UA125896C2 - Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти - Google Patents

Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти Download PDF

Info

Publication number
UA125896C2
UA125896C2 UAA201707740A UAA201707740A UA125896C2 UA 125896 C2 UA125896 C2 UA 125896C2 UA A201707740 A UAA201707740 A UA A201707740A UA A201707740 A UAA201707740 A UA A201707740A UA 125896 C2 UA125896 C2 UA 125896C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
fumaric acid
test
composition
hours
approximately
Prior art date
Application number
UAA201707740A
Other languages
English (en)
Inventor
Генрік Нільссон
Генрик Нильссон
Роланд Рупп
Original Assignee
Фвп Іп Апс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42026676&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA125896(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фвп Іп Апс filed Critical Фвп Іп Апс
Publication of UA125896C2 publication Critical patent/UA125896C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Винахід стосується фармацевтичного складу, у формі таблетки з матрицею, що розкладається, який містить: а) ядро таблетки, що складається з: i) від 30 до 60 мас. % диметилфумарату як активної речовини, що має розподіл частинок за розмірами такий, що 0-5 % частинок мають розмір >500 мкм і 45-53 % частинок мають розмір >250 мкм, і 7-15 % частинок мають розмір <100 мкм; ii) від 3 до 6 мас. % гідроксипропілцелюлози; iii) від 35 до 65 мас. % лактози; iv) від 0,15 до 0,7 мас. % стеарату магнію та від 0,05 до 0,25 мас. % діоксиду кремнію; й b) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить від приблизно 1,5 до 3,5 мас. % від маси зазначеного ядра таблетки.

Description

Винахід стосується фармацевтичного складу, у формі таблетки з матрицею, що розкладається, який містить: а) ядро таблетки, що складається з: ї) від ЗО до 60 мас. 956 диметилфумарату як активної речовини, що має розподіл частинок за розмірами такий, що 0-5 95 частинок мають розмір 2500 мкм і 45-53 95 частинок мають розмір »250 мкм, і 7-15 95 частинок мають розмір «100 мкм; ії) від З до 6 мас. 95 гідроксипропілцелюлози; іі) від 35 до 65 мас. 95 лактози; ім) від 0,15 до 0,7 мас. 95 стеарату магнію та від 0,05 до 0,25 мас. 95 діоксиду кремнію; й р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить від приблизно 1,5 до 3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра таблетки.
Даний винахід належить до фармацевтичного складу, що містить матрицю, яка піддається ерозії. Зокрема, даний винахід належить до фармацевтичного складу, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти, а також один або більше агентів, що контролюють швидкість, при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, забезпечує контрольоване або вповільнене вивільнення зазначених ефірів фумарової кислоти.
Псоріаз являє собою хронічне захворювання шкіри з високим відсотком генетичної схильності. Дане захворювання змінюється від загострення до періодів повного затишшя.
Пацієнти, які страждають псоріазом, можуть мати серйозні фізичні недоліки, через зовнішні характеристики захворювання. Це впливає на всі сфери життя, такі як професійна кар'єра, а також особисте і приватне життя.
Можливості лікування, які були доступні до лікування, згідно з даним винаходом, обмежені, зокрема, для пацієнтів із псоріазом зі ступенем тяжкості від середнього до тяжкого, і багато які з них забезпечують лише тимчасове й короткострокове покращення і/або мають важкі небажані ефекти/побічні ефекти. Оскільки псоріаз має високу частоту рецидивів, більшість пацієнтів повинні проходити тривале лікування.
Ефіри фумарової кислоти застосовували для лікування псоріазу зі ступенем тяжкості, від середнього до тяжкого, протягом більше ніж 30 років. У 1994 році в Німеччині була схвалена певна суміш диметилфумарату і солей моноетилфумарату - ФумадермФб іпіаі/ Фумадерм?у (ГиштадептФ іпйа|/ РитадептФ)). Одна таблетка ФумадермуфФ з ентеросолюбільним покриттям містить наступні активні компоненти: диметилфумарат 120 мг; етилгідрофумарат, кальцієву сіль 87 мг; етилгідрофумарат, магнієву сіль 5 мг; етилгідрофумарат, цинкову сіль З мг і наступні інші компоненти: кроскармелозу натрію, тальк, стеарат магнію, барвники Е 171 і Е 132, співполімер метакрилової кислоти і метилметакрилату (1:1), співполімер метакрилової кислоти і етилакрилату (1:11), Макрогол 6000 (Масгодо! 6000), симетикон (5ітеїПісопе), повідон, триетилцитрат, мікрокристалічну целюлозу, високодисперсний діоксид кремнію (Коротка характеристика лікарського засобу ФумадермФф), версія від січня 2009 року). На сьогоднішній день ФумадермФ являє собою приблизно 66 95 усіх призначень для системного лікування псоріазу в Німеччині. Однак висока частота побічних ефектів є причиною припинення деякими пацієнтами прийому на початку лікування. Припускається, що побічні ефекти, з боку шлунково-
Зо кишкового тракту, і гіперемія, можуть бути, щонайменше частково, пояснені властивостями вивільнення прописаного складу, які призводять до виникнення високих місцевих концентрацій у кишечнику.
Автори даного винаходу припускають, що покращення режиму лікування може бути досягнуте шляхом введення фармацевтичної композиції, призначеної для доставки активної речовини контрольованим способом, тобто способом, який є пролонгованим, уповільненим, затриманим, повільним і/або відстроченим, у порівнянні з доставкою комерційно доступного продукту.
Ефіри фумарової кислоти, такі як диметилфумарат, можуть піддаватися розпаду й гідролізу.
Наприклад, відомо, що диметилфумарат більше піддається гідролізу в лужному, менш кислому середовищі, в порівнянні з більш кислими середовищами (І Щеп5 еї аї, "п мйго рпаптасокКіпеїйсв ої апіі-рзогіайіс тТиптагіс асій евієг5", ВМС Рпагтасоїоду 2004, 4:22). Таким чином вважається, що диметилфумарат більше піддається гідролізу в тонкому кишечнику, в порівнянні зі шлунком.
Крім впливу рН, описаного вище, вважається, що естерази сприяють гідролізу ефірів фумарової кислоти.
У МО 2006/037342 описані фармацевтичні композиції з контрольованим вивільненням, які містять ефір (ефіри) фумарової кислоти як активну речовину (речовини), при цьому характеристики контрольованого вивільнення дозволяють, у результаті, зменшити побічні ефекти, пов'язані зі ШКТ (шлунково-кишковий тракт).
Задача варіантів реалізації даного винаходу є отримання фармацевтичного складу з контрольованим або вповільненим вивільненням, який містить ефір (ефіри) фумарової кислоти як активну речовину (речовини), і який демонструє зменшені побічні ефекти, пов'язані зі ШКТ (шлунково-кишковий тракт) і/або знижену гіперемію, в порівнянні зі складом ФумадермФ), відомим із рівня техніки. Іншою задачею даного винаходу є забезпечення фармацевтичного складу з контрольованим або вповільненим вивільненням, який містить ефір (ефіри) фумарової кислоти як активну речовину (речовини), і який має покращений фармакокінетичний профіль, у порівнянні зі складами, відомими з рівня техніки. Зокрема, задачею даного винаходу є забезпечення фармацевтичного складу з контрольованим або вповільненим вивільненням, який містить ефір (ефіри) фумарової кислоти як активну речовину (речовини), і який демонструє знижену варіабельність ПІПК (АОС) і/або значень Стах, у порівнянні зі складами з 60 контрольованим вивільненням, відомими з рівня техніки. Зокрема, задачею даного винаходу є отримання фармацевтичного складу з контрольованим або вповільненим вивільненням, який містить ефір (ефіри) фумарової кислоти як активну речовину (речовини), і який демонструє достатню відносну біодоступність, у порівнянні, наприклад, зі складом ФумадермФ), відомим із рівня техніки. Конкретно, задачею даного винаходу є отримання фармацевтичного складу з контрольованим або вповільненим вивільненням, який містить ефір (ефіри) фумарової кислоти як активну речовину (речовини), і який демонструє знижену варіабельність ППК і/або значень
Стах, у порівнянні зі складом Фумадермб відомого рівня техніки.
Авторами даного винаходу виявлено, що контрольоване або вповільнене вивільнення одного або більше ефірів фумарової кислоти може бути досягнуте за допомогою таблетки з матрицею, що піддається ерозії. Продовження вивільнення активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) можна контролювати за допомогою кількості полімеру(ів), що контролює швидкість, відносно інших компонентів і припускається, що високих місцевих концентрацій АФІ можна уникнути або знизити їх.
Було виявлено, що контрольоване або вповільнене вивільнення одного або більше ефірів фумарової кислоти на фармацевтично відповідному рівні може бути досягнуто, у порівнянні з
ФумадермомФ), з маленької таблетки для покращення дотримання пацієнтом режиму й схеми лікування, при цьому високих місцевих концентрацій АФІ можна уникнути при забезпеченні максимально повної доставки активної речовини, протягом певного періоду часу, після досягнення ділянки всмоктування, і в той же час може бути забезпечена знижена варіабельність, у порівнянні з Фумадермомоф).
Було виявлено, що склади, згідно з даним винаходом, демонструють хорошу кореляцію іп міго/п мімо. Відповідно до одного з аспектів, кореляцію іп міго/п мімо визначають шляхом порівняння часу для вивільнення 8095 ефіру фумарової кислоти зі складів у тесті на розчинність іп міїго з Стах, яка вимірюється іп мімо після введення складів.
Автори даного винаходу також припускають, що контрольоване вивільнення АФІ шляхом ерозії матриці мінімізує або зменшує піддавання АФІ гідролізу в шлунково-кишковому тракті, тим самим зменшуючи розпад АФіІ до абсорбції.
Відповідно до першого аспекту припускається, що таким чином можна зберегти ефект лікування й у той же час суттєво зменшити деякі чи кілька небажаних побічних ефектів або
Зо негативних ефектів, відомих для ФумадермуФф, або покращити переносимість, у порівнянні з
Фумадермомо).
Відповідно до іншого аспекту, припускається, що таким чином можна досягти покращеного ефекту лікування в порівнянні з ФумадермомФ і в той же час зменшити небажані побічні ефекти, які, як відомо, виникають при лікуванні псоріазу зазначеним, відомим з рівня техніки,
Фумадермомо).
Відповідно до іншого аспекту, припускається, що таким чином можна досягти покращеного ефекту лікування при одночасній підтримці переносимості, в порівнянні з ФумадермомФ).
Відповідно до іншого аспекту, припускається, що таким чином можна досягти покращеного ефекту лікування при одночасному покращенні переносимості, в порівнянні з ФумадермомФ).
Відповідно до першого аспекту, даний винахід належить до фармацевтичного складу у формі таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: ї) від 10 мас. 95 до 80 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ди-(С1-
Св5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; і ї) 1-50 мас. 95 одного чи більше агентів, що контролюють швидкість; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, забезпечує контрольоване або вповільнене вивільнення зазначеної активної речовини.
Відповідно до одного з аспектів, даний винахід належить до фармацевтичного складу у формі таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: ї) від 30 мас. 95 до 60 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ди-(С1-
Св5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; і її) 3-40 мас. 95 одного чи більше агентів, що контролюють швидкість; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, забезпечує контрольоване або вповільнене вивільнення зазначеної активної речовини.
Відповідно до одного з аспектів даний винахід належить до фармацевтичного складу у формі монолітної таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: ї) від 10 мас. 95 до 80 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ди-(С1-
Св5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх бо фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; і ї) 1-50 мас. 95 одного чи більше агентів, що контролюють швидкість; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, забезпечує контрольоване або вповільнене вивільнення зазначеної активної речовини.
Відповідно до одного з аспектів, даний винахід належить до фармацевтичного складу у формі монолітної таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: ї) від 30 мас. 95 до 60 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(С1-
Св5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; і ії) 3-40 мас. 95 одного чи більше агентів, що контролюють швидкість; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, забезпечує контрольоване або вповільнене вивільнення зазначеної активної речовини.
Відповідно до одного з аспектів даний винахід належить до фармацевтичного складу у формі таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: а) ядро таблетки, яке містить: ї) 40-60 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(Сі-Св)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ії) 4-6 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 35-55 мас. 95 зв'язуючої речовини; р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших З годин після початку тесту вивільняється від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або
Зо протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 98 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 100 мас. загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі.
Відповідно до одного з аспектів даний винахід належить до фармацевтичного складу у формі таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: а) ядро таблетки, яке містить: ї) 30-60 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(Сі-Св)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ії) 3-6 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 35-65 мас. 95 зв'язуючої речовини; р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. Ус ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 98 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 100 мас. загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі.
Відповідно до одного з аспектів, даний винахід належить до фармацевтичного складу у формі монолітної таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: 60 а) ядро таблетки, яке містить:
ї) 40-60 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(Сі-Св)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ії) 4-6 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 35-55 мас. 9о зв'язуючої речовини; р) ентеросолюбільне покриття в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших З годин після, початку тесту, вивільняється від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 98 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 100 мас. загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі.
Відповідно до одного з аспектів, даний винахід належить до фармацевтичного складу у формі монолітної таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: а) ядро таблетки, яке містить: ї) 30-60 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(Сі-Св)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ії) 3-6 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 35-65 мас. 95 зв'язуючої речовини; р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 98 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 100 мас. загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі.
Відповідно до одного з аспектів, даний винахід належить до фармацевтичного складу в формі таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: а) ядро таблетки, яке містить: ї) 30-60 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(Сі-Св)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ії) 3-6 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 35-65 мас. 95 зв'язуючої речовини; р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до менш приблизно 10 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 98 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 100 мас. загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі.
Відповідно до одного з аспектів, даний винахід належить до фармацевтичного складу, у формі монолітної таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: а) ядро таблетки, яке містить: ї) 30-60 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(Сі-Св)алкілефірів фумарової кислоти й моно-(С1-Св5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ії) 3-6 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 35-65 мас. 9о зв'язуючої речовини;
В) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, приводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до менше приблизно 10 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, іабо протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 98 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 100 мас. загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі.
Відповідно до одного з аспектів, даний винахід належить до фармацевтичного складу в формі таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: а) ядро таблетки, яке містить: ї) 30-60 мас. 956 диметилфумарату, ії) 3-6 мас. 95 гідроксипропілцрелюлози; ії) 35-65 мас. 95 лактози; р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення диметилфумарату - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 диметилфумарату, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 75 мас. 956 диметилфумарату, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 98 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 70 мас. 9; до приблизно 100 мас. 95 загальної кількості диметилфумарату, який міститься в зазначеному складі.
Відповідно до одного з аспектів, даний винахід належить до фармацевтичного складу у формі монолітної таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: а) ядро таблетки, яке містить: ї) 30-60 мас. 9о диметилфумарату, ії) 3-6 мас. 95 гідроксипропілцелюлози; ії) 35-65 мас. 95 лактози; р, ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, приводить до вивільнення диметилфумарату - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н 60 соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 диметилфумарату, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 75 мас. 96 диметилфумарату, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 50 мас. 96 до приблизно 98 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 70 мас. 9; до приблизно 100 мас. 95 загальної кількості диметилфумарату, який міститься в зазначеному складі.
У даному контексті термін "мас. 90" належить до відсотка за масою кожного компонента в ядрі таблетки, що, таким чином, виключає будь-які зовнішні покриття або плівки.
Відповідно до іншого аспекту, даний винахід належить до способу отримання складу, згідно з даним винаходом, який включає наступні етапи: а) розчинення чи суспендування або одного з, або як ефіру фумарової кислоти, так і агента, що контролює швидкість, у формі полімерної матричної речовини у воді з отриманням водної суспензії зазначених речовин; р) нанесення зазначеної водної суспензії розпиленням на гранули ефіру фумарової кислоти мМабо зв'язуючої речовини протягом періоду часу, достатнього для отримання на них рівномірного покриття; с) сушіння отриманих гранул; а) можливо просіювання або подрібнювання зазначених гранул; е) додавання будь-яких фармацевтично прийнятних наповнювачів і добавок, по суті, відомим способом, з отриманням складу, у вигляді таблетки;
Її) можливо нанесення плівкового або ентеросолюбільного покриття на зазначений склад у вигляді таблетки, по суті, відомим способом; при цьому будь-який або всі з вищевказаних етапів здійснюють при такій температурі, щоб температура продукту не перевищувала 45 "С.
Відомо, що, наприклад, диметилфумарат може втрачатися при сублімації, а сублімація
Зо більш виражена при більш високих температурах.
Відповідно до деяких аспектів, виготовлення складів, згідно з даним винаходом, здійснюють при відносно низькій температурі для мінімізації або зменшення сублімації, включаючи кілька проміжних етапів та мінімальне залучення немеханізованих етапів. Дані фактори сприяють тому, щоб процес виготовлення був масштабованим і здійсненним у промислових умовах та в промисловому масштабі. Відповідно до деяких аспектів було виявлено, що склади згідно з даним винаходом можуть бути виготовлені в більшому масштабі, такому як щонайменше 15 кг, такому як щонайменше 20 кг, такому як щонайменше 30 кг.
Відповідно до іншого аспекту, даний винахід належить до способу отримання складу, згідно з даним винаходом, який включає наступні етапи: а) розчинення або суспендування агента, що контролює швидкість, у формі полімерної матричної речовини у воді, з отриманням водної суспензії зазначеної речовини; р) нанесення зазначеної водної суспензії розпиленням на гранули ефіру фумарової кислоти протягом періоду часу, достатнього для отримання на них рівномірного покриття; с) сушіння отриманих гранул; а) можливо просіювання або подрібнювання зазначених гранул; е) додавання будь-яких фармацевтично прийнятних наповнювачів і добавок, по суті, відомим способом з отриманням складу, у вигляді таблетки;
Ї) можливо нанесення плівкового або ентеросолюбільного покриття на зазначений склад, у вигляді таблетки, по суті, відомим способом; при цьому будь-який або всі з вищевказаних етапів здійснюють при такій температурі, щоб температура продукту не перевищувала 45 "С.
Відповідно до іншого аспекту даний винахід належить до способу отримання складу, згідно з даним винаходом, який включає наступні етапи: а) можливо просіювання або подрібнювання кристалів ефіру фумарової кислоти;
Б) змішування зазначених кристалів ефіру фумарової кислоти, агента, що контролює швидкість, у формі полімерної матричної речовини й будь-яких фармацевтично прийнятних наповнювачів і добавок шляхом прямого пресування з отриманням складу, у вигляді таблетки; с) можливо нанесення плівкового і/або ентеросолюбільного покриття на зазначений склад, у вигляді таблетки, по суті, відомим способом;
при цьому будь-який або всі з вищевказаних етапів здійснюють при такій температурі, щоб температура продукту не перевищувала 45 "С.
Відповідно до іншого аспекту, фармацевтичний склад, згідно з даним винаходом, призначений для застосування для лікування псоріазу, псоріатичного артриту, нейродерміту, запального захворювання кишечнику, такого як хвороба Крона і неспецифічний виразковий коліт, поліартриту, розсіяного склерозу (РС), юнацького цукрового діабету, тиреоїдиту
Хашимото, хвороби Грейвса, СЧВ (системного червоного вовчака), синдрому Шегрена, перніціозної анемії, хронічного активного (вовчакового) гепатиту, ревматоїдного артриту (РА), вовчакового нефриту, міастенії гравіс, увеїту, рефрактерного увеїту, весняного кон'юнктивіту, звичайної пухирчатки, склеродермії, невриту зорового нерва, болю, такого як корінцевий біль, біль, пов'язаний із радікулопатією, нейропатичний біль або ішіас/ішіасний біль, трансплантації органів (попередження відторгнення), саркоїдозу, ліпоїдного некробіозу або анулярної гранулеми.
Інший аспект даного винаходу являє собою застосування фармацевтичного складу, згідно з даним винаходом, для отримання лікарського засобу для лікування псоріазу, псоріатичного артриту, нейродерміту, запального захворювання кишечнику, такого як хвороба Крона і неспецифічний виразковий коліт, поліартриту, розсіяного склерозу (РОС), юнацького цукрового діабету, тиреоїдиту Хашимото, хвороби Грейвса, СЧВ (системного червоного вовчака), синдрому Шегрена, перніціозної анемії, хронічного активного (вовчакового) гепатиту, ревматоїдного артриту (РА), вовчакового нефриту, міастенії гравіс, увеїту, рефрактерного увеїту, весняного кон'юнктивіту, звичайної пухирчатки, склеродермії, невриту зорового нерва, болю, такого як корінцевий біль, біль, пов'язаний із радікулопатією, нейропатичний біль або ішіас//шіасний біль, трансплантації органів (попередження відторгнення), саркоїдозу, ліпоїдного некробіозу або анулярної гранулеми.
Інший аспект даного винаходу являє собою спосіб лікування псоріазу, псоріатичного артриту, нейродерміту, запального захворювання кишечнику, такого як хвороба Крона і неспецифічний виразковий коліт, поліартриту, розсіяного склерозу (РОС), юнацького цукрового діабету, тиреоїдиту Хашимото, хвороби Грейвса, СЧВ (системного червоного вовчака), синдрому Шегрена, перніціозної анемії, хронічного активного (вовчакового) гепатиту,
Зо ревматоїдного артриту (РА), вовчакового нефриту, міастенії гравіс, увеїту, рефрактерного увеїту, весняного кон'юнктивіту, звичайної пухирчатки, склеродермії, невриту зорового нерва, болю, такого як корінцевий біль, біль, пов'язаний із радікулопатією, нейропатичний біль або ішіас//шіасний біль, трансплантації органів (попередження відторгнення), саркоїдозу, ліпоїдного некробіозу або анулярної гранулеми, при цьому зазначений спосіб включає пероральне введення пацієнтові, що цього потребує, ефективної дози фармацевтичного складу, згідно з даним винаходом.
На Фіг. 1 показані характеристики розчинення іп міго при 37 "С з використанням приладу з лопаттю для розчинення при 100 об./хв з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення для періоду проведення тесту, що залишився, покритих плівкою або ентеросолюбільним покриттям таблеток з матрицею, що піддається ерозії, згідно з даним винаходом, як описано в Прикладах 16, 18, 20 і 22.
На Фіг. 2 показані характеристики розчинення іп міїго при 37 "С з використанням приладу з лопаттю для розчинення при 100 об./хв. з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення для періоду проведення тесту, що залишився, покритою плівкою таблетки з матрицею, що піддається ерозії, згідно з даним винаходом, як описано в Прикладі 23.
У даному контексті термін "АФфі", який являє собою абревіатуру "активного фармацевтичного інгредієнта", і термін "активна речовина" є взаємозамінними й належать до ефіру (ефірів) фумарової кислоти, який повинен вивільнятися з фармацевтичного складу, згідно з даним винаходом.
У даному контексті термін "контрольоване або вповільнене вивільнення" належить до вивільнення зі складу, призначеного для вивільнення ефіру фумарової кислоти пролонгованим, ретардованим, повільним і/або відстроченим способом, у порівнянні з вивільненням комерційно доступного продукту ФумадермФ», при тестуванні в порівнянних умовах (наприклад, для досліджень іп мімо: еквіваленти доз із стандартизованою їжею або без неї і т.д., або для досліджень іп міо: еквіваленти доз, прилад для проведення тесту на розчинність і умови, які включають, наприклад, композицію, об'єм і температуру використовуваного середовища для 60 розчинення, швидкість обертання і т.д.).
Вивільнення іп мімо можна тестувати шляхом вимірювання концентрації в плазмі в заздалегідь визначені періоди часу й, таким чином, шляхом отримання графіка залежності концентрації в плазмі, від часу для розглянутого ефіру фумарової кислоти або, за необхідності, його метаболіту. Крім того, припускається, що метаболізм відбувається вже в шлунково- кишковому тракті або при проходженні слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, або при першому проходженні через печінковий кровообіг. Відповідно, при введенні диметилфумарату відповідним компонентом для виявлення в плазмі може бути монометиловий ефір, а не диметиловий ефір фумарової кислоти.
Також можуть бути використані інші тести для визначення або вимірювання вивільнення активної речовини іп мімо. Таким чином, тварини (наприклад, карликові свині, собаки і т. д.) можуть бути використані як модель. Зазначені тварини отримують досліджувані композиції, і після певних періодів часу забирають зразки крові й визначають вміст активного компонента (або його метаболіту, за необхідності) в плазмі чи конкретних органах або екстрагують з вмісту кишечнику.
Інший тест включає використання конкретного сегмента кишечнику тварини або людини.
Зазначений сегмент поміщають у придатний пристрій, який містить дві камери (донор і отримувач), відділені сегментом, і досліджувану композицію поміщають у придатне середовище в одну камеру (донорну камеру). Композиція буде вивільняти активну речовину, яка потім переноситься через сегмент кишечнику. Відповідно, у придатні інтервали часу концентрацію активної речовини (або, за необхідності, метаболіту) вимірюють у камері-отримувачі.
Фахівець, у даній області техніки, зможе застосувати вищевказаний спосіб до конкретної композиції.
Стосовно способів іп міїго, доступні відомі способи, зокрема способи, описані в офіційних фармакопейних статтях, таких як, наприклад, Фармакопея США (О5Р) або Європейська
Фармакопея. Фахівцеві, в даній області техніки, відомо, який спосіб вибрати і як вибрати конкретні умови для проведення тесту іп міо. Наприклад, О5Р пропонує проведення тестів іп міо при 37-/-1,0, наприклад, 37-/-0,5 градусах за Цельсієм/за стоградусною шкалою.
Відповідно до одного з аспектів, придатний тест на розчинність являє собою тест, у якому характеристики розчинення визначають, як описано у Фармакопеї США, при 37 "С, з
Зо використанням приладу з лопаттю для розчинення при 100 об./хв з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення протягом періоду проведення тесту, що залишився. Фахівцеві в даній області техніки відомо, як регулювати застосовувані умови, наприклад температуру, рН, швидкість лопаті, тривалість і т. д. Відповідно до іншого аспекту тестування, розчинення іп міго здійснюють таким чином: використовують прилад ІІ (лопаті) ОБР з посудинами, об'ємом 1 літр. Температуру бані встановлюють на 37 "Сь0,5"С,а швидкість лопаті на 100 об./хв. Одну таблетку поміщають у одну посудину, що містить 750 мл 01 Н НС (рн 1,2) на 2 години. Після цього рН змінюють до 6,8 шляхом додавання 220 млО,2 М натрій-фосфатного буфера. Відбирають зразки по 1,5 мл, в кожний момент часу відбору проб, і аналізують шляхом ВЕРХ на ДМФ. Параметри ВЕРХ задають таким чином:
Колонка: Рпепотепех ГГ ипа С18, 50х4,6 мм, З мкм; температура термостата колонки 30 "С, : рухома фаза: Метанол: 20 мМ фосфатний буфер рН 3,0 (35:65 об./0б.), об'єм, що вводиться: 5 мкл, швидкість потоку: 0,8 мл/хв, довжина хвилі детектора: 210 нм, час хроматографування 5 хвилин, час утримання ДМФ 3,5 хвилини.
У даному контексті термін "відносна біодоступність" належить до порівняння кількості лікарського засобу, який поглинається (вираженого у вигляді площі під кривою (ППК)) після введення двох різних складів або еталонного продукту. У даному контексті кількість лікарського засобу, що поглинається, виражена у вигляді ППК, може бути детектована у формі фактичного лікарського засобу, що вводиться, або його метаболіту. Відносна біодоступність може бути виражена у вигляді відсотка еталонної ППК, тобто 95 ППК.
У даному контексті термін "варіабельність" належить до варіабельності ФК параметрів (наприклад, Стах і ППК) після введення фармацевтичного складу або еталонного складу.
Варіабельність може бути виражена у вигляді коефіцієнта варіації (СМ) для ФК параметра, тобто співвідношення стандартного відхилення і середнього значення.
У даному контексті термін "переносимість" належить до дії лікарського засобу, який переноситься суб'єктами і/або пацієнтами. Відповідно до одного з аспектів, "переносимість" визначають як дію лікарського засобу, який переноситься суб'єктами і/або пацієнтами на ранніх стадіях лікування, наприклад протягом перших трьох місяців, після початку лікування, наприклад, протягом першого місяця, після початку лікування, наприклад, протягом перших 60 двох тижнів, після початку лікування, наприклад, протягом першого тижня після, початку лікування, наприклад, протягом перших трьох днів, після початку лікування, наприклад, протягом першого дня, після початку лікування, наприклад, після першої дози лікування.
Лікарський засіб, який має кращу переносимість, дає менше побічних ефектів у суб'єкта і/або пацієнта, у порівнянні з лікарським засобом, який має більш погану переносимість.
У даному контексті термін "відсутність по суті" належить до рівня, який становить менше приблизно 1 95, такого як менше приблизно 0,5 95, такого як менше приблизно 0,3 95, такого як приблизно 0,0 9.
У даному контексті терміни "агент, що контролює швидкість" і "агент, що контролює швидкість, у формі полімерної матричної речовини" є взаємозамінними й належать до агента, який може відстрочувати/вповільнювати і/або пролонгувати вивільнення активної речовини іп мімо і/або іп міїго.
Як зазначено вище, вивільнення іп мімо і/або іп міго активної речовини є пролонгованим, повільним і/або відстроченим, у порівнянні з композицією комерційно доступного ФумадермуФ).
У даному контексті термін "пролонгований" означає, що активна речовина вивільняється протягом більш тривалого періоду часу, ніж ФумадермФ, наприклад щонайменше протягом періоду часу, який щонайменше в 1,2 разу, як, наприклад, щонайменше в 1,5 разу, щонайменше в 2 рази, щонайменше в З рази, щонайменше в 4 рази або щонайменше в 5 разів більший, ніж у
ФумадермуФ. Таким чином, якщо, наприклад, 10095 диметилфумарату вивільняється з таблеток Фумадерму?, через З години, після початку придатного тесту, то 10095 диметилфумарату в композиції, згідно з даним винаходом, вивільняється щонайменше через 3,6 години, після початку придатного тесту.
У даному контексті термін "відстрочений" означає, що вивільнення активної речовини починається в більш пізній момент часу, в порівнянні з Фумадермомфб (наприклад, через 30 хвилин чи пізніше, як, наприклад, 45 хвилин чи пізніше, 1 година чи пізніше або 1,5 години чи пізніше).
У даному контексті термін "монолітний" належить до того, що складається з однієї одиниці або складає одну одиницю.
Припускається, що склад, згідно з даним винаходом, забезпечує покращену переносимість, таку як менше число і/або менш тяжкі побічні ефекти, з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), такі як менше число і/або менш тяжкі випадки почервоніння, такі як менше число і/або менш тяжкі випадки гіперемії.
Згідно з даним винаходом, побічний ефект, з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), може включати, але не обмежується ними, діарею, біль у шлунку, біль у животі, спазми в животі, нудоту, здуття, тенезми, метеоризм, підвищену частоту випорожнення, відчуття повноти і спазми верхньої частини живота.,
У даному контексті зменшення побічних ефектів, з боку ШКТ, означає зменшення тяжкості іМабо частоти виникнення серед даної групи пацієнтів, що виліковується, у порівнянні з побічними ефектами, з боку ШКТ, які спостерігаються після введення складу, згідно з даним винаходом, з побічними ефектами, з боку ШКТ, які спостерігаються після введення
ФумадермуФ. Таким чином, зменшення, пов'язаних із ШКТ, побічних ефектів, згідно з даним визначенням, можна розглядати як суттєве зменшення частоти виникнення будь-якого з побічних ефектів, з боку ШКТ, перерахованих вище, таке як щонайменше 10 95 зменшення частоти виникнення або більш переважно щонайменше 20 95 зменшення частоти виникнення або ще більш переважно більше ніж 3095 зменшення частоти виникнення. Зменшення, пов'язаних із ШКТ, побічних ефектів, також може бути виражене у вигляді суттєвого зменшення тяжкості будь-якого з побічних ефектів, з боку ШКТ, перерахованих вище, такого як зменшення тяжкості і/або частоти діареї, болю в шлунку, болю в животі, спазмів у животі, нудоти, здуття, тенезмів, метеоризму, підвищеної частоти випорожнення, відчуття повноти або спазмів верхньої частини живота. Зменшення, пов'язаних із ШКТ, побічних ефектів, описаних вище, можна спостерігати в умовах клінічного дослідження або порівнюючи введення складу, згідно з даним винаходом, напряму з ФумадермомФбФ, або з плацебо. У випадку дослідження, що контролюється плацебо, частоту виникнення, пов'язаних із ШКТ, побічних ефектів у пацієнтів, які одержують склад, згідно з даним винаходом, у порівнянні з групою плацебо, можна порівняти з попередніми дослідженнями, які порівнюють ФумадермФ із плацебо (див., наприклад, Аштеуег еї аї, У. Ат. Асай. ЮОептаїйоІ. 1994; повне посилання: АйШтеуег Р.) єї аї, Апіїрзогіаййс епесі ої
Титагіс асій депмайме5. Невийв5 ої а тийПісепіє! доиріе-Біїпа 5ішау іп 100 раїепів. ). Ат. Асад.
Оептай!|. 1994; 30: 977-81).
Відповідно до іншого аспекту, склад, згідно з даним винаходом - при пероральному введенні й у порівнянні з отриманим після перорального введення таблеток ФумадермуєФф в еквівалентній 60 дозі - зменшує побічні ефекти з боку ШКТ (частоту і/або тяжкість).
У одному з варіантів реалізації зазначене клінічне дослідження може бути проведене, як описано нижче, під заголовком "Клінічне дослідження на пацієнтах". У іншому варіанті реалізації зазначене клінічне дослідження може бути проведене, як описано нижче, під заголовком "Клінічне дослідження на здорових добровольцях".
Клінічне дослідження на пацієнтах: як правило, в зазначене дослідження включають пацієнтів, що страждають від псоріазу, і, як правило, більше 10 95 площі поверхні тіла буде уражено псоріазом (тяжкий псоріаз). Однак, також можуть бути включені пацієнти, у яких уражено від 2 до 10 відсотків площі поверхні тіла (середній псоріаз). Пацієнти також можуть бути відібрані на основі показника індексу охоплення й тяжкості псоріазу (РАЗІ). Як правило, включають пацієнтів у межах певного діапазону показників РАБІ, такого як від 10 до 40 або такого як від 12 до 30, або такого як від 15 до 25. У іншому варіанті реалізації включають пацієнтів із певним мінімальним показником РАЗІ, таким як показник РАЗІ, рівний щонайменше 8, таким як щонайменше 10, таким як щонайменше 12, таким як щонайменше 15. Можуть бути включені пацієнти з будь-яким типом псоріазу (хронічний бляшковий тип, екзантемний краплеподібний тип, пустульозний тип, псоріатична еритродермія або долонно-підошвовий тип), але в деяких випадках включають тільки пацієнтів із хронічним бляшковим типом. У більшості випадків, достатньо приблизно від 15 до 20 пацієнтів у кожній групі лікування (склад, згідно з даним винаходом, ФумадермФ або плацебо), але більш переважно включають приблизно від 30 до 50 пацієнтів у кожну групу дослідження. Загальна тривалість дослідження може становити від одного дня до одного тижня, але більш переважно дослідження буде проходити протягом від 8 тижнів до 12 тижнів або до 16 тижнів, або довше. Побічні ефекти можуть бути, наприклад, оцінені як загальна кількість разів, коли про певний побічний ефект повідомляли в кожній групі (незалежно від того, скільки пацієнтів зазнали зазначеного побічного ефекту), або побічні ефекти можуть бути оцінені як кількість пацієнтів, які зазнали певного побічного ефекту певну кількість разів, наприклад, щонайменше один раз або щонайменше двічі, або щонайменше три рази, в ході тривалості дослідження. Крім того, можна спостерігати тяжкість побічного ефекту, або певна тяжкість побічного ефекту може бути необхідною для віднесення його до побічного ефекту в дослідженні. Зручний спосіб оцінки тяжкості побічного ефекту полягає у використанні візуальної аналогової шкали (ВАШ).
Клінічне дослідження на здорових добровольцях: Дане дослідження, як правило, буде являти собою одноцентрове дослідження після відкритого, рандомізованого, "переверненого" дизайну для дослідження концентрацій у плазмі, фармакокінетики, безпеки й переносимості фармацевтичних складів згідно з даним винаходом, можливо з використанням ринкового складу
ФумадермФф як еталона. Зазначене дослідження може бути проведене, як докладно описано в прикладі 25 нижче.
Відповідно до іншого аспекту, склад, згідно з даним винаходом - при пероральному введенні й у порівнянні з отриманим після перорального введення таблеток ФумадермуєФф в еквівалентній дозі - зменшує гіперемію (частоту і/або тяжкість).
У даному контексті термін "гіперемія" описує епізодичні приступи почервоніння шкіри, поряд із відчуттям тепла або печіння обличчя і/або шиї і рідше верхньої частини тіла й живота або всього тіла. Саме короткочасний характер зазначених приступів відрізняє гіперемію від постійної еритеми світлочутливості або гострих реакцій на контакт. Повторна гіперемія, протягом тривалого періоду часу, може призвести до телеангієктазії й іноді до класичної розацеї обличчя (Сгеаме5 МУУ. РІй5піпд апа ЯПиб5піпд 5зупаготев5, гозасеа апа регіога! дегптаїййів. В: СПатріоп ВН, еї аї, єаз. НооклЛМсіпзоп/Ебіїпа їехіроок ої аепта!цоіоду, бій ед., мої. 3. Охтога, ОК:
Віаскууеї! Зсієпійіс, 1998: 2099-2104).
У даному контексті зменшення гіперемії означає зменшення тяжкості і/або частоти виникнення/частоти гіперемії серед даної групи пацієнтів, що виліковується і що спостерігається після введення складу, згідно з даним винаходом, у порівнянні з гіперемією, що спостерігається після введення ФумадермуєФ), і може бути виміряне, наприклад, як описано ОЧооїе еї аї. Сапсег 2000, 88(4): р.770-776. Таким чином, зменшення гіперемії, згідно з даним визначенням, можна розглядати як зменшення частоти виникнення і/або тяжкості гіперемії. Відповідно до одного з аспектів даного винаходу, частота виникнення гіперемії знижена щонайменше приблизно на чверть, відповідно до іншого аспекту даного винаходу, частота виникнення знижена щонайменше приблизно на третину, відповідно до іншого аспекту даного винаходу, частота виникнення знижена щонайменше приблизно на половину і відповідно до іншого аспекту даного винаходу, частота виникнення гіперемії знижена приблизно на дві третини або більше.
Подібним чином, тяжкість відповідно до одного з аспектів даного винаходу, знижена щонайменше приблизно на чверть, відповідно до іншого аспекту даного винаходу, щонайменше 60 приблизно на третину, відповідно до іншого аспекту даного винаходу, щонайменше приблизно на половину і відповідно до іншого аспекту даного винаходу, щонайменше приблизно на дві третини. Стовідсоткове зменшення частоти виникнення й тяжкості гіперемії є найбільш переважним, але не є необхідним. Зменшення гіперемії, описане вище, можна спостерігати в умовах клінічного дослідження, наприклад, шляхом порівняння введення складу, згідно з даним винаходом, наприклад, із введенням Фумадерму?. У випадку контрольованого ФумадермомФ дослідження, можна порівнювати частоту виникнення і тяжкість, визначувану як легку, середню або тяжку, гіперемії у пацієнтів, які одержують склад, згідно з даним винаходом, в порівнянні з групою ФумадермуФф).
Відповідно до одного з аспектів, тяжкість гіперемії визначають як площу ураженої поверхні тіла.
У одному з варіантів реалізації, зазначене клінічне дослідження може бути проведене, як описано вище під заголовком "Клінічне дослідження на пацієнтах". У іншому варіанті реалізації, зазначене клінічне дослідження може бути проведене, як описано вище під заголовком "Клінічне дослідження на здорових добровольцях".
Відповідно до іншого аспекту, склад, згідно з даним винаходом - при пероральному введенні й у порівнянні з отриманим після перорального введення таблеток ФумадермуФф в еквівалентній дозі - зменшує почервоніння (частоту і/або тяжкість).
У даному контексті термін "почервоніння" описує епізодичні приступи почервоніння шкіри.
Відповідно до одного з аспектів, почервоніння відбувається на обличчі, шиї й рідше у верхній частині тіла і живота.
У даному контексті зменшення почервоніння означає зменшення тяжкості і/або частоти виникнення/частоти почервоніння серед даної групи пацієнтів, яка виліковується, і яка спостерігається після введення складу, згідно з даним винаходом, у порівнянні з почервонінням, яке спостерігається після введення ФумадермуФф, і може бути оцінене, наприклад, лікарем- клініцистом або медсестрою. Таким чином, зменшення почервоніння, згідно з даним визначенням, можна розглядати як зменшення частоти виникнення і/або тяжкості почервоніння.
Відповідно до одного з аспектів даного винаходу, частота виникнення почервоніння знижена щонайменше приблизно на чверть, відповідно до іншого аспекту даного винаходу, частота виникнення знижена щонайменше приблизно на третину, відповідно до іншого аспекту даного винаходу, частота виникнення знижена щонайменше приблизно на половину і відповідно до іншого аспекту даного винаходу, частота виникнення почервоніння знижена приблизно на дві третини або більше. Подібним чином, тяжкість, відповідно до одного з аспектів даного винаходу, знижена щонайменше приблизно на чверть, відповідно до іншого аспекту даного винаходу, щонайменше приблизно на третину, відповідно до іншого аспекту даного винаходу, щонайменше приблизно на половину і відповідно до іншого аспекту даного винаходу, щонайменше приблизно на дві третини. Стовідсоткове зменшення частоти виникнення і тяжкості почервоніння є найбільш переважним, але не є необхідним. Зменшення почервоніння, описане вище, можна спостерігати в умовах клінічного дослідження, наприклад, шляхом порівняння введення складу, згідно з даним винаходом, наприклад, із введенням ФумадермуФф).
У випадку контрольованого ФумадермомФ дослідження, можна порівнювати частоту виникнення й тяжкість, визначувану як легку, середню або тяжку, почервоніння у пацієнтів, які одержують склад, згідно з даним винаходом, у порівнянні з групою ФумадермуФф).
Відповідно до одного з аспектів, тяжкість почервоніння визначають як площу ураженої поверхні тіла.
У одному з варіантів реалізації, зазначене клінічне дослідження може бути проведено, як описано вище під заголовком "Клінічне дослідження на пацієнтах". У іншому варіанті реалізації, зазначене клінічне дослідження може бути проведено, як описано вище під заголовком "Клінічне дослідження на здорових добровольцях".
У одному з варіантів реалізації, відносна біодоступність складу, згідно з даним винаходом, у порівнянні з ФумадермомФ), становить щонайменше приблизно 75 95, наприклад, щонайменше приблизно 80 95, наприклад, щонайменше приблизно 85 95, наприклад, щонайменше приблизно 90 95, наприклад, щонайменше приблизно 95 95, наприклад, приблизно 100 95.
У одному з варіантів реалізаці, відносна біодоступність складу, згідно з даним винаходом, в порівнянні з ФумадермомФ), становить щонайменше приблизно 100 95, наприклад, щонайменше приблизно 11095, наприклад, щонайменше приблизно 12095, наприклад, щонайменше приблизно 125 95, наприклад, щонайменше приблизно 130 95.
У одному з варіантів реалізації, відносна біодоступність складу, згідно з даним винаходом, в порівнянні з ФумадермомФ), становить не більше, ніж приблизно 130 95, наприклад, не більше, ніж приблизно 125 95, наприклад, не більше, ніж приблизно 120 95, наприклад, не більше, ніж 60 приблизно 110 95, наприклад, не більше, ніж приблизно 100 95.
У даному контексті термін "матриця, що піддається ерозії" належить до матриці, у якій вивільнення АФІ не залежить від внутрішніх процесів дифузії, а скоріше є результатом швидкості ерозії зазначеної матриці. Шляхом зняття шарів матриці, що еродуються, добре контрольованим способом, будуть отримані заздалегідь визначені кількості АФІ, при цьому вивільнення АФІ залежить від швидкості набрякання і розчинення або ерозії матриці й від швидкості розчинення, розчинності та швидкості дифузії АФІ.
Відповідно до одного з аспектів, даний винахід належить до фармацевтичного складу, який містить матрицю, що піддається ерозії, яка містить: ї) від 10 мас. 95 до 80 мас. 95, наприклад, від 20 мас. 95 до 70 мас. 95, наприклад, від 20 мас. 95 до 60 мас. 95, наприклад, від 30 мас. 95 до 60 мас. 95, наприклад, від 35 мас. 95 до 60 мас. 9о, наприклад, від 35 мас.9о до 55 мас. 95, наприклад, від 40 мас.95 до 55 мас. 95, наприклад, від 44 мас. 95 до 55 мас. 95, наприклад, від 40 мас. 95 до 50 мас. 95, наприклад, від 42 мас.9б5 до 48 мас.9о одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(С1-
Св5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; і її) від 1 мас. 95 до 50 мас. 95 одного чи більше агентів, що контролюють швидкість; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, забезпечує контрольоване або вповільнене вивільнення зазначеної активної речовини.
Відповідно до одного з аспектів, даний винахід належить до фармацевтичного складу, який містить матрицю, що піддається ерозії, яка містить: ї) від ЗО мас. 95 до 60 мас. 95, наприклад, від 35 мас. 95 до 60 мас. 95, наприклад, від 35 мас. 956 до 55 мас. 95, наприклад, від 40 мас. 956 до 55 мас. 95, наприклад, від 40 мас. 95 до 50 мас. 95, наприклад, від 44 мас. 95 до 55 мас. 95, наприклад, від 42 мас. 95 до 48 мас. 9о одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(Сі-С5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; і ії) від З мас. 95 до 40 мас. 95 одного чи більше агентів, що контролюють швидкість; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, забезпечує контрольоване або вповільнене вивільнення зазначеної активної речовини.
Зо У деяких варіантах реалізації даного винаходу було виявлено, що можна досягти вповільненого вивільнення за допомогою відносно низької кількості агента, що контролює швидкість, й у той же час, як і раніше, отримати достатній вплив лікарського засобу у вузькому "вікні" абсорбції в тонкому кишечнику і таким чином забезпечити сприятливі фармакокінетичні властивості, такі як достатня відносна біодоступність, у порівнянні, наприклад, зі складом
ФумадермФ), відомим із рівня техніки.
У деяких додаткових варіантах реалізації було виявлено, що можна отримувати покриті ентеросолюбільним покриттям склади з уповільненим вивільненням, згідно з даним винаходом, і в той же час отримувати достатній вплив лікарського засобу у вузькому "вікні" абсорбції в тонкому кишечнику й, таким чином, забезпечувати сприятливі фармакокінетичні властивості, такі як достатня відносна біодоступність, у порівнянні, наприклад, зі складом ФумадермФ), відомим із рівня техніки.
Відповідно до одного з аспектів даного винаходу, агент, що контролює швидкість, являє собою водорозчинний полімер.
У даному описі термін "водорозчинний полімер" означає традиційний полімер для фармацевтичного застосування, який має розчинність більше 10 мг/мл у воді. Придатні водорозчинні полімери, включають, але також не обмежуються ними, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу і карбоксиметилцелюлозу. Відповідно до одного з аспектів, водорозчинний полімер являє собою гідроксипропілцелюлозу.
У даному описі термін "водорозчинний полімер" означає традиційний полімер для фармацевтичного застосування, який має розчинність не більше 10 мг/мл у воді.
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, матриця, що піддається ерозії, по суті, не містить нерозчинного у воді полімеру. Відповідно до ще одного аспекту, матриця, що піддається ерозії, не містить нерозчинного у воді полімеру.,
У даному контексті термін "по суті" не належить до рівня, який становить менше, ніж приблизно 1 95, наприклад, менше, ніж приблизно 0,5 95, наприклад, менше, ніж приблизно 0,3 95, наприклад, приблизно 0,0 9.
Відповідно до одного з аспектів даного винаходу, агент, що контролює швидкість, являє собою водорозчинний полімер, і матриця, що піддається ерозії, по суті, не містить нерозчинного бо у воді полімеру.
Відповідно до одного з аспектів даного винаходу агент, що контролює швидкість, являє собою водорозчинний полімер, і матриця, що піддається ерозії, не містить нерозчинного у воді полімеру.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, агент, що контролює швидкість, являє собою целюлозний полімер або похідну целюлози, або суміш зазначених речовин. Як необмежуючі приклади целюлозного полімеру або похідної целюлози, або суміші зазначених речовин можна зазначити гідроксипропілдОелюлозу (ГПЦ), гідроксипропілметилцелюлозу (ГІПМЦУ), метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу і суміші зазначених речовин.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, агент, що контролює швидкість, являє собою гідроксипропілцелюлозу. Існує багато різних сортів гідроксипропілцелюлози залежно від, наприклад, її молекулярної маси, ступеня етерифікації, в'язкості і т. д. Необмежуючі типові варіанти комерційно доступних гідроксипропілделюлоз можуть бути отримані, наприклад, від
Адиаїоп або Мірроп ода під торгівельними назвами Клуцельф (КіисеїФ)), ГІЇЦ-І, ГПЦ-5І, ГПЦ-
ЗІ, ГПЦ-М, ГПЦ-Н і т. д. У одному з варіантів реалізації даного винаходу, агент, що контролює швидкість, являє собою гідроксипропілцелюлозу, яка має в'язкість (мП3), що складає 3,0-5,9, виміряну у водному розчині, який містить 2 мас. 96 сухої ГПЦ при 20 "С. У одному з варіантів реалізації даного винаходу агент, що контролює швидкість, являє собою ГПЦ-5І.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, агент, що контролює швидкість, присутній у кількості, рівній 1-40 мас. 95, наприклад, приблизно 3-35 мас. 956, наприклад, приблизно 4-15 мас. 96, наприклад, приблизно 4-10 мас. 95, наприклад, приблизно 3-15 мас. 95, наприклад, приблизно 3-10 мас. 95, наприклад, приблизно 3-6 мас. 95, наприклад, приблизно 3-5,5 мас. Об, наприклад, приблизно 4-6 мас. 95.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, агент, що контролює швидкість, присутній у кількості, рівній 1-40 мас. 95, наприклад, приблизно 3-35 мас. 95, наприклад, приблизно 4-15 мас. 96, наприклад, приблизно 4-10 мас. 95, наприклад, приблизно 3-15 мас. 95, наприклад, приблизно 3-10 мас. 95, наприклад, приблизно 3-6 мас. 95, наприклад, приблизно 3-5,5 мас. Об, наприклад, приблизно 4-6 мас. 95.
У іншому варіанті реалізації даного винаходу, агент, що контролює швидкість, присутній у кількості, рівній 15-40 мас. 95, наприклад, приблизно 15-25 мас. 9.
Зо У іншому варіанті реалізації даного винаходу, агент, що контролює швидкість, присутній у кількості, рівній 25-40 мас. 95, наприклад, приблизно 35-40 мас. 95.
У іншому варіанті реалізації даного винаходу агент, що контролює швидкість, присутній у кількості, рівній 0-5 мас. 95, наприклад, приблизно 0-3 мас. 95, наприклад, по суті відсутній який- небудь агент, що контролює швидкість.
Відповідно до одного з аспектів, даний винахід належить до фармацевтичного складу, який містить матрицю, що піддається ерозії, яка містить: ї) від 10 мас. 95 до 80 мас. 95, наприклад, від 20 мас. 95 до 70 мас. 95, наприклад, від 20 мас. 95 до 60 мас. 95, наприклад, від 30 мас. 95 до 60 мас. 95, наприклад, від 35 мас. 95 до 60 мас. 9о, наприклад, від 35 мас.9о до 55 мас. 95, наприклад, від 40 мас.95 до 55 мас. 95, наприклад, від 40 мас. 95 до 50 мас. 95, наприклад, від 44 мас. 95 до 55 мас. 95, наприклад, від 42 мас.9о до 48 мас.95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ді-(С1-
Св5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; і ії) від О мас. 95 до 40 мас. 95, наприклад, від 0 мас. 95 до 20 мас. 95, наприклад, від 0 мас. 9о до 10 мас. 95, наприклад, від 0 мас. 9о до 5 мас. 95, наприклад, від 0 мас. 95 до 1 мас. 95 одного чи більше агентів, що контролюють швидкість; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, забезпечує контрольоване або вповільнене вивільнення зазначеної активної речовини.
Кількість, за наявності, агента, що контролює швидкість, варіює, залежно від конкретного використовуваного агента, що контролює швидкість, направлених характеристик вивільнення, рівня й характеру будь-яких наповнювачів і добавок, які є присутніми в ядрі таблетки і т. д.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад додатково містить зв'язуючу речовину. Необмежуючі приклади зазначеної речовини включають водорозчинні цукри і цукрові спирти, такі як лактоза, сахароза, глюкоза, сорбіт, маніт і т. д. У одному з варіантів зазначена зв'язуюча речовина являє собою лактозу. Лактоза комерційно доступна в ряді різних сортів, у залежності (у тому числі) від використовуваного способу виробництва, від якого залежить діапазон розмірів часток, розподіл часток за розмірами і т.д. Приклади лактози включають, але не обмежуються ними, безводну лактозу, лактозу, отриману з моногідрату альфа-лактози, агломеровану лактозу, гранульовану лактозу, кристалічну лактозу, кристалічну, просіяну бо лактозу (наприклад, ПризмаЛакфФ (Ргізтаі асе), такий як ПризмаЛакФ 40), кристалічну,
абразивну лактозу (наприклад, ГрануЛакф (Сгапиїі асф)), такий як ГрануЛакф 70, ГрануЛакфФ 140,
ГрануЛакФ 200, ГрануЛак?т? 230 і ГрануЛакт? 400), покращену лактозу, агломеровану лактозу (наприклад, ТаблетозафФ (Таріенозеф), така як ТаблетозаФ 70, ТаблетозаФ 80 і Таблетозатх 100), покращену лактозу, висушену розпиленням лактозу (ФлоуЛакт? (Ріожм//аст), такий як
ФлоуЛаке 90 і ФлоуЛакФ 100). Лактоза доступна, наприклад, від Медде РНапгта під торгівельними назвами ПризмаЛакФ, КапсуЛакб (СарзціасФ), такий як КапсуЛакт? 60,
СашелЛакт (Заспеіг асе), СфероЛакт (5рпегої асф), ІнгаЛакт (ІппаіасФ), ГрануЛакф, такий як
ГрануЛакФ 70, ГрануЛакФ 140, ГрануЛакФ 200, ГрануЛакфФ 230 і ГрануЛак?т? 400, СорбоЛакт (Зогрої асф)), Таблетозаф), така як ТаблетозафФ 70, Таблетозаф 80 і Таблетозатф 100, ФлоуЛакФ (Ріом/І асф)), такий як ФлоуЛакф 90 і ФлоуЛакф 100.
Відповідно до одного з аспектів, лактоза являє собою агломеровану лактозу. Відповідно до іншого аспекту, лактоза являє собою висушену розпиленням лактозу. Відповідно до іншого аспекту, лактоза являє собою абразивну лактозу.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: ї) від 40 мас. 95 до 60 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(С1-
Св5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ії) 4-6 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 35-55 мас. 95 зв'язуючої речовини.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: ї) від 40 мас. 95 до 60 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(С1-
Св5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ії) 15-50 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 5-30 мас. 95 зв'язуючої речовини.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: ї) від 30 мас. 95 до 60 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(С1-
Св5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ії) 3-6 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 35-65 мас. 95 зв'язуючої речовини.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: ї) від 35 мас. 95 до 55 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(С1-
Св5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ії) 3-6 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 40-60 мас. 95 зв'язуючої речовини.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: ї) від 40 мас. 95 до 50 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(С1-
Св5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ії) 3-6 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 45-55 мас. 95 зв'язуючої речовини.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: ї) від 42 мас. 95 до 48 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ди-(С1-
Св5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ії) 3-5,5 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 45-52 мас. 95 зв'язуючої речовини.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: ї) від 30 мас. 95 до 60 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(С1-
Св5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ії) 3-6 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 35-65 мас. 9о зв'язуючої речовини; їм) 0,15-0,7 мас. 9о змащуючої речовини; і можливо 0,05-0,25 мас. 95 агентів, що контролюють текучість.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить:
ї) від 35 мас. 95 до 55 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(С1-
Св5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ії) 3-6 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 40-60 мас. о зв'язуючої речовини; їм) 0,15-0,7 мас. 9о змащуючої речовини; і можливо 0,05-0,25 мас. 95 агентів, що контролюють текучість.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: ї) від 40 мас. 95 до 50 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(С1-
Св5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ії) 3-6 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 45-55 мас. 95 зв'язуючої речовини; їм) 0,15-0,7 мас. 9о змащуючої речовини; і можливо 0,05-0,25 мас. 95 агентів, що контролюють текучість.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: ї) від 42 мас. 95 до 48 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(С1-
Св5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ії) 3-5,5 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 45-52 мас. 95 зв'язуючої речовини; їм) 0,2-0,5 мас. 9о змащуючої речовини; і можливо 0,05-0,2 мас. 95 агентів, що контролюють текучість.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: ї) від ЗО мас. 95 до 60 мас. 956 диметилфумарату; її) 3-6 мас. 95 ГПЦ; ії) 35-65 мас. Уо лактози.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: ї) від 35 мас. 95 до 55 мас. 96 диметилфумарату;
Зо її) 3-6 мас. 95 ГПЦ; ії) 40-60 мас. 9о лактози.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: ї) від 40 мас. 95 до 50 мас. 956 диметилфумарату; її) 3-6 мас. 96ГПЦ; ії) 45-55 мас. 9о лактози.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: ї) від 42 мас. 95 до 48 мас. 96 диметилфумарату; її) 3-5,5 мас. 95 ГПЦ; ії) 45-52 мас. 95 лактози.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: ї) від ЗО мас. 95 до 60 мас. 96 диметилфумарату; її) 3-6 мас. 95 ГПЦ; ії) 35-65 мас. 95 лактози; їм) 0,15-0,7 мас. до стеарату магнію; і можливо 0,05-0,25 мас. 95 діоксиду кремнію.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом містить: ї) від 35 мас. 95 до 55 мас. 96 диметилфумарату; її) 3-6 мас. 95 ГПЦ; ії) 40-60 мас. 9о лактози; їм) 0,15-0,7 мас. до стеарату магнію; і можливо 0,05-0,25 мас. 95 діоксиду кремнію.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: ї) від 40 мас. 95 до 50 мас. 96 диметилфумарату; її) 3-6 мас. 95 ГПЦ; ії) 45-55 мас. 95 лактози; їм) 0,15-0,7 мас. до стеарату магнію; і можливо 0,05-0,25 мас. 95 діоксиду кремнію.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: ї) від 42 мас. 95 до 48 мас. 96 диметилфумарату; бо її) 3-5,5 мас. 95 ГПЦ;
ії) 45-52 мас. 95 лактози; їм) 0,2-0,5 мас. до стеарату магнію; і можливо 0,05-0,2 мас. 95 діоксиду кремнію.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: а) ядро таблетки, яке складається з: ї) від ЗО до 60 мас. 95 диметилфумарату як активної речовини, яка має розподіл часток за розмірами такий, що 0-5 95 часток мають розмір »500 мкм ї 45-53 9о часток мають розмір 2250 мкм, і 7-15 95 часток мають розмір «100 мкм; її) 3-6 мас. 95 ГПЦ; ії) 35-65 мас. 95 лактози; їм) 0,15-0,7 мас. 95 стеарату магнію і 0,05-0,25 мас. 95 діоксиду кремнію; і р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом містить: а) ядро таблетки, яке складається з: ї) від 35 до 55 мас. 96 диметилфумарату як активної речовини, яка має розподіл часток за розмірами такий, що 0-5 95 часток мають розмір »500 мкм ї 45-53 9о часток мають розмір 2250 мкм, і 7-15 о часток мають розмір «100 мкм; її) 3-6 мас. 95 ГПЦ; ії) 40-60 мас. 95 лактози; їм) 0,15-0,7 мас. до стеарату магнію і 0,05-0,25 мас. 95 діоксиду кремнію; і р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: а) ядро таблетки, яке складається з: ї) від 40 до 50 мас. 96 диметилфумарату як активної речовини, яка має розподіл часток за розмірами такий, що 0-5 95 часток мають розмір »500 мкм ії 45-53 9о часток мають розмір 2250 мкм, і 7-15 95 часток мають розмір «100 мкм; її) 3-6 мас. 95 ГПЦ; ії) 45-55 мас. 95 лактози; їм) 0,15-0,7 мас. 95 стеарату магнію й 0,05-0,25 мас. 95 діоксиду кремнію; і р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: а) ядро таблетки, яке складається з: ї) від 42 до 48 мас. 96 диметилфумарату як активної речовини, яка має розподіл часток за розмірами такий, що 0-5 95 часток мають розмір »500 мкм ї 45-53 9о часток мають розмір 2250 мкм, і 7-15 95 часток мають розмір «100 мкм; її) 3-5,5 мас. 95 ГПЦ; ії) 45-52 мас. 95 лактози; їм) 0,2-0,5 мас. до стеарату магнію й 0,05-0,2 мас. 9о діоксиду кремнію; і р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: а) ядро таблетки, яке складається з: ї) від 30 до 60 мас. 96 диметилфумарату як активної речовини, яка має розподіл часток за розмірами такий, що 0-7 95 часток мають розмір »500 мкм ії 42-59 9о часток мають розмір 2250 мкм, і 3-12 95 часток мають розмір «100 мкм; її) 3-6 мас. 95 ГПЦ; ії) 35-65 мас. 95 лактози; їм) 0,15-0,7 мас. 9о стеарату магнію й 0,05-0,25 мас. Фо діоксиду кремнію; і р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: а) ядро таблетки, яке складається з: ї) від 35 до 55 мас. 96 диметилфумарату як активної речовини, яка має розподіл часток за розмірами такий, що 0-7 95 часток мають розмір »500 мкм ії 42-59 9о часток мають розмір 2250 мкм, і 3-12 95 часток мають розмір «100 мкм; її) 3-6 мас. 95 ГПЦ; 60 ії) 40-60 мас. 95 лактози;
їм) 0,15-0,7 мас. 9о стеарату магнію й 0,05-0,25 мас. Фо діоксиду кремнію; і р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: а) ядро таблетки, яке складається з: ї) від 40 до 50 мас. 96 диметилфумарату як активної речовини, яка має розподіл часток за розмірами такий, що 0-7 95 часток мають розмір »500 мкм ії 42-59 9о часток мають розмір 2250 мкм, і 3-12 95 часток мають розмір «100 мкм; її) 3-6 мас. 95 ГПЦ; ії) 45-55 мас. 95 лактози; їм) 0,15-0,7 мас. 9о стеарату магнію й 0,05-0,25 мас. Фо діоксиду кремнію; і р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: а) ядро таблетки, яке складається з: ї) від 42 до 48 мас. 96 диметилфумарату як активної речовини, яка має розподіл часток за розмірами такий, що 0-7 95 часток мають розмір »500 мкм ії 42-59 9о часток мають розмір 2250 мкм, і 3-12 95 часток мають розмір «100 мкм; її) 3-5,5 мас. 95 ГПЦ; їм) 45-52 мабс. 95 лактози; їм) 0,2-0,5 мас. до стеарату магнію й 0,05-0,2 мас. 96 дюксиду кремнію; і р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: а) ядро таблетки, яке складає з: ї) від 30 до 60 мас. 96 диметилфумарату як активної речовини, яка має розподіл часток за розмірами такий, що 0-10 95 часток мають розмір 2500 мкм і 40-65 95 часток мають розмір 2250 мкм, ії 2-10 95 часток мають розмір «100 мкм; ії) 3-6 мас. 96 ГПЦ; ії) 35-65 мас. 95 лактози; їм) 0,15-0,7 мас. 9о стеарату магнію й 0,05-0,25 мас. Фо діоксиду кремнію; і р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: а) ядро таблетки, яке складається з: ї) від 35 до 55 мас. 96 диметилфумарату як активної речовини, яка має розподіл часток за розмірами такий, що 0-10 95 часток мають розмір 2500 мкм і 40-65 95 часток мають розмір 2250 мкм, і 2-10 95 часток мають розмір «100 мкм; її) 3-6 мас. 95 ГПЦ; ії) 40-60 мас. 95 лактози; їм) 0,15-0,7 мас. 9о стеарату магнію й 0,05-0,25 мас. Фо діоксиду кремнію; і р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: а) ядро таблетки, яке складається з: ї) від 40 до 50 мас. 96 диметилфумарату як активної речовини, яка має розподіл часток за розмірами такий, що 0-10 95 часток мають розмір 2500 мкм і 40-65 95 часток мають розмір 2250 мкм, і 2-10 95 часток мають розмір «100 мкм; її) 3-6 мас. 95 ГПЦ; ії) 45-55 мас. 95 лактози; їм) 0,15-0,7 мас. 9о стеарату магнію й 0,05-0,25 мас. Фо діоксиду кремнію; і р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить: а) ядро таблетки, яке складається з: ї) від 42 до 48 мас. 96 диметилфумарату як активної речовини, яка має розподіл часток за розмірами такий, що 0-10 95 часток мають розмір 2500 мкм і 40-65 95 часток мають розмір 2250 мкм, і 2-10 95 часток мають розмір «100 мкм; її) 3-5,5 мас. 95 ГПЦ; ії) 45-52 мас. 95 лактози; їм) 0,2-0,5 мас. до стеарату магнію й 0,05-0,2 мас. 9о діоксиду кремнію; і р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра.
У одному з варіантів реалізації, склад, згідно з даним винаходом, додатково містить одну або більше змащуючих речовин.
У одному з варіантів реалізаці, склад, згідно з даним винаходом, додатково містить один або більше агентів, що контролюють текучість.
У одному з варіантів реалізації, склад, згідно з даним винаходом, додатково містить одну або більше змащуючих речовин і один або більше агентів, що контролюють текучість.
У одному з варіантів реалізації, склад, згідно з даним винаходом, додатково містить фармацевтично прийнятні наповнювачі й добавки, вибрані з групи, яка включає змащуючі речовини, речовини, що сприяють ковзанню, розпушувачі, агенти, що контролюють текучість, солюбілізатори, агенти, що регулюють рнН, поверхнево-активні речовини й емульгатори.
У одному з варіантів реалізації, склад, згідно з даним винаходом, виготовляють без застосування розпушувача.
Деякі склади, згідно з даним винаходом, демонструють двофазні характеристики розчинення іп міїго, при цьому вивільнення АФІ, такого як диметилфумарат, протікає повільніше в кислому середовищі в перші дві години на приладі для розчинення Ш5Р і швидше, як тільки середовище для розчинення змінюють до рН 6,8, незважаючи на те, що розчинність АФІ може бути однаковою в кислому і лужному середовищі. Таким чином, для лікарських засобів, для яких є необхідним відносно низький вплив на шлунок, але в той же час є необхідним вивільнення/абсорбція в тонкому кишечнику, можна буде обмежувати вплив АФІ на шлунок і в той же час оптимізувати вплив АФІ на тонкий кишечник. У одному з варіантів реалізації характеристики розчинення іп міго складу є двофазними, тобто вивільнення АФІі протікає повільніше в кислому середовищі в перші дві години на приладі для розчинення О5Р і швидше, як тільки середовище для розчинення змінюють до рн 6,8.
Швидкість розчинення іп міго описує, як кількість АФІ, що вивільняється і що міститься в складі, згідно з даним винаходом, - при піддаванні тесту на розчинність іп міго - змінюється з часом. Більш висока/ливидка швидкість розчинення іп міго означає, що більша кількість АФіІ вивільняється протягом певного періоду часу, і більш низька/повільна швидкість розчинення іп
Зо міго означає, що менша кількість АФІ вивільняється протягом того ж періоду часу - при піддаванні однаковим умовам тестування розчинення іп міїго.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, в тесті на розчинність іп мійго, застосовуваному для визначення швидкості розчинення іп міго, використовують 0,1 Н соляну кислоту як середовище для розчинення протягом перших 2 годин тесту, а потім 0,05 М фосфатний буфер із рН 6,8 як середовище для розчинення.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, швидкість розчинення іп міго АФІ, який міститься в непокритому ентеросолюбільним покриттям складі, згідно з даним винаходом, - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - вище в зазначеній буферній (рН 6,8) фазі, в порівнянні з кислотною фазою (0,1 Н соляна кислота як середовище для розчинення) тесту на розчинність іп міго, наприклад, щонайменше на 10595 вище, наприклад, щонайменше на 2095 вище, наприклад, щонайменше на 30 95 вище, наприклад, щонайменше на 40 95 вище, наприклад, щонайменше на 50 95 вище, наприклад, щонайменше на 60 95 вище, наприклад, щонайменше на 70 95 вище, наприклад, щонайменше на 80 95 вище, наприклад, щонайменше на 90 95 вище, наприклад, щонайменше на 100 95 вище, наприклад, щонайменше на 125 95 вище, наприклад, щонайменше на 150 95 вище, наприклад, щонайменше на 200 95 вище, наприклад, щонайменше на 250 95 вище, наприклад, щонайменше на 300 95 вище, наприклад, щонайменше на 350 95 вище, наприклад, щонайменше на 40095 вище в буферній (рН 6,8) фазі, в порівнянні з кислотною фазою (0,1 Н соляна кислота як середовище для розчинення) тесту на розчинність іп міго. У одному з варіантів реалізації, порівняння проводять між швидкістю розчинення іп міїго протягом першої години тесту (між часом - 0 і часом - 1 година) і швидкістю розчинення іп міїго на З годині (між часом - 2 години і часом - З години) тесту. У іншому варіанті реалізації, порівняння проводять між швидкістю розчинення іп міго протягом перших двох годин тесту (між часом - 0 і часом - 2 години) і швидкістю розчинення іп міїго на З годині (між часом - 2 години і часом - З години) тесту. У іншому варіанті реалізації, порівняння проводять між швидкістю розчинення іп міго протягом перших двох годин тесту (між часом - 0 ї часом - 2 години) і швидкістю розчинення іп міго у наступні 2 години (між часом - 2 години й часом - 4 години) тесту. У іншому варіанті реалізації, порівняння проводять між швидкістю розчинення іп міїго протягом першої години тесту (між часом - 0 і часом - 1 година) і швидкістю розчинення іп міїго між часом - 2 години і часом - 2,5 години тесту.
У одному з варіантів реалізації, склад, згідно з даним винаходом, додатково містить одну або більше оболонок. У одному з варіантів реалізації даного винаходу, зазначену одну або більше оболонок, додають для покращення стабільності й характеристик ковтання таблеток або для відстрочення вивільнення АФІ. У одному з варіантів реалізації зазначені покриття являють собою плівкові покриття і/або ентеросолюбільні покриття. Плівкове покриття може покращувати характеристики ковтання, а також стабільність, і також може знижувати ризик сублімації активного фармацевтичного компонента. Крім того, плівкове покриття може покращувати аспект безпеки поводження з таблетками. Плівкове покриття з ентеросолюбільним покриттям, що лежить вище, або ентеросолюбільне покриття саме по собі може мати переваги, схожі з перерахованими вище для плівкового покриття. Однак, крім того, активний фармацевтичний компонент може не вивільнятися в кислому середовищі шлунка, яке потенційно захищає слизову оболонку шлунка від подразнення, якщо АФІ має подразливу дію стосовно слизової оболонки шлунка.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, зазначене покриття являє собою ентеросолюбільне покриття.
Речовини ентеросолюбільного покриття можуть бути вибрані з будь-якого ряду комерційно доступних речовин покриття. Необмежуючі приклади зазначених речовин включають ЕудрагітФ (Енагадіфвф) Є, Г, 5, Г30055, Коллікоатб (КоПісоаке) 300, ацетатфталат целюлози, полівінілацетатфталат і фталат гіпромелози.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, зазначене ентеросолюбільне покриття наносять на рівні, що становить приблизно 1,0-5,0 мас. 95 від маси ядра.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, зазначене ентеросолюбільне покриття наносять на рівні, що становить приблизно 1,0-4,5 мас. 95 від маси ядра, такому як 1,5-4,0 мас. 95 від маси ядра, такому як приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси ядра, такому як приблизно 2,0-3,5 мас. 95 від маси ядра, такому як приблизно 2-3 мас. 95 від маси ядра.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, зазначене ентеросолюбільне покриття наносять на рівні, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси ядра.
Ентеросолюбільне покриття являє собою відомий підхід для попередження або мінімізації вивільнення лікарського засобу в шлунку і забезпечення вивільнення в тонкому кишечнику.
Зазначені ентеросолюбільні полімерні покриття діють за принципом, залежної від рн розчинності: нерозчинні в умовах низького рН шлунка, але розчинні в близькому до нейтрального за рН середовищі проксимального тонкого кишечнику, який має рнН у діапазоні 5- б.
Для лікарських засобів, для яких є необхідною абсорбція в тонкому кишечнику, залишається відкритим тільки вузьке "вікно" вивільнення, таке як приблизно 5 годин, таке як приблизно 4 години, таке як приблизно З години, таке як приблизно 2,5 години, таке як приблизно 2 години між солюбілізацією ентеросолюбільного покриття й вивільненням АФіІ зі складу. У деяких варіантах реалізації даного винаходу було виявлено, що швидка солюбілізація ентеросолюбільного покриття можлива шляхом нанесення відносно тонкого покриття при як і раніше несподіваному отриманні необхідного захисту від кислого середовища шлунка, як, наприклад, показано - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом 2 годин - менше 10 95, наприклад, менше 5 95, наприклад, менше 2 95, наприклад, приблизно 0 95 вивільненням ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти іп мімо демонструє більш ранній початок вивільнення, ніж склад ФумадермФ відомого рівня техніки, наприклад, щонайменше на 20 хвилин, щонайменше на 30 хвилин, щонайменше на 40 хвилин, щонайменше на 50 хвилин, щонайменше на 60 хвилин, щонайменше на 70 хвилин, щонайменше на 80 хвилин, щонайменше на 90 хвилин, щонайменше на 100 хвилин, щонайменше на 110 хвилин або щонайменше на 120 хвилин раніше, ніж ФумадермФ натщесерце.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить ентеросолюбільне покриття, і вивільнення ефіру фумарової кислоти іп мімо демонструє більш ранній початок вивільнення, ніж склад ФумадермФ відомого рівня техніки, наприклад, щонайменше на 20 хвилин, щонайменше на 30 хвилин, щонайменше на 40 хвилин, щонайменше на 50 хвилин, щонайменше на 60 хвилин, щонайменше на 70 хвилин, щонайменше на 80 хвилин, щонайменше на 90 хвилин, щонайменше на 100 хвилин,
щонайменше на 110 хвилин або щонайменше на 120 хвилин раніше, ніж ФумадермФ натщесерце.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти іп мімо демонструє різницю в часі, яка складає від 15 хвилин до 2 годин натщесерце, таку як різниця в часі, яка складає не більше 120 хвилин, не більше 110 хвилин, не більше 100 хвилин, не більше 90 хвилин, не більше 80 хвилин, не більше 70 хвилин, не більше 60 хвилин, не більше 50 хвилин, не більше 40 хвилин, не більше 30 хвилин, не більше 20 хвилин або не більше 15 хвилин натщесерце.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, містить ентеросолюбільне покриття, і вивільнення ефіру фумарової кислоти іп мімо демонструє різницю в часі, яка складає від 15 хвилин до 2 годин натщесерце, таку як різниця в часі, яка складає не більше 120 хвилин, не більше 110 хвилин, не більше 100 хвилин, не більше 90 хвилин, не більше 80 хвилин, не більше 70 хвилин, не більше 60 хвилин, не більше 50 хвилин, не більше 40 хвилин, не більше 30 хвилин, не більше 20 хвилин або не більше 15 хвилин натщесерце.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і/або протягом перших
З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, яка міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 3,5 годин, після початку тесту, вивільняється не більше, ніж приблизно 95 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, яка міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при
Зо піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 4 годин після початку тесту, вивільняється не більш приблизно 98 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, яка міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 60 мас. 95, наприклад, від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95, наприклад, від приблизно 0 мас.95 до приблизно 40 мас. 95, наприклад, від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 30 мас. 95, наприклад, від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 20 мас. 95, наприклад, від приблизно 0 мас.95 до приблизно 10 мас. 95, наприклад, від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95, наприклад, приблизно 0 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і/або протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 15 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95, наприклад, від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95, наприклад, від приблизно 20 мас. 96 до приблизно 75 мас. 96, наприклад, від приблизно 25 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95, наприклад, від приблизно 40 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95, наприклад,
БО від приблизно 40 мас. 96 до приблизно 75 мас. 95, наприклад, від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95, наприклад, від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95, наприклад, від приблизно 60 мас. 96 до приблизно 95 мас. 96, наприклад, від приблизно 60 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95, наприклад, від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95, наприклад, від приблизно 80 мас. 96 до приблизно 95 мас. 96, наприклад, від приблизно 90 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином:
протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 60 мас. 95, наприклад, від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95, наприклад, від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95, або, наприклад, від приблизно 15 мас. 95 до приблизно 35 мас. 95, або, наприклад, від приблизно 35 мас. 95 до приблизно 55 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і/або протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 15 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95, наприклад, від приблизно 15 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95, наприклад, від приблизно 20 мас. 96 до приблизно 75 мас. 96, наприклад, від приблизно 15 мас. 95 до приблизно 35 мас. 95 або, наприклад, від приблизно 35 мас. 95 до приблизно 55 мас. 9», або, наприклад, від приблизно 55 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95, або, наприклад, від приблизно 65 мас. 96 до приблизно 85 мас. 95, або, наприклад, від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 80 мас. 9о, або, наприклад, від приблизно 75 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95, або, наприклад, від приблизно 85 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 25 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і/або протягом перших
З годин після початку тесту вивільняється від приблизно 15 мас. 96 до приблизно 95 мас. 95, наприклад, від приблизно 15 мас. 96 до приблизно 75 мас. 95, наприклад, від приблизно 25 мас. 96 до приблизно 95 мас. 95, наприклад, від приблизно 25 мас. 95 до приблизно 75 мас. Об, наприклад, від приблизно 40 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95, наприклад, від приблизно 40 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95, наприклад, від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95, наприклад, від приблизно 50 мас. 96 до приблизно 75 мас. 95, наприклад, від приблизно 60 мас. 96 до приблизно 95 мас. 95, наприклад, від приблизно 60 мас. 95 до приблизно 75 мас. Об, наприклад, від приблизно 70 мас. 96 до приблизно 95 мас. 95, наприклад, від приблизно 80 мас. 96 до приблизно 95 мас. 95, наприклад, від приблизно 90 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95
Зо загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 25 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і/або протягом перших
З годин після початку тесту вивільняється від приблизно 15 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95, наприклад, від приблизно 15 мас. 96 до приблизно 75 мас. 95, наприклад, від приблизно 15 мас. 96 до приблизно 35 мас. 95 або, наприклад, від приблизно 35 мас. 95 до приблизно 55 мас. 9о, або, наприклад, від приблизно 55 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95, або, наприклад, від приблизно 65 мас. 95 до приблизно 85 мас. 95, або, наприклад, від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 80 мас. 95, або, наприклад, від приблизно 75 мас. 96 до приблизно 95 мас. 95, або, наприклад, від приблизно 85 мас.9о до приблизно 95 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 3,5 годин, після початку тесту, вивільняється не більше, ніж приблизно 100 мас. ую, наприклад, від приблизно 30 мас.9о до приблизно 100 мас. 95, наприклад, від приблизно 30 мас.9о до приблизно 95 мас. 95, наприклад, від приблизно 40 мабс.95 до приблизно 100 мас. 95, наприклад, від приблизно 40 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95, наприклад, від приблизно 50 мас. 96 до приблизно 100 мас. 95, наприклад, від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95, наприклад, від приблизно 60 мас. 95 до приблизно 100 мас. 95, наприклад, від приблизно 60 мас. 95 до приблизно 95 мас. 96, наприклад, від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 100 мас. 95, наприклад, від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95, наприклад, від приблизно 80 мас. 96 до приблизно 100 мас. 95, наприклад, від приблизно 80 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95, наприклад, від приблизно 90 мас. 95 до приблизно 100 мас. 95, наприклад, від приблизно 90 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, 60 який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 3,5 годин, після початку тесту, вивільняється не більше, ніж приблизно 100 мас. 96, наприклад, від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 90 мас. 95, наприклад, від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 або, наприклад, від приблизно 60 мас. 95 до приблизно 80 мас. 9о, або, наприклад, від приблизно 80 мас. 96 до приблизно 95 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється не більше, ніж приблизно 100 мас. ую, наприклад, від приблизно 35 мас.95 до приблизно 100 мас. 95, наприклад, від приблизно 35 мас.95 до приблизно 98 мас. 95, наприклад, від приблизно 40 мабс.95 до приблизно 100 мас. 95, наприклад, від приблизно 40 мас. 95 до приблизно 98 мас. 95, наприклад, від приблизно 50 мас. 96 до приблизно 100 мас. 95, наприклад, від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 98 мас. 95, наприклад, від приблизно 60 мас. 95 до приблизно 100 мас. 95, наприклад, від приблизно 60 мас. 96 до приблизно 98 мас. 96, наприклад, від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 100 мас. 95, наприклад, від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 98 мас. 95, наприклад, від приблизно 80 мас. 96 до приблизно 100 мас. 95, наприклад, від приблизно 80 мас. 95 до приблизно 98 мас. 95, наприклад, від приблизно 90 мас. 95 до приблизно 100 мас. 95, наприклад, від приблизно 90 мас. 95 до приблизно 98 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином:
Зо протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється не більше, ніж приблизно 100 мас. 96, наприклад, від приблизно 35 мас. 95 до приблизно 98 мас. 95, наприклад, від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 70 мас. 95 або, наприклад, від приблизно 85 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється не більше, ніж приблизно 95 мас. 96, наприклад, не більше, ніж приблизно 90 мас. 95, наприклад, не більше, ніж приблизно 70 мас. Фо загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2, годин після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 15 мас. 95 до приблизно 35 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 70 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 15 мас. 95 до бо приблизно 35 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 70 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 100 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 55 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 60 мас. 95 до приблизно 80 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 80 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 55 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 60 мас. 95 до приблизно 80 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 80 мас. 95 до
Зо приблизно 95 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 80 мас. 95 до приблизно 100 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 60 мас. 95 до приблизно 85 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 80 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 85 мас. 95 до приблизно 100 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 60 мас. 95 до приблизно 85 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 80 мас. 95 до приблизно 100 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 85 мас. 95 до приблизно 100 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного бо буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином:
протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 15 мас. 95 до приблизно 35 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших З годин після початку тесту вивільняється від приблизно 55 мас. У5 до приблизно 80 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 90 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 80 мас. 95 до приблизно 100 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 10 мас. 95 до приблизно 30 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 15 мас. 95 до приблизно 40 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 10 мас. 95 до приблизно 30 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 15 мас. 95 до
Зо приблизно 40 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 6 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 75 мас. 95 до приблизно 100 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 25 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 10 мас. 95 до приблизно 30 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 40 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 25 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 10 мас. 95 до приблизно 30 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 40 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 30 мас. 95 до бо приблизно 50 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 2 мас. 95 до приблизно 20 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 20 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 25 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 2 мас. 95 до приблизно 20 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 20 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 25 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 10 мас. 95 до приблизно 30 мас. 95 загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, вивільнення має кінетичні характеристики вивільнення нульового порядку, першого порядку або з квадратним коренем (Хігучі).
У іншому варіанті реалізації вивільнення іп міго, має комбінацію кінетичних характеристик
Зо вивільнення нульового порядку, першого порядку і з квадратним коренем (Хігучі), наприклад комбінацією характеристик вивільнення іп міго нульового й першого порядку.
Різні кінетичні моделі, такі як нульового порядку (1), першого порядку (2), квадратного кореня (рівняння Хігучі) (3), можуть бути застосовані для пояснення кінетики вивільнення лікарського засобу. 1: М-Мо--Коїї 2: Іп Ме-Їпй МАК 3: Ме-Мозк г
У даних рівняннях Мі являє собою загальну кількість лікарського засобу, який вивільняється в який-небудь певний момент часу, і Мо являє собою дозу активної речовини, включеної в фармацевтичну композицію, Ко, К і Кн являють собою константи швидкості для рівняння нульового порядку, першого порядку і рівняння Хігучі відповідно.
Один із аспектів даного винаходу належить до характеристик вивільнення розчинення нульового порядку. Інший аспект належить до характеристик вивільнення розчинення першого порядку. Інший аспект належить до характеристик вивільнення розчинення з квадратним коренем (рівняння Хігучі).
Активна речовина в складі, згідно з даним винаходом, являє собою будь-який ефір фумарової кислоти.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу ефір фумарової кислоти, переважно вибраний із групи, яка складається з диметилфумарату, діетилфумарату, дипропілфумарату, дибутилфумарату, дипентилфумарату, метилетилфумарату, метилпропілфумарату, метилбутилфумарату, метилпентилфумарату, монометилфумарату, моноетилфумарату, монопропілфумарату, монобутилфумарату і монопентилфумарату, включаючи фармацевтично прийнятні солі зазначених речовин.
Фармацевтично прийнятні солі зазначених речовин включають солі металів, такі як сіль, вибрана з солей лужних металів і солей лужноземельних металів, які включають солі натрію, калію, кальцію, магнію, стронцію або цинку, солі амінокислот і т.д.
У іншому варіанті реалізації даного винаходу, ефір фумарової кислоти присутній у формі моносахаридного ефіру, такого як, наприклад, описаний у ЕРО6753340.6.
У іншому варіанті реалізації даного винаходу, ефір фумарової кислоти присутній у формі бо солі амінокислоти. Амінокислота може являти собою амінокислоту, що зустрічається в природі,
таку як гліцин, аланін, валін, норвалін, ізовалін, лейцин, норлейцин, ізолейцин, метіонін, фенілаланін, триптофан, серин, треонін, цистеїн, пеніциламін, тирозин, аспарагін, глутамін, аспарагінова кислота, глутамінова кислота, орнітин, лізин, аргінін, гістидин, пролін, 4- гідроксипролін і піпеколінова кислота.
У конкретному варіанті реалізації даного винаходу, ефір фумарової кислоти являє собою моно-(С1-Св)-алкілефір фумарової кислоти, присутній у формі фармацевтично прийнятної солі.
Придатні солі являють собою, наприклад, солі металів, такі як сіль, вибрана з солей лужних металів і солей лужноземельних металів, які включають сіль натрію, калію, кальцію, магнію, стронцію або цинку.
Термін (С1-С5)-алкіл належить до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, яка містить від одного до п'яти атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1- бутил, 2-бутил, 2-пропіл, 1-пропіл і пентил.
У іншому варіанті реалізації, склад, згідно з даним винаходом, містить диметилфумарат як активну речовину.
У іншому варіанті реалізації, склад, згідно з даним винаходом, містить монометилфумарат як активну речовину, можливо в формі фармацевтично прийнятної солі, як наприклад його натрієва, калієва, кальцієва, магнієва, стронцієва і/або цинкова сіль.
У іншому варіанті реалізації, склад, згідно з даним винаходом, містить монометилфумарат як активну речовину, можливо в формі солі амінокислоти.
У іншому варіанті реалізації, склад, згідно з даним винаходом, по суті, складається з диметилфумарату як активної речовини.
У іншому варіанті реалізації склад, згідно з даним винаходом, складається з диметилфумарату як активної речовини.
У іншому варіанті реалізації, склад, згідно з даним винаходом, по суті, складається з монометилфумарату як активної речовини, можливо в формі фармацевтично прийнятної солі, як наприклад його натрієва, калієва, кальцієва, магнієва, стронцієва і/або цинкова сіль.
У іншому варіанті реалізації склад, згідно з даним винаходом, складається з монометилфумарату як активної речовини, можливо в формі фармацевтично прийнятної солі, як наприклад його натрієва, калієва, кальцієва, магнієва, стронцієва і/або цинкова сіль.
У іншому варіанті реалізації, склад, згідно з даним винаходом, містить диметилфумарат і монометилфумарат (можливо в формі фармацевтично прийнятної солі, як наприклад його натрієва, калієва, кальцієва, магнієва, стронцієва і/або цинкова сіль) як активні речовини, в масовому співвідношенні від приблизно 1:10 до приблизно 10:1.
У іншому варіанті реалізації, склад, згідно з даним винаходом, по суті, складається з диметилфумарату і монометилфумарату (можливо у формі фармацевтично прийнятної солі, як наприклад його натрієва, калієва, кальцієва, магнієва, стронцієва і/або цинкова сіль) як активних речовин, у масовому співвідношенні від приблизно 1:10 до приблизно 10:1.
У іншому варіанті реалізації склад, згідно з даним винаходом, складається з диметилфумарату і монометилфумарату (можливо в формі фармацевтично прийнятної солі, як наприклад, його натрієва, калієва, кальцієва, магнієва, стронцієва і/або цинкова сіль) як активних речовин, у масовому співвідношенні від приблизно 1:10 до приблизно 10:1.
У одному з варіантів реалізації, склад, згідно з даним винаходом, призначений для введення один, два або три рази на добу.
У одному з варіантів реалізації зазначений склад призначений для введення один раз на добу.
У одному з варіантів реалізації зазначений склад призначений для введення два рази на добу.
Добова доза фармацевтичного складу з контрольованим вивільненням, згідно з даним винаходом, яку вводять для лікування пацієнта, залежить від ряду факторів, серед яких включені без обмеження маса і вік, і першопричини стану або захворювання, що виліковується, і її визначення перебуває в рамках компетенції лікаря.
Відповідно до одного з аспектів даного винаходу, добова доза може становити, наприклад, від 200 до 400 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту - від 300 до 500 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту - від 400 до 600 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту - від 500 до 700 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту - від 600 до 800 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту- від 700 до 900 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту - від 800 до 1000 мг активної 60 речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту - від 900 до 1100 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту- від 1000 до 1200 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту - від 1100 до 1300 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту - від 1200 до 1400 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, і відповідно до ще одного аспекту - від 1300 до 2000 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах.
Один із варіантів реалізації даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, який містить: ї) від 40 мас. 95 до 55 мас. 96 диметилфумарату; ії) 4-6 мас. 95 гідроксипропілцрелюлози; ії) 35-55 мас. 95 лактози.
Один із варіантів реалізації даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, який містить: ї) від ЗО мас. 95 до 60 мас. 96 диметилфумарату; ії) 3-6 мас. 95 гідроксипропілцрелюлози; ії) 35-65 мас. 95 лактози.
Один із варіантів реалізації даного винаходу являє собою фармацевтичний склад у формі таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: а) ядро таблетки, яке містить: ї) 40-60 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(Сі-Св)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ії) 4-6 мас. 96 агента, що контролює швидкість; ії) 35-55 мас. 95 зв'язуючої речовини; р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до менше, ніж приблизно 10 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших З годин після початку тесту вивільняється від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 98 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 100 мас. загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі.
Один із варіантів реалізації даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, у формі таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: а) ядро таблетки, яке містить: ї 30-60 мас.95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ди-(С1-
Св5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ії) 3-6 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 35-65 мас. 9о зв'язуючої речовини; р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до менше, ніж приблизно 10 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших З годинб після початку тестуб вивільняється від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 50 мас. 95 до бо приблизно 98 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 100 мас. загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі.
Один із варіантів реалізації даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, у формі монолітної таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: а) ядро таблетки, яке містить: ї) 40-60 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ді-(Сі-Св)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ії) 4-6 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 35-55 мас. 95 зв'язуючої речовини; р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до менше, ніж приблизно 10 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 98 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 100 мас. загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі.
Один із варіантів реалізації даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, у формі монолітної таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: а) ядро таблетки, яке містить: ї) 30-60 мас. 95 одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ді-(Сі-Св)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-Св)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ії) 3-6 мас. 95 агента, що контролює швидкість; ії) 35-65 мас. о зв'язуючої речовини; р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до менше, ніж приблизно 10 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин після, початку тесту, вивільняється від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 98 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 100 мас. загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі.
Один із варіантів реалізації даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, у формі таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: а) ядро таблетки, яке містить: ї) 40-55 мас. 956 диметилфумарату, ії) 4-6 мас. 95 гідроксипропілцрелюлози; ії) 35-55 мабс. 9о лактози; р) ентеросолюбільне покриття, в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення бо диметилфумарату - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення -- таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до менше, ніж приблизно 10 мас. 95 диметилфумарату, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших З годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95 диметилфумарату, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 98 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 100 мас. 95 загальної кількості диметилфумарату, який міститься в зазначеному складі.
Один із варіантів реалізації даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, у формі монолітної таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: а) ядро таблетки, яке містить: ї) 40-55 мас. 9о диметилфумарату, ії) 4-6 мас. 95 гідроксипропілцелюлози; ії) 35-55 мас. 95 лактози; р) ентеросолюбільне покриття в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення диметилфумарату - при піддаванні тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення -- таким чином: протягом перших 2 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 0 мас. 95 до менше, ніж приблизно 10 мас. 95 диметилфумарату, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших З годин, , після початку тесту, вивільняється від приблизно 20 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95 диметилфумарату, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 50 мас. 95 до приблизно 98 мас. 95 ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин, після початку тесту, вивільняється від приблизно 70 мас. 95 до приблизно 100 мас. 956 загальної кількості диметилфумарату, який міститься в зазначеному складі.
Отримання таблеток із матрицею, що піддається ерозії, згідно з даним винаходом, може бути здійснене шляхом грануляції з наступним таблетуванням і, можливо, нанесенням плівкового і/або ентеросолюбільного покриття на отримані ядра таблеток. Ядро може бути отримане, наприклад, шляхом традиційної вологої грануляції або безперервної грануляції, такої як екструзія, з наступним компактуванням гранул у таблетки. Потім на ядро може бути нанесене покриття з застосуванням придатної технології, переважно повітряно-суспензійним способом.
Один із аспектів даного винаходу являє собою спосіб отримання складу, згідно з даним винаходом, який включає наступні етапи: а) розчинення (чи суспендування) або одного з, або як ефіру фумарової кислоти, так і можливо агента, що контролює швидкість, у формі полімерної матричної речовини у воді з отриманням водної суспензії зазначених речовин; р) нанесення зазначеної водної суспензії розпиленням на гранули ефіру фумарової кислоти мМабо зв'язуючої речовини протягом періоду часу, достатнього для отримання на них рівномірного покриття; с) сушіння отриманих гранул; а) можливо просіювання або подрібнювання зазначених гранул; е) приготування суміші з будь-якими фармацевтично прийнятними наповнювачами й добавками, по суті, відомим способом, з отриманням складу, у вигляді таблетки;
Ї) можливо нанесення плівкового і/або ентеросолюбільного покриття на зазначений склад, у вигляді таблетки, по суті, відомим способом; при цьому будь-який або всі з вищевказаних етапів здійснюють при такій температурі, щоб температура продукту не перевищувала 45 "С. У одному з варіантів реалізації даного винаходу будь-який або всі з вищевказаних етапів здійснюють при такій температурі, щоб температура продукту не перевищувала 40"С, наприклад, не перевищувала 35"С, наприклад, не перевищувала 30 "С. Таким чином, несподівано було показано, що отримання складу, згідно з даним винаходом, може бути здійснене шляхом використання тільки води як розчинника, що таким чином позбавляє необхідності використання яких-небудь органічних розчинників. Крім бо того, всі етапи способу можуть бути здійснені при досить низькій температурі. Таким чином,
мінімізують або знижують будь-яку сублімацію активного фармацевтичного компонента і отримують енергозберігаючий спосіб, який зменшує втрати АФІ, що таким чином знижує вартість, а також підвищує екологічну безпеку і безпеку робітників.
У даному контексті розмір часток вимірюють шляхом традиційного аналізу за допомогою сит, відомого фахівцеві в даній області техніки.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, ефір фумарової кислоти тонко подрібнюють із отриманням розміру часток, при якому щонайменше 90 95 часток мають розмір не більше 50 мкм, наприклад, не більше 30 мкм, наприклад, не більше 10 мкм, перед етапом а) вище.
У іншому варіанті реалізації, середній розмір часток активного фармацевтичного компонента (ефіру (ефірів) фумарової кислоти) зменшують, наприклад, шляхом просіювання або подрібнювання так, що щонайменше 50 95 часток мають розмір менший за 800 мкм, наприклад, менший за 600 мкм, наприклад, менший за 500 мкм, наприклад, менший за 400 мкм, наприклад, менший за 200 мкм перед етапом а) вище.
У іншому варіанті реалізації, середній розмір часток активного фармацевтичного компонента (ефіру (ефірів) фумарової кислоти) зменшують, наприклад, шляхом просіювання або подрібнювання так, що щонайменше 8095 часток мають розмір менший за 800 мкм, наприклад, менший за 600 мкм, наприклад, менший за 500 мкм, наприклад, менший за 400 мкм, наприклад, менший за 200 мкм перед етапом а) вище.
У іншому варіанті реалізації середній розмір часток активного фармацевтичного компонента (ефіру (ефірів) фумарової кислоти) зменшують, наприклад, шляхом просіювання або подрібнювання так, що щонайменше 90 95 часток мають розмір менший за 800 мкм, наприклад, менший за 600 мкм, наприклад, менший за 500 мкм, наприклад, менший за 400 мкм, наприклад, менший за 200 мкм перед етапом а) вище.
У іншому варіанті реалізації, кристали ефіру фумарової кислоти просівають або подрібнюють так, що 90 95 часток мають розмір у діапазоні 5-1000 мкм, такий як у діапазоні 10- 900 мкм, такий як у діапазоні 20-800 мкм, такий як у діапазоні 30-750 мкм, такий як у діапазоні 40-600 мкм, такий як у діапазоні 50-500 мкм, такий як у діапазоні 100-400 мкм, такий як у діапазоні 200-300 мкм, такий як у діапазоні 300-600 мкм, такий як у діапазоні 300-400 мкм, такий
Зо як у діапазоні 400-600 мкм або такий як у діапазоні 500-600 мкм перед етапом а) вище.
У іншому варіанті реалізації середній розмір часток активного фармацевтичного компонента (ефіру (ефірів) фумарової кислоти) знаходиться в діапазоні 5-1000 мкм, такий як у діапазоні 10-900 мкм, такий як у діапазоні 20-800 мкм, такий як у діапазоні 30-750 мкм, такий як у діапазоні 40-600 мкм, такий як у діапазоні 50-500 мкм, такий як у діапазоні 100-400 мкм, такий як у діапазоні 200-300 мкм, такий як у діапазоні 300-600 мкм, такий як у діапазоні 300-400 мкм, такий як у діапазоні 400-600 мкм або такий як у діапазоні 500-600 мкм перед етапом а) вище.
У іншому варіанті реалізації, розподіл часток активного фармацевтичного компонента (ефіру (ефірів) фумарової кислоти) за розмірами є таким, що 0-5 95 часток мають розмір »500 мкм і 45- 53 96 часток мають розмір 2250 мкм перед етапом а) вище. У одному з його варіантів 7-15 95 часток мають розмір «100 мкм перед етапом а) вище.
У іншому варіанті реалізації, розподіл часток активного фармацевтичного компонента (ефіру (ефірів) фумарової кислоти) за розмірами є таким, що 0-7 95 часток мають розмір »500 мкм і 42- 59 965 часток мають розмір 2250 мкм перед етапом а) вище. У одному з його варіантів 3-12 95 часток мають розмір «100 мкм перед етапом а) вище.
У іншому варіанті реалізації, розподіл часток активного фармацевтичного компонента (ефіру (ефірів) фумарової кислоти) за розмірами є таким, що 0-10 9о часток мають розмір »500 мкм і 40-65 ую часток мають розмір 2250 мкм перед етапом а) вище. У одному з його варіантів 2-10 95 часток мають розмір «100 мкм перед етапом а) вище.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, середній розмір часток активного фармацевтичного компонента (ефіру (ефірів) фумарової кислоти) зменшують, наприклад, шляхом просіювання або подрібнювання, при цьому зазначене просіювання або подрібнювання здійснюють із утворенням мінімальної кількості тепла. Таким чином, мінімізують або знижують будь-яку сублімацію активного фармацевтичного компонента і отримують енергозберігаючий спосіб, який зменшує втрати АФІ, що таким чином знижує вартість, а також підвищує екологічну безпеку і безпеку робітників. Просіювання або подрібнювання може відбуватися в один етап просіювання чи подрібнювання або може бути повторено кілька разів для отримання необхідного розподілу часток. У одному з варіантів реалізації даного винаходу, просіювання або подрібнювання відбувається в два етапи. У одному з варіантів реалізації даного винаходу, в якому просіювання або подрібнювання здійснюють у кілька етапів, агент для зменшення 60 агломерації додають між даними етапами.
Зо
Не будучи зв'язаними рамками якої-небудь конкретної теорії, автори даного винаходу вважають, що активний фармацевтичний компонент (ефір (ефіри) фумарової кислоти), який має розподіл часток за розмірами у вищевказаних діапазонах, призводить до більш повільного розчинення іп міїго і таким чином дозволяє використовувати більш низьку кількість агента, що контролює швидкість, в порівнянні зі складом, який має розподіл часток за розмірами з більшим розміром часток, наприклад, таким, що більше 10 95 часток мають розмір »500 мкм і/або більше 65 95 часток мають розмір 2250 мкм.
Відповідно до одного з аспектів, більш низька кількість агента, що контролює швидкість, дозволяє виготовляти таблетку з високим завантаженням лікарського засобу, таким як щонайменше 4095, 4595, 5095, 5595 або 6095 активного фармацевтичного компонента, виходячи з загальної маси таблетки.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, етап Б) здійснюють у грануляторі з псевдозрідженим шаром.
Інший аспект даного винаходу являє собою спосіб отримання складу, згідно з даним винаходом, який включає наступні етапи: а) розчинення (або суспендування) агента, що контролює швидкість, у формі полімерної матричної речовини у воді, з отриманням водної суспензії зазначеної речовини; р) нанесення зазначеної водної суспензії розпиленням на гранули ефіру фумарової кислоти протягом періоду часу, достатнього для отримання на них рівномірного покриття; с) сушіння отриманих гранул; а) можливо просіювання або подрібнювання зазначених гранул; е) додавання будь-яких фармацевтично прийнятних наповнювачів і добавок, по суті, відомим способом з отриманням складу, у вигляді таблетки;
Ї) можливо нанесення плівкового і/або ентеросолюбільного покриття на зазначений склад, у вигляді таблетки, по суті, відомим способом; при цьому будь-який або всі з вищевказаних етапів здійснюють при такій температурі, щоб температура продукту не перевищувала 45 "С. У одному з варіантів реалізації даного винаходу будь-який або всі з вищевказаних етапів здійснюють при такій температурі, щоб температура продукту не перевищувала 40"С, наприклад, не перевищувала 35"С, наприклад, не
Зо перевищувала 30 "С. Таким чином, мінімізують або знижують будь-яку сублімацію активного фармацевтичного компонента і отримують енергозберігаючий спосіб, який зменшує втрату АФІ, що, таким чином, знижує вартість, а також підвищує екологічну безпеку і безпеку робітників.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, ефір фумарової кислоти тонко подрібнюють із отриманням розміру часток, при якому щонайменше 90 95 часток мають розмір не більше 50 мкм, такий як не більше 30 мкм, такий як не більше 10 мкм перед етапом Б) вище.
У іншому варіанті реалізації середній розмір часток активного фармацевтичного компонента (ефіру (ефірів) фумарової кислоти) зменшують, наприклад, шляхом просіювання або подрібнювання, при цьому щонайменше 90 95 часток мають розмір не більше 800 мкм, такий як не більше 600 мкм, такий як не більше 500 мкм, такий як не більше 400 мкм, такий як не більше 200 мкм перед етапом Б) вище.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, етап Б) здійснюють у грануляторі з псевдозрідженим шаром.
Інший варіант реалізації даного винаходу являє собою спосіб отримання складу, згідно з даним винаходом, який включає наступні етапи: а) можливо просіювання або подрібнювання кристалів ефіру фумарової кислоти;
Б) змішування зазначених кристалів ефіру фумарової кислоти, можливо агента, що контролює швидкість, у формі полімерної матричної речовини й будь-яких фармацевтично прийнятних наповнювачів і добавок шляхом прямого пресування, з отриманням складу, у вигляді таблетки; с) можливо нанесення плівкового і/або ентеросолюбільного покриття на зазначений склад, у вигляді таблетки, по суті, відомим способом; при цьому будь-який або всі з вищевказаних етапів здійснюють при такій температурі, щоб температура продукту не перевищувала 45 "С. У одному з варіантів реалізації даного винаходу будь-який або всі з вищевказаних етапів здійснюють при такій температурі, щоб температура продукту не перевищувала 40"С, наприклад, не перевищувала 35"С, наприклад, не перевищувала 30 "С. Таким чином, мінімізують або знижують будь-яку сублімацію активного фармацевтичного компонента і отримують енергозберігаючий спосіб, який зменшує втрати АФІ, що таким чином знижує вартість, а також підвищує екологічну безпеку і безпеку робітників.
Інший варіант реалізації даного винаходу являє собою спосіб отримання складу, згідно з 60 даним винаходом, який включає наступні етапи:
а) можливо просіювання або подрібнювання кристалів ефіру фумарової кислоти; р) змішування зазначених кристалів ефіру фумарової кислоти з будь-якими фармацевтично прийнятними наповнювачами і можливо агентом, що контролює швидкість, у формі полімерної матричної речовини, по суті, відомим способом із отриманням складу, у вигляді таблетки; с) вальцювання даної суміші і її просіювання/подрібнювання з отриманням гранул; а) приготування суміші будь-яких додаткових фармацевтично прийнятних наповнювачів із зазначеними гранулами, з отриманням кінцевої суміші, готової для таблетування; е) пресування, з отриманням таблеток;
Ї) можливо нанесення плівкового і/або ентеросолюбільного покриття на зазначені таблетки.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, ефір фумарової кислоти попередньо змішують із одним або більше фармацевтично прийнятними наповнювачами перед етапом а) вище.
Стабільність складів, згідно з даним винаходом, може бути визначена шляхом вимірювання початкових характеристик розчинення таблеток іп міїго і характеристик розчинення іп міїго після різних періодів зберігання й шляхом порівняння, отриманих характеристик розчинення іп міго. У одному з варіантів реалізації даного винаходу, таблетки стабільні протягом щонайменше 6 місяців, наприклад, щонайменше 9 місяців, наприклад, щонайменше 12 місяців, наприклад, щонайменше 18 місяців, наприклад, щонайменше 24 місяці. Стабільність складів, згідно з даним винаходом, також може бути визначена стандартизованими способами вимірювання будь-яких змін, наприклад, у вмісті, кольорі або продуктах розпаду.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, стабільність складу може бути визначена за допомогою об'єктивних критеріїв, таких як, наприклад, певна максимальна зміна кількості
АФІ, яка вивільняється, в заздалегідь визначений момент часу, у ході стандартизованого тесту на розчинність іп міго, при порівнянні початкового моменту часу тестування з тестуванням у більш пізній момент часу. У одному з варіантів реалізації даного винаходу кількість АФіІ, яка вивільняється зі складу, що зберігається в умовах ІСН (наприклад, 25 градусів С/60 95 ВВ, наприклад, 30 градусів С/65 95 ВВ, наприклад, 40 градусів С/75 95 ВВ) протягом певного періоду часу (такого як щонайменше 1 місяць, такого як щонайменше 3 місяці, такого як щонайменше 6 місяців, такого як щонайменше 9 місяців, такого як щонайменше 12 місяців), у порівнянні з
Зо початковим моментом часу (час - 0, установлений для тестування стабільності) - при піддаванні тесту на розчинність іп міго, з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - є наступною: через 1 годину, після початку тесту, спостерігають різницю, яка складає менше 10 процентних точок, наприклад, менше 9 процентних точок, наприклад, менше 8 процентних точок, наприклад, менше б процентних точок, наприклад, менше 4 процентних точок, наприклад, менше 2 процентних точок, наприклад, менше 1 процентної точки, у кількості активного фармацевтичного компонента, яка вивільняється зі складу, і/або через 2 години, після початку тесту, спостерігають різницю, яка складає менше 10 процентних точок, наприклад, менше 9 процентних точок, наприклад, менше 8 процентних точок, наприклад, менше б процентних точок, наприклад, менше 4 процентних точок, наприклад, менше 2 процентних точок, наприклад, менше 1 процентної точки, у кількості активного фармацевтичного компонента, яка вивільняється зі складу, і/або через З години, після початку тесту, спостерігають різницю, яка складає менше 10 процентних точок, наприклад, менше 9 процентних точок, наприклад, менше 8 процентних точок, наприклад, менше б процентних точок, наприклад, менше 4 процентних точок, наприклад, менше 2 процентних точок, наприклад, менше 1 процентної точки, у кількості активного фармацевтичного компонента, яка вивільняється зі складу, і/або через 4 години, , після початку тесту, спостерігають різницю, яка складає менше 10 процентних точок, наприклад, менше 9 процентних точок, наприклад, менше 8 процентних точок, наприклад, менше б процентних точок, наприклад, менше 4 процентних точок, наприклад, менше 2 процентних точок, наприклад, менше 1 процентної точки, у кількості активного фармацевтичного компонента, яка вивільняється зі складу, і/або через 5 годин після, початку тесту, спостерігають різницю, яка складає менше 10 процентних точок, наприклад, менше 9 процентних точок, наприклад, менше 8 процентних точок, наприклад, менше б процентних точок, наприклад, менше 4 процентних точок, наприклад, менше 2 процентних точок, наприклад, менше 1 процентної точки, у кількості активного фармацевтичного компонента, яка вивільняється зі складу.
У одному з варіантів реалізації, фармацевтичний склад, згідно з даним винаходом, бо призначений для застосування для лікування псоріазу, псоріатичного артриту, нейродерміту,
запального захворювання кишечнику, такого як хвороба Крона і неспецифічний виразковий коліт, поліартриту, розсіяного склерозу (РС), юнацького цукрового діабету, тиреоїдиту
Хашимото, хвороби Грейвса, СЧВ (системного червоного вовчака), синдрому Шегрена, перніціозної анемії, хронічного активного (вовчакового) гепатиту, ревматоїдного артриту (РА), вовчакового нефриту, міастенії гравіс, увеїту, рефрактерного увеїту, весняного кон'юнктивіту, звичайної пухирчатки, склеродермії, невриту зорового нерва, болю, такого як корінцевий біль, біль, пов'язаний із радікулопатією, нейропатичний біль або ішіас/ішіасний біль, трансплантації органів (попередження відторгнення), саркоїдозу, ліпоїдного некробіозу або анулярної гранулеми.
Один із варіантів реалізації являє собою застосування фармацевтичного складу, згідно з даним винаходом, для отримання лікарського засобу для лікування псоріазу, псоріатичного артриту, нейродерміту, запального захворювання кишечнику, такого як хвороба Крона й неспецифічний виразковий коліт, поліартриту, розсіяного склерозу (РОС), юнацького цукрового діабету, тиреоїдиту Хашимото, хвороби Грейвса, СЧВ (системного червоного вовчака), синдрому Шегрена, перніціозної анемії, хронічного активного (вовчакового) гепатиту, ревматоїдного артриту (РА), вовчакового нефриту, міастенії гравіс, увеїту, рефрактерного увеїту, весняного кон'юнктивіту, звичайної пухирчатки, склеродермії, невриту зорового нерва, болю, такого як корінцевий біль, біль, пов'язаний із радікулопатією, нейропатичний біль або ішіас/шіасний біль, трансплантації органів (попередження відторгнення), саркоїдозу, ліпоїдного некробіозу або анулярної гранулеми.
Інший варіант реалізації даного винаходу являє собою спосіб лікування псоріазу, псоріатичного артриту, нейродерміту, запального захворювання кишечнику, такого як хвороба
Крона й неспецифічний виразковий коліт, поліартриту, розсіяного склерозу (РОС), юнацького цукрового діабету, тиреоїдиту Хашимото, хвороби Грейвса, СЧВ (системного червоного вовчака), синдрому Шегрена, перніціозної анемії, хронічного активного (вовчакового) гепатиту, ревматоїдного артриту (РА), вовчакового нефриту, міастенії гравіс, увеїту, рефрактерного увеїту, весняного кон'юнктивіту, звичайної пухирчатки, склеродермії, невриту зорового нерва, болю, такого як корінцевий біль, біль, пов'язаний із радікулопатією, нейропатичний біль або ішіас//шіасний біль, трансплантації органів (попередження відторгнення), саркоїдозу, ліпоїдного
Зо некробіозу або анулярної гранулеми, при цьому зазначений спосіб включає пероральне введення пацієнтові, що потребує цього, ефективної дози фармацевтичного складу, згідно з даним винаходом.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, призначений для застосування в лікуванні псоріазу.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, призначений для застосування в лікуванні псоріатичного артриту.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, призначений для застосування в лікуванні розсіяного склерозу або рецидивуючо-ремітуючого розсіяного склерозу.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу, склад, згідно з даним винаходом, призначений для застосування в лікуванні ревматоїдного артриту.
Варто розуміти, що даний винахід не обмежується конкретними описаними варіантами реалізації, оскільки зазначені варіанти безсумнівно можуть варіювати. Також варто розуміти, що термінологія, яка використовується в даному описі, наведена з метою опису тільки конкретних варіантів реалізації й не є обмежуючою, оскільки об'єм даного винаходу обмежується тільки доданою формулою винаходу. Якщо наведений діапазон значень, зрозуміло, що кожне проміжне значення до десятої частки одиниці нижньої межі, якщо в контексті явно не зазначене інше, між верхньою і нижньою межею даного діапазону й будь-яке інше зазначене або проміжне значення в даному зазначеному діапазоні, включене в даний винахід. Верхні й нижні межі даних менших діапазонів можуть бути незалежно включені в менші діапазони і включені в даний винахід, за умови, будь-якої спеціально виключеної межі в зазначеному діапазоні. У випадку, коли зазначений діапазон включає одну або обидві межі, діапазони, що виключають або одну, або обидві дані включені межі, також включені в даний винахід. Якщо не визначене інше, всі технічні й наукові терміни, які використовуються в даному описі, мають те ж значення, зазвичай зрозуміле фахівцеві в даній області техніки, до якої належить даний винахід. Незважаючи на те, що будь-які способи і речовини, аналогічні або еквівалентні, описаним у даному документі, також можуть бути використані при реалізації або тестуванні даного винаходу, описані переважні способи і речовини. Усі публікації, зазначені в даному документі, включені в даний документ, за допомогою посилання для розкриття й опису способів і/або речовин, стосовно яких бо дані публікації наведені. Слід зазначити, що в даному описі й доданій формулі винаходу форми однини включають множину, якщо в контексті явно не зазначено інше. Патенти і публікації, зазначені в даному документі, наведені, винятково, для їх опису до дати подання даної заявки.
Ніяка частина даного документа не може бути розглянута як визнання того, що даний винахід не підлягає віднесенню до більш ранньої дати зазначеного патенту або публікації, на основі попереднього винаходу. Крім того, наведені дати публікації можуть відрізнятися від фактичних дат публікації, які, можливо, повинні бути незалежно підтверджені. Як очевидно для фахівця, в даній області технікию, при прочитанні даного опису, кожний із індивідуальних варіантів реалізації, описаних і проілюстрованих у даному документі, має дискретні компоненти і ознаки, які можуть бути легко відділені або комбіновані з ознаками будь-якого з інших декількох варіантів реалізації в межах об'єму або суті даного винаходу. Фігури, наведені в даному описі, не обов'язково зображені в масштабі, при цьому деякі компоненти і ознаки збільшені для наочності.
Незважаючи на те, що вищевикладений винахід докладно описаний, за допомогою креслень і прикладів, для його ясного та повного розуміння, для фахівця, в даній області техніки, очевидно, у світлі ідей даного винаходу, що є можливими деякі зміни й модифікації в межах суті або об'єму доданої формули винаходу.
ПРИКЛАДИ
Під час здійснення всіх наступних етапів у прикладах 1-24 і 26-42 вживають необхідних заходів безпеки (захисний одяг із зовнішнім джерелом повітря, подвійні рукавички, нарукавники, дихальна маска і т. д.).
Приклад 1
Отримання ядер таблеток 540,5 г тонкоподрібненого диметилфумарату (середній розмір часток 10 мкм) і 31,5 г гідроксипропілдДелюлози ГІЦ-5ІЇ суспендували в 1716 г очищеної води. Суспензію розпилювали, протягом, приблизно, 2 годин на 405,5 г лактози ГрануЛакФ 140, поміщеної в кошик гранулятора з псевдозрідженим шаром. Гранули сушили протягом 5 хвилин. Захисне покриття наносили шляхом розпилення розчину 22,5 г ГПЦ-5І у 2265,5 г очищеної води протягом, приблизно, 2 годин. Температура продукту ніколи не перевищувала 35 "С. Змішували різні партії й просівали через 1,1 мм сито.
Зо 183,3 г висушених просіяних гранул змішували з 58,7 г висушеної розпиленням лактози (ФлоуЛакеФф 100), за допомогою барабанного змішувача при 30 об./хв протягом 15 хвилин.
Нарешті, додавали 2,4 г стеарату магнію і змішували протягом ще 10 хвилин при 30 об./хв.
Кінцеву суміш пресували в двоопуклі таблетки з діаметром 10 мм і масою 375 мг.
Приклад 2
Отримання ядер таблеток 540,5 г неподрібненого диметилфумарату і 405,5 г ГрануЛакуФ 1.40 поміщали в кошик гранулятора з псевдозрідженим шаром. 62,1 г гідроксипропілдлделюлози ГПЦ-5І, розчиняли шляхом перемішування в 3043 г очищеної води і розпилювали на ДМФ, протягом 2,5 годин.
Гранули сушили, протягом 4 хвилин, при 29 "С і просіювали через 1,1 мм сито. Температура продукту ніколи не перевищувала 30 "С. 135 г висушених гранул змішували з 30,4 г висушеної, розпиленням лактози (ФлоуЛакф 100), 24,4 г ГПЦ-5І і 0,3 г Аеросилу, за допомогою барабанного змішувача при 30 об./хв, протягом 15 хвилин. Нарешті, додавали 1,8 г стеарату магнію і змішували протягом ще 10 хвилин при 30 об./хв. Кінцеву суміш пресували в двоопуклі таблетки, з діаметром 10 мм і масою 315,5 мг.
Приклад З
Отримання ядер таблеток 621,5 г тонкоподрібненого диметилфумарату (середній розмір часток 500 мкм) суспендували в 1793,5 г очищеної води й перемішували, за допомогою ШОКга-їшттах протягом 5 годин, до зменшеного розміру часток. Потім додавали 36,2 г гідроксипропілделюлози ГПЦ-5Г. Суспензію розпилювали, протягом приблизно 2 годин, на 405,5 г ГрануЛаку? 140, поміщеного в кошик гранулятора з псевдозрідженим шаром. Гранули сушили протягом 5 хвилин. Потім наносили захисне покриття, отримане з 26,3 г ГПЦ-5І в 2605 г очищеної води, шляхом розпилення розчину протягом, приблизно, 2 годин на зазначені гранули. Температура продукту ніколи не перевищувала 30 "С. 183,3 г висушених гранул змішували з 58,7 г висушеної розпиленням лактози (ФлоуЛакт 100) ї 0,5 г Аеросилу, за допомогою барабанного змішувача, при 30 об./хв, протягом 15 хвилин.
Нарешті, додавали 2,2 г стеарату магнію і змішували, протягом ще 10 хвилин при 30 об./хв.
Кінцеву суміш пресували в двоопуклі таблетки, діаметром 10 мм і масою 375,4 мг.
Приклад 4 60 Отримання ядер таблеток
1200 г неподрібненого диметилфумарату поміщали в кошик гранулятора з псевдозрідженим шаром 75 г гідроксипропілеелюлози ГПЦ-5І розчиняли шляхом перемішування в 2925 г очищеної води й розпилювали на ДМФ, протягом, приблизно, 2,5 годин, до розпилення 70 г
ГІПЦ. Гранули сушили, протягом 4 хвилин при 29"С, і просіювали через 1,1 мм сито.
Температура продукту ніколи не перевищувала 30 "С. 378,2 г висушених гранул змішували з 400,6 г висушеної розпиленням лактози (ФлоуЛакт? 100), 14,6 г ГПЦ-5ї1 ї 0,9 г Аеросилу, за допомогою барабанного змішувача, при 30 об./хв, протягом 15 хвилин. Нарешті, додавали 5,8 г стеарату магнію і змішували, протягом ще 10 хвилин, при 30 об./хв. Кінцеву суміш пресували в двоопуклі таблетки, з діаметром 8 мм і масою 275 мг.
Приклад 5
Нанесення плівкового покриття на ядра таблеток, згідно з прикладом 4
Нанесення плівкового покриття
Для нанесення плівкового покриття на 800 г ядер таблеток отримували 15 95 суспензію
Опадраю (Орайдгу) шляхом додавання 36 г Опадраю до 204 г очищеної води. Приблизно 66 95 даної суспензії розпилювали на ядра таблеток, протягом 35 хвилин, у камері з псевдозрідженим шаром. Температура продукту ніколи не перевищувала 40 "С. За процесом нанесення покриття слідував період сушіння протягом 16 хвилин при 30 "С.
Приклад 6
Нанесення плівкового й ентеросолюбільного покриття на ядра таблеток, згідно з прикладом 4.
Нанесення плівкового покриття
Плівкове покриття наносили на 800 г ядер таблеток. Отримували 15 95 суспензію Опадраю шляхом додавання 18 г Опадраю до 102 г очищеної води. Приблизно 66 95 даної суспензії розпилювали на ядра таблеток, протягом 20 хвилин, у камері з псевдозрідженим шаром.
Температура продукту ніколи не перевищувала 40 "С. За процесом нанесення покриття слідував період сушіння, протягом 9 хвилин при 30 "С.
Нанесення ентеросолюбільного покриття 1 кг рідини, для нанесення покриття, стійкої до кислоти шлункового соку, отримували шляхом нагрівання 350 мл очищеної води до 70-80 "С, додавання 20 г триетилцитрату, З г гліцерилмоностеарату (Сшіпа М5 У), 1 г Твіну 80 (Тмееп 80) і перемішування за допомогою
ОнгатТиггах, протягом 10 хвилин, з отриманням однорідної суміші. Додавали 427,8 г очищеної води і суміш перемішували, за допомогою пропелерної мішалки, до досягнення емульсією кімнатної температури. Потім дану емульсію повільно додавали до 210 г дисперсії Еудрагіту І 30 р 55. Приблизно 66 95 отриманої рідини, для нанесення покриття, стійкої до кислоти шлункового соку, розпилювали на 780 г, , покритих плівковим покриттям, таблеток у камері з псевдозрідженим шаром, при температурі 30 "С протягом, приблизно, 2,5 годин. Потім слідував період сушіння при 30 "С протягом 30 хвилин і період витримки при 35 "С протягом ще 30 хвилин.
Приклад 7
Нанесення ентеросолюбільного покриття на ядра таблеток, згідно з прикладом 4. Нанесення ентеросолюбільного покриття
Отримували 1 кг рідини, для нанесення покриття, стійкої до кислоти шлункового соку, і розпилювали на ядра таблеток, як описано в прикладі 6.
Приклад 8
Гранули отримували, як описано в прикладі 4. 416 г висушених гранул змішували з 360,8 г висушеної розпиленням лактози (ФлоуЛакФ 100), 16 г ГПЦ-51 і 1 г аеросилу, за допомогою барабанного змішувача при 30 об./хв, протягом 15 хвилин. Нарешті, додавали 6,4 г стеарату магнію і змішували, протягом ще 10 хвилин при 30 об./хв. Кінцеву суміш пресували в двоопуклі таблетки, з діаметром 8 мм і масою 250 мг.
Приклад 9
Нанесення плівкового покриття на ядра таблеток, згідно з прикладом 8.
Нанесення плівкового покриття
Нанесення плівкового покриття здійснювали, як описано в прикладі 5.
Приклад 10
Нанесення плівкового і ентеросолюбільного покриття на ядра таблеток, згідно з прикладом 8.
Нанесення плівкового покриття
Плівкове покриття наносили на 800 г ядер таблеток, як описано в прикладі 6. бо Нанесення ентеросолюбільного покриття
Отримували 1 кг рідини, для нанесення покриття, стійкої до кислоти шлункового соку, і наносили, як описано в прикладі 6.
Приклад 11
Гранули отримували, як описано в прикладі 4. 404,5 г висушених гранул змішували з 272,9 г висушеної розпиленням лактози (ФлоуЛакфФ 100), 15,5 г ГПЦ-5І і 0,9 г Аеросилу, за допомогою барабанного змішувача при 30 об./хв, протягом 15 хвилин. Нарешті, додавали 6,2 г стеарату магнію і змішували, протягом ще 10 хвилин при 30 об./хв. Кінцеву суміш пресували в двоопуклі таблетки, з діаметром 8 мм і масою 225 мг.
Приклад 12
Нанесення плівкового покриття на ядра таблеток здійснювали, згідно з прикладом 11.
Нанесення плівкового покриття
Для нанесення плівкового покриття 800 г ядер таблеток покривали, як описано в прикладі 5.
Для отримання 800 г таблеток, доступних для нанесення покриття, активні таблетки змішували з офарбленим плацебо.
Приклад 13
Нанесення плівкового і ентеросолюбільного покриття на ядра таблеток, згідно з прикладом 11.
Нанесення плівкового покриття
Плівкове покриття наносили на 800 г ядер таблеток, як описано в прикладі 5. Для отримання 800 г таблеток, доступних для нанесення покриття, активні таблетки змішували з офарбленим плацебо.
Нанесення ентеросолюбільного покриття
Отримували 1 кг рідини, для нанесення покриття, стійкої до кислоти шлункового соку, і наносили, як описано в прикладі 6.
Приклад 14
Гранули отримували, як у прикладі 4. 130 г висушених гранул змішували з 52,7 г висушеної розпиленням лактози (ФлоуЛакф 100), 40 г ГПЦ-51І. і 0,3 г Аеросилу, за допомогою барабанного змішувача при 30 об./хв, протягом 15
Зо хвилин. Нарешті, додавали 2,0 г стеарату магнію й змішували, протягом ще 10 хвилин при 30 об./хв. Кінцеву суміш пресували в двоопуклі таблетки, з діаметром 8 мм і масою 225 мг.
Приклад 15
Нанесення плівкового покриття на ядра таблеток, згідно з прикладом 14.
Нанесення плівкового покриття
Для нанесення плівкового покриття 800 г таблеток покривали, як описано в прикладі 5. Для отримання 800 г таблеток, доступних для нанесення покриття, активні таблетки змішували з офарбленим плацебо.
Приклад 16
Нанесення плівкового і ентеросолюбільного покриття на ядра таблеток, згідно з прикладом 14.
Нанесення плівкового покриття
Плівкове покриття наносили на 800 г ядер таблеток. Тому, таблетки, що містять АФІ, змішували з офарбленим плацебо, з отриманням необхідної кількості. Отримували 15 95 суспензію Опадраю і наносили, як описано в прикладі 6.
Нанесення ентеросолюбільного покриття
Отримували 1 кг рідини, для нанесення покриття, стійкої до кислоти шлункового соку, і наносили, як описано в прикладі 6.
Характеристики розчинення, покритих плівковим і ентеросолюбільним покриттям таблеток, згідно з даним прикладом, отримували відповідно до тесту іп міго Фармакопеї США (О5Р).
Зазначений тест здійснювали при 37 "С з застосуванням приладу з лопаттю для розчинення при 100 об./хв з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення, протягом перших 2 годин тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення для періоду проведення тесту, що залишився. Результат випливає з Фіг. 1.
Приклад 17 1,2 кг диметилфумарату просіювали через 700 мкм сито й поміщали в кошик гранулятора з псевдозрідженим шаром 70,6 г полімеру гідроксипропілдлелюлози ГПЦ-5І, розчиняли шляхом перемішування в 2753 г очищеної води й розпилювали на ДМФ, протягом від 2,5 до З годин.
Гранули сушили протягом З хвилин при 29 "С. Змішували кілька партій і просіювали через 800 мкм сито.
1730,7 г висушених і додатково просіяних через 500 мкм сито гранул змішували з 781,3 г гранульованої лактози (ТаблетозафФ 100), 66,7 г ГПЦ-5І. та, заздалегідь отриманою, сумішшю
АеросилуФ і ТаблетозиФ, за допомогою барабанного змішувача, при 20 об./хв протягом 15 хвилин. Зазначену, заздалегідь отриману, суміш готували в поліетиленовому пакеті з 4 г колоїдної кремнієвої кислоти (АеросилФф)) і 390,6 г Таблетози?ж та просіювали через 500 мкм сито. Нарешті, додавали 26,7 г стеарату магнію. Кінцеву суміш пресували в двоопуклі таблетки, діаметром 8 мм і масою 225 мг.
Приклад 18
Нанесення плівкового і ентеросолюбільного покриття на ядра таблеток згідно з прикладом 17.
Нанесення плівкового покриття
Для нанесення плівкового покриття на 800 г ядер таблеток отримували 15 95 суспензію
Опадраю шляхом додавання 18 г Опадраю до 102 г очищеної води. Приблизно 66 95 даної суспензії розпилювали на ядра таблеток, протягом 20 хвилин, у камері з псевдозрідженим шаром. Температура продукту ніколи не перевищувала 40 "С. За процесом нанесення покриття слідував період сушіння протягом 9 хвилин при 30 "С.
Нанесення ентеросолюбільного покриття 1 кгрідини для нанесення покриття, стійкої до кислоти шлункового соку, отримували шляхом нагрівання 350 мл очищеної води до 70-80"С, додавання 9,5 г триетилцитрату, 1,9 г гліцерилмоностеарату (Сцііпа СМ5 М), 0,7 г Твіну 80 і перемішування, за допомогою ОКгатТиггах, протягом 10 хвилин із отриманням однорідної суміші. Додавали 427,8 г очищеної води й суміш перемішували, за допомогою пропелерної мішалки, до досягнення емульсією кімнатної температури. Потім дану емульсію повільно додавали до 210 г дисперсії Еудрагіту 30 О 55.
Приблизно 66 95 отриманої рідини, для нанесення покриття, стійкої до кислоти шлункового соку, розпилювали на 780 г, покритих плівковим покриттям таблеток, у камері з псевдозрідженим шаром.
Характеристики розчинення покритих плівковим і ентеросолюбільним покриттям таблеток, згідно з даним прикладом, отримували відповідно до тесту на розчинність іп міїго, як описано в прикладі 16, із використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом
Зо перших 2 годин тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення. Результат випливає з Фіг. 1.
Приклад 19 1,2 кг диметилфумарату просіювали через 700 мкм сито й поміщали в кошик гранулятора з псевдозрідженим шаром 70,6 г гідроксипропілд«елюлози ГПЦ-5Ї, розчиняли шляхом 35 перемішування в 2753 г очищеної води і розпилювали на ДМФ, протягом від 2,5 до З годин.
Гранули сушили протягом З хвилин при 29 "С і просіювали через 500 мкм сито. 964 г висушених просіяних гранул змішували з 565,5 г гранульованої лактози (ТаблетозатФ 100), 37,4 г ГПЦ-5І. та заздалегідь отриманою сумішшю Аеросилуф і Таблетози?б за допомогою барабанного змішувача при 20 об/хв протягом 15 хвилин. Зазначену, заздалегідь отриману, 40 суміш готували в поліетиленовому пакеті з 2,3 г колоїдної кремнієвої кислоти (АеросилФ)) і 282,7 г ТаблетозиФ й також просіювали через 500 мкм сито. Нарешті, додавали 14,9 г стеарату магнію. Кінцеву суміш пресували в двоопуклі таблетки, діаметром 8 мм і масою 250 мг.
Приклад 20
Нанесення плівкового і ентеросолюбільного покриття на ядра таблеток, згідно з прикладом 45 19.
Нанесення плівкового покриття
Для нанесення плівкового покриття на 800 г ядер таблеток отримували 15 95 суспензію
Опадраю і наносили, як описано в Прикладі 18.
Нанесення ентеросолюбільного покриття 50 1 кгрідини для нанесення покриття, стійкої до кислоти шлункового соку, отримували шляхом нагрівання 350 мл очищеної води до 70-80"С, додавання 9,5 г триетилцитрату, 1,9 г гліцерилмоностеарату (Сшіпа ЗМ5 М), 0,7 г Твіну 80 і перемішування за допомогою ОКгатТиггах протягом 10 хвилин з отриманням однорідної суміші. Додавали 427,8 г очищеної води і суміш перемішували за допомогою пропелерної мішалки до досягнення емульсією кімнатної 55 температури. Потім дану емульсію повільно додавали до 210 г дисперсії Еудрагіту Г30 О 55.
Приблизно 66 95 отриманої рідини для нанесення покриття, стійкої до кислоти шлункового соку, розпилювали на 780 г покритих плівковим покриттям таблеток у камері з псевдозрідженим шаром при температурі 30 "С протягом приблизно 2,5 годин. Потім слідував період сушіння при "С протягом 30 хвилин і період витримки при 35 "С протягом ще 30 хвилин.
Характеристики розчинення, покритих плівковим і ентеросолюбільним покриттям, таблеток, згідно з даним прикладом, отримували відповідно до тесту на розчинність іп міо, як описано в прикладі 16, із використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення. Результат випливає з Фіг. 1.
Приклад 21 1,2 кг диметилфумарату просіювали через 700 мкм сито й поміщали в кошик гранулятора з псевдозрідженим шаром. 70, г гідроксипропіллеелюлози ГПЦ-5ІЇ розчиняли шляхом перемішування в 2753 г очищеної води й розпилювали на ДМФ протягом від 2,5 до З годин.
Гранули сушили протягом З хвилин при 29 "С. Змішували кілька партій і просіювали через 800 мкм сито. 1416 г висушених і додатково просіяних через 500 мкм сито гранул змішували з 1002,9 г гранульованої лактози (ТаблетозатФ 100), 54,6 г ГПЦ-5І. та заздалегідь отриманою сумішшю
АеросилуфФ і ТаблетозиФ), за допомогою барабанного змішувача, при 20 об./хв, протягом 15 хвилин. Зазначену, заздалегідь отриману суміш готували в поліетиленовому пакеті з 3,3 г колоїдної кремнієвої кислоти (Аеросилф)) і 501,4 г Таблетози?Ф та просівали через 500 бмкм сито. Нарешті, додавали 21,8 г стеарату магнію. Кінцеву суміш пресували в двоопуклі таблетки, з діаметром 8 мм і масою 275 мг.
Приклад 22
Нанесення плівкового і ентеросолюбільного покриття на ядра таблеток, згідно з прикладом 21.
Нанесення плівкового покриття
Для нанесення плівкового покриття на 800 г ядер таблеток, отримували 15 95 суспензію
Опадраю й наносили, як описано в Прикладі 18.
Нанесення ентеросолюбільного покриття 1 кгрідини для нанесення покриття, стійкої до кислоти шлункового соку, отримували шляхом нагрівання 350 мл очищеної води до 70-80"С, додавання 9,5 г триетилцитрату, 1,9 г гліцерилмоностеарату (Сшіпа ЗМ5 М), 0,7 г Твіну 80 і перемішування, за допомогою ОКгатТигтах, протягом 10 хвилин, з отриманням однорідної суміші. Додавали 427,8 г очищеної води і суміш перемішували, за допомогою пропелерної мішалки, до досягнення емульсією кімнатної температури. Потім дану емульсію повільно додавали до 210 г дисперсії Еудрагіту 30 О 55.
Приблизно 66 95 отриманої рідини, для нанесення покриття, стійкої до кислоти шлункового соку, розпилювали на 780 г, покритих плівковим покриттям, таблеток у камері з псевдозрідженим шаром при температурі 30 "С, протягом приблизно 2,5 годин. Потім слідував період сушіння при 30 "С протягом 30 хвилин і період витримки при 35 "С протягом ще 30 хвилин.
Характеристики розчинення, покритих плівковим і ентеросолюбільним покриттям таблеток, згідно з даним прикладом, отримували відповідно до тесту на розчинність іп міїго, як описано в прикладі 16, з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення. Результат випливає з Фіг. 1.
Приклад 23
Нанесення плівкового покриття на ядра таблеток, згідно з прикладом 18.
Нанесення плівкового покриття
Для нанесення плівкового покриття на 800 г ядер таблеток отримували 15 95 суспензію
Опадраю шляхом додавання 36 г Опадраю до 204 г очищеної води. Приблизно 66 95 даної суспензії розпилювали на ядра таблеток, протягом 35 хвилин, у камері з псевдозрідженим шаром. Температура продукту ніколи не перевищувала 40 "С. За процесом нанесення покриття слідував період сушіння, протягом 16 хвилин при 30 "С.
Характеристики розчинення, покритих плівковим покриттям, таблеток, згідно з даним прикладом, які піддаються тесту на розчинність іп міго з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення, випливають із Фіг. 2.
Приклад 24 18 г чистого ДМФ (розмір часток 250-500 мкм) змішували з 6,3 г ГПЦ-5І, 9,1 г висушеної розпиленням лактози (ФлоуЛакФ 100) і 0,045 г Аеросилу. Нарешті, додавали 0,3 г стеарату магнію і змішували. Кінцеву суміш пресували в двоопуклі таблетки, діаметром 8 мм і масою 225
МГ.
Приклад 25
Дослідження являло собою одноцентрове дослідження після відкритого, рандомізованого, бо "переверненого" дизайну для дослідження концентрацій у плазмі, фармакокінетики, безпеки і переносимості фармацевтичних складів, згідно з даним винаходом, у порівнянні з ринковим складом ФумадермФб як еталоном. Таблетки вводили, у вигляді однократної пероральної дози 240 мг (2 таблетки, кожна містить 120 мг) у кожний період лікування, згідно з рандомізацією 20, здоровим чоловікам європеоїдної раси. Дослідження ділили на чотири періоди лікування (Період лікування 1, 2, З і 4), які розділяли "відмивальним" періодом, який становить щонайменше 7 днів.
Суб'єктів відбирали на придатність щонайменше за 21-2 дні до першого введення, включаючи: перевірку критеріїв включення/виключення; демографічні дані (включаючи вік, ріст, масу тіла, індекс маси тіла (ІМТ) і етнічне походження); медичний огляд; повну історію хвороби; електрокардіограму в 12 відведеннях (ЕКГ); основні показники стану організму (артеріальний тиск (АТ), частота пульсу (ЧП) і температура тіла (ТТ)); клінічні лабораторні показники (гематологія, біохімія сироватки і аналіз сечі); документацію супутнього захворювання і лікарської терапії.
У кожний із чотирьох періодів лікування, суб'єкти приходили в центр проведення дослідження ввечері 1 Дня й залишалися там до 24-годинного забору зразка крові для ФК аналізу й проведення всіх вимірювань безпеки (- ранок 2 Дня).
Суб'єкти утримувалися від їжі з вечора. Однократну пероральну дозу (дві таблетки) одного зі складів, згідно з даним винаходом (Приклади 18, 20 або 22) або дві покриті ентеросолюбільним покриття таблетки еталонного лікарського засобу ФумадермФ), кожна з яких містить 120 мг диметилфумарату (загальна доза 240 мг диметилфумарату), вводили в 1 День (згідно з рандомізацією). Введення здійснювали суб'єктам натщесерце разом із 240 мл водопровідної води. Між кожним введенням витримували "відмивальний" інтервал, який становить щонайменше 7 днів.
Проводили наступні оцінки/вимірювання:
Забір крові проводили для визначення концентрацій у плазмі й ФК-параметрів до і в попередньо запланований час після введення доз.
Небажані явища докладно документували протягом усього дослідження.
Сечу збирали до, і в попередньо запланований час, після введення доз.
Повторний огляд проводили через щонайменше 7 днів після останнього введення (Період
Зо лікування 4), включаючи: медичний огляд; основні показники стану організму (АТ, ЧП і ТТ); масу тіла; ЕКГ в 12 відведеннях; клінічні лабораторні показники (гематологія, біохімія сироватки і аналіз сечі); документацію супутньої лікарської терапії і небажані явища.
Приклад 26
Отримання ядер таблеток
Диметилфумарат просіювали через 500 мкм ручне сито. 29,3 г просіяного диметилфумарату, 2,93 г ГПЦ-5І, 22,17 г гранульованоїої лактози (ТаблетозафФ 100), 0,07 г Аеросилуф, а також 0,49 г стеарату магнію змішували, протягом 10 хвилин. Суміш пресували в двоопуклі таблетки, діаметром 8 мм і масою 225 мг.
Приклад 27а
Отримання ядер таблеток
Диметилфумарат просіювали через 500 мкм ручне сито. 500 г просіяного диметилфумарату, 48 г ГІПЦ-5І, 447 г висушеної розпиленням лактози (ФлоуЛакф 100) і 1,2 г Аеросилуфбф змішували, за допомогою барабанного змішувача, протягом 15 хвилин, при 20 об./хв. Нарешті, додавали 4 г стеарату магнію і суміш знову змішували, протягом 10 хвилин при 20 об./хв. Суміш пресували в двоопуклі таблетки, діаметром 8 мм і масою 250 мг.
Нанесення ентеросолюбільного покриття
Рідину для нанесення покриття, стійку до кислоти шлункового соку, отримували шляхом нагрівання 247 г очищеної води до 70-80 С, потім додавали 9 г триетилцитрату, 1,8 г гліцерилмоностеарату (Сшіпа ОМ5 М) ії 0,72 г Твіну 80 та перемішували, за допомогою
ОнгатТиггах, протягом 10 хвилин з отриманням однорідної суміші. Додавали 495 г очищеної води і суміш перемішували, за допомогою пропелерної мішалки, до досягнення емульсією кімнатної температури. Потім дану емульсію повільно додавали до 200 г дисперсії Еудрагіту 30 О 55.
Отриману рідину, для нанесення покриття, стійку до кислоти шлункового соку, розпилювали на ядра таблеток, напряму в перфорованому барабані, для нанесення покриття. Кількість розчину, який розпилюється на таблетки, становила 1,5 мас. 96 твердих речовин, що призводило до збільшення маси, покритих покриттям таблеток, у порівнянні з ядрами таблеток на 1 95.
Приклад 27р
Отримання ядер таблеток здійснювали, як описано в Прикладі 27а. бо Нанесення ентеросолюбільного покриття
Рідину, для нанесення покриття, стійку до кислоти шлункового соку, отримували шляхом нагрівання 247 г очищеної води до 70-80 С, потім додавали 9 г триетилцитрату, 1,8 г гліцерилмоностеарату (Сшіпа ЗМ М) і 0,72 г Твіну 80 та перемішували, за допомогою
ОнгатТитггах, протягом 10 хвилин, з отриманням однорідної суміші. Додавали 495 г очищеної води і суміш перемішували, за допомогою пропелерної мішалки, до досягнення емульсією кімнатної температури. Потім дану емульсію повільно додавали до 200 г дисперсії Еудрагіту 30 О 55.
Отриману рідину, для нанесення покриття, стійку до кислоти шлункового соку, розпилювали на ядра таблеток, напряму в перфорованому барабані, для нанесення покриття. Кількість розчину, який розпилюється на таблетки, становив 2,5 мас. 96 твердих речовин, що призводило до збільшення маси, покритих покриттям таблеток, у порівнянні з ядрами таблеток на 1,8 95.
Приклад 28
Отримання ядер таблеток
Диметилфумарат просіювали через 500 мкм ручне сито. 500 г просіяного диметилфумарату, 48 г ГПЦ-5І,, 447 г гранульованої лактози (ТаблетозаєФ 100) їі 1,2 г Аеросилуб змішували, за допомогою барабанного змішувача, протягом 15 хвилин при 20 об./хв. Нарешті, додавали 4 г стеарату магнію і суміш знову змішували протягом 10 хвилин при 20 об/хв. Суміш пресували в двоопуклі таблетки, з діаметром 8 мм і масою 250 мг.
Нанесення ентеросолюбільного покриття
Рідину, для нанесення покриття, стійку до кислоти шлункового соку, отримували шляхом нагрівання 99 г очищеної води до 70-80 "С, потім додавали 10,1 г триетилцитрату, 2,0 г гліцерилмоностеарату (Сшіпа ОМ5 М) і 0,8 г Твіну 80 та перемішували, за допомогою
ОнгатТитггах, протягом 10 хвилин, з отриманням однорідної суміші. Додавали 198 г очищеної води і суміш перемішували, за допомогою пропелерної мішалки, до досягнення емульсією кімнатної температури. Потім дану емульсію повільно додавали до 224 г дисперсії Еудрагіту 30 О 55.
Отриману рідину, для нанесення покриття, стійку до кислоти шлункового соку, розпилювали на ядра таблеток, напряму в перфорованому барабані для нанесення покриття. Розчин розпилювали зі збільшенням маси ядер таблеток на З 95.
Приклад 29а
Отримання ядер таблеток
Зо Диметилфумарат подрібнювали за допомогою 1143 мкм і 610 мкм сит. 500 г просіяного диметилфумарату, 48 г ГПЦ-5І,, 447 г гранульованої лактози (ТаблетозаєФ 100) ї 1,2 г Аеросилу? змішували, за допомогою барабанного змішувача, протягом 15 хвилин при 20 об./хв. Нарешті, додавали 4 г стеарату магнію і суміш знову змішували, протягом 10 хвилин при 20 об./хв. Суміш пресували в двоопуклі таблетки, з діаметром 8 мм і масою 250 мг.
Нанесення ентеросолюбільного покриття
Рідину для нанесення покриття, стійку до кислоти шлункового соку, отримували шляхом нагрівання 247 г очищеної води до 70-80 С, потім додавали 9 г триетилцитрату, 1,8 г гліцерилмоностеарату (Сшіпа ЗМ М) і 0,72 г Твіну 80 та перемішували, за допомогою
ОнгатТитггах, протягом 10 хвилин із отриманням однорідної суміші. Додавали 495 г очищеної води і суміш перемішували, за допомогою пропелерної мішалки, до досягнення емульсією кімнатної температури. Потім дану емульсію повільно додавали до 200 г дисперсії Еудрагіту 30 О 55.
Отриману рідину, для нанесення покриття, стійку до кислоти шлункового соку, розпилювали на ядра таблеток, напряму в перфорованому барабані, для нанесення покриття. Кількість
Еудрагіту, який розпилюється на таблетки, становила 2,5 мас.95 твердих речовин, що призводило до збільшення маси, покритих покриттям таблеток, у порів, янні з ядрами таблеток на 1,5 б.
Приклад 296
Отримання ядер таблеток здійснювали, як описано в Прикладі 28а.
Нанесення ентеросолюбільного покриття
Рідину, для нанесення покриття, стійку до кислоти шлункового соку, отримували шляхом нагрівання 247 г очищеної води до 70-80 С, потім додавали 9 г триетилцитрату, 1,8 г гліцерилмоностеарату (Сшіпа ЗМ М) і 0,72 г Твіну 80 та перемішували, за допомогою
ОнгатТиггах, протягом 10 хвилин, із отриманням однорідної суміші. Додавали 495 г очищеної води і суміш перемішували, за допомогою пропелерної мішалки, до досягнення емульсією кімнатної температури. Потім дану емульсію повільно додавали до 200 г дисперсії Еудрагіту І 30
ОО 55. Отриману рідину, для нанесення покриття, стійку до кислоти шлункового соку, розпилювали на ядра таблеток, напряму в перфорованому барабані, для нанесення покриття.
Кількість Еудрагіту, який розпилюється на таблетки, становила 3,5 мас. 95 твердих речовин, що призводило до збільшення маси, покритих покриттям таблеток, у порівнянні з ядрами таблеток (510) наг об.
Приклад 30
Отримання ядер таблеток 2500 г диметилфумарату подрібнювали за допомогою 1575 мкм і 813 мкм сит. Перед здійсненням другого етапу подрібнювання додавали б г Аеросилу?фж. Отриманий розподіл часток, за розмірами, становив приблизно 11 952500 мкм, приблизно 70 952250 мкм і приблизно 7 док100 мкм. Середній розмір часток становив 358 мкм.
Подрібнену речовину додатково змішували з 240 г ГПЦ-51І. і 2714 г гранульованої лактози (ТаблетозафФ 100), за допомогою барабанного змішувача, протягом 15 хвилин, при 20 об./хв.
Нарешті, додавали 20 г стеарату магнію і суміш знову змішували, протягом 10 хвилин, при 20 об./хв. Суміш пресували в двоопуклі таблетки, діаметром 8 мм і масою 275 мг. На ядра таблеток може бути нанесено ентеросолюбільне покриття, як описано в прикладі 33а.
Приклад 31
Отримання ядер таблеток 2500 г диметилфумарату подрібнювали за допомогою 1575 мкм і 813 мкм сит. Перед здійсненням другого етапу подрібнювання додавали б г Аеросилу?ж. Отриманий розподіл часток, за розмірами, становив приблизно З 952500 мкм, приблизно 65 952250 мкм і приблизно б 9о«100 мкм. Середній розмір часток становив 290 мкм.
Подрібнену речовину додатково змішували з 240 г ГПЦ-51І. і 2714 г гранульованої лактози (ТаблетозафФ 100), за допомогою барабанного змішувача, протягом 15 хвилин, при 20 об./хв.
Нарешті, додавали 20 г стеарату магнію і суміш знову змішували протягом 10 хвилин при 20 об./хв. Суміш пресували в двоопуклі таблетки, діаметром 8 мм і масою 275 мг. На ядра таблеток може бути нанесене ентеросолюбільне покриття, як описано в прикладі ЗЗа або б.
Приклад 32
Отримання ядер таблеток. 2500 г диметилфумарату подрібнювали, за допомогою 1575 мкм і 813 мкм сит. Перед здійсненням другого етапу подрібнювання додавали б г Аеросилу?фж. Отриманий розподіл часток, за розмірами, становив приблизно З 952500 мкм, приблизно 50 952250 мкм і приблизно 10 9о«100 мкм. Середній розмір часток становив 250 мкм.
Подрібнену речовину додатково змішували з 240 г ГПЦ-51І. і 2714 г гранульованої лактози
Зо (ТаблетозаФ 100), за допомогою барабанного змішувача, протягом 15 хвилин, при 20 об./хв.
Нарешті, додавали 20 г стеарату магнію і суміш знову змішували, протягом 10 хвилин, при 20 об./хв. Суміш пресували в двоопуклі таблетки, діаметром 8 мм і масою 275 мг. На ядра таблеток можливо наносили ентеросолюбільне покриття, як описано в прикладі 3365.
Приклад ЗЗа 35 Нанесення ентеросолюбільного покриття
Рідину для нанесення покриття, стійку до кислоти шлункового соку, отримували шляхом нагрівання 1193 г очищеної води до 70-80 С, потім додавали 45 г триєтилцитрату, 13,5 г гліцерилмоностеарату (Сцііпа оМ5 У. 5,4 г Твіну 80 та перемішували, за допомогою ОКгатТигтах, протягом 10 хвилин із отриманням однорідної суміші. Додавали 2385 г очищеної води і суміш 40 перемішували, за допомогою пропелерної мішалки, до досягнення емульсією кімнатної температури. Потім дану емульсію повільно додавали до 1500 г дисперсії Еудрагіту 30 О 55.
Отриману рідину, для нанесення покриття, стійку до кислоти шлункового соку, розпилювали на ядра таблеток, напряму в перфорованому барабані, для нанесення покриття. Кількість
Еудрагіту, який розпилюється на таблетки, становила 3,0 мас. 95, що призводило до збільшення 45 маси, покритих покриттям таблеток, у порівнянні з ядрами таблеток на 2,5 95.
Приклад 335
Нанесення ентеросолюбільного покриття
Рідину для нанесення покриття, стійку до кислоти шлункового соку, отримували шляхом нагрівання 1193 г очищеної води до 70-80 С, потім додавали 45 г триєтилцитрату, 13,5 г 50 гліцерилмоностеарату (Сшіпа ОМ5 М) і 5, г Твіну 80 та перемішували, за допомогою
ОнгатТиггах, протягом 10 хвилин, із отриманням однорідної суміші. Додавали 2385 г очищеної води і суміш перемішували, за допомогою пропелерної мішалки, до досягнення емульсією кімнатної температури. Потім дану емульсію повільно додавали до 1500 г дисперсії Еудрагіту 0 55. Отриману рідину, для нанесення покриття, стійку до кислоти шлункового соку, розпилювали на ядра таблеток, напряму в перфорованому барабані, для нанесення покриття.
Кількість Еудрагіту, який розпилюється на таблетки, становила 3,595, що призводило до збільшення маси, покритих покриттям таблеток, у порівнянні з ядрами таблеток на З 95.
Приклад 34
Отримання ядер таблеток
2500 г диметилфумарату подрібнювали, за допомогою 1575 мкм і 813 мкм сит. Перед здійсненням другого етапу подрібнювання додавали 6 г АеросилуФ. Отриманий розподіл часток за розмірами становив 8 902500 мкм, 80 90» 250 мкм і 0 9о«100 мкм. Середній розмір часток становив 360 мкм.
Подрібнену речовину додатково змішували з 240 г ГПЦ-5І ї 2234 г гранульованої лактози (ТаблетозафФ 100), за допомогою барабанного змішувача, протягом 15 хвилин, при 20 об./хв.
Нарешті, додавали 20 г стеарату магнію і суміш знову змішували протягом 10 хвилин при 20 об./хв. Суміш пресували в двоопуклі таблетки, з діаметром 8 мм і масою 250 мг. На ядра таблеток може бути нанесене ентеросолюбільне покриття, як описано в прикладі ЗЗа або Б.
Приклад 35
Отримання ядер таблеток 2500 г диметилфумарату подрібнювали, за допомогою 1575 мкм і 813 мкм сит. Перед здійсненням другого етапу подрібнювання додавали б г Аеросилу?фж. Отриманий розподіл часток, за розмірами, становив 6 902500 мкм, 65 9о»250 мкм і 6 9о«100 мкм. Середній розмір часток становив 305 мкм.
Подрібнену речовину додатково змішували з 240 г ГПЦ-5І. і 2234 г гранульованої лактози (ТаблетозафФ 100), за допомогою барабанного змішувача, протягом 15 хвилин, при 20 об./хв.
Нарешті, додавали 20 г стеарату магнію і суміш знову змішували протягом 10 хвилин при 20 об./хв. Суміш пресували в двоопуклі таблетки, діаметром 8 мм і масою 250 мг. На ядра таблеток може бути нанесене ентеросолюбільне покриття, як описано в прикладі ЗЗа або Б.
Приклад 36
Отримання ядер таблеток 2500 г диметилфумарату подрібнювали, за допомогою 1575 мкм і 813 мкм сит. Перед здійсненням другого етапу подрібнювання додавали б г Аеросилу?фж. Отриманий розподіл часток, за розмірами, становив З 902500 мкм, 63 902250 мкм і 6 9о«100 мкм. Середній розмір часток становив 290 мкм.
Подрібнену речовину додатково змішували з 240 г ГПЦ-5І. і 2234 г гранульованої лактози (ТаблетозафФ 100), за допомогою барабанного змішувача, протягом 15 хвилин, при 20 об./хв.
Нарешті, додавали 20 г стеарату магнію і суміш знову змішували протягом 10 хвилин при 20
Зо об./хв. Суміш пресували в двоопуклі таблетки, діаметром 8 мм і масою 250 мг. На ядра таблеток може бути нанесене ентеросолюбільне покриття, як описано в прикладі ЗЗа або б.
Приклад 37
Отримання ядер таблеток 2500 г диметилфумарату подрібнювали, за допомогою 1575 мкм і 813 мкм сит. Перед здійсненням другого етапу подрібнювання додавали 6 г Аеросилуф)...
Подрібнену речовину додатково змішували з 240 г ГПЦ-51І. і 1714 г гранульованої лактози (ТаблетозафФ 100), за допомогою барабанного змішувача, протягом 15 хвилин, при 20 об./хв.
Нарешті, додавали 20 г стеарату магнію і суміш знову змішували, протягом 10 хвилин, при 20 об./хв. Суміш пресували в двоопуклі таблетки, діаметром 8 мм і масою 225 мг. На ядра таблеток може бути нанесене ентеросолюбільне покриття, як описано в прикладі ЗЗа або р.
Приклад 38 2500 г диметилфумарату подрібнювали, за допомогою 1575 мкм і 813 мкм сит. Додавали 240 г ГПЦ-5Ії,, 2,734 г Таблетози 100 і 6 г АеросилуфФ та змішували з ДМФ. Суміш вальцювали і пропускали через 1 мм сито з отриманням гранул. Домішували 20 г стеарату магнію з отриманням кінцевої суміші, готової для таблетування. Зазначену суміш пресували в таблетки, які мають масу 275 мг. На ядра таблеток може бути нанесене ентеросолюбільне покриття, як описано в прикладі ЗЗа або б.
Приклад 39 2500 г ДМФ змішували з 6 г АеросилуФ), а потім подрібнювали, за допомогою 1575 мкм і 813 мкм сит. Додавали 240 г ГПЦ-5І, 2,734 г Таблетози 100 та змішували з ДМФ і Аеросилом.
Суміш вальцювали і пропускали через 1 мм сито, з отриманням гранул. Домішували 20 г стеарату магнію, з отриманням кінцевої суміші, готової для таблетування. Зазначену суміш пресували в таблетки, які мають масу 275 мг. На ядра таблеток може бути нанесене ентеросолюбільне покриття, як описано в прикладі ЗЗа або Б.
Приклад 40 2000 г диметилфумарату подрібнювали, за допомогою 1575 мкм і 813 мкм сит. Перед здійсненням другого етапу подрібнювання додавали 4,8 г Аеросилуф) 475,3 г подрібненої речовини додатково змішували з 519,8 г гранульованої лактози (ТаблетозафФ 100), за допомогою барабанного змішувача, протягом 15 хвилин, при 20 об./хв. бо Нарешті, додавали 3,8 г стеарату магнію і суміш знову змішували, протягом 10 хвилин, при 20 об./хв. Суміш пресували в двоопуклі таблетки, діаметром 8 мм і масою 263 мг. На ядра таблеток може бути нанесене ентеросолюбільне покриття, як описано в прикладі ЗЗа або Б.
Приклад 41 2000 г диметилфумарату подрібнювали, за допомогою 1575 мкм і 813 мкм сит. Перед здійсненням другого етапу подрібнювання додавали 4,8 г Аеросилуф) 468,2 г подрібненої речовини додатково змішували з 15 г ГПЦ-5І і 512 г гранульованої лактози (ТаблетозатФ 100), за допомогою барабанного змішувача, протягом 15 хвилин, при 20 об./хв. Нарешті, додавали 3,7 г стеарату магнію і суміш знову змішували, протягом 10 хвилин, при 20 об./хв. Суміш пресували в двоопуклі таблетки, діаметром 8 мм і масою 267 мг. На ядра таблеток може бути нанесене ентеросолюбільне покриття, як описано в прикладі ЗЗа або р.
Приклад 42 2000 г диметилфумарату подрібнювали, за допомогою 1575 мкм і 813 мкм сит. Перед здійсненням другого етапу подрібнювання додавали 4,8 г Аеросилуф) 500 г подрібненої речовини додатково змішували з 32 г ГПЦ-5І і 562,8 г гранульованої лактози (ТаблетозафФф 100), за допомогою барабанного змішувача, протягом 15 хвилин, при 20 об./хв. Нарешті, додавали 4 г стеарату магнію і суміш знову змішувалиб протягом 10 хвилин, при 20 об./хв. Суміш пресували в двоопуклі таблетки, діаметром 8 мм і масою 250 мг. На ядра таблеток може бути нанесене ентеросолюбільне покриття, як описано в прикладі ЗЗа або Б.
Приклад 43
Дослідження, таке як описано в прикладі 25, здійснювали з використанням таблеток, описаних у прикладах 18 і 22, та порівнювали з відповідними даними для складу ФумадермФ відомого рівня техніки. Результати зазначеного дослідження наведені в Таблиці І і Таблиці ЇЇ нижче.
Таблиця
Коефіцієнти варіації в 95 (СУ) 11111111 | Приклад!ї8 | Приклад22 | Фумадермо/
Стах 34 о 26 95 49 до
Таблиця ЇЇ
Зведена таблиця: Відсоток суб'єктів із небажаними ефектами/побічними ефектами після введення складу, згідно з прикладами 18 і 22, відповідно, в порівнянні з введенням Фумадермуф)
Небажаний ефект/побічний Після введення складу, згідно Після введення складу, згідно З ефект з прикладом 18, у порівнянні прикладом 22, у порівнянні з з введенням ФумадермуфФ введенням ФумадермуфФ
Гіперемія 50 до 7З о ефекти
Вищенаведені результати клінічного дослідження (Таблиця ІЇ) показують, що протестовані склади мають помітно знижену частоту небажаних ефектів у поєднанні з більш низькою варіабельністю (див. Таблицю 1), у порівнянні з ФумадермомФ). Таким чином, даний приклад показує, що склади, згідно з даним винаходом, демонструють несподівано сильне зниження варіабельності ППК і Стах, у порівнянні зі складом ФумадермФ,, відомим із рівня техніки.

Claims (13)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Фармацевтичний склад у формі таблетки з матрицею, що розкладається, який містить: а) ядро таблетки, що складається з: ї) від ЗО до 60 мас. 95 диметилфумарату як активної речовини, що має розподіл частинок за розмірами такий, що 0-5 95 частинок мають розмір »500 мкм і 45-53 95 частинок мають розмір »250 мкм, і 7-15 96 частинок мають розмір «100 мкм; ії) від З до 6 мас. 95 гідроксипропілцелюлози; ії) від 35 до 65 мас. 95 лактози;
ім) від 0,15 до 0,7 мас. 95 стеарату магнію та від 0,05 до 0,25 мас. 95 діоксиду кремнію; й р) ентеросолюбільне покриття в кількості, що становить від приблизно 1,5 до 3,5 мас. 95 від маси зазначеного ядра таблетки.
2. Фармацевтичний склад за п. 1 для застосування для лікування псоріазу, псоріатичного артриту, нейродерміту, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, поліартриту, розсіяного склерозу, юнацького цукрового діабету, тиреоїдиту Хашимото, хвороби Грейвса, системного червоного вовчака, синдрому Шегрена, перніціозної анемії, хронічного активного (вовчакового) гепатиту, ревматоїдного артриту, вовчакового нефриту, міастенії гравіс, увеїту, рефрактерного увеїту, весняного кон'юнктивіту, звичайної пухирчатки, склеродермії, невриту зорового нерва, корінцевого болю, болю, пов'язаного з радикулопатією, нейропатичного болю, ішіасу/шіасного болю, відторгнення органів після трансплантації, саркоїдозу, ліпоїдного некробіозу або анулярної гранульоми.
3. Фармацевтичний склад за п. 1 для застосування для лікування псоріазу.
4. Фармацевтичний склад за п. 1 для застосування для лікування псоріатичного артриту.
5. Фармацевтичний склад за п. 1 для застосування для лікування розсіяного склерозу.
б. Фармацевтичний склад за п. 1 для застосування для лікування рецидивно-ремітуючого розсіяного склерозу.
7. Фармацевтичний склад за п. 1 для застосування для лікування ревматоїдного артриту.
8. Застосування фармацевтичного складу за п. 17 для одержання лікарського засобу для лікування псоріазу, псоріатичного артриту, нейродерміту, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, поліартриту, розсіяного склерозу, юнацького цукрового діабету, тиреоїдиту Хашимото, хвороби Грейвса, системного червоного вовчака, синдрому Шегрена, перніціозної анемії, хронічного активного (вовчакового) гепатиту, ревматоїдного артриту, вовчакового нефриту, міастенії гравіс, увеїту, рефрактерного увеїту, весняного кон'юнктивіту, звичайної пухирчатки, склеродермії, невриту зорового нерва, корінцевого болю, болю, пов'язаного з радикулопатією, нейропатичного болю, ішіасу/шіасного болю, відторгнення органів після трансплантації, саркоїдозу, ліпоїдного некробіозу або анулярної гранульоми.
9. Застосування фармацевтичного складу за п. 1 для одержання лікарського засобу для Зо лікування псоріазу.
10. Застосування фармацевтичного складу за п. 17 для одержання лікарського засобу для лікування псоріатичного артриту.
11. Застосування фармацевтичного складу за п. 17 для одержання лікарського засобу для лікування розсіяного склерозу.
12. Застосування фармацевтичного складу за п. 17 для одержання лікарського засобу для лікування рецидивно-ремітуючого розсіяного склерозу.
13. Застосування фармацевтичного складу за п. 1 для одержання лікарського засобу для лікування ревматоїдного артриту. : Н х а Н ОО пен ння ж Е ж ро ' ї я -ї їх . Кай І Е ща | ї я в сення КО ча осв Її шк Я их Ех 2, ще зва хи о ж оон вий зве» Ух МУ : Е сов : а 50000 ще Я 0 0 З0о Час у хвилинах ї
Фіг. 1
UAA201707740A 2009-01-09 2010-01-08 Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти UA125896C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14361309P 2009-01-09 2009-01-09
DKPA200900034 2009-01-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125896C2 true UA125896C2 (uk) 2022-07-06

Family

ID=42026676

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201307178A UA112975C2 (uk) 2009-01-09 2010-01-08 Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти
UAA201209635A UA103844C2 (uk) 2009-01-09 2010-01-08 Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти
UAA201707740A UA125896C2 (uk) 2009-01-09 2010-01-08 Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201307178A UA112975C2 (uk) 2009-01-09 2010-01-08 Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти
UAA201209635A UA103844C2 (uk) 2009-01-09 2010-01-08 Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти

Country Status (19)

Country Link
US (5) US8906420B2 (uk)
EP (4) EP2564839B1 (uk)
JP (3) JP5788331B2 (uk)
KR (1) KR101699912B1 (uk)
CN (2) CN109044985A (uk)
CY (2) CY1114010T1 (uk)
DK (2) DK2379063T4 (uk)
EA (1) EA201290596A1 (uk)
ES (2) ES2586761T3 (uk)
HK (1) HK1180943A1 (uk)
HR (2) HRP20130480T4 (uk)
HU (1) HUE030169T2 (uk)
PL (2) PL2379063T5 (uk)
PT (2) PT2379063E (uk)
RU (2) RU2743637C2 (uk)
SI (2) SI2564839T1 (uk)
SM (1) SMT201300065B (uk)
UA (3) UA112975C2 (uk)
WO (1) WO2010079222A1 (uk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004269903B2 (en) 2003-09-09 2010-09-02 Biogen International Gmbh The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma
PT2801354T (pt) * 2004-10-08 2017-06-05 Forward Pharma As Composições farmacêuticas de libertação controlada compreendendo um éster de ácido fumárico
WO2008096271A2 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Ralf Gold Neuroprotection in demyelinating diseases
RU2554347C2 (ru) 2008-08-19 2015-06-27 Ксенопорт, Инк. Пролекарства метилгидрофумарата, фармацевтические композиции с ними и способы применения
UA112975C2 (uk) 2009-01-09 2016-11-25 Форвард Фарма А/С Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти
EP2424357A4 (en) * 2009-04-29 2012-10-10 Biogen Idec Inc TREATMENT OF NERVOUS GENERATION AND NERVE IGNITION
CN103649041A (zh) * 2011-06-08 2014-03-19 比奥根艾迪克Ma公司 制备高纯度和结晶的富马酸二甲酯的方法
US20130216615A1 (en) * 2012-02-07 2013-08-22 David Goldman Pharmaceutical Compositions Containing Dimethyl Fumarate
EP2692343A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-05 Forward Pharma A/S Combination therapy for treatment of multiple sclerosis
US9597292B2 (en) * 2012-08-22 2017-03-21 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
WO2014031844A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
SG10201707543PA (en) 2013-03-14 2017-11-29 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases
US20140275250A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Xenoport, Inc. Methods of Administering Monomethyl Fumarate
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US9302977B2 (en) 2013-06-07 2016-04-05 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
US9421182B2 (en) 2013-06-21 2016-08-23 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
KR20210139485A (ko) * 2013-08-26 2021-11-22 에프더블유피 아이피 에이피에스 디메틸푸마레이트를 포함하는 일일 저용량 투여용 약제학적 조성물
IL243661A0 (en) * 2013-08-26 2016-02-29 Fwp Ip Aps A pharmaceutical preparation containing dimethyl fumarate to be administered in a low daily dose
WO2015035184A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Xenoport, Inc. Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use
US9840456B2 (en) * 2013-09-25 2017-12-12 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of dimethyl fumarate
LT3079666T (lt) 2013-12-12 2021-03-25 Almirall S.A. Farmacinės kompozicijos, apimančios dimetilfumaratą
EP3079663A1 (en) * 2013-12-13 2016-10-19 Biogen MA Inc. Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate
CA2940845C (en) 2014-02-24 2019-09-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
AU2015222880B2 (en) 2014-02-28 2016-11-24 Banner Life Sciences Llc Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
CN104288774B (zh) * 2014-04-21 2018-10-09 河南省健康伟业生物医药研究股份有限公司 一种肠溶包衣、富马酸二甲酯肠溶制剂及其制备方法
MA40982A (fr) * 2014-11-19 2017-09-26 Biogen Ma Inc Formulation de bille pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle
MA40990A (fr) * 2014-11-19 2017-09-26 Biogen Ma Inc Formulations de matrice pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle
MA41139A (fr) 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
CN104523602B (zh) * 2014-12-12 2018-06-05 广东东阳光药业有限公司 一种富马酸二甲酯肠溶微片及其制备方法
US10085961B2 (en) 2015-06-01 2018-10-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
MA42196A (fr) 2015-06-17 2018-04-25 Biogen Ma Inc Particules de fumarate de diméthyle et leurs compositions pharmaceutiques
JP6633196B2 (ja) 2015-06-28 2020-01-22 エスアンドエス イノヴェイションズ, リミテッド ライアビリティ カンパニーS & S Innovations, LLC 医療デバイスに関連する固有デバイス識別子を使用して患者及び処置情報を追跡、確認及び記憶する無菌区域用のシステム、装置及び方法
WO2017060420A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases
RU2611415C1 (ru) * 2015-11-17 2017-02-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ В ОТНОШЕНИИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Варианты)
AU2016383430B2 (en) * 2015-12-31 2022-08-04 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Enteric coated oral pharmaceutical preparation comprising dimethyl fumarate
BR112018013184A2 (pt) * 2015-12-31 2018-12-11 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. processo para preparação de um granulado revestido entérico compreendendo dimetilfumarato
WO2017129370A1 (en) * 2016-01-28 2017-08-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for preparation of a granulate comprising dimethyl fumarate
WO2017145036A1 (en) * 2016-02-25 2017-08-31 Aurobindo Pharma Ltd Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate
GR1009149B (el) * 2016-10-25 2017-10-31 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικα σκευασματα που περιλαμβανουν εναν εστερα φουμαρικου οξεως και μεθοδος παραγωγης αυτων
KR20200018458A (ko) 2017-06-23 2020-02-19 알미랄, 에스.에이. 디메틸 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물
WO2020053219A1 (en) * 2018-09-13 2020-03-19 Almirall, S.A. Treatment of psoriasis
WO2020061636A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-02 The University Of Adelaide Treatment of neuropathic pain
US11446055B1 (en) 2018-10-18 2022-09-20 Lumoptik, Inc. Light assisted needle placement system and method
US11903918B2 (en) 2020-01-10 2024-02-20 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1153927A (en) 1966-08-25 1969-06-04 Wilhelm Hoerrmann Medicinal Composition Suitable For Treating Diseases Of The Retina
DE2530372A1 (de) 1975-07-08 1977-01-13 Walter Dr Schweckendiek Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis
DE2703964A1 (de) 1975-07-08 1978-08-03 Walter Dr Schweckendiek Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis
US4145438A (en) 1975-09-10 1979-03-20 Fisons Limited Method for treatment of eczema or psoriasis
DE2621214C3 (de) 1976-05-13 1981-11-12 Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen
DE2840498C2 (de) 1978-09-18 1980-04-10 Walter Dr. 6700 Ludwigshafen Schweckendiek Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Psoriasis
US4302440B1 (en) 1980-07-31 1986-08-05 Easily-swallowed, powder-free and gastric-disintegrable aspirin tablet thinly-coated with hydroxypropyl methylcellulose and aqueous spray-coating preparation thereof
CH664150A5 (de) 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
US5149695A (en) 1985-01-15 1992-09-22 Speiser Peter P Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4693896A (en) * 1985-10-07 1987-09-15 Fmc Corporation Ethylcellulose-coated, gastric-disintegrable aspirin tablet
IL83775A (en) 1987-09-04 1991-12-15 Dexter Chemical Corp Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis
US5214196A (en) 1987-09-04 1993-05-25 Dexter Chemical Corporation Diethyl ester of di-glycyl fumaramide
US5242905A (en) 1987-09-04 1993-09-07 Dexter Chemical Corporation Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis
US4959389A (en) 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
US5424332A (en) 1987-10-19 1995-06-13 Speiser; Peter P. Pharmaceutical composition and process for the production thereof
US5023245A (en) 1987-11-10 1991-06-11 Hauser-Kuhrts, Inc. Improved niacin formulation
US4911917A (en) 1988-06-28 1990-03-27 Hauser-Kuhrts, Inc. Cholesterol-lowering combination comopsitions of magnesium salt and niacin
US4965252A (en) 1988-06-28 1990-10-23 Hauser-Kuhrts, Inc. Cholesterol-lowering combination compositions of guar gum and niacin
DE3834794A1 (de) * 1988-10-12 1990-04-19 F Schielein Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis
US5484610A (en) 1991-01-02 1996-01-16 Macromed, Inc. pH and temperature sensitive terpolymers for oral drug delivery
PT621032E (pt) 1993-04-23 2001-01-31 Novartis Ag Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
FR2716965B1 (fr) 1994-03-02 1996-05-03 Matra Defense Engin largable à stabilisation et freinage aérodynamique.
US5589504A (en) 1994-07-26 1996-12-31 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of newborn jaundice
US5804203A (en) 1994-12-21 1998-09-08 Cosmederm Technologies Topical product formulations containing strontium for reducing skin irritation
US5716625A (en) 1994-12-21 1998-02-10 Cosmederm Technologies Formulations and methods for reducing skin irritation
US6139850A (en) 1994-12-21 2000-10-31 Cosmederm Technologies Formulations and methods for reducing skin irritation
EP0737471A3 (fr) 1995-04-10 2000-12-06 L'oreal Utilisation d'un sel d'une métal alcalino-terreux comme inhibiteur de TNF-alpha dans une composition unique et composition obtenue
CA2218696A1 (en) 1995-04-19 1996-10-24 L. Jackson Ii Roberts Compositions, kits and methods for administration of antilipemic and an ti-platelet aggregation drugs
FR2749759B1 (fr) 1996-06-17 1999-11-26 Adir Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose
EP1611885A1 (en) 1996-07-26 2006-01-04 Susan P. Perrine Use of an inducing agent for the treatment of blood, viral and cellular disorders
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
DE19721099C2 (de) 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten
DE19814358C2 (de) 1998-03-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn
US20050220909A1 (en) 2004-03-30 2005-10-06 Theoharides Theoharis C Composition for protection against superficial vasodilator flush syndrome
US20010024660A1 (en) * 1999-09-29 2001-09-27 Ismat Ullah Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing
DE19839566C2 (de) 1998-08-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin
DE19848260C2 (de) 1998-10-20 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Fumarsäure-Mikrotabletten
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
US6537584B1 (en) 1999-11-12 2003-03-25 Macromed, Inc. Polymer blends that swell in an acidic environment and deswell in a basic environment
DE10000577A1 (de) 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
IT1317042B1 (it) 2000-06-14 2003-05-26 Biosalts Srl Fumarati doppi di una carnitina e creatina, e integratori alimentari,dietetici e farmaci che li contengono.
EP1172101A1 (en) 2000-06-20 2002-01-16 Helsinn Healthcare S.A. The use of nimesulide for the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis
WO2002002190A2 (en) 2000-07-05 2002-01-10 Johns Hopkins School Of Medicine Prevention and treatment of neurodegenerative diseases by glutathione and phase ii detoxification enzymes
US6287599B1 (en) 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
DE10101307A1 (de) 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
JP2004523511A (ja) 2001-01-12 2004-08-05 フーマファーム アーゲー フマル酸アミド類
SE0100200D0 (sv) 2001-01-24 2001-01-24 Astrazeneca Ab New film coating
EP2347756B1 (en) 2001-07-06 2019-05-08 Veloxis Pharmaceuticals A/S Controlled agglomeration
US20030044380A1 (en) 2001-07-19 2003-03-06 Zhu Yong Hua Adhesive including medicament
NO20014746D0 (no) 2001-09-28 2001-09-28 Clas M Kjoelberg Smertelindrende middel
US20030152622A1 (en) 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
CN1615135A (zh) 2001-11-13 2005-05-11 法马西亚公司 磺酰胺前药如帕瑞考昔的口服剂型
US6613800B1 (en) 2001-12-03 2003-09-02 Steven A. Smith Method and compositions for treating psoriasis, eczema, seborrhea and arthritis
DE10214031A1 (de) 2002-03-27 2004-02-19 Pharmatech Gmbh Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und Nanoteilchen durch aufbauende Mikronisation
DE10217314A1 (de) 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
US6830759B2 (en) 2002-06-28 2004-12-14 Ajinomoto Co., Inc. Antidiabetic preparation for oral administration
JP2006500372A (ja) 2002-08-19 2006-01-05 グラクソ　グループ　リミテッド 選択的ｃｏｘ−２阻害物質としてのピリミジン誘導体
AU2003262060A1 (en) * 2002-09-10 2004-04-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Solid preparation containing dioctyl sodium sulfosuccinate
MXPA04010956A (es) 2003-01-30 2005-01-25 Roehm Gmbh Forma de dosis farmaceutica y metodo para la produccion de la misma.
CA2561082C (en) 2003-03-27 2014-07-15 Santosolve As Anti-inflammatory treatment based on strontium compounds
JP5049589B2 (ja) 2003-05-07 2012-10-17 オステオロジックス エイ／エス ストロンチウム塩含有の放出制御組成物
ES2275218T3 (es) 2003-05-07 2007-06-01 Osteologix A/S Sales de estroncio hidrosolubles para el tratamiento de afecciones de cartilagos y/o huesos.
ES2393781T3 (es) 2003-05-07 2012-12-28 Osteologix A/S Combinaciones de estroncio para la profilaxis/tratamiento de afecciones de cartílagos y/o huesos
AR041089A1 (es) 2003-05-15 2005-05-04 Merck & Co Inc Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas
PL196544B1 (pl) 2003-08-08 2008-01-31 Biovail Lab Int Srl Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu
AU2004269903B2 (en) 2003-09-09 2010-09-02 Biogen International Gmbh The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma
DE10360869A1 (de) * 2003-09-09 2005-04-07 Fumapharm Ag Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma
TW201240679A (en) 2004-03-12 2012-10-16 Capsugel Belgium Nv Pharmaceutical formulations
AU2005231145B8 (en) 2004-03-31 2010-11-11 Bpsi Holdings, Inc. Enteric coatings for orally ingestible substrates
TW200603792A (en) 2004-04-23 2006-02-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Monotherapy for the treatment of psoriasis with cyclooxygenase-2 selective inhibitors
CN1245873C (zh) 2004-08-21 2006-03-22 王立峰 富马酸二甲酯微胶囊及其制备方法
PT2801354T (pt) 2004-10-08 2017-06-05 Forward Pharma As Composições farmacêuticas de libertação controlada compreendendo um éster de ácido fumárico
CN101056624A (zh) * 2004-10-08 2007-10-17 Adi技术制药股份公司 包含富马酸酯的控释药物组合物
US20080004344A1 (en) 2004-11-10 2008-01-03 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
EP1812374A1 (en) 2004-11-10 2007-08-01 Aditech Pharma AB Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
EP2186819A1 (en) 2005-07-07 2010-05-19 Aditech Pharma AG Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fumarates and their pharmaceutical use
EP1915334A2 (en) 2005-07-07 2008-04-30 Aditech Pharma AB Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
WO2007012031A2 (en) 2005-07-19 2007-01-25 Precision Dynamics Corporation Semi-active rfid tag and related processes
JP2009510137A (ja) 2005-10-07 2009-03-12 アディテック・ファルマ・アクチボラゲット フマル酸エステルを含む制御放出医薬組成物
EP1940382A2 (en) 2005-10-07 2008-07-09 Aditech Pharma AB Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
CN101304732A (zh) * 2005-10-07 2008-11-12 Adi技术制药股份公司 包含富马酸酯的控释药物组合物
FR2894365B1 (fr) 2005-12-02 2008-01-11 Thales Sa Dispositif et procede de changement des zones prohibees a un aeronef
US20090215145A1 (en) 2006-02-15 2009-08-27 Md Bioalpha Co., Ltd. Method for controlling nad(p)/nad(p)h ratio by oxidoreductase
EP2020995A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Mallinckrodt Inc. Zero-order modified release solid dosage forms
WO2007148744A1 (ja) 2006-06-21 2007-12-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. フマル酸誘導体を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤
EP2680007A1 (en) 2007-02-08 2014-01-01 Biogen Idec MA Inc. Nrf2 screening assays and related methods and compositions
WO2008096271A2 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Ralf Gold Neuroprotection in demyelinating diseases
US20080274182A1 (en) 2007-05-03 2008-11-06 Regina Helena Alida Boekema Tablet coatings made from modified carboxymethylcellulose materials
KR20090028047A (ko) 2007-09-13 2009-03-18 경북대학교 산학협력단 디메틸푸마레이트의 신규 용도
CN101318901A (zh) 2008-06-17 2008-12-10 健雄职业技术学院 一种富马酸二甲酯的合成新工艺
RU2554347C2 (ru) 2008-08-19 2015-06-27 Ксенопорт, Инк. Пролекарства метилгидрофумарата, фармацевтические композиции с ними и способы применения
US20120034274A1 (en) 2009-01-09 2012-02-09 Forward Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising one or more fumaric acid esters
UA112975C2 (uk) 2009-01-09 2016-11-25 Форвард Фарма А/С Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти
CN101475477A (zh) 2009-01-23 2009-07-08 上海化学试剂研究所 反丁烯二酸二甲酯的制备方法
DK2414542T3 (da) 2009-03-30 2017-11-27 Tel Hashomer Medical Res Infrastructure & Services Ltd Fremgangsmåder til forudsigelse af klinisk forløb for og behandling af multipel sklerose
EP2424357A4 (en) 2009-04-29 2012-10-10 Biogen Idec Inc TREATMENT OF NERVOUS GENERATION AND NERVE IGNITION
CN101701943A (zh) 2009-11-05 2010-05-05 宁波中普检测技术服务有限公司 气相色谱-质谱联用测定产品中富马酸二甲酯的方法
PL2533634T3 (pl) 2010-02-12 2016-04-29 Biogen Ma Inc Neuroprotekcja w chorobach demielinizacyjnych

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20130480T4 (hr) 2022-04-15
EP2564839A3 (en) 2013-04-17
CY1114010T1 (el) 2016-07-27
US20120034303A1 (en) 2012-02-09
UA103844C2 (uk) 2013-11-25
RU2743637C2 (ru) 2021-02-20
KR20110116027A (ko) 2011-10-24
WO2010079222A1 (en) 2010-07-15
RU2015113483A (ru) 2015-11-27
ES2411972T3 (es) 2013-07-09
RU2011128785A (ru) 2013-02-20
DK2379063T3 (da) 2013-04-22
JP2016006081A (ja) 2016-01-14
EP2564839A2 (en) 2013-03-06
JP6843798B2 (ja) 2021-03-17
EP2379063A1 (en) 2011-10-26
SI2564839T1 (sl) 2016-09-30
HK1180943A1 (zh) 2013-11-01
DK2564839T3 (en) 2016-07-25
PL2379063T5 (pl) 2022-07-04
HRP20160982T1 (hr) 2016-11-04
RU2552951C2 (ru) 2015-06-10
SMT201300065B (it) 2013-09-06
PT2564839T (pt) 2016-07-14
UA112975C2 (uk) 2016-11-25
US8906420B2 (en) 2014-12-09
JP2018138595A (ja) 2018-09-06
US20220079884A1 (en) 2022-03-17
US20150272894A1 (en) 2015-10-01
PL2379063T3 (pl) 2013-08-30
CN102369001A (zh) 2012-03-07
US20180221284A1 (en) 2018-08-09
DK2379063T4 (da) 2021-05-25
CY1117847T1 (el) 2017-05-17
ES2411972T5 (es) 2021-10-27
PL2564839T3 (pl) 2016-11-30
EP2379063B2 (en) 2021-02-24
PT2379063E (pt) 2013-05-03
JP2012514624A (ja) 2012-06-28
KR101699912B1 (ko) 2017-01-25
EA201290596A1 (ru) 2013-01-30
HUE030169T2 (en) 2017-05-29
SI2379063T2 (sl) 2021-09-30
EP2379063B1 (en) 2013-03-13
EP3295936A1 (en) 2018-03-21
SI2379063T1 (sl) 2013-04-30
US20190328675A1 (en) 2019-10-31
EP2564839B1 (en) 2016-05-11
HRP20130480T1 (hr) 2013-06-30
EP3090733A1 (en) 2016-11-09
JP5788331B2 (ja) 2015-09-30
RU2015113483A3 (uk) 2018-10-26
CN109044985A (zh) 2018-12-21
US11173123B2 (en) 2021-11-16
ES2586761T3 (es) 2016-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220079884A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix
AU2019268052B2 (en) Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose
US20130259906A1 (en) Pharmaceutical composition comprising one or more fumaric acid esters
TWI419716B (zh) 奈韋拉平（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）之延長釋放調配劑
JP7195354B2 (ja) 浸食マトリックス中に１またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬製剤
EA042106B1 (ru) Фармацевтический состав, содержащий один или более эфиров фумаровой кислоты в разлагаемой матрице