примеры включают фенил, бензил, нафтил и т.д.

Гетероарильные группы являются арильными группами, как определено выше, имеющими от одного до четырех гетероатомов в структуре кольца, и могут также называться арильными гетероциклами или гетероароматическими группами. При использовании в описании термин гетероарил подразумевает подходящее 5-, б- или 7-членное моноциклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членное бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, например, 1 или 1-2 или 1-3 или 1-4 или 1-5 или 1-б гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е., N или NR, где R представляет собой Н или другие заместители по определению). Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окисленными (т.е., N^O и S(O)_p, где р=1 или 2). Следует отметить, что общее число атомов S и О в гетероариле составляет не более 1.

Примеры гетероарильных групп включают пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и тому подобное.

При использовании в описании Ph относится к фенилу, а Ру относится к пиридинилу.

Кроме того, термины арил и гетероарил включают полициклические арильные и гетероарильные группы, например, трициклические, бициклические, например, нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтридин,

- 2б 040042 индол, бензофуран, пурин, деазапурин или индолизин.

В случае полициклических ароматических колец, необходимо, чтобы только одно из колец являлось ароматическим (например, 2,3-дигидроиндольным), хотя все кольца могут быть ароматическими (например, хинолин). Второе кольцо также может быть конденсированным или соединенным мостиковой связью.

Арильное или гетероарильное ароматическое кольцо может быть замещено в одном или более положениях в кольце заместителями, которые описаны выше, например, такими как алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, аминогруппа (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическая или гетероароматическая группа. Арильные группы также могут быть конденсированными или соединенными мостиковой связью с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, чтобы образовать полициклическую систему (например, тетралин, метилендиоксифенил).

При использовании в описании термин карбоцикл или карбоциклическое кольцо включает любое подходящее моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, имеющее точно установленное число атомов углеродов, любой из которых может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Например, С₃-С₁₄ карбоцикл включает моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, имеющее 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода. Примеры карбоциклов включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил и тетрагидронафтил. Соединенные мостиковой связью кольца также включаются в определение карбоцикла, включая, например, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан и [2.2.2]бициклооктан. Соединенное мостиковой связью кольцо возникает, когда один или более атомов углерода связаны с двумя несоседними атомами углерода. В одном варианте осуществления соединенные мостиковой связью кольца представляют собой один или два атомов углерода. Следует отметить, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо соединено мостиковой связью, заместители, перечисленные для кольца, также могут присутствовать на мостике. Также включаются конденсированные кольца (например, нафтил, тетрагидронафтил) и спирокольца.

При использовании в описании гетероцикл включает любую кольцевую структуру (насыщенную или частично ненасыщенную), содержащую по меньшей мере один гетероатом в кольце (например, N, О или S). Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются этим, морфолин, пирролидин, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин и тетрагидрофуран.

Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются этим, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизооксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хрометил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофтор[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, Ш-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изитиоил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазол5(4Н)-он, оксазолидинил, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пиринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.

Термин замещенный при использовании в описании означает, что какой-либо один или более атомов водорода на указанном атоме замещается, при условии выбора из указанных групп, и при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышается, и что замена приводит к подходящему соединению. В том случае, когда заместитель представляет собой кетогруппу (т.е., =O), тогда 2 атома водорода на данном атоме замещаются. Кетозаместители не присутствуют на ароматических груп- 27 040042 пах. Двойные связи в кольце, при использовании в описании являются двойными связями, которые образуются между двумя соседними атомами в кольце (например, С=С, C=N или N=N). Подходящее соединение и подходящая структура указывает на соединение, которое является достаточно сильным, чтобы сохраниться при выделении из реакционной смеси в подходящей степени чистоты и включении в состав эффективного терапевтического средства.

Термин ацил при использовании в описании включает группы, которые содержат ацильный радикал (--С(О)--) или карбонильную группу. Замещенный ацил включает ацильные группы, где один или более атомов водорода замещаются, например, такими группами, как алкильные группы, алкинильные группы, галоген, гидроксил, алкилкарбонилоксигруппа, арилкарбонилоксигруппа, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилоксигруппа, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, аминогруппа (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтиогруппа, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, цианогруппа, азидо, гетероциклил, алкиларил, или ароматическая или гетероароматическая группа.

Описание раскрытия должно истолковываться в соответствии с законами и принципами химического связывания. Например, может потребоваться убрать атом водорода для того, чтобы разместить заместитель в каком-либо заданном положении. Кроме того, следует понимать, что определения переменных (т.е., R групп), а также расположение связей общих формул изобретения (например, формул I, Ia, Ib, II, III и IV) согласовываются с законами химического связывания, известными в данной области техники. Также должно быть понятно, что все соединения изобретения, описанные выше, будут дополнительно включать связи между соседними атомами и/или водородами, как требуется для насыщения валентности каждого атома. Иными словами, связи и/или атомы водорода добавляются для обеспечения нижеперечисленного числа общих связей для каждого из следующих типов атомов: углерод: четыре связи; азот: три связи; кислород: две связи; и сера: две-шесть связей.

При использовании в описании нуждающийся в этом субъект представляет собой субъекта с неврологическим заболеванием. В одном варианте осуществления нуждающийся в этом субъект имеет рассеянный склероз. Субъект включает млекопитающего. Млекопитающее может быть любым млекопитающим, например, человеком, приматом, птицей, мышью, крысой, домашней птицей, собакой, кошкой, коровой, лошадью, козой, верблюдом, овцой или свиньей. В одном варианте осуществления млекопитающее является человеком.

Настоящее изобретение предоставляет способы синтеза соединения, соответствующего каждой из описанных здесь формул. Настоящее изобретение также предоставляет подробные методы синтеза различных раскрытых соединений настоящего изобретения в соответствии со следующими схемами и как показано в Примерах.

На всем протяжении описания, когда композиции описываются как имеющие, включающие или содержащие конкретные компоненты, предполагается, что композиции также состоят в основном из или состоят из перечисленных компонентов. Подобным образом, когда методы или процессы описываются как имеющие, включающие или содержащие конкретные стадии процесса, процессы также в основном состоят из или состоят из перечисленных стадий процесса. Кроме того, должно быть понятно, что порядок стадий или порядок осуществления определенных действий не имеет значения до тех пор, пока изобретение остается действующим. Более того, две или более стадии или действия могут проводиться одновременно.

В процессах синтеза изобретения может быть перенесено большое разнообразие функциональных групп; поэтому могут использоваться различные замещенные исходные материалы. В общем, процессы обеспечивают искомое окончательное соединение в конце или под конец всего процесса, хотя в некоторых случаях может требоваться преобразование соединения в его фармацевтически приемлемую соль, полиморф, гидрат, сольват или кокристалл.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными способами с использованием коммерчески доступных исходных материалов, известных в литературе соединений или из легко приготавливаемых промежуточных соединений путем использования стандартных методов и приемов синтеза, или известных специалистам в данной области техники, или тех, которые станут понятны специалисту в свете представленных в описании идей. Стандартные методы синтеза, методики получения органических молекул, преобразований функциональных групп и манипуляций с ними могут быть получены из релевантной научной литературы или стабильных учебников в данной области техники. Хотя и не ограничиваясь каким-либо одним или несколькими источниками, можно использовать классические учебники, такие как Smith, M. В., March, J., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, и Structure, 5^th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; и Greene, T. W., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999, включенные в описание путем отсылки и признанные эталонными учебниками органического синтеза, известными в данной области техники. Следующие описания методов синтеза предназначаются для иллюстрации, но не для ограничения, общих

- 28 040042 методов получения соединений настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения можно получить с помощью целого ряда методов, известных специалистам в данной области техники. Соединения данного изобретения согласно описанным в данном документе формулам могут быть получены в соответствии со следующими методами из коммерчески доступных исходных материалов или исходных материалов, которые можно получить, используя известные из литературы методы. Эти методы демонстрируют получение репрезентативных соединений данного изобретения.

Экспериментальная часть

Общая методика 1.

К смеси монометил фумарата (MMF) (1,0 экв.) и HBTU (1,5 экв.) в DMF (25 мл на г MMF) добавили основание Хюнига (2,0 экв.). Темно-бурый раствор перемешивали в течение 10 мин, при этом он превратился в коричневую суспензию, затем добавили спирт (1,0-1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавили воду и три раза экстрагировали продукт в этилацетате. Объединенные органические слои три раза промыли водой, высушили с использованием сульфата магния, профильтровали и концентрировали в вакууме при 45°С с получением сырого продукта. Сырой продукт очистили с помощью хроматографии на силикагеле и в некоторых случаях дополнительно очистили истиранием в порошок с диэтиловым эфиром с получением очищенного целевого эфирного продукта. Все спирты имеются в продаже или их можно получить, используя известные из литературы методы.

В качестве альтернативы HBTU (N,N,N',N'-Тетраметил-О-(Ш-бензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат) можно использовать любой из следующих связующих реагентов:

EDCI/HOBt (N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид/гидроксибензотриазол гидрат); COMU ((1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбений гексафторфосфат); TBTU (О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат); TATU (О(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат); Oxyma (этил (гидроксиимино)цианоацетат); РуВОР ((бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат); НОТТ (S-(1-оксидо-2-пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилтиуроний гексафторфосфат); FDPP (пентафторфенил дифенилфосфинат); Т3Р (пропилфосфоновый ангидрид); DMTMM (4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4метилморфолиний тетрафторборат); PyOxim ([этил циано(гидроксиимино)ацетато-О²]три-1пирролидинилфосфоний гексафторфосфат); TSTU (N,N,N',N'-тетраметил-О-(N-сукцинимидил)уроний тетрафторборат); TDBTU (О-(3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат); TPTU (О-(2-оксо-1(2Н)пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат); TOTU (О4(этоксикарбонил)цианометиленамино]-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат); IIDQ (изобутил 1,2-дигидро-2-изобутокси-1-хинолинкарбоксилат); или PyCIU (хлордипирролидинокарбений гексафторфосфат),

В качестве альтернативы основанию Хюнига (диизопропилэтиламин) может использоваться одно из следующих аминных оснований: триэтиламин; трибутиламин; трифениламин; пиридин; лутидин (2,6диметилпиридин); коллидин (2,4,6-триметилпирридин); имидазол; DMAP (4-(диметиламино)пиридин); DABCO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан); DbU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен); DBN (1,5диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен); или протонная губка® (N,N,N',N'-тетраметил-1,8-нафталендиамин).

Общая методика 2. Преобразование эфирного продукта в хлористоводородную соль

К смеси эфирного продукта в диэтиловом эфире (25 мл на г) добавили 2М HCl в диэтиловом эфире (1,5 эквивалента). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель декантировали, добавили еще диэтилового эфира и вновь декантировали растворитель. Затем оставшуюся смесь концентрировали в вакууме при 45°С и дополнительно высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 55°С в течение 18 ч до получения твердой HCl соли.

Общая методика 3.

В 100 мл одногорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и входом/выходом для азота, добавили 11 мл МТВЕ раствора, содержащего свежеприготовленный монометил-фумарил хлорид (4,9 г, 33 ммоль) и 50 мл дополнительно МТВЕ при 20°С. Полученный раствор желтого цвета охладили до <20°С на бане с ледяной водой. Затем по каплям с помощью шприца добавили спирт (33 ммоль, 1 экв.) приблизительно в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при <20°С в течение 10 мин, после истечения этого времени охлаждающую ванну убрали, позволили реакционной смеси нагреться до 20°С и перемешивали при температуре 20°С в течение 16 ч. Завершение реакции определяли с помощью TLC через 16 ч при RT. Реакционную смесь профильтровали через среднюю пористую стеклянную воронку, чтобы собрать твердые вещества сероватого оттенка. Твердые вещества высушивали в вакуумной сушильной печи при 25°С в течение ночи с получением конечного продукта в виде HCl соли. Все спирты имеются в продаже или их можно получить, используя известные из литературы методы.

Общая методика 4. Алкилирование соответствующим алкилмезилатом

Смесь монометил фумарата (MMF) (1,3 экв.), алкилмезилата (1 экв.) и карбоната калия (1,5 экв.) в

- 29 040042 ацетонитриле (50 мл на г MMF) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разделили на части между этилацетатом и насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и высушили органическую фазу (MgSO₄). Фильтрование и удаление растворителя под уменьшенным давлением приводило к получению сырого продукта, который дополнительно очищали в каждом случае с помощью хроматографии на силикагеле.

Общая методика 5. Алкилирование с соответствующим алкилхлоридом

Смесь монометил фумарат (MMF) (1,3 экв.), алкилхлорида (1 экв.) и карбоната калия (1,5 экв.) в ацетонитриле или диметилформамиде (50 мл на г MMF) нагревали от 20 до 65 °С в течение ночи. Смесь разделили на части между этилацетатом и насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, и высушили органическую фазу (MgSO4). Фильтрование и удаление растворителя под уменьшенным давлением приводило к получению сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью хроматографии на силикагеле.

Химический анализ/Методы

Спектры ЯМР, предоставленные в описании, были получены на спектрометре Varian 400 MHz ЯМР при использовании стандартных методов, известных в данной области техники.

Примеры

Пример 1.

(Е)-2,2'-((2-((4-метокси-4-оксобут-2-еноил)окси)этил)азанедиил)ацетоуксусной кислоты гидрохлорид (1)

СО₂Н о

К раствору 2-(бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)амино)этил-метилфумарата (2,52 г, 6,2 ммоль) в диоксане (25 мл) добавили 2М HCl в диоксане (30 мл) и перемешивали смесь в течение 90 часов. Осадок профильтровали, промыли диэтиловым эфиром и высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 55°С в течение 18 ч с получением (Е)-2,2'-((2-((4-метокси-4-оксобут-2-еноил)окси)этил)азанедиил азанедиил) ацетоуксусной кислоты гидрохлорида в виде белого твердого веществаа(1,31 г, 65%).

1H ЯМР (300 MHz, MeOD): δ 6,87 (2Н, dd, J=16,1 Hz); 4,46-4.53 (2H, m); 4,09 (4H, s); 3,79 (3H, s); 3,57-3,63 (2H, m).

[M+H]+ = 290,12.

Метил (2-(метил(2-(метилсульфонил)этил)амино)этил) фумарата гидрохлорид (2)

Метил (2-(N-метил-метилсульфонамидо)этил) фумарат 2 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в HCl соль: метил (2-(метил(2-(метилсульфонил)этил)амино)этил) фумарат гидрохлорид (методика 2) (1,39 г, 95 %).

¹Н ЯМР (400 MHz, DMSO): δ 11,51 (1H, m); 6.83 (2Н, dd, J=15,8 Hz); 4,48 (1H, bs); 3.24-3.90 (7Н, m); 3.07 (3Н, s); 2,78 (2Н, bs). [M+H]+ = 294,09.

2-(диметиламино)пропил-метил-фумарата гидрохлорид (3)

2-(диметиламино)пропил-метилфумарат 3 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в HCl соль: 2-(диметиламино)пропил-метил-фумарат гидрохлорид (методика 2) (329 мг, 92%).

1Н ЯМР (300 MHz, DMSO): δ 10,40 (1H, bs); 6,86 (2Н, dd, J=15,8 Hz); 4.25-4.46 (2H, m); 3,71 (3Н, s); 3,34 (1H, s); 2,69 (6H, s); 1,24 (3Н, s). [M+H]+ = 216,14.

(Е)-2-((4-метокси-4-оксобут-2-еноил)окси)-N,N,N-триметилэтанаминия иодид (4)

о

К раствору 2-(диметиламино)этилметил фумарата 19 (760 мг, 3,7 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) добавили метилиодид (246 мкл, 3,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, при этом медленно образовался осадок. Смесь профильтровали, промыли диэтиловым эфиром и высушивали в вакуумной печи при 55°С в течение 18 ч с получением (Е)-2-((4-метокси-4-оксобут-2еноил)окси)-N,N,N-триметил этанаминия иодид, белого твердого вещества (1,15 г, 90%).

- 30 040042

Ή ЯМР (300 MHz, DMSO): δ 6,80 (2Н, dd, J=16,1 Hz); 4,56 (2H, bs); 3,66-3,75 (5H, m); 3,11 (9H, s).

[M+H]+ = 216,14.

1-(Диметиламино)пропан-2-ил метил-фумарата гидрохлорид (6)

о

1-(диметиламино)пропан-2-ил метил-фумарат 6 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в HCl соль: 1-(диметиламино)пропан-2-ил метил-фумарата гидрохлорид (методика 2) (690 мг, 72 %).

1H ЯМР (300 MHz, DMSO): δ 10,41 (1H, bs); 6,80 (2Н, dd, J=15,8 Hz); 5,18-5,33 (1H, m); 3,20-3,55 (2H, m); 3,72 (3Н, s); 2,60-2,80 (7H, m); 1,18-1,28 (3Н, m).

[M+H]⁺ = 216,14.

Метил (2-тиоморфолиноэтил) фумарата гидрохлорид (7)

о

Метил (2-тиоморфолиноэтил) фумарат 7 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в HCl соль: метил (2-тиоморфолиноэтил) фумарата гидрохлорид (методика 2) (623 мг, 93%).

1Н ЯМР (300 MHz, DMSO): δ 11,03 (1H, bs); 6,83 (2Н, dd, J=15,6 Hz); 4,50 (2Н, s); 3,00-3,80 (11Н, m); 2,70-2,80 (2Н, m).

[M+H]⁺= 216,14. [М+Н]⁺= 260,11.

Метил (2-(фениламино)этил)фумарата гидрохлорид (8) н 9 ЯЯЖ ^HCI

Сд о

Метил (2-(фениламино)этил) фумарат 8 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в HCl соль: метил (2-(фениламино)этил) фумарат гидрохлорид (методика 2) (1,80 г, количественно).

1H ЯМР (300 MHz, DMSO): δ 6,50-6,80 (9Н, m); 4,29 (2Н, t, 4,4 Hz); 3,72 (3Н, s); 3,45 (2Н, t, J = 4,5 Hz). [M+H]⁺ = 250,13.

2-(диметиламино)-2-метилпропилметил фумарата гидрохлорид (9)

I ?

^HCI

О

2-(диметиламино)-2-метилпропил метил фумарат 9 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в HCl соль: 2-(диметиламино)-2-метилпропил-метил фумарата гидрохлорид (методика 2) (883 мг, 76 %).

1H ЯМР (300 MHz, DMSO): δ 10,20 (1H, bs); 6,91 (2Н, dd, J = 15,6 Hz); 4,29 (2H, s); 3,73 (3Н, s); 2,572,80 (6H, m); 1,32 (6H, s).

[M+H]⁺ = 230,16.

Метил (2-(метилсульфонил)этил) фумарат (10) о о о

Метил (2-(метилсульфонил)этил) фумарат 10 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 (1,01 г, 37%).

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3): δ 6,88 (2Н, dd, J=16,0 Hz); 4,66 (2Н, t, J=5,8 Hz); 3,82 (3Н, s); 3,38 (2H, t, J=6,0 Hz); 2,99 (3H, s).

[M+H]⁺ = 236,97.

2-(1,1-Диоксидотиоморфолино)этилметил фумарата гидрохлорид (11)

2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этилметил фумарат 11 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в HCl соль: 2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этилметил фумарата гидрохлорид (методика 2) (1,33 г, 87 %).

1Н ЯМР (400 MHz, DMSO): δ 6,79 (2Н, dd, J=15,8 Hz); 4,34 (2Н, bs); 3,72 (4Н, s); 2,90-3,70 (11Н, m).

[M+H]⁺ = 292,11.

Метил (2-(метил(фенил)амино)этил) фумарат гидрохлорид (12)

- 31 040042

Метил (2-(метил(фенил)амино)этил) фумарат 12 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в HCl соль: метил (2-(метил(фенил)амино)этил) фумарата гидрохлорид (методика

2) (1,76 г, 97 %).

1H ЯМР (400 MHz, DMSO): δ 6,72-7,40 (5Н, m); 6,64 (2Н, dd, J=16,0 Hz); 4,27 (2H, s); 3,70 (5H, s); 2,97 (3H, s).

[M+H]+ = 264,14.

2-(бензил(метил)амино)этилметил фумарата гидрохлорид (13) η I ?

HCI

О

2-(бензил(метил)амино)этилметил фумарат 13 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в HCl соль: 2-(бензил(метил)амино)этил метил фумарата гидрохлорид (методика 2) (2,70 г, 96%).

1H ЯМР (400 MHz, DMSO): δ 10,65 (1H, bs); 7,39-7,60 (5Н, m); 6,82 (2Н, dd, J=15,8 Hz); 4,20-4,60 (4H, m); 3,73 (3H, s); 3,27-3,50 (2H, m); 2,69 (3H, s).

[M+H]⁺ = 278,16.

2-(диметиламино)этилметил фумарата гидрохлорид (19)

I 9

HCI о

2-(диметиламино)этил-метил фумарата гидрохлорид 19 был синтезирован в соответствии с общей методикой 3.

1Н ЯМР (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,87 (s, m), 6,93 (d, J=15,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J=15,9 Hz, 1H), 4,53-4,45 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,44-3,38 (m, 2H), 2,77 (s, 5H),

[M+H]⁺ = 201,84.

2-(диэтиламино)этилметил фумарата гидрохлорид (20) > о

HCI

О

2-(диэтиламино)этил-метил фумарата гидрохлорид 20 был синтезирован в соответствии с общей методикой 3.

1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, m), 6,90 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=15,9 Hz, 1H), 4,56-4,48 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,48-3,38 (m, 2H), 3,15 (qq, J=9,7, 5,5, 4,9 Hz, 4H), 1,24 (t, J=7,3 Hz, 6H).

[M+H]⁺ = 230,59.

2-(бис(2-метоксиэтил)амино)этил метил фумарат гидрохлорид (24) о ⁰

02-(бис(2-метоксиэтил)амино)этилметил фумарат 24 был синтезирован из 2-(бис(2-метоксиэтил)амино)этанола в соответствии с общей методикой 1.

2-(бис(2-метоксиэтил)амино)этилметил фумарат был преобразован в 2-(бис(2-метоксиэтил)амино)этил-метил фумарата гидрохлорид в соответствии с общей методикой 2 (1,00 г, 27%).

1Н ЯМР (300 MHz, DMSO); δ 12,84 (1H, br s), 6,90 (2Н, d), 4,73 (2Н, t), 3,92 (4Н, t), 3,81 (3Н, s), 3,62 (2Н, br s), 3,51-3,36 (4Н, m), 3,34 (6Н, s).

m/z [M+H]⁺ = 290,12.

(Е)-4-(2-((4-метокси-4-оксобут-2-еноил)окси)этил)морфолин 4-оксид (26)

К раствору метил-(2-морфолиноэтил) фумарата (1,1 г, 4,5 ммоль) [синтезированного из 4-(2хлорэтил)морфолина в соответствии с общей методикой 5] в дихлорметане добавили mхлорпербензойную кислоту (1,87г, 5,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавили водой (25 мл) и промыли дихлорметаном (3 х 50 мл). Водную фазу лиофилизировали с получением (Е)-4-(2-((4-метокси-4-оксобут-2-еноил)окси)этил)морфолин 4-оксида 26 (0.19 г, 16 %).

1Н ЯМР (300 MHz, CDCl₃): 6,87 (1H, d), 6,81 (1H, d), 4,92-4,88 (2Н, М), 4,44 (2Н, t), 3,78-3,73 (2Н, m), 3,54-3,48 (2Н, m), 3,34 (2Н, t), 3,15 (2Н, d).

m/z [M+H]⁺ = 260,2

2-(3,5-Диоксоморфолино)этилметил фумарат (27)

- 32 040042

К раствору дигликолевого ангидрида (2,0г, 17 ммоль) в пиридине (10 мл) добавили этаноламин (2,1г, 34 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Летучие вещества удалили в вакууме, и остаток нагревали при 180°С в течение 2 ч, а затем при 220°С в течение 90 мин. Реакционную смесь охладили, а остаток очистили на силикагеле, элюируя дихлорметан/этилацетатом (4:1) с получением 4-(2-гидроксиэтил)морфолин-3,5-диона (1,05г, 38%).

¹Н ЯМР (300 MHz, CDCl₃); 4,39 (4Н, s), 4,02 (2Н, t), 3,80 (2Н, t).

2-(3,5-диоксоморфолино)этилметил фумарат 27 был синтезирован из 4-(2-гидроксиэтил)морфолин3,5-диона в соответствии с общей методикой 1 (0,82 г, 96%).

1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3); 6,83 (1H, d), 6,75 (1H, d), 4,39-4,43 (6Н, m), 4,12 (2Н, t), 3,79 (3Н, s).

2-(2,2-диметилморфолино)этилметил фумарата гидрохлорид (28)

К раствору 2,2-диметилморфолина (1,0 г, 8,7 ммоль) в дихлорметане (35 мл) добавили хлорацетальдегид (50% в воде, 1,65 мл, 13,0 ммоль), а затем натрий триацетоксиборогидрид (2,8г, 13,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин, разбавили 1М водным гидроксидом натрия (40 мл) и отделили органическую фазу. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 х 30 мл), а органические фазы объединили. После высушивания над MgSO₄ летучие вещества удалили в вакууме, получив 4-(2хлорэтил)-2,2-диметилморфолин (1,45 г, 94%).

’H ЯМР (300 MHz, CDCl₃); 3,73 (2Н, dd), 3,55 (2Н, t), 2,64 (2Н, t), 2,43 (2Н, dd), 2,25 (2Н, s), 1,24 (6Н, s).

2-(2,2-диметилморфолино)этилметил фумарат 28 был синтезирован из 4-(2-хлорэтил)-2,2диметилморфолина в соответствии с общей методикой 5 (0,71 г, 93%).

4-(2-хлорэтил)-2,2-диметилморфолин был преобразован в 4-(2-хлорэтил)-2,2-диметилморфолин гидрохлорид в соответствии с общей методикой 2 (0,69 г, 87%).

’Н ЯМР (300 MHz, CDCI3); 6,85 (1H, d), 6,77 (1H, d), 4,52-4,47 (2Н, m), 3,93-3,85 (2Н, m), 3,70 (3Н, s), 3,48-3,43 (2Н, m), 3,32-3,00 (4Н, m), 1,24 (6Н, s).

m/z [M+H]+ = 272,2

2-(2,6-диметилморфолино)этилметил фумарата гидрохлорид (29)

К раствору 2,6-диметилморфолина (1,0 г, 9,0 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавили хлорацетальдегид (50% в воде, 1,02 мл, 13,5 ммоль) и уксусную кислоту (0,75 мл, 13,5 ммоль), а затем триацетоксиборогидрид натрия (2,8г, 13,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, разбавили дихлорметаном (20 мл) и промыли насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (30 мл). Органическую фазу отделили, высушили над (MgSO₄), летучие вещества удалили в вакууме. Остаток дополнительно очистили с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя гептаны/этилацетат (1:1) с получением 4(2-хлорэтил)-2,6-диметилморфолин (0,44 г, 30%).

1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3); 3,75-3,62 (2Н, m), 3,58 (2Н, t), 2,65-2,79 (4Н, m), 1,83 (2H,t), 1,15 (6H,d).

2-(2,6-диметил-морфолино)этилметил фумарат 29 был синтезирован из 4-(2-хлорэтил)-2,6диметилморфолина в соответствии с общей методикой 5 (0,54 г, 71%).

2-(2,6-диметилморфолино)этилметил фумарат был преобразован в 2-(2,6-диметилморфолино)этилметил фумарата гидрохлорид в соответствии с общей методикой 2 (0,19 г, 64%).

1H ЯМР (300 MHz, CDCl₃); 6,83 (1H, d), 6,75 (1H, d), 4,47-4,43 (2Н, m), 3,93-3,82 (2Н, m), 3,67 (3Н, s), 3,46-3,40 (2Н, m), 2,72 (2Н, t), 1,10 (6Н, d). m/z [M+H]⁺ = 272,2

Метил (2-(3-оксоморфолино)этил) фумарат (30)

- 33 040042

Смесь трет-бутоксида калия (5,9 г, 52,3 ммоль) и толуола (50 мл) нагревали при 75°С в течение 30 мин, а затем добавили диэтаноламин (5,0 г, 47,6 ммоль). Реакционную смесь дополнительно нагревали 30 мин, а затем добавили метилхлорацетат (4,4 мл, 50,0 ммоль). После 2 ч дополнительного нагревания реакционную смесь разбавили метанолом (21 мл) и охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь профильтровали, промыли толуолом и выпарили маточный раствор. Остаток дополнительно очистили с помощью колоночной флэШ-хроматографии на силикагеле, получив 4-(2гидроксиэтил)морфолин-3-он (0,65 г, 9%).

¹H ЯМР (300 MHz, CDCl₃); 4,19 (2Н, s), 3,89 (2Н, t), 3,81 (2Н, t), 3,57 (2Н, t), 3,48 (2Н, t), 2,89 (1H, s).

о о ⁰

Метил-(2-(3-оксоморфолино)этил) фумарат 30 был синтезирован из 4-(2-гидроксиэтил)морфолин-3 она в соответствии с общей методикой 1 (0,71 г, 62%).

¹H ЯМР (300 MHz, DMSO); 6,72 (2Н, s), 4,28 (2Н, t), 3,98 (2Н, s), 3,77 (2Н, t), 3,71 (3Н, t), 3,59 (2Н, t), 3,38 (2Н, t).

m/z [M+H]+ = 258,1

Метил (2-(2-оксоморфолино)этил) фумарата гидрохлорид (31)

Метил (2-(2-оксоморфолино)этил) фумарат 31 был синтезирован из 4-(2-гидроксиэтил)морфолин 2-она в соответствии с общей методикой 1 (0,53 г, 34%).

Метил (2-(2-оксоморфолино)этил) фумарат был преобразован в метил (2-(2-оксоморфолино)этил) фумарата гидрохлорид в соответствии с общей методикой 2 (0,20 г, 34%).

¹Н ЯМР (300 MHz, DMSO); 3,75 (2Н, s), 4,29-4,23 (4Н, m), 3,71 (3Н, s), 3,34 (2Н, s), 2,73 (2Н, t), 2,68 (2Н, t).

m/z [M+H]⁺ = 258,15

2-(8-Окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)этилметил фумарата гидрохлорид (32)

2-(8-Окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)этилметил фумарат 32 был синтезирован из 3-(2хлорэтил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана в соответствии с общей методикой 5 (0,25 г, 50%).

2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)этилметил фумарат был преобразован в 2-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)этилметил фумарата гидрохлорид в соответствии с общей методикой 2 (0,20 г, 73%).

¹Н ЯМР (300 MHz, D2O); 6,82 (1H, d), 6,75 (1H, d), 4,52-4,42 (4Н, m), 3,69 (3Н, s), 3,45-3,37 (4Н, m), 3,26-3,19 (2Н, m), 2,10-1,85 (4Н, m).

m/z [M+H]⁺ = 270,0

2-(2-((Диметиламино)метил)морфолино)этилметил фумарата гидрохлорид (33)

2-(2-((Диметиламино)метил)морфолино)этилметил фумарат 33 был синтезирован из 1-(4-(2хлорэтил)морфолин-2-ил)-К,Н-диметилметанамина в соответствии с общей методикой 5 (0,17 г, 16%).

2-(2-((Диметиламино)метил)морфолино)этилметил фумарат был преобразован в 2-(2((диметиламино)метил)морфолино)этилметил фумарата гидрохлорид в соответствии с общей методикой 2 (0,17 г, 95%).

¹Н ЯМР (300 MHz, D2O); 6,84 (1H, d), 6,77 (1H, d), 4,50-4,45 (2Н, m), 4,21-4,06 (2Н, m), 3,87-3,77 (1H, m), 3,68 (3Н, s), 3,56-3,47 (2Н, m), 3,25-3,09 (3Н, m), 2,94 (1H, dd), 2,81 (6Н, bs).

m/z [M+H]⁺ = 301,2

2-((3S,5S)-3,5-Диметилморфолино)этилметил фумарата гидрохлорид (34) O HCl ⁰

2-((3S,5S)-3,5-Диметилморфолино)этилметил фумарат 34 был синтезирован из (3S,5S)-4-(2хлорэтил)-3,5-диметилморфолина в соответствии с общей методикой 5 (0,11 г, 25%).

2-((3S,5S)-3,5-Диметuлморфолино)этuлметил фумарат был преобразован в 2-((3S,5S)-3,5диметилморфолино)этил-метил фумарата гидрохлорид в соответствии с общей методикой 2 (0,08 г,

- 34 040042

68%).

1H ЯМР (300 MHz, D2O); 7,15-7,00 (2Н, m), 4,77-4,70 (2Н, m), 4,20-4,08 (2Н, m), 4,01-3,85 (8Н, m), 3,68-3,58 (1H, m).

m/z [M+H]⁺ = 272,3

2-(2,5-Диоксоморфолино)этилметил фумарат (35)

2-(2,5-Диоксоморфолино)этилметил фумарат 35 был синтезирован из 4-(2-гидроксиэтил)морфолин2,5-диона в соответствии с общей методикой 1 (0,27г, 65%).

1H ЯМР (300 MHz, DMSO); 6,75 (1H, d), 6,71 (1H, d), 4,72 (2Н, s), 4,30 (2Н, s), 4,26 (2Н, t), 3,72 (3Н, s), 3,60 (2Н, t).

m/z [M+H]+ = 272,2

Метил-проп-2-ин-1-ил фумарат (131)

Метил проп-2-ин-1-ил фумарат 131 был синтезирован из пропаргилового спирта в соответствии с общей методикой 1 (0,51 г, 68%).

1H ЯМР (300 MHz, DMSO); 6,85-6,70 (2Н, m), 4,81 (2Н, d), 3,72 (3Н, s), 3,60 (1H, t).

4-(2,5-Диоксопирролидин-1-ил)бутилметил фумарат (132)

4-(2,5-Диоксопирролидин-1-ил)бутил метил фумарат 132 был синтезирован из 1-(4гидроксибутил)пирролидине-2,5-дион в соответствии с общей методикой 1 (0,77 г, 79%).

1Н ЯМР (300 MHz, MeOD); 6,81-6,79 (2Н, m), 4,20 (2Н, t), 3,78 (3Н, s), 3,50 (2Н, t), 2,67 (4Н, s), 1,711,62 (4Н, m).

m/z [M+H]⁺ = 284,2

3-(2,5-Диоксопирролидин-1-ил)пропилметил фумарат (133)

3-(2,5-Диоксопирролидин-1-ил)пропил-метил фумарат 133 был синтезирован из 1-(3гидроксипропил)пирролидин-2,5-диона в соответствии с общей методикой 1 (0,64 г, 69%).

1H ЯМР (300 MHz, MeOD); 6,82 (2Н, s), 4,17 (2Н, t), 3,79 (3Н, s), 3,59 (2Н, t), 2,67 (4Н, s), 1,95 (2Н, dt). m/z [M+H]⁺ = 270,2

Метил (2-(2-оксооксазолидин-3-ил)этил) фумарат (39)

Метил (2-(2-оксооксазолидин-3-ил)этил) фумарат 39 был синтезирован из 3-(2гидроксиэтил)оксазолидин-2-она в соответствии с общей методикой 1 (0,77 г, 92%).

1Н ЯМР (300 MHz, MeOD); 6,82 (2Н, s), 4,39-4,30 (4Н, m), 3,78 (3Н, s), 3,72-3,67 (2Н, m), 3,58-3,54 (2Н, m).

m/z [M+H]⁺ = 244,2

2-(4,4-Диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)этилметил фумарат (42)

2-(4,4-Диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)этилметил фумарат 42 был синтезирован из 3-(2гидроксиэтил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона в соответствии с общей методикой 1 (0,33 г, 33%).

1H ЯМР (300 MHz, CDCl₃); 6,82 (2Н, s), 5,50 (NH), 4,40 (2Н, t), 3,86-3,76 (5Н, m), 1,43 (6Н, s).

m/z [M+H]+ = 285,2

Метил (2-(N-пропионилпропионамидо)этил) фумарат (42)

- 35 040042

Метил-(2-пропионамидоэтил) фумарат 41 был синтезирован из N-(2-гидроксиэтил)пропионамида в соответствии с общей методикой 1 (1,7 г, 96%).

1Н ЯМР (300 MHz, CDCl₃); 6,87 (2Н, s), 4,29 (2Н, t), 3,81 (3Н, s), 3,58 (2Н, q), 2,21 (2H,q), 1,15 (3H,t).

Смесь метил (2-пропионамидоэтил) фумарата (1,7 г, 7,4 ммоль), пропионового ангидрида (36 мл) и пропионата натрия (1,0 г, 10,4 ммоль) нагревали при 150°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили, концентрировали до 1/3 объема, а затем загрузили на колонку и элюировали 0-20% этилацетат/дихлорметаном. Продукты, содержащие фракции объединили, выпарили и повторно очистили с помощью флэШ-хроматографии на силикагеле, элюируя 10-50% этилацетат/гептаны с получением метил (2-(N-пропионилпропионамидо)этил) фумарата 42 (0,18 г, 21%).

1H ЯМР (300 MHz, CDCl3); 6,83-6,82 (2Н, m), 4,34 (2Н, t), 4,01 (2Н, t), 3,81 (3Н, s), 2,75 (4H,q), 1,16 (6Н, t).

2-ацетамидоэтилметил фумарат (43)

2-Ацетамидоэтилметил фумарат был синтезирован из N-(2-гидроксиэтил)ацетамида 43 в соответствии с общей методикой 1 (0,23 г, 70%).

1Н ЯМР (300 MHz, CDCl3); 6,87 (2Н, s), 5,80 (NH), 4,29 (2Н, t), 3,81 (3Н, s), 3,57 (2Н, q), 2,00 (3Н, s). m/z [M+H]⁺ = 216,14

2-(N-Ацетилацетамидо)этилметил фумарат (44)

Смесь 2-ацетамидоэтилметил фумарат (0,62 г, 2,9 ммоль), уксусный ангидрид (15 мл) и ацетат натрия (0,33 г, 4,0 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь выпарили, а остаток суспендировали в дихлорметане.

Супернатант загрузили на колонку и элюировали 0-205 этилацетатом/дихлорметаном с получением 2-(N-ацетилацетамидо)этилметил фумарата 44 (0,36 г, 48%).

1Н ЯМР (300 MHz, CDCl3); 6,87 (1H, d), 6,82 (1H, d), 4,36 (2H,d), 4,00 (2Н, d), 3,81 (3Н, s), 2,44 (3Н, s).

2-(2,5-Диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)этилметил фумарат (55)

К суспензии монометил фумарата (MMF) (1,0 эквивалент) в дихлорметане (11 мл на г MMF) добавили диизопропилэтиламин (3 экв.), нужный спирт (1,02 экв.) и N,N,N',N'-тетраметил-О-(1Hбензотриазол-1-ил)уроний тетрафторборат (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1-18 ч при <10°С. Реакционную смесь гасили 1М хлористоводородной кислотой (0,6 мл/мл DCM). Органический слой промыли 10% (вес./вес.) водным раствором бикарбоната натрия (0,6 мл/мл DCM), а затем 37% (вес/вес) раствором хлорида натрия (0,6 мл/мл DCM). Органический слой высушили над сульфатом натрия, профильтровали, чтобы удалить высушивающее вещество, затем раствор поместили на силикагелевую пробку (-6 г силикагеля/г MMF) и промывали пробку DCM до тех пор, пока продукт больше не элюировался. -80% DCM удалили под уменьшенным давлением при 30°С, после этого добавили 25 мл МТВЕ/г MMF и дополнительно концентрировали раствор при 30°С до того, как оставалось -10 мл/г MMF. Полученную суспензию охлаждали до 5°С по меньшей мере в течение 1 ч и затем полученные твердые вещества собрали фильтрованием с получением искомого MMF эфира пролекарства (2,4 г, 67%).

1H ЯМР (400 MHz, хлороформ-d) δ 6,82 (d, J=2,8 Hz, 2H), 6,74 (s, 2H), 4,36 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,86 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H).

m/z [M+H]+ = 254,2.

Эталонное соединение А.

2-(диэтиламино)-2-оксоэтилметил фумарат

2-(диэтиламино)-2-оксоэтилметил фумарат был синтезирован в соответствии с общей методикой 3 и соответствовал опубликованным данным в патенте США № 8148414.

- 36 040042

Пример 2. Химическая стабильность в воде некоторых соединений

Приготовили стоковые растворы соединений в ацетонитриле или ацетонитриле/метаноле 20 мг/мл и 20 мкл, добавили в 3 мл фосфатного буфера (100 мМ) и инкубировали при 37°С. Аликвоты (50 мкл) отбирали в разные временные точки и разбавили в 20 раз формиатом аммония (рН 3,5)/ацетонитрилом. Разбавленные образцы анализировали с помощью HPLC. Площади пика, соответствующие соединениям нанесли на график в зависимости от времени, и данные приводили в соответствие с моноэкспоненциальным распадом первого порядка и определяли константу скорости и период полувыведения (табл. 3). В некоторых случаях, когда период полувыведения является слишком длинным (>360 мин), вычисленное значение периода полувыведения указано с использованием начального уклона при низкой конверсии (<10%).

Таблица 3

Соединение	pH 8 (t ’А, мин)
1	15
4	45
6	2,0
7	26,0
8	36,0
9	7,0
10	67,0
И	>240
12	396
19	6,0
20	5,0
Эталонное соединение А	120

Стоковые растворы соединений в ацетонитриле или ацетонитриле/МеОН были приготовлены в концентрации 0,05М. Аликвоту 0,010 мл стокового раствора добавляли в 1 мл 50 мМ фосфатного буфера рН 8 и инкубировали при 37°С. Как правило, аликвоты (0,010 мл) отбирали в разные временные точки и немедленно инжектировали в HPLC с использованием УФ-детектирования (211 нм). Соответствующие соединениям площади пика нанесли на график в зависимости от времени, данные привели в соответствие с моноэкспоненциальным распадом первого порядка, константу скорости и период полувыведения опре деляли из уклона (табл. 4).

Таблица 4

Соединение	pH 8 (t %, мин)
1	15
4	30

- 37 040042

Пример 3. Оценка химической стабильности в воде с помощью ЯМР

Химический гидролиз сопровождался растворением сложного эфира в забуференном фосфатом D2O (pH 7,9) в ЯМР трубке, при нагревании ЯМР трубки до 37°С, проводили периодическую регистрацию спектров. Эти различные виды, образующиеся при гидролизе диэфиров, регистрировались в течение некоторого времени (см. фиг. 1-5).

Пример 4. Доставка MMF у крыс после перорального введения пролекарств.

Крыс преобретали коммерческим путем и предварительно вставляли канюлю в их яремную вену. Животные были в сознании во время эксперимента. Животных не кормили в течение ночи и в течение 4 часов после дозирования пролекарства.

Образцы крови (0,25 мл/образец) собирали у всех животных в разные моменты времени вплоть до 24 часов после дозирования в пробирки, содержащие фторид натрия/натрий EDTA. Для получения плазмы образцы центрифугировали. Образцы плазмы переносили в простые пробирки и хранили при температуре -70°С или ниже до проведения анализа.

Чтобы приготовить аналитические стандарты 20 мкл стандартной крысиной плазмы гасили 60 мкл внутреннего стандарта. Пробирки с образцами откручивали на вортексе в течение, по меньшей мере, 1 мин и затем центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 мин. Затем 50 мкл супернатанта перенесли в 96-луночные платы, содержащие 100 мкл воды для исследования с помощью LC-MS-MS.

LC-MS/MS анализ проводили с помощью прибора API 4000, снабженного HPLC и автоматическим дозатором. Использовали следующие условия для HPLC колонки: HPLC колонка: Waters Atlantis T3; скорость потока 0.5 мл/мин; время пробега 5 мин; мобильная фаза А: 0,1% муравьиная кислота в воде; мобильная фаза В: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле (ACN); градиент: 98% А/2% В за 0,0 мин; 98% А/2% В за 1 мин; 5% А/95% В за 3 мин; 5% А/95% В за 3,75 мин; 97% А/3% В за 4 мин; и 98% А/2% В за 5,0 мин. MMF контролировали в режиме определения положительных ионов.

MMF, DMF или MMF пролекарство вводили взрослым самцам крыс Sprague-Dawley (около 250г) перорально через зонд (группы от двух до шести крыс). Животные были в сознании во время эксперимента. MMF, DMF или MMF пролекарство вводили в водном растворе 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), 0,02% полисорбата 80 и 20 мМ цитратного буфера (рН 5) в дозе 10 мг-экв. MMF на кг веса тела.

Процент абсолютной биодоступности (F%) MMF определяли путем сравнения площади под кривой зависимости MMF концентрации от времени (AUC) после перорального введения MMF, DMF или MMF пролекарства с AUC на кривой зависимости MMF концентрации от времени после внутривенного введения MMF, исходя из нормализованной дозы.

MMF пролекарства при пероральном введении крысам в дозе 10 мг/кг MMF-экв. в водном раство- 38 040042 рителе демонстрировали абсолютную пероральную биодоступность (относительно IV) в пределах примерно от 3 до 96% (см. табл. 5 и 6). Табл. 5 и 6 показывают результаты двух независимых исследований.

Таблица 5

Соединение №	Процент абсолютной биодоступности (F%)
MMF	43%
DMF	53%
4	3%
10	73%
Соединение №	Процент абсолютной биодоступности (F%)
MMF	69,6
DMF	69,6
132	60,3
40	70,4
39	91,4
11	71,4

Таблица 6

Пример 5. Доставка MMF у собак после перорального введения пролекарств

Самцов собак породы бигль получили из испытательной колонии неаборигенных видов животных. Все животные голодали в течение ночи до введения дозировки.

Пероральные дозировки вводили через зонд. Трубку зонда промывали 10 мл воды перед извлечени ем.

Всех животных обследовали во время введения доз и при каждом плановом сборе образцов. Регистрировали все нарушения.

Образцы крови собирали в пробирки с фтористым натрием/Na₂EБTA и хранили на водном льду в течение 30 мин до центрифугирования с целью получения плазмы (300 об/мин при 5°С). Все образцы плазмы перенесли в отдельные 96-луночные платы (стандартные калибровочные кюветы) и хранили при -80°С до проведения исследования концентрации с помощью LC/MS/MS с использованием RGA 3 анализа.

Процедура экстракции:

Примечание: Оттаивали образцы для тестирования при 4°С. (Держали на льду на столе).

1. Помещали аликвоты 20 мкл исследуемого образца, стандарта и QC образцы в меченые 96луночные платы.

2. Добавили 120 мкл соответствующего внутреннего стандартного раствора (125 нг/мл эмбриональных мышиных фибробластов (MEF)) в каждую пробирку, за исключением двойного бланка (холостой пробы), к которому добавили 120 мкл подходящего ацетонитрила:FA (100:1).

3. Закупоривали и откручивали на вортексе в течение одной минуты.

4. Центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 мин.

5. Переносили 100 мкл супернатанта в чистый 96-луночный планшет, содержащий 100 мкл воды.

6. Закупоривали и аккуратно откручивали на вортексе в течение 2 мин. Процент абсолютной биодоступности (F%) MMF определяли путем сравнения площади под кривой зависимости MMF концентрации от времени (AUC) после перорального введения MMF пролекарства с площадью под кривой зависимости MMF концентрации от времени (AUC) после внутривенного введения MMF, исходя из нормализованной дозы.

MMF пролекарства при пероральном введении собакам в дозе 10 мг/кг MMF-эквивалентов в водном растворителе демонстрировали абсолютную пероральную биодоступность (относительно IV) в пределах примерно от 31 до 78% (см. таблицу 7).

Таблица 7

Соединение №	Процент абсолютной биодоступности (F%)
10	31%

Пример 6. Физическая стабильность пролекарств и DMF в кристаллической форме.

Физическую стабильность соединений настоящего изобретения и DMF измеряли с помощью термогравиметрического анализа (TGA). Фигура 6 показывает график потери веса при 60°С в зависимости от времени для соединения 14 (12,15 мг), без изменений, и DMF (18,40 мг), -100% потеря веса меньше чем за 4 ч. Эти данные показывают, что DMF подвергается сублимации, тогда как соединение 14 является

- 39 040042 физически стабильным при аналогичных условиях.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

в которой

R₁ представляет собой метил;

L_a представляет собой незамещенный С₂-С₆ алкильный линкер;

R2 представляет собой С1-С6 алкил, С6-С₁₀ арил, С₃-С₁₀ карбоцикл, или гетероарил, содержащий одно 6-членное кольцо и 1-4 N атомов, при этом алкильные, арильные, карбоциклические, или гетероарильные группы могут быть незамещенными или независимо замещенными один или более раз С1-С₃алкилом, O(C₁-С₄алкилом), карбонилом, NH2, N(H)(C1-C₆ алкилом), N(C1-C₆ алкил)₂, SO2H, SO₂(C1С₆алкилом), СО2Н или CN; и

R₃ представляет собой Н, С₁-С₆ алкил, С₆-С₁₀ арил, С₃-С₁₀ карбоцикл, или гетероарил, содержащий одно 6-членное кольцо и 1-4 N атомов, при этом алкильные, арильные, карбоциклические, или гетероарильные группы могут быть незамещенными или независимо замещенными один или более раз С1-С₃алкилом, O(C1-C₄ алкилом), карбонилом, NH2, N(H)(C1-C₆ алкилом), N(C1-C₆ алкил)₂, SO2H, SO₂(C1-C₆ алкилом), СО2Н или CN;

или альтернативно, R₂ и R₃, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S;

при этом гетероарил может быть незамещенным или замещенным один или более раз С1-С6 алкилом.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором La представляет собой незамещенный С₂ алкильный линкер.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, в котором R2 и R₃, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, где гетероатом в каждом случае независимо представляет собой N, О и S.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, в котором R2 представляет собой С1-С6 алкил, С₆-С₁₀ арил или С₃-С₁₀ карбоцикл и R₃ представляет собой Н, С1-С6 алкил С₆-С₁₀ арил или С₃-С₁₀ карбоцикл.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.1, 2 или 4, в котором R2 представляет собой С1-С6 алкил или С₆-С₁₀ арил и R₃ представляет собой Н, С1-С6 алкил или С₆С₁₀ арил.
6. Соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль

в которой

R₁ представляет собой метил;

La представляет собой незамещенный С1-С6 алкильный линкер и

R2 представляет собой незамещенный С1-С6 алкил.
7. Соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль

в которой

А^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион;

R₁ представляет собой метил;

L_a представляет собой незамещенный С₂ алкильный линкер;

R₃’ представляет собой незамещенный С1-С6 алкил и

R2 и R₃ представляют собой каждый независимо незамещенный С1-С6 алкил.

- 40 040042
8. Соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль

в которой

R1 представляет собой метил;

La представляет собой незамещенный С2-С6 алкильный линкер;

R2 и R₃ представляют собой каждый, независимо, Н, незамещенный ацил, NR₁₄R₁₅, C(S)R11, C(S)SR₁₁, C(S)NR₁₁R₁₂, C(S)NR11NR₁₃R₁₄, C(NR₁₃)NR₁₁R₁₂, незамещенный C1-C6 алкил, незамещенный С₆-С₁₀ арил или незамещенный С₃-С₁₀ карбоцикл;

R11 и R₁₂ представляют собой каждый, независимо, Н, незамещенный C1-C6 алкил или незамещенный С6-С₁₀ арил;

R₁₃ представляет собой незамещенный C1-C6 алкил и

R14 и R₁₅ представляют собой каждый независимо Н, незамещенный ацил или незамещенный C1-C6 алкил;

где по меньшей мере один из R2 и R₃ представляет собой незамещенный ацил, NR₁₄R₁₅, C(S)R11, C(S)SR11, C(S)NR₁₁R₁₂, C(S)NR₁₁NR₁₃R₁₄ или C(NR₁₃)NR₁₁R₁₂.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, в котором

L_a представляет собой незамещенный С₂-С₄ алкильный линкер и один из R2 и R₃ представляет собой C(S)NH фенил, или C(NH)NH₂.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, в котором

La представляет собой незамещенный С2-С4 алкильный линкер и

R₂ представляет собой незамещенный ацил.
11. Соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль R θ Λ II \ Ν

11 ^^Rl ο' Re 11 ^R9 Ο (III);

в которой R1 представляет собой метил;

1.. ν ,..

ν представляет собой

X представляет собой S или SO2;

n представляет собой 1 или 2;

w представляет собой 1;

t представляет собой 0, 2 или 4;

R6, R₇, R₈ и R₉ представляют собой каждый Н и каждый R₁₀ представляет собой Н;

или, альтернативно, два R₁₀, присоединенные к одному и тому же атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил.
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.11, в котором n представляет собой 2.
13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.11 или 12, в котором t представляет собой 0.
14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.11-12, в кото ром t представляет собой 2.
15. Соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль

в которой

R1 представляет собой метил;

выбирают из группы, состоящей из

- 41 040042

Z представляет собой С или N;

m представляет собой 2 или 3;

t представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

R₆, R₇, R₈ и R₉ представляют собой каждый независимо Н или незамещенный С1-С₆алкил и каждый R₁₀ представляет собой независимо Н, галоген или незамещенный С1-С₆ алкил;

или, альтернативно, два R₁₀, присоединенные к одному и тому же атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил или незамещенный С₃-С₁₀ карбоцикл;

или, альтернативно, два R₁₀, присоединенные к разным атомам, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют незамещенный С₃-С₁₀ карбоцикл.
16. Соединение, выбранное из группы, состоящей из