PL196544B1 - Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu - Google Patents

Abstract

1. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu, znamienna tym, ze obejmuje: (i) rdze n zawieraj acy skuteczn a ilo sc farmaceutycznie dopuszczalnej soli bupropionu i konwen- cjonalne zaróbki; (ii) pierwsz a pow loczk e kontroluj ac a uwalnianie otaczaj ac a rdze n, która obejmuje nierozpusz- czalny w wodzie przepuszczalny dla wody b lonotwórczy polimer, plastyfikator i polimer rozpuszczalny w wodzie; przy czym nierozpuszczalny w wodzie przepuszczalny dla wody b lonotwórczy polimer jest obecny w ilo sci 35% do 60% wagowych suchej masy pow loczki kontroluj acej uwalnianie; plastyfikator jest obecny w ilo sci od 6% do 30% wagowych suchej masy pow loczki kontroluj acej uwalnianie, a roz- puszczalny w wodzie polimer jest obecny w ilo sci od 25% do 50% wagowych suchej masy pow loczki kontroluj acej uwalnianie; i (iii) otaczaj ac a pierwsz a pow loczk e kontroluj ac a uwalnianie barier e wilgoci, która sk lada si e z polimeru dojelitowego, plastyfikatora i czynnika zwi ekszaj acego przepuszczalno sc, przy czym poli- mer dojelitowy jest obecny w ilo sci od 30% do 90% wagowych suchej masy bariery wilgoci; plastyfika- tor jest obecny w ilo sci od 1% do 30% wagowych suchej masy bariery wilgoci, a czynnik zwi ekszaj acy przepuszczalnosc jest obecny w ilo sci od 20% do 40% wagowych suchej masy bariery wilgoci; przy czym, tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu jest biorównowa zna do Wellbutrin ® i Zyban/Wellbutrin SR ® i wykazuje profil uwalniania substancji czynnej taki, ze po oko lo 2 godzinach uwalniane jest nie wi ecej ni z 20% zawarto sci bupropionu, po oko lo 4 godzinach uwalniane jest 15% do 45% zawarto sci bupropionu, po oko lo 8 godzinach uwalniane jest 40% do 90% zawarto sci bupropionu, a po oko lo 16 godzinach uwalniane jest nie mniej ni z 80% zawarto sci bupropionu. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196544 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 378539 ⁽¹³⁾ (22) Data zgłoszenia: 08.08.2003 ^{(51) Int.Cl.}

A61K 9/22 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 9/32 (2006.01)

08.08.2003, PCT/US03/24700 A61K 9/36 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

24.02.2005, WO05/016318 PCT Gazette nr 08/05 (54)

Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu

	(73) Uprawniony z patentu: BIOVAIL LABORATORIES INTERNATIONAL SRL,St. Michael,BB
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 06.02.2006 BUP 03/06	(72) Twórca(y) wynalazku:
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	Werner Oberegger,Mississauga,CA Okpo Eradiri,Ashburn,US Fang Zhou,Centreville,US Paul Maes,Toronto,CA
31.01.2008 WUP 01/08	(74) Pełnomocnik: Janina Kossowska, PATPOL Sp. z o.o.

⁽⁵⁷⁾ 1. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu, znamienna tym, że obejmuje:

(i) rdzeń zawierający skuteczną ilość farmaceutycznie dopuszczalnej soli bupropionu i konwencjonalne zaróbki;

(ii) pierwszą powłoczkę kontrolującą uwalnianie otaczającą rdzeń, która obejmuje nierozpuszczalny w wodzie przepuszczalny dla wody błonotwórczy polimer, plastyfikator i polimer rozpuszczalny w wodzie; przy czym nierozpuszczalny w wodzie przepuszczalny dla wody bł onotwórczy polimer jest obecny w ilości 35% do 60% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie; plastyfikator jest obecny w ilości od 6% do 30% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie, a rozpuszczalny w wodzie polimer jest obecny w ilości od 25% do 50% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie; i (iii) otaczającą pierwszą powłoczkę kontrolującą uwalnianie barierę wilgoci, która składa się z polimeru dojelitowego, plastyfikatora i czynnika zwiększają cego przepuszczalność, przy czym polimer dojelitowy jest obecny w ilości od 30% do 90% wagowych suchej masy bariery wilgoci; plastyfikator jest obecny w ilości od 1% do 30% wagowych suchej masy bariery wilgoci, a czynnik zwiększający przepuszczalność jest obecny w ilości od 20% do 40% wagowych suchej masy bariery wilgoci; przy czym, tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu jest biorównoważna do Wellbutrin^® i Zyban/Wellbutrin SR^® i wykazuje profil uwalniania substancji czynnej taki, że po około 2 godzinach uwalniane jest nie więcej niż 20% zawartości bupropionu, po około 4 godzinach uwalniane jest 15% do 45% zawartości bupropionu, po około 8 godzinach uwalniane jest 40% do 90% zawartości bupropionu, a po około 16 godzinach uwalniane jest nie mniej niż 80% zawartości bupropionu.

PL 196 544 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu farmaceutycznie dopuszczalnych soli bupropionu, korzystnie chlorowodorku bupropionu.

Bupropion jest środkiem przeciwdepresyjnym chemicznie niespokrewnionym ze związkami tricyklicznymi, tetracyklicznymi, inhibitorami selektywnego ponownego wychwytu serotoniny (SSRI), czy innymi znanymi środkami przeciwdepresyjnymi. Lek przypomina psychostymulant pod kątem jego profili neurochemicznych i behawioralnych in vivo, ale nie daje w sposób powtarzalny efektów podobnych do stymulantów u ludzi w klinicznie przepisywanych dawkach. Jego struktura bardzo przypomina budowę dietylopropionu i jest on spokrewniony z fenyloetyloaminami. Jest określany jako chlorowodorek (±)-1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanonu i przez nazwę generyczną chlorowodorek amfebutamonu. Chlorowodorek bupropionu jest dostępny handlowo w postaci z natychmiastowym uwalnianiem (Wellbutrin^®) i w postaci o przedłużonym uwalnianiu (Wellbutrin^® SR i Zyban^®). Zarówno Wellbutrin^® SR jak i Zyban^® są chemicznie i farmaceutycznie identyczne.

Mechanizm neurochemiczny działania przeciwdepresyjnego bupropionu nie jest dobrze znany. Bupropion nie hamuje oksydazy monoaminowej. Bupropion wpływa w mózgu na związki chemiczne, które nerwy wykorzystują do przesyłania sobie nawzajem informacji. Ci posłańcy chemiczni są nazywani neuroprzekaźnikami. Neuroprzekaźniki, które są uwalniane przez nerwy, są ponownie pobierane przez nerwy, które je uwolniły, w celu ponownego użycia. (Jest to określane jako ponowny wychwyt). Wielu ekspertów uważa, że depresja jest powodowana przez zaburzenie równowagi między ilościami neuroprzekaźników, które są uwalniane. Uważa się, że bupropion działa przez hamowanie ponownego wychwytu neuroprzekaźników dopaminy, serotoniny i norepinefryny, działanie, które powoduje, że więcej dopaminy, serotoniny i norepinefryny jest dostępnych dla przekazywania informacji innym nerwom. Tak więc unikalność bupropionu polega na tym, że główne działanie wywiera na dopaminę, działanie, którego nie wywierają SSRI (np. paroksetyna (Paxil^®), fluoksetyna (Prozac^®), sertralina (Zoloft^®) lub tricykliczne leki przeciwdepresyjne lub TCA (np. amitriptylina (Elavil^®), imipramina (Tofranilt^®), desipramina (Norpramin^®)).

Wellbutrin^® i Wellbutrin^® SR są stosowane do leczenia depresji. Zyban^® został dopuszczony jako lek wspomagający dla pacjentów, którzy chcą przestać palić. Wellbutrin^®, preparat bupropionu o natychmiastowym uwalnianiu, jest dawkowany trzy razy dziennie, korzystnie z 6 lub wię cej godzinami między dawkami. Dla pacjentów wymagających więcej niż 300 mg bupropionu dziennie każda dawka nie powinna przekroczyć 150 mg. To wymaga podawania tabletek przynajmniej 4 razy dziennie z przynajmniej 4 godzinami mię dzy dawkami. Preparat o natychmiastowym uwalnianiu daje uwalnianie ponad 75% bupropionu do ośrodka do rozpuszczania po około 45 minutach i jednym z głównych działań ubocznych bupropionu było występowanie napadów, co częściowo wydaje się być silnie związane z natychmiastowym uwalnianiem bupropionu do układu. Tak więc opracowano produkty o przedłu żonym uwalnianiu, aby uniknąć występowania napadów. Produkty o przedłużonym uwalnianiu są dawkowane dwa razy dziennie.

Na ogół, problem stanowi stosowanie się pacjentów do zaleceń lekarza przy lekach, które wymagają podawania wiele razy dziennie, a zwłaszcza jest to problemem w przypadku osób z depresją. Podczas gdy preparaty o przedłużonym uwalnianiu uprościły dawkowanie i poprawiły stosowanie się pacjentów do zaleceń lekarza, nadal jest miejsce na dalsze uproszczenie reżimu dawkowania i dalszą poprawę stosowania się pacjentów do reżimu dawkowania. Opracowanie dopuszczonego stabilnego preparatu bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu do podawania raz dziennie byłoby postępem w dziedzinie.

Postacie tabletkowe o przedłużonym uwalnianiu bupropionu opisano w stanie techniki. W patencie USA Nr 4,687,660 ujawniono tabletkę uformowaną z rdzenia i powłoczki, gdzie rdzeń zawiera chlorowodorek bupropionu razem z zaróbką (zaróbkami) i ewentualnie czynnik wzmagający osmotyczność, zaś powłoczka zawiera nierozpuszczalny w wodzie przepuszczalny dla wody polimer tworzący błonę (taki jak octan celulozy), czynnik tworzący pory (taki jak wysoce rozdrobniona laktoza i węglan sodu), i ewentualnie tak zwany czynnik zwiększający przepuszczalność dla wody (taki jak glikol polietylenowy) i znów ewentualnie, plastyfikator.

W patentach USA Nr 5,358,970 i 5,427,798 opisano preparat o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu oparty na technologii matrycy. Określenie „matryca” dotyczy tabletki, w której lek jest umieszczony w zaróbce, która tworzy nierozpadający się rdzeń zwany matrycą. Dyfuzja leku zachodzi przez ten rdzeń. Ponieważ chlorowodorek bupropionu jest niestabilny, produkt opisany

PL 196 544 B1 w dwóch powyższych patentach wymaga stabilizatora dla uzyskania dostatecznej stabilności. Ten stabilizator jest związkiem kwaśnym, korzystnie chlorowodorkiem cysteiny. Główną wadą systemów matrycowych jest to, że na ogół wykazują profil kinetyki uwalniania pierwszego rzędu. To znaczy, że na początku będą rozpuszczone cząstki leku znajdujące się na powierzchni tabletki i lek będzie uwalniany szybko. Następnie cząstki leków we wzrastających odległościach od powierzchni tabletki będą rozpuszczane i uwalniane poprzez dyfuzję w porach do strony zewnętrznej tabletki. Zatem w miarę postępowania procesu uwalniania będzie zwiększać się odległość dyfuzji leku. Zwykle korzystny jest profil uwalniania rzędu zerowego lub blisko rzędu zerowego, a nie proces uwalniania pierwszego rzędu. System rzędu zerowego dostarcza stałego tempa uwalniania leku przez określony czas. Jest stosowany przede wszystkim dla leków o krótkich okresach półtrwania, by można było utrzymywać stałe poziomy związków czynnych leku we krwi przy mniejszej liczbie dawek.

W patencie USA Nr 6,589,553 i Mię dzynarodowej Publikacji Nr WO 02/062299 rzekomo opisano preparat w postaci kapsułki do podawania raz dziennie z dwoma populacjami powlekanych peletek, z których każda uwalnia chlorowodorek bupropionu w innym pH. Jedna populacja peletek jest powleczona, aby uwalniać lek przy pH odpowiadającym około 4,8 i niższym. Oczekuje się, że uwalnianie leku z tej populacji peletek będzie zachodzić w górnej części przewodu pokarmowego. Druga populacja peletek jest powleczona tak, aby uwalniała lek w pH 7 i wyższym. Oczekuje się, że uwalnianie bupropionu z tej populacji będzie zachodzić w dolnej części przewodu pokarmowego. W jednym podanym przykładzie, względna biodostępność bupropionu w stosunku do Zyban^® wynosiła zaledwie 40% pod względem stosunku Cmax i zaledwie 80% pod względem AUC0-inf. W innym podanym przykładzie względna biodostępność bupropionu w stosunku do Zyban^® wynosiła zaledwie 48% i 59% pod względem Cmax i AUC0-inf. W powyższych publikacjach dalej opisano wprowadzanie trzeciej populacji niepowleczonych aktywnych peletek, które miały dalej dać w efekcie dalszą modyfikację i poprawę uwalniania bupropionu. W oparciu o profil średnie stężenie w osoczu - czas przedstawiony na Fig. 3 i 4 tych publikacji nie jest łatwo widoczne, żeby wprowadzenie niepowleczonych aktywnych peletek dawało biorównoważny preparat do podawania raz dziennie (produktem referencyjnym jest Zyban^®). Także, żadna z tych dwóch publikacji nie podaje jakichkolwiek danych o stabilności leku.

W patencie USA Nr 6,033,686 opisano tabletkę o kontrolowanym uwalnianiu wolną od stabilizatora i czynnika tworzącego pory, zawierającą rdzeń złożony zasadniczo z chlorowodorku bupropionu, środka wiążącego i środka smarującego i powłoczki obejmującej nierozpuszczalny w wodzie, przepuszczalny dla wody polimer tworzący błonę, plastyfikator i polimer rozpuszczalny w wodzie. Produkt według patentu '686 jest produktem do przyjmowania dwa razy dziennie.

Oba patenty USA Nr 6,096,341 i 6,143,327 dotyczą preparatu o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu. Patent '341 ujawnia tabletkę o kontrolowanym uwalnianiu niezawierającą stabilizatora i czynnika tworzącego pory, zawierającą rdzeń złożony zasadniczo z chlorowodorku bupropionu, środka wiążącego i środka smarującego i powłoczkę składającą się z zasadniczo nierozpuszczalnego w wodzie, przepuszczalnego dla wody polimeru tworzącego błonę, plastyfikatora i polimeru rozpuszczalnego w wodzie. Patent '327 ujawnia tabletkę o kontrolowanym uwalnianiu niezawierającą stabilizatora i czynnika tworzącego pory, zawierającą rdzeń złożony zasadniczo z chlorowodorku bupropionu, środka wiążącego i środka smarującego i otoczkę kontrolującą uwalnianie, składającą się z zasadniczo nierozpuszczalnego w wodzie, przepuszczalnego dla wody polimeru tworzącego błonę, plastyfikatora i polimeru rozpuszczalnego w wodzie i drugą powłoczkę złożoną zasadniczo z metakrylowego polimeru i plastyfikatora. Preparat opisany w patencie '327 nie spełnia jednak wytycznych FDA dotyczących biorównoważności (patrz Przykład 8 tutaj).

Obecnie nie ma żadnej dopuszczonej handlowo dostępnej stabilnej postaci dawkowania bupropionu do przyjmowania raz dziennie. Zatem istnieje potrzeba stabilnego biorównoważnego preparatu bupropionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do przyjmowania raz dziennie.

Definicje „Postaci dawkowania o zmodyfikowanym uwalnianiu” są definiowane przez USP jako postaci o wybranych charakterystykach uwalniania leku w czasie i/lub miejscu spełniających cele terapeutyczne lub związane z wygodą, nie oferowane przez postaci konwencjonalne. Postać o wydłużonym uwalnianiu pozwala na dwukrotne zmniejszenie częstości podawania lub poprawienie współpracy z pacjentem lub efektów terapeutycznych. Według USP określenia „kontrolowane uwalnianie”, „przedłużone uwalnianie” i „podtrzymywane uwalnianie” są wymienne z wydłużonym uwalnianiem. Odpowiednio, określenia „zmodyfikowane uwalnianie”, „kontrolowane uwalnianie”, „przedłużone uwalnianie”, „wydłużone uwalnianie” i „podtrzymywane uwalnianie” są tu stosowane wymiennie.

PL 196 544 B1

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól bupropionu” obejmuje sole, które są fizjologicznie tolerowane przez pacjenta. Takie sole są typowo wytwarzane z nieorganicznych kwasów lub zasad i/lub organicznych kwasów lub zasad. Przykłady takich kwasów i zasad są dobrze znane przeciętnemu znawcy w tej dziedzinie. Wynalazek w szczególności dotyczy zastosowania chlorowodorku bupropionu, choć stosowanie innych farmaceutycznie dopuszczalnych soli mieści się w zakresie wynalazku. Określenie „skuteczna ilość”, jak tu stosowane, oznacza „farmaceutycznie skuteczną ilość”. „Farmaceutycznie skuteczna ilość” jest ilością farmaceutycznie dopuszczalnej soli bupropionu, która jest wystarczająca, by wywołać widoczną odpowiedź biologiczną, gdy jest podana pacjentowi. Należy rozumieć, że dokładna dawka terapeutyczna będzie zależała od wieku i stanu pacjenta i natury stanu, który ma być leczony i będzie określana przez lekarza prowadzącego.

Określenie „bariera wilgoci” jak tu stosowane, oznacza barierę, która przeszkadza lub spowalnia absorpcję wilgoci. Wiadomo, że chlorowodorek bupropionu jest wysoce higroskopijny i, jako taki, jest stosunkowo niestabilny i podatny na rozkład w czasie, szczególnie w warunkach wysokiej wilgotności. Proporcje składników bariery wilgoci i ilość bariery wilgoci użytej do powłoczki kontrolującej uwalnianie są takie, że bariera wilgoci nie mieści się w definicji USP i wymaganiu dla powłoczki dojelitowej. Korzystnie, bariera wilgoci zawiera polimer dojelitowy i/lub akrylowy, korzystnie polimer akrylowy, ewentualnie plastyfikator, i czynnik zwiększający przepuszczalność. Czynnik zwiększający przepuszczalność jest substancją hydrofilową, która umożliwia wnikanie wody bez fizycznego rozerwania powłoczki. Bariera wilgoci może dodatkowo zawierać inne konwencjonalne obojętne zaróbki, które mogą poprawić obróbkę opisanego tu preparatu o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Stosowany tu termin „całkowite zanieczyszczenia” oznaczają wszystkie produkty degradacji wynikające z degradacji chlorowodorku bupropionu. „Produkty degradacji” obejmują produkty wymienione na stronie 281 26 wydania USP i dowolne inne produkty degradacji, które mogą pojawić się jako piki na chromatogramie w czasie oznaczenia.

Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku są biorównoważne tabletkom Wellbutrin^® lub Zyban^®/Wellbutrin^® SR. Określenie „biorównoważne” oznacza brak znaczącej różnicy w tempie i zakresie, w którym skł adnik czynny lub reszta czynna w równoważ nikach farmaceutycznych lub zamiennikach farmaceutycznych, stają się dostępne w miejscu działania leku, gdy jest podawany w tej samej dawce molowej w podobnych warunkach w odpowiednio zaprojektowanym badaniu. Gdy istnieje celowa różnica w tempie (np. w niektórych postaciach o wydłużonym uwalnianiu) pewne równoważniki lub zamienniki farmaceutyczne mogą być uważane za biorównoważne, jeśli nie ma znaczącej różnicy w stopniu, w którym czynny składnik lub reszta staje się biodostępny w miejscu działania leku. Odnosi się to tylko do substancji, gdy różnica w tempie, w którym czynny składnik lub reszta stają się dostępne w miejscu działania leku jest celowa, i znajduje odbicie w proponowanej etykiecie, nie jest niezbędna dla osiągnięcia skutecznych stężeń leku w organizmie przy stosowaniu przewlekłym i jest uważana za medycznie nieistotną dla leku.

Niniejszy wynalazek dotyczy tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu farmaceutycznie dopuszczalnej soli bupropionu, korzystnie chlorowodorku bupropionu. Zaletą tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku niewykazywaną w uprzednim stanie techniki przez handlowo dostępne tabletki Wellbutrin^® lub Zyban^®/Wellbutrin^® SR jest to, że tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu umożliwiają podawanie jeden raz dziennie, są biorównoważne handlowo dostępnym tabletkom według uprzedniego stanu techniki i nie oddziałują z pożywieniem.

Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku obejmuje:

(i) rdzeń zawierający skuteczną ilość farmaceutycznie dopuszczalnej soli bupropionu i konwencjonalne zaróbki;

(ii) pierwszą powłoczkę kontrolującą uwalnianie otaczającą rdzeń, która obejmuje nierozpuszczalny w wodzie przepuszczalny dla wody błonotwórczy polimer, plastyfikator i polimer rozpuszczalny w wodzie; przy czym nierozpuszczalny w wodzie przepuszczalny dla wody błonotwórczy polimer jest obecny w ilości od 35% do 60% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie; plastyfikator jest obecny w ilości od 6% do 30% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie, a rozpuszczalny w wodzie polimer jest obecny w iloś ci od 25% do 50% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie; i (iii) otaczającą pierwszą powłoczkę kontrolującą uwalnianie barierę wilgoci, która składa się z polimeru dojelitowego, plastyfikatora i czynnika zwię kszają cego przepuszczalność, przy czym polimer dojelitowy jest obecny w ilości od 30% do 90% wagowych suchej masy bariery wilgoci; plastyfikator jest obecny w ilości od 1% do 30% wagowych suchej masy bariery wilgoci, a czynnik zwiększający

PL 196 544 B1 przepuszczalność jest obecny w ilości od 20% do 40% wagowych suchej masy bariery wilgoci; przy czym, tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu jest biorównoważna do Wellbutrin^® i Zyban/Wellbutrin SR^® i wykazuje profil uwalniania substancji czynnej rozpuszczania taki, że po około 2 godzinach uwalniane jest nie więcej niż 20% zawartości bupropionu, po około 4 godzinach uwalniane jest 15% do 45% zawartości bupropionu, po około 8 godzinach uwalniane jest 40% do 90% zawartości bupropionu, a po okoł o 16 godzinach uwalniane jest nie mniej niż 80% zawartoś ci bupropionu.

Zgodnie z jednym wykonaniem wynalazku tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawiera (i) rdzeń obejmujący skuteczną ilość farmaceutycznie dopuszczalnej soli bupropionu, środek wiążący, środek smarujący; i (ii) otaczającą rdzeń powłoczkę kontrolującą uwalnianie; i (iii) barierę wilgoci otaczającą tę powłoczkę kontrolującą uwalnianie; i gdzie tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu jest biorównoważna do Wellbutrin^® i Zyban/Wellbutrin SR^® i wykazuje profil uwalniania substancji czynnej taki, że po około 2 godzinach nie więcej niż 20%, korzystnie 2% do 18%, bardziej korzystnie 4% do 8%, i najkorzystniej 5% zawartości chlorowodorku bupropionu jest uwalniane, po około 4 godzinach, 15% do 45%, korzystnie 21% do 37%, bardziej korzystnie 28% do 34%, i najkorzystniej 32% zawartości chlorowodorku bupropionu jest uwalniane, po około 8 godzinach, 40% do 90%, korzystnie 60% do 85%, bardziej korzystnie 68% do 74%, i najkorzystniej 74% zawartości chlorowodorku bupropionu jest uwalniane i po około 16 godzinach nie mniej niż 80%, korzystnie nie mniej niż 93%, bardziej korzystnie nie mniej niż 96%, a najbardziej korzystnie nie mniej niż 99% zawartości chlorowodorku bupropionu jest uwalniane.

Korzystnie gdy tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku jest podawana pacjentowi potrzebującemu takiego podania na czczo, dostarcza Cmax bupropionu w osoczu krwi w czasie między około 3 do około 8 godzin (Tmax) po jej podaniu, korzystnie w około 5 godzin (Tmax) po podaniu.

Korzystnie w tabletce według wynalazku bariera wilgoci nie działa jako powłoczka dojelitowa zdefiniowana w teście USP, który wymaga dla tabletki o powłoczce dojelitowej, aby po umieszczeniu w 0,1N HCl przez jedną godzinę całkowita ilość uwalnianego leku z rdzenia nie przekraczał a 10% i nie mniej niż 75% leku było uwalniane po 45 minutach w buforze pH 6,8.

Korzystnie w takiej tabletce polimer dojelitowy jest polimerem akrylowym, korzystnie kopolimerem kwasu metakrylowego typu C.

Korzystnie taka tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu ma następujący skład: zawiera 150 mg farmaceutycznie dopuszczalnej soli bupropionu, a ilość polimeru dojelitowego jest w zakresie od 1% do 3% suchej masy tabletki i obejmuje 55% do 70% suchej masy bariery wilgoci, lub zawiera 300 mg farmaceutycznie dopuszczalnej soli bupropionu, a ilość polimeru dojelitowego jest w zakresie od 1,5% do 3,0% suchej masy tabletki i obejmuje od 30% do 90% suchej masy bariery wilgoci.

Korzystnie polimerem dojelitowym jest Eudragit L 30 D-55.

W korzystnym wykonaniu takiej tabletki polimer dojelitowy jest obecny w 66% wagowych suchej masy bariery wilgoci, a plastyfikator jest obecny w ilości 10% wagowych suchej masy bariery wilgoci.

Korzystnie plastyfikator jest kombinacją estru organicznego i poliolu. Bardziej korzystnie kombinacja plastyfikatora jest w proporcji 1 część estru organicznego na 2 części poliolu.

Korzystnie w tabletce według wynalazku, która zawiera plastyfikator w postaci określonej powyżej kombinacji, ester organiczny jest estrem trietylu, a poliol jest glikolem polietylenowym 1450.

W korzystnym wykonaniu tabletki według wynalazku czynnik zwiększający przepuszczalność jest obecny w ilości 25% wagowych suchej masy bariery wilgoci i jest wybrany z grupy złożonej z ditlenku krzemu, koloidalnego krzemu, laktozy, hydrofilowych polimerów, chlorku sodu, tlenku glinu, koloidalnego tlenku glinu, krzemionki, celulozy mikrokrystalicznej i ich dowolnej kombinacji.

W korzystnym wykonaniu tabletki wedł ug wynalazku polimer dojelitowy, plastyfikator i czynnik zwiększający przepuszczalność są obecne w stosunku 13:2:5.

Korzystnie bariera wilgoci na powłoczce kontrolującej uwalnianie w tabletce według wynalazku daje całkowity przyrost masy nie większy niż 6% względem suchej masy tabletki, korzystnie nie więcej 2,5% względem suchej masy tabletki.

Korzystna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku wykazuje profil uwalniania substancji czynnej wybrany z:

(a) profilu uwalniania, w którym po około 2 godzinach uwalniane jest od 2% do 18% zawartości soli bupropionu, po około 4 godzinach uwalniane jest od 21% do 37% zawartości bupropionu, po około 8 godzinach uwalniane jest od 60% do 85% zawartości soli bupropionu i po około 16 godzinach uwalniane jest nie mniej niż 93% zawartości soli bupropionu;

(b) profilu uwalniania, w którym po około 2 godzinach uwalniane jest od 4% do 8% zawartości soli bupropionu, po około 4 godzinach uwalniane jest od 28% do 34% zawartości soli bupropionu, po

PL 196 544 B1 około 8 godzinach uwalniane jest od 68% do 74% zawartości soli bupropionu i po około 16 godzinach uwalniane jest nie mniej niż 96% zawartości soli bupropionu; lub (c) profilu uwalniania, w którym po około 2 godzinach uwalniane jest 5% zawartości soli bupropionu, po około 4 godzinach uwalniane jest 32% zawartości soli bupropionu, po około 8 godzinach uwalniane jest 74% zawartości soli bupropionu i po około 16 godzinach uwalniane jest nie mniej niż 99% zawartości soli bupropionu.

Korzystnie w tabletce według wynalazku farmaceutycznie dopuszczalna sól bupropionu jest chlorowodorkiem bupropionu.

W bardziej korzystnym wykonaniu tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku obejmuje:

(i) rdzeń zawierający skuteczną ilość chlorowodorku bupropionu i konwencjonalne zaróbki;

(ii) powłoczkę kontrolującą uwalnianie otaczającą rdzeń, zawierającą nierozpuszczalny w wodzie przepuszczalny dla wody polimer błonotwórczy, plastyfikator i polimer rozpuszczalny w wodzie; i (iii) otaczającą powłoczkę kontrolującą uwalnianie bariera wilgoci, która zawiera kopolimer kwasu metakrylowego, glikol polietylenowy 1450, cytrynian trietylu i ditlenek krzemu, a kopolimer kwasu metakrylowego jest obecny w ilości 66% wagowych suchej masy bariery wilgoci, glikol polietylenowy 1450 i cytrynian trietylu są obecne w iloś ci 10% wagowych suchej masy bariery wilgoci w proporcji 1 części cytrynianu trietylu do 2 części glikolu polietylenowego 1450, a ditlenek krzemu jest obecny w ilości 25% wagowych suchej masy bariery wilgoci, przy czym stosowana ilość bariery wilgoci wynosi nie więcej niż około 2,5% suchej masy tabletki; a tabletka, gdy jest podawana pacjentowi potrzebującemu takiego podania w stanie na czczo, dostarcza Cmax bupropionu w osoczu krwi po około 3 do około 8 godzinach (Tmax) od jej podania, korzystnie po 5 godzinach (Tmax) po podaniu.

Korzystniej tabletka ta, gdy podawana jest jako pojedyncza dawka potrzebującemu takiego podania pacjentowi w stanie na czczo lub po posiłku, charakteryzuje się funkcją średnie stężenie osoczowe-czas przedstawioną na Figurze 4A.

Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku, gdy jest podawana pacjentowi potrzebującemu takiego podania w stanie na czczo, również dostarcza Cmax bupropionu w osoczu krwi w zakresie od 60 ng/ml do 280 ng/ml po około 5 godzinach (Tmax) po podaniu jeden raz dziennie dawki 300 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu lub jeden raz dziennie dawki 2 x 150 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Bardziej korzystnie, tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku, gdy jest podawana pacjentowi potrzebującemu takiego podania w stanie na czczo, wykazuje profil stężenia bupropionu przedstawiony na Fig. 3A po podaniu jeden raz dziennie dawki 300 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu lub jeden raz dziennie dawki 2 x 150 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Gdy taka tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu jest podawana pacjentowi potrzebującemu takiego podania w stanie na czczo, wykazuje AUC(0-t) dla bupropionu od 800 ng.godz/ml do 2850 ng/godz/ml po podaniu jeden raz dziennie dawki 300 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu lub jeden raz dziennie dawki 2 x 150 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu lub tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, lub gdy jest podawana pacjentowi potrzebującemu takiego podania w stanie na czczo, wykazuje AUC(0-inf) dla bupropionu od 840 ng/godz/ml do 3000 ng/godz/ml po podaniu jeden raz dziennie dawki 300 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu lub jeden raz dziennie dawki 2 x 150 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Korzystnie tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku, podawana jako dawka 2 x 150 mg raz dziennie lub dawka 300 mg raz dziennie pacjentowi potrzebującemu takiego podania w stanie na czczo, nie podlega wpływowi pożywienia.

Korzystnie w tabletce według wynalazku bupropion jest obecny w co najmniej 94% wagowych rdzenia.

Korzystnie w tabletce o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku konwencjonalne zaróbki zawierają środek wiążący i środek smarujący.

Korzystnie środek wiążący jest obecny w tabletce w 1% do 6% wagowych suchej masy rdzenia, korzystnie 3% wagowych suchej masy rdzenia, i jest wybrany z grupy złożonej ze zmodyfikowanej skrobi, żelatyny, poliwinylopirolidonu, pochodnych celulozy, polialkoholu winylowego i ich dowolnej kombinacji.

PL 196 544 B1

Korzystnie, w tabletce według wynalazku środek smarujący jest obecny w 1% do 6% wagowych suchej masy rdzenia, korzystnie w 3% wagowych suchej masy rdzenia i jest wybrany z grupy złożonej z behenianu glicerylu, kwasu stearynowego, uwodornionych olejów roślinnych i ich dowolnej kombinacji.

Korzystnie tabletka według wynalazku zawiera nierozpuszczalny w wodzie przepuszczalny dla wody polimer błonotwórczy, który jest obecny w 50% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie, bardziej korzystnie w 45% wagowych suchej masy tabletki i jest wybrany z grupy złożonej z eteru celulozy, estru celulozy, polialkoholu winylowego i ich dowolnej kombinacji, korzystnie z grupy złożonej z etylocelulozy klasy PR100, etylocelulozy klasy PR20 i ich dowolnej kombinacji.

Korzystnie tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku zawiera plastyfikator, który jest obecny w 12% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie i jest wybrany z grupy złożonej z polioli, estrów organicznych, olejów/glicerydów i ich dowolnej kombinacji.

Korzystnie poliol jest glikolem polietylenowym 1450.

W korzystnym wykonaniu tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku zawiera polimer rozpuszczalny w wodzie, który jest obecny w 43% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie i jest wybrany z grupy złożonej z poliwinylopyrolidonu, hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy i ich dowolnej kombinacji.

W korzystnym wykonaniu w tabletce wedł ug wynalazku stosunek nierozpuszczalny w wodzie przepuszczalny dla wody polimer błonotwórczy: plastyfikator: polimer rozpuszczalny w wodzie jest wybrany z:

(a) od 3:1:4 do 5:1:3;

(b) 4:1:3;

(c) od 7:2:6 do 19:5:18, lub (d) 13:4:12.

W innym korzystnym wykonaniu w tabletce o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku przyrost masy po zastosowaniu powłoczki kontrolującej uwalnianie jest wybrany z następującej grupy:

(a) od 3% do 30% wagowych suchej masy rdzenia;

(b) od 13% do 16% wagowych suchej masy rdzenia;

(c) od 8% do 10% wagowych suchej masy rdzenia;

(d) 15% wagowych suchej masy rdzenia;

(e) 9% wagowych suchej masy rdzenia.

Krótki opis figur

Obecny wynalazek będzie lepiej zrozumiały na podstawie następującego szczegółowego opisu z odniesieniem do nastę pują cych rysunków, w których:

Figura 1A jest wykresem ilustrującym profil uwalniania dla 150 mg tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku z trzema różnymi szybkościami uwalniania.

Figura 1B jest wykresem ilustrującym profil uwalniania dla 300 mg tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku z trzema różnymi szybkościami uwalniania.

Figura 2A jest wykresem ilustrującym analizę statystyczną czynników odpowiedzi względnej (Relative Response Factors - RRF) poprawionej całkowitej zawartości zanieczyszczeń w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu o mocy dawki 150 mg wedł ug wynalazku, przechowywanych w 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH w butelkach z HDPE (7 sztuk, 40 cm³ i 30 sztuk, 100 cm³).

Figura 2B jest wykresem ilustrującym analizę statystyczną czynników odpowiedzi względnej (Relative Response Factors - RRF) poprawionej całkowitej zawartości zanieczyszczeń w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu o mocy dawki 300 mg według wynalazku przechowywanych w 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH w butelkach z HDPE (7 sztuk, 40 cm³ i 30 sztuk, 100 cm³).

Figura 3A jest wykresem ilustrującym średnie stężenia bupropionu w osoczu w badaniu równoważności mocy dawki po podaniu tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku 2 x 150 mg (q.d.) i 1 x 300 mg (q.d.).

Figura 3B jest wykresem ilustrującym średnie stężenia metabolitu bupropionu - hydroksybupropionu ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon)) w osoczu w badaniu równoważności mocy dawki po podaniu tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku 2 x 150 mg (q.d.) i 1 x 300 mg (q.d.).

Figura 3C jest wykresem ilustrującym średnie stężenia metabolitu bupropionu - treohydrobupropionu ((1R*,2R*)-2(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) w osoczu w badaniu równoważności mocy dawki po podaniu tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku 2 x 150 mg (q.d.) i 1 x 300 mg (q.d.).

PL 196 544 B1

Figura 3D jest wykresem ilustrującym średnie stężenia metabolitu bupropionu - erytrohydrobupropionu ((1R*,2S*)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) w osoczu w badaniu równoważności mocy dawki po podaniu tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku 2 x 150 mg (q.d.) i 1 x 300 mg (q.d.).

Figura 4A jest wykresem ilustrującym wpływ pożywienia na średnie stężenia w osoczu bupropionu po pojedynczym podaniu tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu o mocy dawki 150 mg, według wynalazku.

Figura 4B jest wykresem porównującym średnie osoczowe stężenia bupropionu przedstawione na Fig. 4A ze średnimi osoczowymi stężeniami bupropionu po podaniu pojedynczej dawki 150 mg tabletki Zyban^® ze znanego stanu techniki.

Figura 4C jest wykresem porównującym średnie osoczowe stężenia metabolitu bupropionu hydroksybupropionu ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon)) po podaniu pojedynczej tabletki o mocy dawki 150 mg o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku ze średnimi stężeniami w osoczu hydroksybupropionu ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon)) po podaniu pojedynczej dawki 150 mg tabletki Zyban^® ze znanego stanu techniki.

Figura 4D jest wykresem porównującym średnie stężenia metabolitu bupropionu - treohydrobupropionu ((1R*,2R*)-2(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) po podaniu pojedynczej dawki tabletki o mocy dawki 150 mg o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku ze średnimi stężeniami w osoczu hydroksybupropionu ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon)) po podaniu pojedynczej dawki 150 mg tabletki Zyban^® ze znanego stanu techniki.

Figura 4E jest wykresem porównującym średnie stężenia metabolitu bupropionu - erytrohydrobupropionu ((1R*,2S*)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) po podaniu pojedynczej dawki tabletki o mocy dawki 150 mg o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku ze średnimi stężeniami hydroksybupropionu ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon)) w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 150 mg tabletki Zyban^® ze znanego stanu techniki.

Figura 5A jest wykresem porównującym wpływ pożywienia na średnie stężenie bupropionu w osoczu po podaniu 300 mg tabletki do podawania raz dziennie o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu, według wynalazku.

Figura 5B jest wykresem porównującym wpływ pożywienia na średnie stężenie metabolitu bupropionu - hydroksybupropionu ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon)) w osoczu po podaniu 300 mg tabletki do podawania raz dziennie o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu, według wynalazku.

Figura 5C jest wykresem porównującym wpływ pożywienia na średnie stężenie metabolitu bupropionu - treohydrobupropionu ((1R*,2R*)-2(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) w osoczu po podaniu 300 mg tabletki do podawania raz dziennie o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu, według wynalazku.

Figura 5D jest wykresem porównującym wpływ pożywienia na średnie stężenie metabolitu bupropionu - treohydrobupropionu ((1R*,2R*)-2(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) w osoczu po podaniu 300 mg tabletki do podawania raz dziennie o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku.

Figura 6A jest wykresem ilustrującym średnie stężenie bupropionu w stanie stacjonarnym w osoczu krwi po wielokrotnym podaniu 300 mg tabletki do podawania raz dziennie o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku, którą podaje się pacjentowi na czczo.

Figura 6B jest wykresem porównującym średnie stężenie w stanie stacjonarnym bupropionu w osoczu krwi przedstawione na Fig. 5A ze ś rednimi stężeniami w stanie stacjonarnym bupropionu w osoczu po wielokrotnym dawkowaniu na czczo tabletki Wellbutrin^® ze znanego stanu techniki.

Figura 6C jest wykresem porównującym średnie stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu krwi hydroksybupropionu ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon)) po wielokrotnym podaniu 300 mg tabletki do podawania raz dziennie o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku, gdy jest podana pacjentowi w stanie na czczo ze średnimi stężeniami w stanie stacjonarnym w osoczu krwi hydroksybupropionu ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon)) po wielokrotnym podawaniu na czczo tabletki Wellbutrin^® ze znanego stanu techniki.

PL 196 544 B1

Figura 6D jest wykresem porównującym średnie stężenia w stanie stacjonarnym treohydrobupropionu ((1R*,2R*)-2(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) w osoczu krwi po wielokrotnym podaniu 300 mg tabletki do podawania raz dziennie o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wykonania wynalazku, którą podaje się pacjentowi w stanie na czczo ze średnimi stężeniami treohydrobupropionu ((1R*,2R*)-2(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) w stanie stacjonarnym w osoczu krwi po wielokrotnym podawaniu na czczo tabletki Wellbutrin^® ze znanego stanu techniki.

Figura 6E jest wykresem porównującym średnie stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu krwi erytrohydrobupropionu ((1R*,2S*)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) po wielokrotnym podaniu 300 mg tabletki do podawania raz dziennie o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku, którą podaje się pacjentowi na czczo ze średnimi stężeniami erytrohydrobupropionu ((1R*,2S*)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) w stanie stacjonarnym w osoczu krwi po wielokrotnym podawaniu na czczo tabletki Wellbutrin^® ze znanego stanu techniki.

Figura 7A jest wykresem ilustrującym średnie stężenia bupropionu w stanie stacjonarnym w osoczu krwi po wielokrotnym podaniu 300 mg tabletki do podawania raz dziennie o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku w warunkach na czczo.

Figura 7B jest wykresem porównującym średnie stężenia bupropionu w stanie stacjonarnym w osoczu krwi przedstawione na Fig. 7A ze ś rednimi stężeniami stacjonarnymi bupropionu w osoczu po wielokrotnym podawaniu na czczo 150 mg tabletki (b.i.d.) Zyban^® ze znanego stanu techniki.

Figura 7C jest wykresem porównującym średnie stężenia hydroksybupropionu ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon)) w stanie stacjonarnym w osoczu krwi po wielokrotnym podaniu 300 mg tabletki do podawania raz dziennie o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku w warunkach na czczo ze średnimi stężeniami hydroksybupropionu ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon)) w osoczu krwi po wielokrotnym podawaniu na czczo 150 mg tabletki (b.i.d.) Zyban^® ze znanego stanu techniki.

Figura 7D jest wykresem porównującym średnie stężenie treohydrobupropionu ((1R*,2R*)-2(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) w stanie stacjonarnym w osoczu krwi po wielokrotnym podaniu 300 mg tabletki do podawania raz dziennie o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku w warunkach na czczo ze średnimi stężeniami treohydrobupropionu ((1R*,2R*)-2(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) w osoczu krwi po wielokrotnym podawaniu na czczo 150 mg tabletki (b.i.d.) Zyban^® ze znanego stanu techniki.

Figura 7E jest wykresem porównującym średnie stężenia erytrohydrobupropionu ((1R*,2S*)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) w stanie stacjonarnym w osoczu krwi po wielokrotnym podaniu 300 mg tabletki do podawania raz dziennie o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku w warunkach na czczo ze średnimi stężeniami w osoczu krwi erytrohydrobupropionu ((1R*,2S*)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) po wielokrotnym podawaniu na czczo tabletki 150 mg (b.i.d.) Zyban^® ze znanego stanu techniki.

1. Rdzeń

Rdzeń tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera skuteczną ilość farmaceutycznie dopuszczalnej soli bupropionu i konwencjonalne obojętne zaróbki, a korzystnie zawiera środek wiążący i środek smarujący. Ilość obecnego czynnego leku może zmieniać się od 50% do 90% wagowych suchej masy tabletki, a korzystnie od 70% do 90% wagowych suchej masy tabletki. Farmaceutycznie dopuszczalna sól bupropionu jest korzystnie chlorowodorkiem bupropionu. Tabletka zawiera ilość chlorowodorku bupropionu, która może zmieniać się od 50 mg do 450 mg. Korzystnie, tabletka zawiera 150 mg lub 300 mg chlorowodorku bupropionu. Dla tabletki o dawce 150 mg chlorowodorek bupropionu stanowi 78% wagowych suchej masy tabletki. Dla dawki 300 mg, ilość chlorowodorku bupropionu stanowi 83% wagowych suchej masy tabletki. Zarówno dla dawki 150 mg, jak i 300 mg tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku, ilość chlorowodorku bupropionu stanowi 94% wagowych suchego rdzenia dla każdej dawki.

Środek wiążący (czasami także nazywany klejącym) jest dodawany do mieszaniny lek-wypełniacz w celu uzyskania granulek i tabletek o wymaganej wytrzyma ł o ś ci mechanicznej. Ś rodek wiążący może być dodany do preparatu różnymi sposobami: (1) jako suchy proszek, który jest mieszany z innymi składnikami przed aglomeracją na mokro, (2) jako roztwór, który jest stosowany jako ciecz do aglomeracji w czasie aglomeracji na mokro i jest określany jako ciekły środek wiążący, i (3) jako suchy proszek, który jest mieszany z innymi składnikami przed sprasowaniem. W tej postaci środek wiążący jest określany jako suchy środek wiążący. Ciekłe środki wiążące, są ogólnie uważane za najbardziej skuteczne

PL 196 544 B1 i dlatego jest to najczęstszy sposób włączania środka wiążącego do granulek. Stosowany tu środek wiążący jest w formie ciekłego środka wiążącego. Nieograniczające przykłady środka wiążącego, przydatne dla rdzenia, obejmują polimery rozpuszczalne w wodzie, takie jak modyfikowana skrobia, żelatyna, poliwinylopyrolidon, pochodne celulozy (takie jak na przykład hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) i hydroksypropyloceluloza (HPC)) i polialkohol winylowy. Ilość obecnego środka wiążącego może zmieniać się od 0,5% do 15% wagowych suchej masy tabletki, korzystnie od 1% do 6% wagowych suchej masy tabletki, a najbardziej korzystnie stanowi 3% wagowych suchej masy tabletki. Zarówno dla tabletek o dawce 150 mg jak i 300 mg, ilość środka wiążącego może wynosić korzystnie od 1% do 6% wagowych każdej suchej masy rdzenia, a bardziej korzystnie 3% wagowych każdej suchej masy rdzenia. Korzystnym środkiem wiążącym jest polialkohol winylowy.

Środki smarujące są dodawane do preparatów farmaceutycznych w celu zapewnienia, że formowanie i wyrzucanie tabletki może przebiegać z niskim tarciem między ciałem stałym i ścianą matrycy. Wysokie tarcie w czasie tabletkowania może powodować serię problemów, obejmujących nieodpowiednią jakość tabletki (czapeczkowanie lub nawet fragmentację tabletek w czasie wyrzucania i pionowe rysy na brzegach tabletki) i moż e nawet zahamować produkcję. Tak więc środki smarują ce są dodawane do prawie wszystkich preparatów tabletkowych, w tym do tabletek chlorowodorku bupropionu tu opisanych. Nieograniczające przykłady środków smarujących, przydatnych dla rdzenia, obejmują behenian glicerylu, kwas stearynowy, uwodornione oleje roślinne (takie jak uwodorniony olej z nasion bawełny (Sterotex^®), uwodorniony olej sojowy (Sterotex^® HM), i uwodorniony olej sojowy i wosk rycynowy (Sterotex^® K), alkohol stearylowy, leucynę i glikol polietylenowy (c.cz. 4000 i wyższy). Środek smarujący jest korzystnie behenianem glicerylu. Ilość obecnego środka smarującego może zmieniać się od 1% do 5% wagowych suchej masy tabletki, korzystnie od 2% do 3% wagowych suchej masy tabletki, i najbardziej korzystnie stanowi 2,5% wagowych suchej masy tabletki. Dla tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku o dawce 150 mg i 300 mg środek smarujący stanowi 2,5% wagowych suchej masy tabletki, korzystnie od 1% do 6% wagowych suchej masy rdzenia, a bardziej korzystnie 3% wagowych suchej masy rdzenia dla obu dawek.

W tym stadium preparat rdzenia jest preparatem natychmiastowego uwalniania dającym w efekcie 100% uwalnienie chlorowodorku bupropionu w ciągu 1 godziny (dane nieprzedstawione). Idealnie rdzeń zawiera tylko farmaceutycznie skuteczną ilość farmaceutycznie dopuszczalnej soli bupropionu, środek wiążący, korzystnie polialkohol winylowy, i środek smarujący, korzystnie behenian glicerylu. Jednak, jeśli to jest konieczne, do preparatu rdzenia mogą być dodane obojętne zaróbki zgodne z celami wynalazku. Dodatkowe obojętne zaróbki mogą być dodane dla ułatwienia preparatyki i/lub poprawienia akceptacji przez pacjentów ostatecznej postaci dawkowania o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu jak tu opisano. Dodatkowe obojętne zaróbki są dobrze znane specjaliście w dziedzinie i można je znaleźć w odpowiedniej literaturze, na przykład w Handbook of Pharmaceutical Excipients. Nieograniczające przykłady takich zaróbek obejmują suszoną rozpyłowo laktozę, sorbit, mannit i dowolną pochodną celulozy.

Korzystnie granulki, które mają być prasowane w celu wytworzenia rdzenia tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku tu opisanej, są wytwarzane za pomocą procesu granulacji na mokro. Zasadniczo granulacja na mokro obejmuje mieszanie proszku (aktywny lek) typowym sposobem w obecności cieczy (roztwór środka wiążącego), a następnie suszenie. Dla wytworzenia granulek, które mają być ostatecznie prasowane na rdzenie tabletek, chlorowodorek bupropionu jest najpierw granulowany, korzystnie z roztworem środka wiążącego, w granulatorze, korzystnie ale niekoniecznie w granulatorze ze złożem fluidalnym, takim jak na przykład granulator ze złożem fluidalnym produkowany przez Glatt (Niemcy) lub Aeromatic (Szwajcaria). Środek wiążący, korzystnie polialkohol winylowy, jest najpierw rozpuszczany lub dyspergowany w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w wodzie. Roztwór ś rodka wiążącego nastę pnie rozpyla się na lek w granulatorze, korzystnie granulatorze fluidalnym. Alternatywnie granulacja może być też przeprowadzona w mieszalniku konwencjonalnym lub o wysokim ścinaniu. Jeśli trzeba dodatkowe obojętne zaróbki, takie jak na przykład wypełniacz, mogą być zmieszane z chlorowodorkiem bupropionu przed etapem granulacji.

Wytworzone granulki następnie suszy się i przesiewa przed mieszaniem granulek ze środkiem smarującym. Korzystnie, suszone granulki przesiewa się przez sito o wielkości oczek 1,4 mm. Przesiane granulki są następnie mieszane ze środkiem smarującym, i jeśli jest to konieczne, z dowolnymi innymi dodatkowymi obojętnymi zaróbkami, które mogą poprawić obróbkę tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku. Mieszanie granulek ze środkiem smarującym i, jeśli konieczne, z dowolnymi dodatkowymi obojętnymi zaróbkami, takimi jak na przykład środek poślizgowy, może być

PL 196 544 B1 przeprowadzone w mieszarce typu V lub dowolnym innym odpowiednim aparacie do mieszania. Środki poślizgowe zwiększają sypkość proszku. Jest to szczególnie ważne w czasie wytwarzania tabletek przy wysokiej szybkości produkcji i w czasie bezpośredniego prasowania. Jednak, ponieważ wymaganie odpowiedniej sypkości jest wysokie, środek poślizgowy jest często także dodawany do granulacji przed tabletkowaniem. Zmieszane granulki następnie wyciska się do postaci tabletek, które dalej są określane jako rdzenie tabletek. Rdzenie tabletek mogą być uzyskane przez stosowanie standardowych technik i aparatury dobrze znanej specjaliście w dziedzinie. Idealnie, ale niekoniecznie, rdzenie tabletek uzyskuje się w prasie obrotowej (także określanej jako prasa wielopozycyjna) wyposażonej w odpowiednie stemple.

2. Powłoczki tabletek

Rdzenie tabletek są powlekane w dwóch etapach. Powłoczka kontrolująca uwalnianie jest nanoszona bezpośrednio na powierzchnię rdzenia tabletek, a funkcją jej jest kontrola uwalniania farmaceutycznie dopuszczalnej soli bupropionu. Bariera wilgoci jest nanoszona bezpośrednio na powierzchnię powłoczki kontrolującej uwalnianie w celu hamowania lub spowolniania absorpcji wilgoci.

2.1 Powłoczka kontrolująca uwalnianie

Powłoczka kontrolująca uwalnianie jest półprzepuszczalną otoczką zawierającą nierozpuszczalny w wodzie, przepuszczalny dla wody polimer tworzący błonę, plastyfikator i polimer rozpuszczalny w wodzie.

Nieograniczające przykłady nierozpuszczalnych w wodzie przepuszczalnych dla wody polimerów tworzących błonę przydatnych dla powłoczki kontrolującej uwalnianie obejmują etery celulozy, estry celulozy i polialkohol winylowy. Korzystne nierozpuszczalne w wodzie, przepuszczalne dla wody polimery tworzące błonę to etylocelulozy, które mogą być wybrane z grupy złożonej z etylocelulozy klasy PR100, etylocelulozy klasy PR20 i ich dowolnej kombinacji. Etyloceluloza klasa PR100 jest korzystnym polimerem nierozpuszczalnym w wodzie, przepuszczalnym dla wody tworzącym błonę. Ilość nierozpuszczalnego w wodzie, przepuszczalnego dla wody polimeru tworzącego błonę może być w zakresie od 1% do 8% wagowych suchej masy tabletki, a korzystnie od 2% do 6% wagowych suchej masy tabletki. Dla tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu o dawce 150 mg chlorowodorku bupropionu według wynalazku, ilość nierozpuszczalnego w wodzie, przepuszczalnego dla wody polimeru tworzącego błonę może zmieniać się od 3% do 6% wagowych suchej masy tabletki. Korzystnie, ilość nierozpuszczalnego w wodzie przepuszczalnego dla wody polimeru tworzącego błonę stanowi 6,3% wagowych suchej masy tabletki. W odniesieniu do samej powłoczki kontrolującej uwalnianie, ilość nierozpuszczalnego w wodzie, przepuszczalnego dla wody polimeru tworzącego błonę może zmieniać się od około 35% do 60% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie. Korzystnie, ilość nierozpuszczalnego w wodzie, przepuszczalnego dla wody polimeru stanowi 50% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie. Dla tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu o dawce 300 mg chlorowodorku bupropionu według wynalazku, ilość nierozpuszczalnego w wodzie przepuszczalnego dla wody polimeru tworzącego błonę może zmieniać się od 2% do 5% wagowych suchej masy tabletki. Korzystnie, ilość nierozpuszczalnego w wodzie, przepuszczalnego dla wody polimeru tworzącego błonę jest obecna jako 3,6% wagowych suchej masy tabletki. Pod względem samej powłoczki kontrolującej uwalnianie, nierozpuszczalny w wodzie, przepuszczalny dla wody polimer tworzący błonę stanowi 45% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie.

Plastyfikatory są na ogół dodawane do preparatów powłoczki błonowej w celu zmodyfikowania właściwości fizycznych polimeru, aby nadać mu lepszą użyteczność. Ilość i wybór plastyfikatora wpływa na twardość tabletki i może nawet wpływać na cechy jej rozpuszczania lub rozpadu jak i stabilność fizyczną i chemiczną. Jedną ważną właściwością plastyfikatorów jest ich zdolność do nadawania powłoczce elastyczności i giętkości i zmniejszania w ten sposób kruchości powłoczki. Nieograniczające przykłady plastyfikatorów użytecznych dla powłoczki kontrolującej uwalnianie tu opisanej obejmują poliole, takie jak glikol polietylenowy o różnych ciężarach cząsteczkowych, estry organiczne, takie jak ftalan dietylu lub cytrynian trietylu, i oleje/glicerydy, takie jak frakcjonowany olej kokosowy lub olej rycynowy. Ilość plastyfikatora dla powłoczki kontrolującej uwalnianie może zmieniać się od 0,5% do 2% wagowych suchej masy tabletki. Korzystnym plastyfikatorem jest glikol polietylenowy 1450. Dla dawki 150 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku ilość plastyfikatora obecnego w powłoczce kontrolującej uwalnianie może zmieniać się od 1% do 1,5% wagowych suchej masy tabletki. Korzystnie, ilość plastyfikatora stanowi 1,5% wagowych suchej masy tabletki. Dla dawki 300 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku, ilość obecnego plastyfikatora może zmieniać się od 0,5% do 2% wagowych suchej masy

PL 196 544 B1 tabletki. Zarówno dla postaci dawkowania 150 mg jak i 300 mg, plastyfikator jest obecny korzystnie w ilości od 6% do 30% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie, a bardziej korzystnie 12% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie.

Nieograniczające przykłady polimeru rozpuszczalnego w wodzie użytecznego dla powłoczki kontrolującej uwalnianie obejmują poliwinylopirolidon, hydroksypropylometylocelulozę i hydroksypropylocelulozę. Korzystnym polimerem rozpuszczalnym w wodzie jest poliwinylopirolidon, którego ilość może zmieniać się od 1,5% do 6% wagowych suchej masy tabletki. Co do samej powłoczki kontrolującej uwalnianie ilość obecnego polimeru rozpuszczalnego w wodzie może zmieniać się od 25% do 55% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie. Dla dawki 150 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu, ilość obecnego polimeru rozpuszczalnego w wodzie może zmieniać się od 3% do 5% wagowych suchej masy tabletki lub od 25% do 50% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie. Dla dawki 300 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku, ilość obecnego polimeru rozpuszczalnego w wodzie może zmieniać się od 2% do 5% suchej masy tabletki i 43% suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie.

Stosunek nierozpuszczalny w wodzie, przepuszczalny dla wody polimer tworzący błonę:plastyfikator:polimer rozpuszczalny w wodzie dla dawki 150 mg tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku opisanej tu może zmieniać się od 3:1:4 do 5:1:3. Korzystny stosunek wynosi 4:1:3. Dla dawki 300 mg tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku tu opisanej, stosunek nierozpuszczalny w wodzie, przepuszczalny dla wody polimer tworzący błonę:plastyfikator:polimer rozpuszczalny w wodzie może zmieniać się od 7:2:6 do 19:5:18. Korzystny stosunek wynosi 13:4:12.

Ogólnie przygotowanie i nałożenie powłoczki kontrolującej uwalnianie przeprowadza się następująco. Nierozpuszczalny w wodzie, przepuszczalny dla wody polimer tworzący błonę, korzystnie etylocelulozę, i plastyfikator, korzystnie glikol polietylenowy 1450, rozpuszcza się w organicznym rozpuszczalniku, takim jak mieszanina alkoholu etylowego i alkoholu izopropylowego. Następnie dodaje się plastyfikator, korzystnie poliwinylopirolidon, aż do uzyskania homogennej mieszaniny. Uzyskany roztwór powłoczki kontrolującej uwalnianie rozpyla się na rdzeń tabletki stosując powlekarkę do tabletek, aparat ze złożem fluidalnym lub dowolny odpowiedni aparat do powlekania znany w technice aż do uzyskania pożądanej masy. Rdzenie tabletek powleczone powłoczką kontrolującą uwalnianie następnie suszy się przed nałożeniem bariery wilgoci.

Specjalista rozumie, że przez kontrolowanie przepuszczalności można kontrolować uwalnianie chlorowodorku bupropionu i/lub ilość powłoczki naniesionej na rdzenie tabletek. Przepuszczalność powłoczki kontrolującej uwalnianie może być zmieniana przez zmienianie stosunku nierozpuszczalnego w wodzie, przepuszczalnego dla wody polimeru tworzącego błonę: plastyfikatora: polimeru rozpuszczalnego w wodzie i/lub ilości powłoczki nanoszonej na rdzeń tabletki. Bardziej przedłużone uwalnianie otrzymuje się na ogół z większą ilością nierozpuszczalnego w wodzie, przepuszczalnego dla wody polimeru tworzącego błonę. Dodatek innych zaróbek do rdzenia tabletki może także zmieniać przepuszczalność powłoczki kontrolującej uwalnianie. Na przykład, jeśli jest pożądane, aby rdzeń tabletki zawierał jeszcze czynnik spęczniający, ilość plastyfikatora w powłoczce kontrolującej uwalnianie powinna być zwiększona, aby uczynić powłoczkę bardziej giętką, ponieważ ciśnienie wywierane na mniej giętką powłoczkę przez czynnik spęczniający przerwałoby powłoczkę. Dalej może być konieczne zmienienie proporcji nierozpuszczalnego w wodzie, przepuszczalnego dla wody polimeru tworzącego błonę i rozpuszczalnego w wodzie polimeru w zależności od tego, czy pożądany jest szybszy czy wolniejszy profil rozpuszczania i/lub uwalniania.

W zależ ności od profilu rozpuszczania lub uwalniania in vivo pożądany przyrost masy po powleczeniu rdzenia tabletki powłoczką kontrolującą uwalnianie może wahać się od 3% do 30% wagowych suchego rdzenia tabletki. Dla tabletki z chlorowodorkiem bupropionu z dawką 150 mg o zmodyfikowanym uwalnianiu przyrost masy może zmieniać się od 13% do 16% wagowych suchego rdzenia tabletki. Korzystnie, przyrost masy wynosi 15% wagowych suchego rdzenia tabletki. Dla tabletki z chlorowodorkiem bupropionu z dawką 300 mg o zmodyfikowanym uwalnianiu przyrost masy może zmieniać się od 8% do 10% wagowych suchego rdzenia tabletki. Korzystnie, przyrost masy wynosi 9% wagowych suchego rdzenia tabletki.

2.2 Bariera wilgoci

Bariera wilgoci jest nakładana bezpośrednio na powłoczkę kontrolującą uwalnianie i zawiera polimer dojelitowy i/lub akrylowy, czynnik zwiększający przepuszczalność i ewentualnie plastyfikator.

PL 196 544 B1

Polimer dojelitowy jest korzystnie polimerem akrylowym. Polimer akrylowy jest korzystnie kopolimerem kwasu metakrylowego typu C [poli(kwas metakrylowy, metakrylan metylu) 1:1] dostępny w handlu pod nazwą handlową Eudragit^® (np. Eudragit L 30 D-55). Kopolimer kwasu metakrylowego jest obecny w ilości, która może zmieniać się od 1% do 3% suchej masy tabletki i od 55% do 70% suchej masy bariery wilgoci. Dla dawki 150 mg tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku, ilość kopolimeru kwasu metakrylowego może zmieniać się od 2% do 3% suchej masy tabletki. Korzystnie, ilość kopolimeru kwasu metakrylowego wynosi 2,5% suchej masy tabletki. W odniesieniu do samej bariery wilgoci ilość kopolimeru kwasu metakrylowego stanowi korzystnie od 30% do 90% wagowych suchej masy bariery wilgoci i bardziej korzystnie od 66% suchej masy bariery wilgoci. Dla dawki 300 mg tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku ilość kopolimeru kwasu metakrylowego może zmieniać się od 1,5% do 3% suchej masy tabletki. Korzystnie, ilość kopolimeru kwasu metakrylowego stanowi 2% wagowych suchej masy tabletki. W odniesieniu do samej bariery wilgoci ilość kopolimeru kwasu metakrylowego stanowi korzystnie od 30% do 90% suchej masy bariery wilgoci i bardziej korzystnie 66% suchej masy bariery wilgoci dla dawki 300 mg tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku.

Wiadomo, że kopolimery kwasu metakrylowego mają skłonność do stawania się kruchymi i dlatego wymagają plastyfikatora. Nieograniczające przykłady plastyfikatorów przydatnych dla powłoczki kontrolującej uwalnianie tu opisanej obejmują poliole, takie jak glikol polietylenowy o różnych ciężarach cząsteczkowych, estry organiczne, takie jak ftalan dietylu lub cytrynian trietylu, i oleje/glicerydy, takie jak frakcjonowany olej kokosowy lub olej rycynowy. Korzystny plastyfikator zawiera kombinację cytrynianu trietylu i glikolu polietylenowego 1450. Stosunek cytrynianu trietylu do glikolu polietylenowego 1450 wynosi 1:2. Plastyfikator jest obecny w ilości, która może zmieniać się od 0,2% do 0,5%, a korzystnie od 0,2% do 0,4% suchej masy tabletki. Plastyfikator jest obecny w 0,35% suchej masy tabletki dla tabletki 150 mg i od 0,2% do 0,4% suchej masy tabletki dla tabletki 300 mg. W odniesieniu do samej bariery wilgoci plastyfikator jest obecny korzystnie w ilości od 1% do 30% wagowych suchej masy bariery wilgoci, a bardziej korzystnie stanowi 10% wagowych suchej masy bariery wilgoci zarówno dla tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku o dawce 150 mg jak i 300 mg chlorowodorku bupropionu. Dobrze wiadomo, że w zależności od planowanej głównej funkcji zaróbki do stosowania w tabletkach można podzielić na różne podkategorie. Jednak jedna zaróbka może wpływać na właściwości leku lub tabletki jako całości kilkoma sposobami i dlatego wiele substancji stosowanych w formułowaniu tabletek może być opisanych jako wielofunkcyjne. Zatem glikol polietylenowy 1450 stosowany w kombinacji stanowiącej plastyfikator do bariery wilgoci służy nie tylko do zwiększania hydrofilowości bariery wilgoci, ale także działa jako środek poślizgowy.

Oprócz glikolu polietylenowego 1450, czynnik zwiększający przepuszczalność także działa jako środek poślizgowy i także zwiększa hydrofilowość bariery wilgoci. Czynnik zwiększający przepuszczalność jest substancją hydrofilową i może być wybrany z grupy złożonej z ditlenku krzemu, koloidalnego krzemu, laktozy, hydrofilowych polimerów, chlorku sodu, tlenku glinu, koloidalnego tlenku glinu, krzemionki, celulozy mikrokrystalicznej i ich dowolnej kombinacji. Ditlenek krzemu jest korzystnym czynnikiem zwiększającym przepuszczalność. Ilość obecnego czynnika zwiększającego przepuszczalność może zmieniać się od 0,5% do 1% wagowych suchej masy tabletki i stanowi 25% wagowych suchej masy bariery wilgoci. Dla dawki 150 mg tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku, czynnik zwiększający przepuszczalność jest obecny w ilości 0,9% suchej masy tabletki i od 20% do 40%, a korzystnie 25% wagowych suchej masy bariery wilgoci. Dla dawki 300 mg tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku, czynnik zwiększający przepuszczalność jest obecny w ilości, która może zmieniać się od 0,5% do 1% wagowych suchej masy tabletki i jest obecny korzystnie w ilości od 20% do 40%, a korzystnie stanowi 25% wagowych suchej masy bariery wilgoci.

Stosunek kopolimer kwasu metakrylowego:plastyfikator:czynnik zwiększający przepuszczalność wynosi korzystnie 13:2:5.

Ogólnie, przygotowanie i nakładanie bariery wilgoci jest następujące. Plastyfikator, korzystnie kombinację glikolu polietylenowego 1450 i cytrynianu trietylu, dodaje się najpierw do wody i mieszaninę miesza się do homogenności. Następnie kopolimer kwasu metakrylowego, korzystnie Eudragit^® L 30 D-55, przesiewa się i dodaje do mieszaniny plastyfikatora i miesza do homogenności. W oddzielnym pojemniku czynnik zwiększający przepuszczalność, korzystnie ditlenek krzemu, rozpuszcza się w wodzie aż do uzyskania homogennej mieszaniny. Mieszaninę plastyfikatora i kopolimeru kwasu metakrylowego łączy się z roztworem czynnika zwiększającego przepuszczalność i miesza do homogenności. Powstały

PL 196 544 B1 roztwór bariery wilgoci rozpyla się na rdzeniach tabletek powleczonych powłoczką kontrolującą uwalnianie stosując powlekarkę do tabletek, urządzenie ze złożem fluidalnym lub dowolne inne odpowiednie urządzenie do powlekania znane w technice, do uzyskania pożądanego przyrostu masy. Tabletki powleczone barierą wilgoci są następnie suszone przed pakowaniem.

Bariera wilgoci jest stosowana do rdzeni tabletek powleczonych powłoczkami kontrolującymi uwalnianie tak, że przyrost masy wynosi nie więcej niż 6% i korzystnie nie więcej niż 2,5% suchej masy tabletki zarówno 150 mg jak i 300 mg tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku. Ilość bariery wilgoci nie nadaje tabletce chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu odporności na płyn żołądkowy i nie ma znaczącego wpływu na właściwości uwalniania leku.

Bariera wilgoci jak tu stosowana nie działa jako powłoczka dojelitowa. Mimo iż kopolimer kwasu metakrylowego, Eudragit^® L 30 D-55, jest opisany i jest stosowany w preparatach z powłoczkami dojelitowymi, jego działanie zależy od preparatu i ilości stosowanego materiału. Jak wiadomo w dziedzinie, powłoczka dojelitowa jest stosowana, gdy lek może być zniszczony lub inaktywowany przez sok żołądkowy lub gdy lek może podrażniać śluzówkę jelit. Aby spełnić wymagania dla powłoczki dojelitowej, test jak opisano w USP (metoda A lub B) określa, że po 2 godzinach w podłożach kwaśnych (0,1N HCl), żadne poszczególne wartości w przynajmniej sześciu doświadczeniach nie przekraczają 10% rozpuszczonego aktywnego leku i nie mniej niż 75% rozpuszczonego po 45 minutach w pH 6,8. Bariera wilgoci nie spełnia tych wymagań z następujących przyczyn, mimo że nie ma negatywnego wpływu na chlorowodorek bupropionu w kwaśnych ośrodkach ani nie podrażnia śluzówki żołądka: (1) aby uzyskać nienaruszalność dojelitową błony zawierającej Eudragit^® L 30 D-55, zalecany jest przyrost masy od 6% do 8% w oparciu o suchy polimer na jednostkę dawki. Ilość substancji stałej Eudragitu^® L 30 D-55 nanoszonego na rdzeń tabletki z powłoczką kontrolującą uwalnianie jest nie większa niż 6%, a korzystnie nie większa niż 2,5%, (2) jeś li byłaby wymagana nienaruszalność dojelitowa, test uwalniania dla końcowego produktu (tzn. rdzenia tabletki powleczonego barierą wilgoci) w punkcie czasowym 2 godzin nie określałby granicę większą niż 20%, i (3) analityczne testy przeprowadzane na końcowym produkcie z dwoma powłoczkami wskazują, że produkt nie spełnia wszystkich wymagań testu jako produkt powleczony dojelitowo, jak zdefiniowane w metodach badań USP. Ponieważ bariera wilgoci jest nanoszona bezpośrednio na powłoczkę kontrolującą uwalnianie, przeprowadzono testy, aby ustalić, czy bariera wilgoci nanoszona bezpośrednio na rdzenie tabletki o natychmiastowym uwalnianiu działa jako powłoczka dojelitowa. Testy wykazują, że po 1 godzinie ponad 40% chlorowodorku bupropionu uwalnia się z rdzeni tabletek w 0,1N HCl, żaden nie spełnia więc definicji USP dla powłoczki dojelitowej (patrz Przykład 2). Funkcjonalność bariery wilgoci była także potwierdzona przez określenie zawartości wilgoci testem Karl-Fischera (KF) w rdzeniach tabletek indywidualnie powleczonych powłoczką kontrolującą uwalnianie i barierą wilgoci w przyspieszonych warunkach (40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH) w otwartej szalce szklanej przez 10 dni (patrz Przykład 2). Wyniki pokazują, że zawartość wilgoci dla rdzeni tabletek powleczonych powłoczką kontrolującą uwalnianie jest wyższa niż dla rdzeni tabletek powleczonych barierą wilgoci. Łącznie te dane ustalają funkcjonalność bariery wilgoci jako powłoczki, która zasadniczo hamuje lub spowalnia absorpcję wilgoci, a nie jako powłoczki dojelitowej według definicji USP.

Tabletka według wynalazku dostarcza przedłużonego uwalniania chlorowodorku bupropionu, choć w preparacie nie jest obecny czynnik tworzący pory. Powyższy preparat także dostarcza stabilnego preparatu chlorowodorku bupropionu takiego, że po około 2 godzinach, uwalnia się nie więcej niż 20%, korzystnie 2% do 18%, bardziej korzystnie 4% do 8%, i najbardziej korzystnie 5% zawartości chlorowodorku bupropionu, po około 4 godzinach jest uwalniane 20% do 45%, korzystnie 21% do 37%, bardziej korzystnie 28% do 34%, a najbardziej korzystnie 32% zawartości chlorowodorku bupropionu, po około 8 godzinach jest uwalniane 40% do 90%, korzystnie 60% do 85%, bardziej korzystnie 68% do 74%, i najbardziej korzystnie 74% zawartości chlorowodorku bupropionu, a po około 16 godzinach jest uwalniane nie mniej niż 80%, korzystnie nie mniej niż 93%, bardziej korzystnie nie mniej niż 96%, i najbardziej korzystnie nie mniej ni ż 99% zawartoś ci chlorowodorku bupropionu.

Pozytywny wpływ na stabilność tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu opisanego tu preparatu jest oczywisty w testach przeprowadzonych, aby ocenić całkowite zanieczyszczenia obecne w preparatach z dawką 150 mg lub 300 mg przez 6 miesięcy w warunkach przyspieszonych (40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH) jak i przez 12 miesięcy i 18 miesięcy długoterminowej stabilności w 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH. Testy stabilności wykazały obniżone wartości (względem Wellbutrin^® SR) całkowitych zanieczyszczeń w tabletkach.

PL 196 544 B1

W butelkach HDPE 7 sztuk, 40 cm³ i 30 sztuk, 100 cm³ HDPE na przykł ad dla obu mocy dawkowania 150 mg i 300 mg tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku całkowita ilość zanieczyszczeń powinna być nie większa niż około 2,5% wagowych ilości chlorowodorku bupropionu w tabletce, korzystnie nie większa niż 1,5%, i najbardziej korzystnie nie większa niż 0,6% przez przynajmniej 12 miesięcy długoterminowej stabilności w 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH. Po 18 miesiącach długoterminowej stabilności przy 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH, całkowita ilość zanieczyszczeń powinna być nie większa niż 2,5% wagowych ilości chlorowodorku bupropionu w tabletce, korzystnie nie większa niż 1,5%, a najbardziej korzystnie nie większa niż 0,7% wagowych ilości chlorowodorku bupropionu w tabletce. Zatem, tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku zawiera przynajmniej 95% wagowych i bardziej korzystnie przynajmniej 98% lub nawet przynajmniej 99% niezdegradowanego chlorowodorku bupropionu po przechowywaniu przez 12 lub 18 miesięcy długoterminowej stabilności w warunkach wilgotności i temperatury zazwyczaj spotykanych w aptekach i gabinetach lekarskich tzn. temperatury pokojowej i wilgotności 35-60%. Tak więc, gdy stosuje się preparat farmaceutyczny, na przykład tabletkę, zachowuje on nadal 95% swojej mocy, a korzystnie przynajmniej 98% lub nawet 99% swojej mocy po roku przechowywania w temperaturze pokojowej (15° - 25°C) przy wilgotności 35-60%. Na przykład, jeśli tabletka wyjściowo zawiera 300 mg chlorowodorku bupropionu (ilość wskazana na opakowaniu) w czasie preparatyki, po jednym roku przechowywania w tabletce pozostanie przynajmniej 285 mg chlorowodorku bupropionu i korzystnie przynajmniej 294 mg lub więcej.

Zawartość wilgoci KF i całkowita ilość zanieczyszczeń chlorowodorku bupropionu dla mocy dawki 150 mg tabletek według wynalazku, gdy są przechowywane w warunkach przyspieszonych przez przynajmniej 6 miesięcy dla konfiguracji 7 butelek, 40 cm³ HDPE, powinna być nie większa niż 1%. Ta sama konfiguracja butelek i tabletek dla mocy dawki 300 mg przechowywanej w tych samych warunkach przyspieszonych powinna mieć zawartość wilgoci KF nie większą niż 1% i całkowitych zanieczyszczeń nie więcej niż 0,6% przez przynajmniej 6 miesięcy. Tabletki 150 mg przechowywane w konfiguracji butelka HDPE, 30 sztuk, 100 cm³ powinny mieć zawartość wilgoci KF nie większą niż 1% i cał kowitych zanieczyszczeń nie wię cej niż 1,2% przy przechowywaniu w warunkach przyspieszonych przez przynajmniej 6 miesięcy. Tabletki o mocy dawki 300 mg przechowywane w tej samej konfiguracji w tych samych warunkach przez tę samą ilość czasu powinny mieć zawartość KF wilgoci nie większą niż 1% i całkowitych zanieczyszczeń nie więcej niż 0,8%. Gdy są przechowywane na otwartej szklanej szalce, zawartość wilgoci KF tabletki o mocy dawki 300 mg o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku powinna być nie większa niż 0,8% po 3 dniach i korzystnie nie większa niż 0,45% po 10 dniach przy przechowywaniu w przyspieszonych warunkach. Przy przechowywaniu w szczelnie zamkniętych butelkach szklanych zawartość wilgoci KF powinna być nie większa niż 0,45% po 3 dniach i korzystnie nie większa niż 0,4% po 10 dniach.

Następujące przykłady ilustrują obecny wynalazek i nie mają na celu ograniczania zakresu wynalazku.

P r z y k ł a d 1.

1. Preparaty tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu

Dla każdej z 150 mg i 300 mg tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu przygotowano trzy różne preparaty rdzenia jak przedstawiono w Tabeli 1:

T a b e l a 1
Preparat rdzenia
Składniki	150 mg	300 mg
A (mg/%)1	B (mg/%)	C (mg/%)	A (mg/%)	B (mg/%)	C (mg/%)
Chlorowodorek bupropionu	150/81,1	150/82,4	150/79	300/87,6	300/87,6	300/83,5
Środek wiążący2	5,3/2,86	5,3/2,9	5,3/2,8	10,6/2,8	10,6/3,1	10,6/2,95
Środek smarujący3	4,7/2,54	4,7/2,58	4,7/2,46	9,4/2,48	9,4/2,74	9,4/2,61
Oczyszczona woda4	*	*	*	*	*	*
Łączna sucha masa rdzenia	160/86,48	160/87,91	160/83,77	320/84,43	320/93,47	320/89,02

¹ Wartości mg% przedstawiają proporcje składnika w stosunku do suchej masy tabletki ² Polialkohol winylowy ³ Behenian glicerylu ⁴ Odparowana w czasie suszenia

PL 196 544 B1

Wodę najpierw podgrzewa się do 60±5°C. Następnie środek wiążący (polialkohol winylowy) rozpuszcza się w wodzie do homogenności, a następnie przepuszcza przez sito o wielkości oczek 0,7 mm i pozostawia do schłodzenia do temperatury nie wyższej niż około 30°C. Chlorowodorek bupropionu umieszcza się w górnej komorze do rozpylania urządzenia ze złożem fluidalnym, takiego jak na przykład urządzenie ze złożem fluidalnym Glatt GPCG1. Roztwór środka wiążącego (tzn. roztwór polialkoholu winylowego) rozpyla się na chlorowodorek bupropionu, parametry wewnętrzne procesu przedstawiono w Tabeli 2:

T a b e l a 2
Parametry procesu granulacji
Przepływ powietrza (m3/godz)	2000-2500
Tempo przepływu pompy (g/min)	150-250
Temperatura wlotu	50°C-70°C
Temperatura wylotu	30°C-50°C
Ciśnienie rozpylania (Bar)	3-5
Temperatura produktu	35°C-50°C

Po zakończeniu granulacji pozostawiono do wyschnięcia granulek i następnie schładzano je do temperatury nie wyższej niż około 35°C. Następnie granulki chlorowodorku bupropionu przepuszczano przez sito o wielkości oczek 1,4 mm.

Środek smarujący (behenian glicerylu) razem z przesianymi granulkami mieszano w mieszalniku typu V do otrzymania jednorodnego zmieszania mieszaniny. Powstałą mieszaninę prasowano na rdzenie tabletek stosując obrotową prasę do tabletek (Manesty Unipress), ze średnią twardością od około 56N do około 17525N i średnią grubością od około 3,9 mm do około 4,5 mm dla rdzeni tabletek 150 mg, i średnią twardością od około 84 N12 Sc do około 231, i średnią grubością od około 4,8 mm do około 5,4 mm dla rdzeni tabletek 300 mg. Kruchość rdzeni tabletek dla obu mocy dawkowania jest nie większa niż 0,8%. Rdzenie tabletek powleka się preparatami powłoczek kontrolujących uwalnianie przedstawionymi w Tabeli 3:

T a b e l a 3
Preparat powłoczki kontrolującej uwalnianie
Składniki	150 mg	300 mg
A (mg/%)1	B (mg/%)	C (mg/%)	A' (mg/%)	B' (mg/%)	C' (mg/%)
Nierozpuszczalny w wodzie przepuszczalny dla wody polimer tworzący błonę2	10,26/5,55	5,63/3,1	12/6,28	19/5,01	6,71/1,96	13,05/3,63
Polimer rozpuszczalny w wodzie3	5,64/3,05	7,5/4,1	9/4,7	18,06/4,77	6,37/1,86	12,40/3,45
Plastyfikator4	2,1/1,14	1,88/1,03	3/1,6	5,16/1,36	1,82/0,53	3,55/0,99
Denaturowany etanol 95%5	*	*	*	*	*	*
Izopropanol 99%5	*	*	*	*	*	*
Sucha masa powłoczki kontrolującej uwalnianie	18/9,73	15/8,24	24/12,56	42,22/11,14	14,9/4,35	29/8,07

¹ Wartości mg% przedstawiają proporcje składnika w stosunku do suchej masy tabletki ² Etyloceluloza 100 (Ethocell^®) ³ Poliwinylopirolidon (Kollidon^® 90F) ⁴ Glikol polietylenowy 1450 (Carbowax^®) ⁵ Odparowane w czasie suszenia

PL 196 544 B1

Plastyfikator (glikol polietylenowy 1450), a następnie nierozpuszczalny w wodzie, przepuszczalny dla wody polimer tworzący błonę (etyloceluloza 100) dodaje się do części mieszaniny denaturowanego etanolu i izopropanolu. Po zmieszaniu, do powyższej mieszaniny dodaje się stopniowo polimer rozpuszczalny w wodzie, aby uniknąć dużych cząsteczek lub zbrylania. Roztwór miesza się do homogenności. Resztę denaturowanego etanolu i izopropanolu dodaje się do mieszaniny powlekającej i kontynuuje mieszanie aż do uzyskania homogennego roztworu. Roztwór powlekający następnie przepuszcza się przez homogenizator DeBee (wielkość dyszy 7, ciśnienie procesu 58650 ± 13800 kPa i ciśnienie zwrotne 6900 ± 1725 kPa). Homogenizowany roztwór powlekający następnie rozpyla się na rdzenie tabletek w powlekarce do tabletek (O'Hara 36 Side Vent) z parametrami procesu pokazanymi w Tabeli 4:

T a b e l a 4
Parametry procesu nakładania powłoczki kontrolującej	uwalnianie
Parametry procesu	Rdzenie tabletek 150 mg	Rdzenie tabletek 300 mg
Szybkość bębna (obr./min.)	5-15	5-15
Temperatura powietrza wylotowego (°C)	25±40	25±40
Temperatura powietrza wlotowego (°C)	300±60	30±60
Szybkość rozpylania (g/min.)	160-400	160-400
Atomizujące ciśnienie powietrza (kPa)	207-345	207-345
Wzorcowe ciśnienie powietrza (kPa)	138-276	138-276
Przepływ powietrza (CFM)	800-1100	800-1100

Powlekanie rdzeni tabletek roztworem powłoczki kontrolującej uwalnianie przeprowadza się do uzyskania przyrostu masy do około 24 mg (mokra powłoczka w zakresie od około 22 do około 26 mg), a przyrost masy okoł o 29 mg (zakres dla mokrej powł oczki od okoł o 27 do okoł o 31 mg) odpowiednio dla rdzeni tabletek 150 mg i 300 mg. Po osiągnięciu pożądanego przyrostu masy, powlekanie zatrzymuje się i powleczone rdzenie tabletek suszy się przy wlotowej temperaturze powietrza około 35 ± 2°C z szybkością bębna ustawioną na około 2 obr./min. Wysuszone i schłodzone powleczone rdzenie tabletek następnie powleka się preparatem bariery wilgoci przedstawionym w Tabeli 5:

T a b e l a 5
Preparat bariery wilgoci
Składniki	150 mg	300 mg
A (mg%)1	B (mg%)	C (mg%)	A' (mg%)	B' (mg%)	C' (mg%)
Kopolimer kwasu metakrylowego2	4,59/2,48	4,59/2,48	4,59/2,48	10,99/2,9	4,88/1,42	6,86/1,91
Kombinacja plastyfikatora (D+E)3	(D=0,46 E=0,23) 0,69/0,38	(D=0,46 E=0,23) 0,69/0,38	(D=0,46 E=0,23) 0,69/0,36	(D=1,1 E=0,56) 1,66/0,44	(D=0,49 E=0,25) 0,74/0,21	(D=0,69 E=0,35) 1,04/0,29
Środek zwiększający przepuszczalność4	1,72/0,93	1,72/0,93	1,72/0,90	4,11/1,08	1,83/0,53	2,57/0,71
Oczyszczona woda5	*	*	*	*	*	*
Sucha masa bariery wilgoci	7/3,85	7/3,85	7/3,66	16,76/4,42	7,45/2,18	10,47/2,91

Wartoś ci mg% przedstawiają proporcje skł adnika w stosunku do suchej masy tabletki poli kwas metakrylowy, metakrylan metylu 1:1 (Eudragit^® L 30 D-55)

D = glikol polietylenowy 1450 (Carbowax^®), E = cytrynian trietylu

Ditlenek krzemu (Syloid^® 244)

Odparowana w czasie suszenia

PL 196 544 B1

Kombinację plastyfikatora, korzystnie glikolu polietylenowego 1450 i cytrynianu trietylu, najpierw rozpuszcza się w części oczyszczonej wody i miesza do homogenności. Gdy roztwór plastyfikatora jest mieszany, kopolimer kwasu metakrylowego, korzystnie Eudragit^® L 30 D-55, przepuszcza się przez sito o wielkości oczek 0,3 mm w odrębnym pojemniku. Następnie dodaje się roztwór plastyfikatora do kopolimeru kwasu metakrylowego i miesza do uzyskania homogennego roztworu. W czasie mieszania roztworu kopolimer kwasu metakrylowego/plastyfikator, czynnik zwiększający przepuszczalność, korzystnie ditlenek krzemu, rozpuszcza się w pozostałej wodzie i miesza się w mieszalniku o wysokim ścinaniu do uzyskania homogennej zawiesiny. Ostateczny roztwór bariery wilgoci uzyskuje się przez zmieszanie roztworu czynnika zwiększającego przepuszczalność z mieszaniną kopolimer kwasu metakrylowego/plastyfikator. Zhomogenizowany roztwór bariery wilgoci napyla się na rdzenie tabletek powleczone powłoczką kontrolującą uwalnianie w pojemniku do powlekania z parametrami procesu pokazanymi w Tabeli 6:

T a b e l a 6
Parametry procesu nanoszenia bariery wilgoci
Parametry procesu	Rdzenie tabletek 150 mg	Rdzenie tabletek 300 mg
Szybkość pojemnika (obr./min.)	5-15	5-15
Temperatura powietrza wylotowego (°C)	25±40	25±40
Temperatura powietrza wlotowego (°C)	30±60	30±60
Szybkość rozpylania (g/min.)	160-400	160-400
Atomizujące ciśnienie powietrza (kPa)	207-345	207-345
Wzorcowe ciśnienie powietrza (kPa)	138-276	138-276
Przepływ powietrza (CFM)	800-1100	800-1100

Bariera wilgoci jest nakładana aż do osiągnięcia masy około 7 mg (zakres dla mokrej powłoczki tabletki od około 6,3 do około 7,7 mg) i około 10,5 mg (zakres dla mokrej powłoczki tabletki od około 9,5-11,5 mg) odpowiednio dla tabletek 150 mg i 300 mg o zmodyfikowanym uwalnianiu dawki. Po osiągnięciu pożądanego przyrostu masy, powlekanie zatrzymuje się, i powleczone rdzenie tabletek suszy się przy wlotowej temperaturze powietrza około 35 ± 2°C z szybkością bębna ustawioną na około 2 obr./min.

Na powleczone tabletki na końcu nadrukowuje się odpowiednie wskaźniki stosując odpowiednią czarną farbę, taki jak na przykład czarna farba OpacodeX S-1-8090, stosując drukarkę do tabletek (Print International).

Profil uwalniania dla każdej z trzech dawek 150 mg i 300 mg oznaczono w następujących warunkach uwalniania:

Ośrodek: 900 ml, 0,1N HCl

Metoda: Urządzenie USP Typ I (dawka 150 mg)/Urządzenie USP Typ II (dawka 300 mg), przy 75 obr./min. i 37°C.

Wyniki przedstawiono w Tabeli 7 jako średni procent uwalniania całkowitej zawartości chlorowodorku bupropionu w powlekanych tabletkach:

T a b e l a 7
	150 mg	300 mg
1	2	3	4	5	6	7
Czas (godz.)	B	C	A	B'	C'	A'
0	0	0	0	0	0	0
1	1,7	0,1	0,3	15	1	0,15
2	21,2	4,2	6,4	33	9,5	3,5
3	40,6	19,5	17,5	48,5	23,5	11,5
4	56,2	35,1	28,7	62,5	36,5	20

PL 196 544 B1 ciąg dalszy tabeli 7

1	2	3	4	5	6	7
5	69,2	49,2	39,7	73,5	48	29
6	80,1	61,4	49,9	83	58,5	38
7	88,1	72	56,7	90	67,5	46
8	93,1	80,9	68,7	94,5	75,5	54
9	95,7	88,1	77,6	97	82	62
10	97,1	92,6	84,6	98	87	69,5
11	98	95,1	89,7	99	90,5	76,5
12	98,7	96,7	92,7	99,5	93,5	82,5
13	99	97,7	94,6	100	95	87
14	99,4	98,6	95,9	100	96	91
15	99,6	99,2	96,6	100,5	96,5	93,5
16	99,9	99,6	97,2	100,5	97,5	95
17	100	99,9	97,6	100,5	98	96,5
				100,5	99	97
				101	99	97,5
				101	99	98,5
				101	100	98,5
				101	100	99
				101	99,5	99,5
				101	100	99,5

Średni profil uwalniania dla trzech różnych tabletek 150 mg i 300 mg o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu przedstawiono na Fig. 1A i 1B, odpowiednio. Preparaty C i C' dla postaci dawkowania 150 mg i 300 mg wybrano do wszystkich dalszych testów i produkcji.

2. Stabilność preparatów tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu

Preparaty nie zawierają stabilizatora. Aby określić stabilność chlorowodorku bupropionu w nieobecnoś ci stabilizatora przeprowadzono testy stabilności zarówno w przyspieszonych warunkach przez 6 miesięcy w 40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH jak i w warunkach długoterminowych przez 12 i 18 miesięcy w 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH. Pod koniec określonego czasu, tabletki analizowano za pomocą HPLC pod kątem zanieczyszczeń wynikających z degradacji chlorowodorku bupropionu. Produkty degradacji obejmowały te wyliczone w USP (26 wydanie, str. 281) i dowolne inne piki, które pojawiły się na chromatogramie. Wyniki analizy stabilności zarówno w warunkach przyspieszonych jak i długoterminowych dla obu postaci dawkowania, 150 mg i 300 mg, przedstawiono w Tabelach 8, 9 i 10:

PL 196 544 B1

T a b e l a 8
Warunki przyspieszone (40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH)
	150 mg1	300 mg1
Czas (miesiące)	Wilgoć2	Całkowite zaniecz.3	Wilgoć2	Całkowite zaniecz.3	Wilgoć2	Całkowite zaniecz.3	Wilgoć2	Całkowite zaniecz.3
1	0,67	0,63	0,93	0,63	0,7	0,50	0,57	0,64
3	0,6	0,80	0,8	0,86	0,7	0,70	0,67	0,84
6	1,0	1,09	1,0	1,22	1,0	0,98	0,9	1,20
1	0,67	0,63	0,93	0,63	0,7	0,50	0,57	0,64
3	0,6	0,80	0,8	0,86	0,7	0,70	0,67	0,84
6	1,0	1,09	1,0	1,22	1,0	0,98	0,9	1,20

¹ Wartoś ci dla wilgoci i zanieczyszczeń są ś rednią z trzech serii ² Zawartość wilgoci KF (%) ³ Całkowite zanieczyszczenia pochodzące z rozpadu chlorowodorku bupropionu jako % chlorowodorku bupropionu obecnego na początku analizy.

T a b e l a 9
12 miesięcy stabilności długoterminowej (25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH)
	Akceptowalne granice	Uzyskane dane	Ilość w tabletkach po 12 miesiącach
Całkowite zanieczyszczenia	2,5%	1,5%	0,56%

T a b ela 10
18 miesięcy stabilności długoterminowej (25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH)
	Akceptowalne granice	Uzyskane dane	Ilość w tabletkach po 18 miesiącach
Całkowite zanieczyszczenia	2,5%	1,5%	0,65%

Dane o stabilności do 48 miesięcy oceniano za pomocą analizy statystycznej przeterminowania dla każdej mocy dawki tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu. Wykresy terminów ważności przedstawiono na Fig. 2A i 2B. „Dane wyciągnięte” z opisów pochodzą z oceny poziomu górnego przedziału ufności zaprojektowanego na 48 miesięcy.

P r z y k ł a d 2

1. Bariera wilgoci nie jest powłoczką dojelitową

Celem tego badania było wykazanie, że tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku nie są powleczone powłoczką dojelitową. Preparat o zmodyfikowanym uwalnianiu jest oparty na rdzeniu tabletki zawierającym chlorowodorek bupropionu, środek wiążący i środek smarujący. Rdzeń tabletki jest powleczony przez powłoczkę kontrolującą uwalnianie, której działanie polega na kontrolowaniu uwalniania chlorowodorku bupropionu. Rdzenie tabletki powleczone powłoczką kontrolującą uwalnianie są następnie powlekane barierą wilgoci, która zasadniczo hamuje lub spowalnia absorpcję wilgoci.

Uwalnianie leku mierzono spektrofotometrycznie za pomocą dwuetapowej procedury uwalniania stosując warunki USP rozpuszczania powłoczki dojelitowej metodą B (kosz przy 75 obr./min.), aby ocenić integralność tabletki. Wyniki testów przedstawiono w Tabelach 11 i 12:

PL 196 544 B1

T a b e l a 11
Czas (godz)	Stadium kwasu: % uwolnienia z 300 mg tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu bupropionu HCI
V1	V2	V3	V4	V5	V6	średnia	SD
0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
1	0,1	0,0	0,6	0,5	1,2	0,2	0,3	0,7
2	3,1	1,7	9,7	7,3	10,2	7,2	6,5	3,5

Tabela 12
Czas	Stadium buforu	% rozpuszczonych z 300 mg tabletek chlorowodorku bupropionu HCI
		o zmodyfikowanym uwalnianiu
(godz)
V1	V2	V3	V4	V5	V6	Średnia	SD
1	21,8	20,3	19,2	21,2	21,6	20,3	20,7	1,0
2	35,2	34,6	32,4	34,9	33,9	32,9	34,0	1,1
3	45,0	45,1	43,3	45,5	42,8	43,5	44,2	1,2
4	53,2	55,0	51,1	53,1	50,6	51,2	52,3	1,7
5	59,6	64,6	57,2	59,5	58,0	57,4	59,4	2,8
6	64,7	70,7	62,2	65,1	66,7	62,7	65,3	3,1
7	69,1	75,1	66,6	69,4	71,7	67,1	69,8	3,2
8	74,4	78,1	70,1	73,0	75,8	71,8	73,9	2,9
9	78,8	80,1	73,2	75,8	77,6	75,7	76,9	2,5
10	81,6	81,5	75,5	77,7	78,6	77,8	78,8	2,4
11	83,2	82,5	77,2	79,3	79,5	79,1	80,1	2,3
12	84,1	83,1	78,0	80,6	80,0	79,9	81,0	2,3
13	84,6	83,7	78,4	81,3	80,2	80,4	81,4	2,3
14	84,9	84,0	78,6	81,5	80,2	80,8	81,7	2,4

Przy kwaśnym pH (0,1N HCI), około 7% chlorowodorku bupropionu uwalnia się w ciągu 2 godzin, jednak przy pH 6,8 około 21% chlorowodorku bupropionu uwalnia się w ciągu 1 godziny. Tak więc tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku nie spełnia wymagań dla tabletki powlekanej dojelitowo tzn. po 2 godzinach w ośrodku kwaśnym (0,1N HCI) żadne indywidualne wartości nie przekraczają 10% rozpuszczalnego aktywnego leku i nie mniej niż 75% jest rozpuszczone po 45 minutach w buforze pH 6,8.

Funkcjonalność bariery wilgoci jako powłoczki niedojelitowej była dalej wykazana przez bezpośrednie powleczenie 150 mg rdzeni tabletek barierą wilgoci. Tabela 13 pokazuje, że wyniki uwalniania (pierwsze 2 godziny w ośrodku kwaśnym) nie spełniają wymagań USP dla tabletki powleczonej dojelitowo.

Ośrodek: 900 ml 0,1N HCl

Metoda: Urządzenie USP typ I przy 75 obr./min. w 37°C

T a b ela 13
Czas (godz)	% uwolnionego chlorowodorku bupropionu
V1	V2	V3	V4	V5	V6	Średnia	SD	%RSD
0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
1	45,6	41,7	39,8	46,5	42,4	50,1	44,3	3,8	8,5
2	75,5	73,7	69,1	76,4	71,3	84,6	75,1	5,4	7,2
3	93,9	98,4	95,1	93,4	89,4	100,9	95,2	4,0	4,2
4	99,1	99,1	102,2	102,2	99,0	102,5	100,6	1,7	1,7
5	99,5	99,1	102,2	103,5	101,7	102,5	101,4	1,8	1,7

PL 196 544 B1

Testu buforowego nie przeprowadzono ze względu na wysokie uwalnianie w kwaśnym ośrodku.

2. Bariera wilgoci działa, aby zasadniczo hamować lub spowolnić absorpcję wilgoci. Funkcjonalność bariery wilgoci jako powłoki, która zasadniczo hamuje lub spowalnia absorpcję wilgoci potwierdzono przez oznaczenie zawartości wilgoci metodą Karla-Fischera w rdzeniach tabletek powleczonych powłoczką kontrolującą uwalnianie albo w rdzeniach tabletek powleczonych barierą wilgoci dla 300 mg rdzeni tabletek. Przygotowanie preparatów jest takie jak opisano w Przykładzie 1. Odpowiednio powleczone tabletki umieszczono oddzielnie w warunkach przyspieszonych (40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH) w otwartej szalce szklanej przez 10 dni. Jak przedstawiono w Tabeli 14, zawartość wilgoci w rdzeniach tabletek powleczonych powłoczką kontrolującą uwalnianie jest wyższa niż dla rdzeni tabletek powleczonych barierą wilgoci.

T a b ela 14
		% wilgoci KF
rdzenie tabletek powleczone powłoczką kontrolującą uwalnianie		0,70
rdzenie tabletek powleczone barierą wilgoci		0,45

Dane przedstawione w Tabelach 13 i 14 wykazują, że bariera wilgoci nie działa jako powłoczka dojelitowa według definicji USP. Natomiast dane wykazują funkcjonalność bariery wilgoci jako powłoczki, która zasadniczo spowalnia lub hamuje absorpcję wilgoci.

P r z y k ł a d 3

Celem tego badania było zbadanie równoważności mocy dawkowania następujących testowanych mocy 150 mg i 300 mg produktów tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu bupropion HCl w warunkach na czczo. Przeprowadzono badanie dwutorowe, krzyż owe, otwarte, równoważnoś ci mocy dawkowania dla dwóch mocy (150 mg i 300 mg) tabletek bupropionu HCl o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku z zastosowaniem pojedynczej dawki podanej na czczo. Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku podawano jeden raz dziennie normalnym zdrowym niepalącym osobnikom płci męskiej i żeńskiej.

Projekt badań obejmował 2 okresy, 2 terapie, badanie krzyżowe z pojedynczą dawką w warunkach na czczo. Okresy badania były oddzielone przez 3 tygodniowy okres wypłukiwania. Łącznie zgłosiło się do badań 36 osób (19 mężczyzn, 17 kobiet) z czego 35 osób (19 mężczyzn, 16 kobiet) ukończyło badania. Badanym podawano następujące terapie:

A) 2 x 150 mg q.d. tabletek chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku podawanych doustnie z 240 ml wody o temperaturze otoczenia po nocy na czczo przez przynajmniej 10 godzin.

B) 1 x 300 mg q.d. tabletek chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku podawanych doustnie z 240 ml wody o temperaturze otoczenia po nocy na czczo przez przynajmniej 10 godzin.

Na wykresach 3 A-D, odpowiednio, przedstawiono graficznie średnie profile osocze-stężenie (ng/ml) dla bupropionu i jego metabolitów hydroksybupropionu (1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon), treohydrobupropionu ((1R*,2R*)-2(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) i erytrohydrobupropionu ((1R*,2S*)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) przez okres 120 godzin po podaniu postaci dawkowania 2 x 150 mg raz dziennie i 1 x 300 mg raz dziennie.

W Tabelach 15a-d przedstawiono ś rednie (± SD) dane farmakokinetycznych dla bupropionu po podaniu tabletki o mocy dawkowania 2 x 150 mg podawanej raz dziennie lub tabletki o mocy dawkowania 1 x 300 mg podanej raz dziennie.

PL 196 544 B1

T a b e l a 15a (Bupropion)
Parametr farmakokinetyczny (średnia ± SD)	Tabletki 2 x 150 mg bupropionu HCl o zmodyfikowany uwalnianiu według wynalazku (n=35)	Tabletki 1 x 300 mg bupropionu HCl o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku (n=35)
AUC0-t (ng.godz./mL)	1648,85±475,34	1676,61±474,09
AUC0-inf (ng.godz./mL)	1702,69±489,30	1728,34±478,43
Cmax (mg/mL)	150,11±37,22	146,88±47,61
Tmax (godziny)	4,99±0,76	5,20±0,88
T1/2 (godziny)	22,70±7,42	21,84±7,35
Kel (godz.-1)	0,036±0,017	0,037±0,018
MRT (godziny)	22,28±5,50	22,92±5,50

T a b e l a 15b (Hydroksybupropion)
Parametr farmakokinetyczny (średnia ± SD)	Tabletki 2 x 150 mg bupropionu HCl o zmodyfikowany uwalnianiu według wynalazku (n=35)	Tabletki 1 x 300 mg bupropionu HCl o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku (n=35)
AUC0-t (ng.godz./mL)	22506,34±9372,50	22380,32±8740,47
AUC0-inf (ng.godz./mL)	23634,19±10373,91	23498,81±9584,58
Cmax (mg/mL)	492,97±182,28	479,23±172,64
Tmax (godziny)	11,66±5,64	14,06±5,10
T1/2 (godziny)	24,01±4,85	24,09±4,57
Kel (godz.-1)	0,030±0,007	0,030±0,006
MRT (godziny)	39,93±6,94	41,13±7,07
Stosunek M/P	13,4886±5,3391	13,2966±5,0439

T a b e l a 15c (Treohydrobupropion)
Parametr farmakokinetyczny (średnia ± SD)	Tabletki 2 x 150 mg bupropionu HCl o zmodyfikowany uwalnianiu według wynalazku (n=35)	Tabletki 1 x 300 mg bupropionu HCl o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku (n=35)
AUC0-t (ng.godz./mL)	7458,05±3627,79	7262,88±3083,24
AUC0-inf (ng.godz./mL)	9428,73±4982,30	9091,33±3926,24
Cmax (mg/mL)	173,22±60,80	162,24±58,97
Tmax (godziny)	7,76±2,65	8,47±3,41
T1/2 (godziny)	50,47±16,76	51,51±16,83
Kel (godz.-1)	0,015±0,005	0,015±0,005
MRT (godziny)	69,31±22,44	71,33±21,93
	5,4378±2,1088	5,2774±2,0478

T a b e l a 15d (Erytrohydrobupropion)
Parametr farmakokinetyczny (średnia ± SD)	Tabletki 2 x 150 mg bupropionu HCl o zmodyfikowany uwalnianiu według wynalazku (n=35)	Tabletki 1 x 300 mg bupropionu HCl o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku (n=35)
AUC0-t (ng.godz./mL)	1508,79±601,87	1441,85±495,53
AUC0-inf (ng.godz./mL)	1702,71±777,29	1613,65±623,69
Cmax (mg/mL)	28,88±6,54	27,52±6,67
Tmax (godziny)	13,03±3,48	15,24±4,15
T1/2 (godziny)	32,15±8,65	32,12±9,22
Kel (godz.-1)	0,023±0,007	0,023±0,006
MRT (godziny)	51,60±12,65	52,34±13,44
Stosunek M/P	0,9985±0,3678	0,9527±0,3863

Względna (2 x 150 mg (q.d.) wobec 1 x 300 mg (q.d.)) analiza biodostępności w warunkach na czczo wyrażona wartościami AUC0-inf/AUC0-t i Cmax transformowanymi z użyciem naturalnych logarytmów jest podsumowana w Tabeli 16 dla bupropionu i jego metabolitów:

PL 196 544 B1

	T a b e l a	16
Parametr	Bupropion	Hydroksybupropion ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon))
90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza	90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza
AUC0-t	93,96%-102,76%	98,26%	11,07%	94,42%-106,07%	100,08%	14,37%
AUCoinf	93,97%-102,88%	98,32%	11,19%	94,23%-105,81%	99,85%	14,32%
Cmax	97,77%-110,30%	103,84%	14,90%	97,76%-108,17%	102,84%	12,51%
Parametr	T reohydrobupropion ((1R*,2R*)-2(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol))	Erytrohydrobupropion ((1R*,2S*)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol))
90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza	90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza
AUC0-t	96,66%-109,16%	102,72%	15,03%	96,83%-110,30%	103,34%	16,09%
AUC0-inf	94,87%-108,57%	101,49%	16,66%	97,09%-110,89%	103,76%	16,42%
Cmax	100,06%-114,03%	106,82%	16,16%	99,41%-111,26%	105,17%	13,91%

Dane pokazują, że zarówno tabletka o mocy dawkowania 150 mg podawana jako dwie tabletki raz dziennie i tabletka o mocy dawkowania 300 mg podawana raz dziennie o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku jak opisano tu i w Przykładzie 1 są sobie równoważne jeśli chodzi o parametry farmakokinetyczne dla bupropionu i jego metabolitów.

P r z y k ł a d 4

Przeprowadzono czterotorowe, krzyżowe, otwarte, porównawcze badania biodostępności tabletek 150 mg chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu jak opisano tu i w Przykładzie 1 i tabletek Zyban^® 150 mg u normalnych zdrowych niepalą cych osób pł ci mę skiej i ż e ń skiej z zastosowaniem pojedynczej dawki, na czczo i po jedzeniu. Te badania zaprojektowano tak, aby ocenić tempo i stopień absorpcji bupropionu w stanie po jedzeniu i na czczo po podaniu tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu jak opisano tu i w Przykładzie 1 o mocy dawkowania 150 mg. Równolegle w tych badaniach oceniano także stopień i zakres absorpcji po posiłku i na czczo po podaniu tabletek Zyban^® o mocy dawkowania 150 mg.

Projekt badań obejmował 2 okresy, 2 terapie, badanie krzyżowe z pojedynczą dawką, w warunkach po jedzeniu i na czczo. Okresy badań były oddzielone przez 2-tygodniowy okres wypłukiwania. W sumie 35 osób (24 mężczyzn, 11 kobiet) wzięło udział w badaniu, które ukoń czył y 32 z nich (22 mężczyzn, 11 kobiet). Badanym podawano następujące terapie:

A) 150 mg q.d. tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku w warunkach na czczo;

B) 150 mg q.d. tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku w warunkach po posiłku;

_®

C) 150 mg q.d. tabletki Zyban^® w warunkach na czczo, i

D) 150 mg q.d. Zyban^® w warunkach po posiłku.

Na Fig. 4 A-E, odpowiednio, przedstawiono graficznie średnie profile osocze-stężenie (ng/ml) dla bupropionu i jego metabolitów: hydroksybupropionu ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon)), treohydrobupropionu ((1R*,2R*)-2(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) i erytrohydrobupropionu ((1R*,2S*)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) przez czas 72 godzin po podaniu 1 x 150 mg tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku raz dziennie i 1 x 150 mg postaci dawki Zyban^® raz dziennie.

Tabela 17 przedstawia średnie (± SD) danych farmakokinetycznych dla bupropionu po podaniu tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku o mocy dawkowania 150 mg lub handlowo dostępnych tabletek Zyban^® ze znanego stanu techniki, na czczo i po posiłku dla bupropionu i jego metabolitów:

PL 196 544 B1

T a b e l a 17
Parametr farmakokinetyczny	Średnia geometryczna, średnia arytmetyczna ±SD (% CV)
Tabletki 150 mg bupropionu HCl o zmod. uwalnianiu (na czczo) (n=32)	Tabletki 150 mg bupropionu HCl o zmod. uwalnianiu (po posiłku) (n=32)	Tabletki 150 mg ® Zyban (na czczo) (n=32)	Tabletki 150 mg ® Zyban (po posiłku) (n=32)
1	2	3	4	5
Bupropion
AUC0-t	825,1787	882,1834	840,5866	1002,9491
(ng.godz./mL)	864,56±259,86	918,59±271,21	881,48±270,64	1048,50±306,63
	(30,06)	(29,52)	(30,70)	(29,24)
AUC0-inf	886,1622*	926,4870*	884,2148*	1043,8802*
(ng.godz./mL)	923,43±263,01	966,18±290,02	929,01±291,01	1092,41±326,05
	(28,48)	(30,02)	(31,32)	(29,85)
Cmax (ng/mL)	78,2884	73,1637	92,1115	124,3873
	81,78±24,47	75,75±19,77	96,96±31,38	128,81±32,03
	(29,93)	(26,10)	(32,37)	(24,87)
Tmax (godz.) t	5,13±1,13	6,59±2,18	3,04±0,77	3,88±1,01
	(22,02)	(33,10)	(25,41)	(25,99)
T1/2 (godz.) t	18,17±6,35*	19,26±6,77*	19,88±5,91*	19,48±5,45*
	(34,97)	(35,15)	(29,75)	(27,99)
Kel (godz.-1) t	0,044±0,018*	0,041±0,017*	0,039±0,017*	0,039±0,015*
	(41,996)	(42,214)	(42,096)	(38,386)
MRT0-inf (godz.) t	4,81±2,38*	5,18±2,99*	4,69±2,25*	4,34±2,00*
	(49,43)	(57,81)	(47,93)	(46,08)
Hydrobupropion
AUC0-t	10745,045	10939,113	11514,933	12975,263
(ng.godz./mL)	12611,91±8151,69	12604,70±7739,11	12976,49±6817,46	14679,97±8184,51
	(64,63)	(61,40)	(52,54)	(55,75)
AUC0-inf	11209,310	11383,270	11910,790	13397,186*
(ng.godz./mL)	13034,17±8207,41	13049,55±7933,08	13344,28±6863,47	15129,56±8370,60
	(62,97)	(60,79)	(51,43)	(55,33)
Cmax (ng/mL)	222,2716	230,4191	294,8008	301,9918
	245,61±119,94	252,46±112,93	316,89±125,90	325,85±131,69
	(48,83)	(44,73)	(39,73)	(40,42)
Tmax (godz.) t	15,22±6,14	15,38±4,35	6,04±1,18	7,19±2,91
	(40,32)	(28,31)	(19,56)	(40,49)
T1/2 (godz.) t	25,19±5,90	25,26±5,98	25,37±6,14	25,68±5,70*
	(23,42)	(23,67)	(24,21)	(22,18)
Kel (godz.-1) t	0,029±0,007	0,029±0,008	0,029±0,008	0,028±0,006*
	(25,285)	(26,635)	(27,142)	(22,223)
MRT0-inf (godz.) t	5,78±4,17	5,78±3,20	4,84±2,22	4,01±1,87*
	(72,15)	(55,43)	(45,85)	(46,57)
Stosunek M/P t	3,851±1,097	4,029±1,210	3,874±1,214	4,556±1,360

PL 196 544 B1 ciąg dalszy tabeli 17

1	2	3	4	5
T reohydrobupropion
AUC0-t	4223,179	4397,5375	4376,0423	5042,7155
(ng.godz./mL)	4686,42±2736,63	4969,37±3229,17	4832,84±2671,85	5478,16±2694,10
	(58,39)	(64,98)	(55,29)	(49,18)
AUC0-inf	4466,6770	4702,2669	4644,3189	5346,5138
(ng.godz./mL)	5006,42±3088,85	5360,00±3691,31	5147,80±2897,63	5853,85±3083,18*
	(61,70)	(68,87)	(56,29)	(52,67)
Cmax (ng/mL)	81,8673	87,4966	107,2111	124,7860
	88,43±37,68	93,97±36,82	112,12±34,64	130,65±40,68
	(42,61)	(39,18)	(30,90)	(31,13)
Tmax (godz.) f	10,03±3,62	11,94±3,39	5,76±1,02	5,38±0,95
	(36,12)	(28,39)	(17,65)	(17,66)
T1/2 (godz.) f	49,27±14,83	50,94±15,39	51,44±14,06	52,82±14,82*
	(30,10)	(30,22)	(27,34)	(28,05)
Kel (godz.-1) f	0,015±0,005	0,015±0,005	0,014±0,004	0,014±0,004*
	(30,287)	(30,636)	(26,839)	(31,030)
MRT0-inf (godz.) f	15,81±12,98	17,89±13,50	16,52±12,41	18,23±14,02*
	(82,07)	(75,49)	(75,11)	(76,92)
Stosunek M/P f	3,851±1,097	4,029±1,210	3,874±1,214	4,556±1,360
Erytrohydrobupropion
AUC0-t	615,3554	662,8840	666,6066	766,3201
(ng.godz./mL)	675,24±321,49	722,75±341,87	716,66±300,64	823,24±320,87
	(47,61)	(47,30)	(41,95)	(38,98)
AUC0-inf	711,3752	754,6092	750,7705	839,2428
(ng.godz./mL)	768,15±333,66	816,35±372,52	802,32±315,77	893,65±330,20*
	(43,44)	(45,63)	(39,36)	(36,95)
Cmax (ng/mL)	13,6946	14,6158	17,2653	18,1560
	14,17±3,85	15,04±3,56	17,55±3,23	18,50±3,84
	(27,14)	(23,69)	(18,39)	(20,76)
Tmax (godz.) f	15,57±4,65	14,88±3,09	6,85±1,92	7,88±3,83
	(29,90)	(20,74)	(28,04)	(48,57)
T1/2 (godz.) f	29,14±8,77	30,39±10,17	29,69±9,37	31,38±10,74*
	(30,09)	(33,47)	(31,57)	(34,23)
Kel (godz.·1) f	0,026±0,007	0,025±0,008	0,026±0,009	0,024±0,007*
	(28,240)	(31,201)	(34,415)	(30,060)
MRT0-inf (godz.) f	17,10±6,30	16,94±9,04	15,10±5,65	15,09±6,62*
	(36,87)	(53,39)	(37,44)	(43,89)
Stosunek M/P f	3,851±1,097	4,029±1,210	3,874±1,214	4,556±1,360

*n=31

Średnia arytmetyczna ± SD (%CV)

Wyniki względnej analizy biodostępności (tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku na czczo vs po posiłku) dla AUC00-inf/AUCO0-t, i Cmax transformowanych przy użyciu naturalnego logarytmu w zarówno warunkach na czczo jak i po posiłku podsumowano w Tabeli 18 dla bupropionu i jego metabolitów:

PL 196 544 B1

	T a b e l a	18
Parametr	Bupropion	Hydroksybupropion ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon))
90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza	90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza
AUC0-t	101,74%-112,23%	106,852%	11,786%	95,30%-109,76%	102,275%	16,971%
AUC0-inf	100,18%-109,60%	104,788%	10,533%	95,48%-108,95%	101,993%	15,844%
Cmax	86,58%-100,13%	93,107%	17,470%	97,20%-111,36%	104,043%	16,336%
Parametr	T reohydrobupropion ((1R*,2R*)-2(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol))	Erytrohydrobupropion ((1R*,2S*)-2-(tert-butyl-amino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol))
90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza	90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza
AUC0-t	98,77%-109,74%	104,108%	12,646%	101,02%-114,99%	107,780%	15,564%
AUC0-inf	100,03%-110,79%	105,274%	12,269%	100,49%-112,09%	106,132%	13,127%
Cmax	100,41%-113,77%	106,884%	14,998%	101,23%-112,49%	106,712%	12,662%

Dane w Tabeli 18 pokazują, że biodostępność bupropionu i jego metabolitów nie wykazuje efektu pożywienia tzn. tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku zawierające chlorowodorek bupropionu są biorównoważne w obecności lub nieobecności pokarmu, jak widać na podstawie faktu, że 90% CI stosunku średnich geometrycznych dla AUC0-inf (i AUC0-t jeśli jest to odpowiednie) i Cmax w stanie na czczo w stosunku do po posił ku jest w sugerowanym przez FDA zakresie 80-125%.

P r z y k ł a d 5

Przeprowadzono dwutorowe, krzyżowe, otwarte, porównawcze badanie biodostępności tabletek o mocy dawkowania 300 mg chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku u normalnych zdrowych niepalących mężczyzn i kobiet z pojedynczą dawką, badające wpływ pożywienia.

Badanie zaprojektowano, aby ocenić wpływ pożywienia na tempo i stopień absorpcji dla tabletek o jednodniowej mocy dawkowania 300 mg chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku z zakresami pojedynczej dawki. Projekt badań obejmował 2 okresy, 2 terapie, badanie krzyżowe z pojedynczą dawką, ze zmianą wariantu w warunkach na czczo i po posiłku. Okresy badań były oddzielone 2-tygodniowym okresem wypłukiwania. Łącznie 36 osób (26 mężczyzn, 10 kobiet) wzięło udział w badaniach, które ukończyły 32 osoby (23 mężczyzn, 9 kobiet). Badanym podawano co następuje:

A) 1 x 300 mg tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu po poście 10 godzinnym.

B) 1 x 300 mg tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu po całkowitym spożyciu śniadania o wysokiej zawartości tłuszczu. Na Fig. 5 A-D, odpowiednio, przedstawiono graficznie średnie profile osocze-stężenie (ng/ml) dla bupropionu i jego metabolitów: hydroksybupropionu ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon)), treohydrobupropionu ((1R*,2R*)-2(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) i erytrohydrobupropionu ((1R*,2S*)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) przez okres 120 godzin po podaniu dawek 1 x 300 mg tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku raz dziennie w warunkach po posiłku i na czczo.

W Tabeli 19 przedstawiono ś rednie (± SD) danych farmakokinetycznych dla bupropionu i jego metabolitów po podaniu dawki 300 mg tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku na czczo i po posiłku:

PL 196 544 B1

T a b e l a 19
Parametr farmakokinetyczny	Tabletki 300 mg bupropionu HCl o zmodyfikowanym uwalnianiu (po posiłku) (n=31) Średnia ±SD	Tabletki 300 mg bupropionu HCl o zmodyfikowanym uwalnianiu (na czczo) (n=31) Średnia ±SD
Bupropion
AUC0.t (ng.godz./mL)	1775,45±530,77	1628,38±511,15
AUC0-inf (ng.godz./mL)	1832,54±548,50	1678,36±521,18
Cmax (ng/mL)	138,36±42,35	151,35±48,87
Tmax (godz.)	6,16±1,84	5,16±0,86
T1/2 (godz.)	21,76±5,85	21,21±6,17
Kel (godz.-1)	0,035±0,011	0,036±0,012
MRT (godz.)	22,56±4,60	21,58±4,23
Hydroksybupropion
AUC0-t (ng.godz./mL)	19733,51±9411,52	18938,84±8387,21
AUC0-inf (ng.godz./mL)	20,886,13±10230,69	19852,73±9049,54
Cmax (ng/mL)	449,05±181,73	409,79±154,84
Tmax (godz.)	14,32±3,18	13,71±5,15
T1/2 (godz.)	24,11±5,21	23,95±4,84
Kel (godz.-1)	0,030±0,007	0,030±0,007
MRT (godz.)	42,03±7,60	41,08±6,13
Stosunek M/P	10,5919±3,8325	11,3178±4,6281
T reohydrobupropion
AUC0-t (ng.godz./mL)	9769,69±6136,11	9032,19±6595,77
AUC0-inf (ng.godz./mL)	13280,57±9398,23	11696,29±9018,00
Cmax (ng/mL)	208,39±98,15	182,52±99,62
Tmax (godz.)	12,26±3,36	9,94±4,84
T1/2 (godz.)	55,09±17,66	55,25±20,72
Kel (godz.-1)	0,014±0,004	0,014±0,004
MRT (godz.)	79,10±25,10	78,60±28,28
Stosunek M/P	6,9435±3,8129	6,6417±3,4215
Erytrohydrobupropion
AUC0-t (ng.godz./mL)	1803,45±693,19	1634,56±741,60
AUC0-inf (ng.godz./mL)	2116,01±1026,23	1867,74±971,96
Cmax (ng/mL)	35,80±9,13	31,03±9,97
Tmax (godz.)	14,74±2,71	14,16±3,85
T1/2 (godz.)	35,23±12,03	33,89±11,02
Kel (godz.-1)	0,021±0,006	0,022±0,006
MRT (godz.)	57,78±17,49	54,75±14,45
Stosunek M/P	1,1322±0,3876	1,0947±0,3952

PL 196 544 B1

Wyniki względnej analizy biodostępności (tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku na czczo vs po posiłku) dla AUC0-inf, AUC0-t, i Cmax transformowane przy użyciu naturalnego logarytmu zarówno na czczo jak i po posiłku podsumowano w Tabeli 20 dla bupropionu i jego metabolitów:

	T a b e l a	20
Parametr	Bupropion	Hydroksybupropion ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon))
90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza	90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza
AUC0-t	104,00%-116,57%	110,20%	13,21%	96,27%-111,84%	103,76%	17,36%
AUCc-inf	104,18%-116,49%	110,16%	12,93%	97,03%-112,72%	104,58%	17,35%
Cmax	84,49%-100,86%	92,31%	20,50%	103,44%-116,91%	109,97%	14,17%
Parametr	T reohydrobupropion ((1R*,2R*)-2(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol))	Erytrohydrobupropion ((1R*,2S*)-2-(tert-butyl-amino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol))
90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza	90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza
AUC0-t	104,31%-121,18%	112,42%	17,36%	104,06%-123,56%	113,39%	19,89%
AUC0-inf	104,15%-125,65%	114,39%	20,59%	105,26%-126,61%	115,44%	21,39%
Cmax	110,61%-124,96%	117,57%	14,12%	110,14%-126,40%	117,99%	15,94%

Dane w Tabeli 20 pokazują, że na dostępność bupropionu i jego metabolitów z tabletek chlorowodorku bupropionu o mocy dawkowania 300 mg o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku nie wpływa pożywienie, jak widać na podstawie faktu, że 90% CI stosunku średnich geometrycznych dla AUC0-inf (i AUC0-t jeśli jest to odpowiednie) i Cmax na czczo w stosunku do po posiłku mieści się w sugerowanym przez FDA zakresie 80-125%.

P r z y k ł a d 6

Przeprowadzono dwutorowe, krzyżowe, otwarte, porównawcze badanie z zastosowaniem różnych danych badania w stanie stacjonarnym na czczo biodostępności 300 mg tabletek chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku podawanych jeden raz dziennie w porównaniu z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu podawanych trzy razy dziennie Wellbutrin^® 100 mg u normalnych zdrowych niepalących osób płci męskiej i że ńskiej. Te badania były zaprojektowane, aby ocenić biodostępnośó tabletek o mocy dawki dziennej 300 mg o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku względem dostępnych w handlu znanych z tabletek o natychmiastowym uwalnianiu Wellbutrin^® w warunkach stacjonarnych na czczo.

Badanie zaprojektowano jako 2-okresowe, z 2 terapiami, ze wzrostem dawki, z różnymi dawkami, jako badanie krzyżowe w warunkach na czczo z 2 tygodniowym okresem wypłukiwania między dwoma okresami badań. W sumie 40 osób (27 mężczyzn, 13 kobiet), rozpoczęto badania, z czego 30 osób (22 mężczyzn, 8 kobiet) je ukończyło. Badanym podawano następujące dawki:

A) 100 mg tabletki Wellbutrin^® podawano doustnie w godzinie 0,0 (startując o 7:00 rano) w dniach 1, 2 i 3 (b.i.d.) z 240 ml wody o temperaturze otoczenia po poś cie przez noc przez przynajmniej 10 godzin. Wszystkie osoby badane otrzymywały drugą dawkę 100 mg tabletki Wellbutrin^® w 12,0 godzinie z 240 ml wody o temperaturze otoczenia po poście przynajmniej 1 godzinnym. W dniach 4-13, osoby badane otrzymały jedną tabletkę o mocy dawki 300 mg chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku w godzinie 0,0 (startując od 7:00 rano) z 240 ml wody o temperaturze otoczenia po poście przez noc przez przynajmniej 10 godzin.

B) 100 mg tabletki Wellbutrin^® podawano doustnie w godzinie 0,0 (startując o 7:00 rano) w dniach 1, 2 i 3 (b.i.d.) z 240 ml wody o temperaturze otoczenia po poś cie przez noc przez przynajmniej 10 godzin. Wszystkie osoby badane otrzymywały drugą dawkę 1 tabletki 100 mg Wellbutrin^® w 12,0 godzinie z 240 ml wody o temperaturze otoczenia po poście przynajmniej 1 godzinnym.

PL 196 544 B1

W dniach 4-13, osoby badane otrzymał y jedną tabletkę 100 mg Wellbutrin^® w godzinie 0,0 (startują c od 7:00 AM) z 240 ml wody o temperaturze otoczenia po poście przez noc przez przynajmniej 10 go_® dzin. Wszystkie osoby badane następnie otrzymały drugą dawkę 1 tabletki 100 mg Wellbutrin^® w godzinie 6,0 z 240 ml wody o temperaturze otoczenia po poście przynajmniej przez 1 godzinę. Wszystkie osoby badane otrzymały także trzecią dawkę 1 tabletki 100 mg Wellbutrin^® w godzinie 12,0 240 ml wody o temperaturze otoczenia po poście przynajmniej przez 1 godzinę.

Na Fig. 6 A-E, odpowiednio, przedstawiono graficznie średnie profile osocze-stężenie (ng/ml) dla bupropionu i jego metabolitów: hydroksybupropionu ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon)), treohydrobupropionu ((1R*,2R*)-2(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) i erytrohydrobupropionu ((1R*,2S*)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) przez okres badań po podaniu dawek 1 x 300 mg raz dziennie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku i tabletek Wellbutrin^® 3 x 100 mg.

W Tabeli 21 przedstawiono średnie (± SD) dane farmakokinetyczne dla bupropionu i jego metabolitów po podaniu dawki 300 mg tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku lub handlowo dostępnych znanych tabletek Wellbutrin^® 100 mg podawanych trzy razy dziennie.

T a b e l a 21
Parametr farmakokinetyczny	Tabletki 1 x 300 mg bupropionu HCl o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku (n=30) (średnia ±SD)	Tabletki 100 mg Wellbutrin® (n=30) (średnia ±SD)
1	2	3
Bupropion
AUC0-t (ng.godz./mL)	1612,04±490,27	1791,98±483,43
Cmax (ng/mL)	167,50±46,56	175,40±56,03
Cmin (ng/mL)	27,64±10,73	34,06±12,49
Tmax (godz.)	4,90±0,89	1,60±0,58
Stopień fluktuacji (%)	212,56±39,42	139,98±38,99
Cave (ng/mL)	67,17±20,43	74,67±20,14
Stopień wahania (%)	554,59±193,21	439,58±141,64
Stosunek M/P	12,92±5,31	12,61±5,11
Hydroksybupropion
AUC0-t (ng.godz./mL)	20824,77±7423,56	22456,08±6889,20
Cmax (ng/mL)	1095,64±385,06	1156,34±339,34
Cmin (ng/mL)	722,23±281,76	800,90±262,97
Tmax (godz.)	7,30±2,45	2,47±0,83
Stopień fluktuacji (%)	44,34±16,57	40,78±31,24
Cave (ng/mL)	867,70±309,32	935,67±287,05
Stopień wahania (%)	54,65±22,48	49,19±40,60
Stosunek M/P	7,01±1,84	6,91±1,81

PL 196 544 B1 ciąg dalszy tabeli 21

1	2	3
T reohydrobupropion
AUC0-t (ng.godz./mL)	10987,88±3193,09	12051,42±3107,48
Cmax (ng/mL)	585,36±155,83	629,81±138,84
Cmin (ng/mL)	364,42±122,60	415,71±122,32
Tmax (godz.)	7,83±2,15	2,49±0,81
Stopień fluktuacji (%)	50,47±17,22	45,25±21,80
Cave (ng/mL)	457,83±133,05	502,14±129,48
Stopień wahania (%)	65,68±26,11	56,34±29,48
Stosunek M/P	1,39±0,44	1,36±0,43
Erytrohydrobupropion
AUC0-t (ng.godz./mL)	2145,70±615,22	2353,73±645,40
Cmax (ng/mL)	109,07±29,98	119,37±26,82
Cmin (ng/mL)	76,51±25,69	85,59±26,63
Tmax (godz.)	8,37±2,04	2,40±0,66
Stopień fluktuacji (%)	38,11±15,25	38,90±33,91
Cave (ng/mL)	89,40±25,63	98,07±26,89
Stopień wahania (%)	46,04±20,70	46,18±43,72
Stosunek M/P	1,39±0,44	1,36±0,43

Wyniki względnej analizy biodostępności (tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku na czczo vs. Wellbutrin^®) dla AUC0-t, i Cmax dla bupropionu i jego metabolitów transformowane przy użyciu naturalnego logarytmu są podsumowane w Tabeli 22:

	T a b e l a	22
Parametr	Bupropion	Hydroksybupropion ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon))
90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza	90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza
AUC0-t	86,14%-92,64%	89,33%	8,27%	87,00%-95,42%	91,11%	10,49%
Cmax	91,08%-103,00%	96,86%	13,28%	85,98%-99,90%	92,68%	17,04%
Parametr	T reohydrobupropion ((1R*,2R*)-2(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol))	Erytrohydrobupropion ((1R*,2S*)-2-(tert-butyl-amino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol))
90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza	90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza
AUC0-t	87,17%-94,21%	90,63%	8,82%	87,32%-94,66%	90,91%	9,16%
Cmax	87,42%-97,28%	92,22%	12,13%	84,84%-95,89%	90,20%	13,91%

Dane w Tabeli 21 i 22 pokazują, że tabletka w dawce 300 mg o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku jest biorównoważna tabletce 100 mg Wellbutrin^® o natychmiastowym uwalnianiu podawanej 3 razy dziennie.

PL 196 544 B1

P r z y k ł a d 7

Przeprowadzono porównawcze dwutorowe, krzyżowe, otwarte badanie biodostępności w stanie stacjonarnym z zastosowaniem różnych dawek podawanych na czczo 300 mg tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku wobec handlowo dostępnego produktu tabletek ze znanego stanu techniki 150 mg Zyban^® u normalnych zdrowych niepalących osób płci męskiej i żeńskiej. Badania były zaprojektowane tak, aby porównać biodostępność postaci dawki 300 mg q.d. tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku tabletek ze znanego stanu techniki 150 mg b.i.d. Zyban^®.

Badania obejmowały 2 okresy, 2 terapie, różne dawki w badaniu krzyżowym w warunkach na czczo. Okresy badań były oddzielone 2-tygodniowym okresem wypłukania. Łącznie 54 osoby (40 mężczyzn, 14 kobiet) wzięły udział w badaniach, które ukończyło 49 osób (37 mężczyzn, 12 kobiet). Badanym podawano w dniach 1-3 badań 150 mg q.d. tabletki Zyban^®. W dniach 4-17 stosowano następujący schemat:

A) 300 mg q.d. tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku.

B) 150 mg b.i.d. tabletki Zyban^®.

Na Fig. 7 A-E, odpowiednio, przedstawiono graficznie średnie profile osocze-stężenie (ng/ml) dla bupropionu i jego metabolitów hydroksybupropionu ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon)), treohydrobupropionu ((1R*,2R*)-2(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) i erytrohydrobupropionu ((1R*,2S*)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol)) przez czas badań po podaniu dawek 1 x 300 mg raz dziennie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku i 2 x 150 mg (b.i.d.) tabletek Zyban^® w warunkach na czczo.

W Tabeli 23 przedstawiono średnie (± SD) dane farmakokinetyczne dla bupropionu i jego metabolitów po podaniu raz dziennie dawki 300 mg tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku lub handlowo dostępnych tabletek 150 mg b.i.d. Zyban^® ze znanego stanu techniki:

T a b e l a 23
Parametr farmakokinetyczny	Średnia geometryczna Średnia arytmetyczna (% CV)
Tabletki 300 mg dawka bupropionu HCl o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku (n=49)	Tabletki Zyban® 150 mg (n=49)
1	2	3
Bupropion
AUC0-t (ng.godz./mL)	1412,4767	1561,9651
	1464,21 (28,12)	1617,72 (26,94)
Cmax (ng/mL)	143,9693	135,9517
	148,81 (26,10)	141,65 (28,36)
Cmin (ng/mL)	23,1224	25,3277
	24,50 (35,46)	26,85 (35,28)
Tmax (godz.)*	4,92 (17,03)	3,23 (31,63)
Stopień fluktuacji (%)*	207,65 (20,47)	171,85 (19,27)
Stopień wahania (%)*	551,15 (37,98)	449,59 (26,79)
Cave (ng/mL)*	61,01 (28,12)	67,41 (26,94)
MRT (godz.)*	9,63 (6,57)	10,23 (2,90)
Hydroksybupropion
AUC0-t (ng.godz./mL)	19688,697	21984,655
	21255,88 (38,44)	23792,58 (39,17)

PL 196 544 B1 ciąg dalszy tabeli 23

1	2	3
Cmax (ng/mL)	1035,5625	1114,0976
	1111,28 (36,14)	1200,37 (38,41)
Cmin (ng/mL)	669,3453	775,6489
	731,59 (41,72)	847,91 (42,12)
Tmax (godz.)*	6,61 (34,52)	4,26 (35,36)
Stopień fluktuacji (%)*	44,42 (35,50)	36,96 (50,36)
Stopień wahania (%)*	56,77 (47,41)	46,22 (75,49)
Cave (ng/mL)*	885,66 (38,44)	991,36 (39,17)
MRT (godz.)*	11,43 (2,87)	11,53 (1,93)
Stosunek M/P*	14,538 (43,310)	14,684 (43,323)
T reohydrobupropion
AUC0-t (ng.godz./mL)	9040,7734	10398,325
	9638,64 (37,34)	11100,02 (38,42)
Cmax (ng/mL)	494,6250	542,8864
	524,91 (37,35)	582,74 (44,35)
Cmin (ng/mL)	285,9451	339,2713
	311,93 (43,69)	370,23 (45,18)
Tmax (godz.)*	7,74 (35,60)	4,45 (35,77)
Stopień fluktuacji (%)*	55,31 (32,09)	47,10 (32,50)
Stopień wahania (%)*	75,80 (43,62)	61,76 (40,19)
Cave (ng/mL)*	401,61 (37,34)	462,50 (38,42)
MRT (godz.)*	11,63 (2,85)	11,74 (1,76)
Stosunek M/P*	6,609 (29,472)	6,830 (26,491)
Erytrohydrobupropion
AUC0-t (ng.godz./mL)	1784,5115	2033,8788
	1875,33 (31,95)	2125,14 (30,18)
Cmax (ng/mL)	92,4622	101,5651
	97,12 (32,17)	105,63 (28,49)
Cmin (ng/mL)	61,3442	71,6863
	65,30 (36,05)	75,83 (34,19)
Tmax (godz.)*	8,31 (38,42)	4,74 (42,77)
Stopień fluktuacji (%)*	41,87 (43,18)	35,10 (37,78)
Stopień wahania (%)*	53,00 (54,46)	43,04 (50,13)
Cave (ng/mL)*	78,14 (31,95)	88,15 (30,18)
MRT (godz.)*	11,73 (2,63)	11,73 (1,87)
Stosunek M/P*	1,298 (27,168)	1,334 (25,504)

* Wyrażane jako ś rednie arytmetyczne (% CV)

Wyniki względnej analizy biodostępności (tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku wobec Zyban^®) dla AUC0-t, Cmax i Cmin transformowane przy użyciu naturalnego logarytmu podsumowano w Tabeli 24 dla bupropionu i jego metabolitów:

PL 196 544 B1

	T a b e l a	24
Parametr	Bupropion	Hydroksybupropion ((1-(3-chlorofenylo)-2-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon))
90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza	90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza
AUC0-t	87,19%-93,93%	90,50%	10,98%	85,87%-93,26%	89,49%	12,17%
AUC0-inf	99,25%-113,46%	106,12%	19,73%	89,02%-97,00%	92,93%	12,66%
Cmax	85,77%-97,00%	91,21%	18,14%	82,22%-90,34%	86,19%	13,88%
Parametr	T reohydrobupropion ((1R*,2R*)-2(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol))	Erytrohydrobupropion ((1R*,2S*)-2-(tert-butyl-amino)-1-(3-chlorofenylo)-1-propanol))
90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza	90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicza
AUC0-t	83,91%-90,09%	86,94%	10,47%	84,48%-91,09%	87,72%	11,11%
AUC0-inf	86,76%-95,78%	91,16%	14,59%	86,95%-95,44%	91,10%	13,73%
Cmax	80,45%-88,16%	84,22%	13,49%	81,61%-89,60%	85,51%	13,77%

Dane w Tabelach 23 i 24 pokazują, że dawka o mocy 300 mg (q.d.) tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu chlorowodorku bupropionu według wynalazku jest równoważna handlowo dostępnej tabletce 150 b.i.d. Zyban^® ze znanego stanu techniki.

P r z y k ł a d 8 (porównawczy przykład)

Przygotowano 150 mg i 300 mg preparatu chlorowodorku bupropionu według nauk Patentu US Nr 6,143,327 i oceniono parametry farmakokinetyczne i dane o względnej biodostępności pod kątem biorównoważności. Stosowane proporcje składników w rdzeniu i preparatach pierwszej i drugiej powłoczki przedstawiono w Tabeli 25:

T a b e l a 25
	150 mg	300 mg
Składniki	Rdzeń
	mg	% of core	mg	% of core
1	2	3	4	5
Bupropion HCl	150,00	93,75	300,00	93,75
Środek wiążący1	5,30	3,31	10,60	3,31
Środek smarujący2	4,70	2,94	9,40	2,94
Oczyszczona woda3	110,00	*	220,00	*
Całkowita masa rdzenia	160,00	100,00	320,00	100,00
Pierwsza powłoczka
Nierozp. w wodzie przep. dla wody polimer tworzący błonę4	10,96	60,80	14,40	60,00

PL 196 544 B1 ciąg dalszy tabeli 25

1	2	3	4	5
Polimer rozp. w wodzie5	4,70	26,10	6,47	26,96
Plastyfikator6	2,34	13,01	3,13	13,04
Etanol3	190,00	*	230,50	*
Izopropanol 99%3	10,00	*	12,35	*
Całkowita sucha masa 1. otoczki	18,00	100,00	24,00	100,00
Druga powłoczka
Kopolimer kwasu metakrylowego7	7,75	63,00	11,66	63,02
Środek poślizgowy8	2,30	18,70	3,45	18,65
Plastyfikator9	2,25	18,30	3,39	18,32
Oczyszczona woda3	48,00	*	72,20	*
Całkowita sucha masa 2. otoczki	12,30	100,00	18,50	100,00

9 polialkohol winylowy

Behenian glicerylu (Compritol 888 ATO)

Odparowane w czasie suszenia Etyloceluloza 100 Premium (Ethocel^®)

Poliwinylopirolidon (Kollidon^® 90F)

Glikol polietylenowy 1450 (Carbowax^®)

Poli(kwas metakrylowy, metakrylan metylu) 1:1 (Eudragit^® L 30 D-55)

Plastyfikator jest kombinacją glikolu polietylenowego 1450 i cytrynianu trietylu w stosunku 2:1 Ditlenek krzemu (Syloid^® 244)

Tabletki wytwarzano jak wskazano w patencie ^'327.

Przeprowadzono pilotowe trzytorowe otwarte badania z różnymi dawkami dla porównania biodostępności na czczo tabletek chlorowodorku bupropionu (2 x 150 mg q.d.) wytworzonych według patentu '327 (preparat według patentu '327) wobec handlowo dostępnych tabletek Zyban^® o przedłużonym uwalnianiu (1 x 150 mg b.i.d.) i tabletek Wellbutrin^® (t.i.d.) u normalnych zdrowych palących i niepalących mężczyzn. Celem badania była ocena względnej biodostę pności chlorowodorku bupropionu 150 mg w preparacie 327 (2 x 150 mg q.d.) względem 150 mg tabletek Zyban^® o przedłużonym uwalnianiu (1 x 150 mg b.i.d) i 100 mg tabletek Wellbutrin^® (1 x 100 mg t.i.d.) w warunkach pojedynczej dawki lub w stanie stacjonarnym na czczo.

Tabela 26 przedstawia średnie (± SD) profile stężenie w osoczu - czas dla bupropionu (ng/ml) w warunkach pojedynczej dawki:

PL 196 544 B1

T a b e l a 26
Czas próbki (godz.)	Tabletka 2 x 150 mg (q.d.) wg. Patentu '327 (A)	Tabletka 150 mg Zyban® SR (1 x 150 mg b.i.d.) (B)	Tabletka Wellbutrin® 100 mg (3 x 100 mg t.i.d) (C)
0,0	11,71±3,55	8,25±2,74	30,01±17,82
1,0	11,08±2,90	53,87±14,58	113,91±40,96
2,0	12,95±4,38	75,96±13,83	104,04±20,62
4,0	60,60±24,59	83,71±12,49	58,45±12,90
5,0	ND	ND	45,92±10,65
6,0	98,23±31,28	64,03±13,95	85,54±80,91
7,0	ND	ND	104,45±39,11
8,0	82,63±23,84	41,69±7,81	ND
9,0	ND	ND	76,79±15,73
11,0	ND	ND	50,28±15,09
12,0	59,47±18,45	21,50±4,50	110,38±71,29
13,0	ND	51,03±34,38	120,69±32,81
14,0	ND	84,04±41,74	ND
15,0	ND	ND	75,30±20,36
16,0	ND	86,15±37,20	58,53±15,44
18,0	32,46±9,52	55,48±13,29	ND
20,0	ND	ND	33,45±7,40
24,0	20,21±5,28	27,81±7,77	24,14±6,03

W tabeli 27 przedstawiono ś rednie (± SD) dane farmakokinetyczne dla bupropionu po podaniu tabletek przedstawionych w Tabeli 25:

T a b e l a 27
Parametr farmakokinetyczny (średnia ± sD)	Preparat 327 (n=15)	Zyban® (n=15)	Wellbutrin® (n=15)
AUC0-24 (ng.godz./mL)	1154,65±244,28	1301,05±214,94	1622,89±318,02
Cmax (ng/mL)	103,77±28,13	112,68±37,06	163,10±56,84
Tmax (godz.)	6,40±1,88	11,07±5,85	6,87±5,60

Wyniki względnej biodostępności dla AUC0-24 (ng.godz/ml) i Cmax (ng/ml) przedstawione w Tabeli 27 transformowane przy użyciu naturalnego algorytmu są przedstawione w Tabeli 28:

T a b e l a 28
Parametr	AUC0-24	Cmax
	90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicze	90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicze
Preparat 327 w stosunku do Zyban®	78%-99%	88%	23,65%	78%-111%	93%	31,44%
Preparat 327 w stosunku do Wellbutrin®	63%-80%	71%	38,79%	54%-76%	64%	52,35%

PL 196 544 B1

Tabela 29 przedstawia średnie (± SD) profile stanu stacjonarnego stężenie w osoczu - czas dla bupropionu (ng/ml) dla składu tabletki przedstawionego w Tabeli 25:

T a b e l a 29
Czas próbki (godz.)	Tabletka 2 x 150 mg (q.d.) wg. Patentu '327	Tabletka 150 mg Zyban® SR (1 x 150 mg b.i.d.)	Tabletka Wellbutrin® 100 mg (3 x 100 mg t.i.d)
0,0	0,00±0,00	0,00±0,00	0,00±0,00
0,0	11,71±3,55	8,25±2,74	30,01±17,82
0,0	20,21±5,28	27,81±7,77	24,14±6,03
0,0	22,22±5,80	34,12±8,51	27,11±8,31
0,0	21,58±6,21	32,70±9,94	27,33±8,79
0,0	23,44±8,31	31,96±8,83	28,71±11,05
1,0	21,47±7,06	64,22±18,93	112,09±29,65
2,0	24,37±8,77	90,76±18,63	116,66±27,01
4,0	87,61±36,30	94,97±19,30	61,94±16,35
5,0	ND	ND	49,43±13,56
6,0	101,39±25,48	73,35±17,94	85,34±52,23
7,0	ND	ND	112,05±46,38
8,0	77,06±16,40	52,56±11,74	ND
9,0	ND	ND	87,11±23,77
11,0	ND	ND	55,49±17,50
12,0	58,88±16,23	31,23±9,05	115,93±53,59
13,0	ND	58,01±21,81	117,74±39,87
14,0	ND	105,36±42,68	ND
15,0	ND	ND	74,33±17,77
16,0	ND	93,55±23,49	60,45±14,56
18,0	34,69±8,82	65,30±14,61	ND
20,0	ND	ND	39,86±12,55
24,0	23,30±6,75	33,15±9,39	29,49±10,09

Tabela 30 przedstawia średnie (± SD) dane farmakokinetyczne dla bupropionu w warunkach stanu stacjonarnego po podaniu tabletek przedstawionych w Tabeli 25:

T a b e l a 30
Parametr farmakokinetyczny (średnia ± sD)	Preparat 327 (n=15)	Zyban® (n=15)	Wellbutrin® (n=15)
AUC0-24 (ng.godz./mL)	1251,45±257,24	1554,77±293,70	1728,71±374,54
Cmax (ng/mL)	112,24±26,42	119,77±27,76	156,19±32,27
Tmax (godz.)	5,33±1,23	11,47±5,04	9,00±4,14

Wyniki analizy względnej biodostępności dla AUC0-24 (ng.godz/ml) i Cmax (ng/ml) przedstawione w Tabeli 30 transformowane przy użyciu naturalnego algorytmu podsumowano w Tabeli 31:

T a b e l a 31
Parametr	AUC0-24	Cmax
	90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicze	90% C.I.	Stosunek średnich geometrycznych	CV wewnątrz- osobnicze
Preparat 327 w stosunku do Zyban®	71%-91%	80%	20,06%	82%-108%	94%	22,65%
Preparat 327 w stosunku do Wellbutrin®	64%-82%	73%	20,06%	62%-82%	72%	22,65%

PL 196 544 B1

Dane farmakokinetyczne i względnej biodostępności pokazują, że 90% CI dla preparatu według wskazań patentu '327 nie mieści się w sugerowanym przez FDA zakresie 80-125% dla produktu, aby był biorównoważny. Tak więc dane pokazują, że preparat według patentu '327 nie jest biorównoważny dostępnym handlowo tabletkom Zyban^®/Wellbutrin^® SR lub Wellbutrin^®.

Claims (40)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu, znamienna tym, ż e obejmuje:

   (i) rdzeń zawierają cy skuteczną ilość farmaceutycznie dopuszczalnej soli bupropionu i konwencjonalne zaróbki;

   (ii) pierwszą powłoczkę kontrolującą uwalnianie otaczającą rdzeń, która obejmuje nierozpuszczalny w wodzie przepuszczalny dla wody błonotwórczy polimer, plastyfikator i polimer rozpuszczalny w wodzie; przy czym nierozpuszczalny w wodzie przepuszczalny dla wody bł onotwórczy polimer jest obecny w ilości 35% do 60% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie; plastyfikator jest obecny w ilości od 6% do 30% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie, a rozpuszczalny w wodzie polimer jest obecny w ilości od 25% do 50% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie; i (iii) otaczającą pierwszą powłoczkę kontrolującą uwalnianie barierę wilgoci, która składa się z polimeru dojelitowego, plastyfikatora i czynnika zwiększającego przepuszczalność, przy czym polimer dojelitowy jest obecny w ilości od 30% do 90% wagowych suchej masy bariery wilgoci; plastyfikator jest obecny w ilości od 1% do 30% wagowych suchej masy bariery wilgoci, a czynnik zwiększający przepuszczalność jest obecny w ilości od 20% do 40% wagowych suchej masy bariery wilgoci; przy czym, tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu jest biorównoważna do Wellbutrin^® i Zyban/Wellbutrin SR^® i wykazuje profil uwalniania substancji czynnej taki, że po około 2 godzinach uwalniane jest nie więcej niż 20% zawartości bupropionu, po około 4 godzinach uwalniane jest 15% do 45% zawartości bupropionu, po około 8 godzinach uwalniane jest 40% do 90% zawartości bupropionu, a po około 16 godzinach uwalniane jest nie mniej niż 80% zawartości bupropionu.
2. 2. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, ż e gdy jest podawana pacjentowi potrzebującemu takiego podania na czczo, dostarcza Cmax bupropionu w osoczu krwi w czasie od około 3 do około 8 godzin (Tmax) po jej podaniu, korzystnie w około 5 godzin (Tmax) po podaniu.
3. 3. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1 lub 2, znamienna tym, że bariera wilgoci nie działa jako powłoczka dojelitowa zdefiniowana w teście USP, który wymaga dla tabletki o powłoczce dojelitowej, aby po umieszczeniu w 0,1N HCl przez jedną godzinę całkowita ilość uwalnianego leku z rdzenia nie przekraczała 10% i nie mniej niż 75% leku było uwalniane po 45 minutach w buforze pH 6,8.
4. 4. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e bariera wilgoci na powłoczce kontrolującej uwalnianie daje całkowity przyrost masy nie większy niż 6% względem suchej masy tabletki, korzystnie nie więcej niż 2,5% względem suchej masy tabletki.
5. 5. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu wedł ug zastrz. 3, znamienna tym, ż e polimer dojelitowy jest polimerem akrylowym.
6. 6. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu wedł ug zastrz. 5, znamienna tym, ż e polimer akrylowy jest kopolimerem kwasu metakrylowego typu C.
7. 7. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera 150 mg farmaceutycznie dopuszczalnej soli bupropionu, a ilość polimeru dojelitowego jest w zakresie od 1% do 3% suchej masy tabletki i obejmuje 55% do 70% suchej masy bariery wilgoci, lub zawiera 300 mg farmaceutycznie dopuszczalnej soli bupropionu, a ilość polimeru dojelitowego jest w zakresie od 1,5% do 3,0% suchej masy tabletki i obejmuje od 30% do 90% suchej masy bariery wilgoci.
8. 8. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu wedł ug zastrz. 3, znamienna tym, ż e polimerem jest Eudragit L 30 D-55.
9. 9. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 3, znamienna tym, że polimer dojelitowy jest obecny w 66% wagowych suchej masy bariery wilgoci.
10. 10. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 3, znamienna tym, że plastyfikator jest obecny w ilości 10% wagowych suchej masy bariery wilgoci.

    PL 196 544 B1
11. 11. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 3, znamienna tym, że plastyfikator jest kombinacją estru organicznego i poliolu.
12. 12. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 11, znamienna tym, że kombinacja plastyfikatora jest w proporcji 1 część estru organicznego na 2 części poliolu.
13. 13. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 11 lub 12, znamienna tym, że ester organiczny jest estrem trietylu, a poliol jest glikolem polietylenowym 1450.
14. 14. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 3, znamienna tym, że czynnik zwiększający przepuszczalność jest obecny w ilości 25% wagowych suchej masy bariery wilgoci.
15. 15. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 3, znamienna tym, że czynnik zwiększający przepuszczalność jest wybrany z grupy złożonej z ditlenku krzemu, koloidalnego krzemu, laktozy, hydrofilowych polimerów, chlorku sodu, tlenku glinu, koloidalnego tlenku glinu, krzemionki, celulozy mikrokrystalicznej i ich dowolnej kombinacji.
16. 16. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 3, znamienna tym, że polimer dojelitowy, plastyfikator i czynnik zwiększający przepuszczalność są obecne w stosunku 13:2:5.
17. 17. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że wykazuje profil uwalniania substancji czynnej wybrany z:

    (a) profilu uwalniania, w którym po około 2 godzinach uwalniane jest 2% do 18% zawartości soli bupropionu, po około 4 godzinach uwalniane jest 21% do 37% zawartości soli bupropionu, po około 8 godzinach uwalniane jest 60% do 85% zawartości bupropionu i po około 16 godzinach uwalniane jest nie mniej niż 93% zawartości bupropionu;

    (b) profilu uwalniania, w którym po około 2 godzinach uwalniane jest 4% do 8% zawartości soli bupropionu, po około 4 godzinach uwalniane jest 28% do 34% zawartości soli bupropionu, po około 8 godzinach uwalniane jest 68% do 74% zawartości soli bupropionu i po około 16 godzinach uwalniane jest nie mniej niż 96% zawartości soli bupropionu; lub (c) profilu uwalniania, w którym po około 2 godzinach uwalniane jest 5% zawartości soli bupropionu, po około 4 godzinach uwalniane jest 32% zawartości soli bupropionu, po około 8 godzinach uwalniane jest 74% zawartości soli bupropionu i po około 16 godzinach uwalniane jest nie mniej niż 99% zawartości soli bupropionu.
18. 18. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalna sól bupropionu jest chlorowodorkiem bupropionu.
19. 19. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 18, znamienna tym, że obejmuje:

    (i) rdzeń zawierający skuteczną ilość farmaceutycznie dopuszczalnej soli bupropionu i konwencjonalne zaróbki;

    (ii) powłoczkę kontrolującą uwalnianie otaczającą rdzeń, zawierającą nierozpuszczalny w wodzie przepuszczalny dla wody polimer błonotwórczy, plastyfikator i polimer rozpuszczalny w wodzie; i (iii) barierę wilgoci otaczającą powłoczkę kontrolującą uwalnianie, gdzie bariera wilgoci zawiera kopolimer kwasu metakrylowego, glikol polietylenowy 1450, cytrynian trietylu i ditlenek krzemu, a kopolimer kwasu metakrylowego jest obecny w ilości 66% wagowych suchej masy bariery wilgoci, glikol polietylenowy 1450 i cytrynian trietylu są obecne w ilości 10% wagowych suchej masy bariery wilgoci w proporcji 1 części cytrynianu trietylu do 2 części glikolu polietylenowego 1450, a ditlenek krzemu jest obecny w ilości 25% wagowych suchej masy bariery wilgoci, przy czym stosowana ilość bariery wilgoci wynosi nie więcej niż 2,5% suchej masy tabletki; a tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu, gdy jest podawana pacjentowi potrzebującemu takiego podania w stanie na czczo, dostarcza Cmax bupropionu w osoczu krwi po około 3 do około 8 godzinach (Tmax) po jej podaniu, korzystnie po 5 godzinach (Tmax) po podaniu.
20. 20. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 19, znamienna tym, że gdy jest podawana pacjentowi potrzebującemu takiego podania w stanie na czczo, dostarcza Cmax bupropionu w osoczu krwi w zakresie od 60 ng/ml do 280 ng/ml po okoł o 5 godzinach (Tmax) po podaniu jeden raz dziennie dawki 300 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu lub jeden raz dziennie dawki 2 x 150 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu.
21. 21. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 20, znamienna tym, że gdy jest podawana pacjentowi potrzebującemu takiego podania w stanie na czczo, wykazuje profil stężenia bupropionu przedstawiony na Fig. 3A po podaniu jeden raz dziennie dawki 300 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu lub jeden raz dziennie dawki 2 x 150 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu.

    PL 196 544 B1
22. 22. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 21, znamienna tym, że gdy jest podawana pacjentowi potrzebującemu takiego podania w stanie na czczo, wykazuje AUC(0-t) dla bupropionu od 800 ng.godz/ml do 2850 ng/godz/ml po podaniu jeden raz dzienne dawki 300 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu lub jeden raz dziennie dawki 2 x 150 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu lub tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, lub gdy jest podawana pacjentowi potrzebującemu takiego podania w stanie na czczo, wykazuje AUC(0-inf) dla bupropionu od 840 ng.godz/ml do 3000 ng/godz/ml po podaniu jeden raz dziennie dawki 300 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu lub jeden raz dziennie dawki 2 x 150 mg tabletki chlorowodorku bupropionu o zmodyfikowanym uwalnianiu.
23. 23. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 21 lub 22, znamienna tym, że podawana jako dawka 2 x 150 mg raz dziennie lub dawka 300 mg raz dziennie pacjentowi potrzebującemu takiego podania w stanie na czczo, nie wykazuje wpływu pożywienia.
24. 24. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 19, znamienna tym, że gdy podawana jest jako pojedyncza dawka potrzebującemu takiego podania pacjentowi w stanie na czczo lub po posiłku, charakteryzuje się funkcją średnie stężenie osoczowe-czas przedstawioną na Figurze 4A.
25. 25. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że sól bupropionu jest obecna w co najmniej 94% wagowych rdzenia.
26. 26. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że konwencjonalne zaróbki zawierają środek wiążący i środek smarujący.
27. 27. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 26, znamienna tym, że środek wiążący jest obecny w 1% do 6% wagowych suchej masy rdzenia, korzystnie 3% wagowych suchej masy rdzenia.
28. 28. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 26, znamienna tym, że środek wiążący jest wybrany z grupy złożonej ze zmodyfikowanej skrobi, żelatyny, poliwinylopirolidonu, pochodnych celulozy, polialkoholu winylowego i ich dowolnej kombinacji.
29. 29. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 26, znamienna tym, że środek smarujący jest obecny w 1% do 6% wagowych suchej masy rdzenia, korzystnie w 3% wagowych suchej masy rdzenia.
30. 30. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 26, znamienna tym, że środek smarujący jest wybrany z grupy złożonej z behenianu glicerylu, kwasu stearynowego, uwodornionych olejów roślinnych i ich dowolnej kombinacji.
31. 31. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że nierozpuszczalny w wodzie przepuszczalny dla wody polimer błonotwórczy jest obecny w 50% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie, bardziej korzystnie w 45% wagowych suchej masy tabletki.
32. 32. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że nierozpuszczalny w wodzie przepuszczalny dla wody polimer błonotwórczy jest wybrany z grupy złożonej z eteru celulozy, estru celulozy, polialkoholu winylowego i ich dowolnej kombinacji.
33. 33. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 32, znamienna tym, że eter celulozy jest wybrany z grupy złożonej z etylocelulozy klasy PR100, etylocelulozy klasy PR20 i ich dowolnej kombinacji.
34. 34. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że plastyfikator jest obecny w 12% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie.
35. 35. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że plastyfikator jest wybrany z grupy złożonej z polioli, estrów organicznych, olejów/glicerydów i ich dowolnej kombinacji.
36. 36. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 35, znamienna tym, że poliol jest glikolem polietylenowym 1450.
37. 37. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że polimer rozpuszczalny w wodzie jest obecny w 43% wagowych suchej masy powłoczki kontrolującej uwalnianie.
38. 38. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że polimer rozpuszczalny w wodzie jest wybrany z grupy złożonej z poliwinylopirolidonu, hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy i ich dowolnej kombinacji.
39. 39. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek nierozpuszczalny w wodzie przepuszczalny dla wody polimer błonotwórczy:plastyfikator:polimer rozpuszczalny w wodzie jest wybrany z:

    (a) 3:1:4 do 5:1:3;

    (b) 4:1:3;

    (c) 7:2:6 do 19:5:18, lub (d) 13:4:12.

    PL 196 544 B1
40. 40. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że przyrost masy po zastosowaniu powłoczki kontrolującej uwalnianie jest wybrany z następujących:

    (a) od 3% do 30% wagowych suchej masy rdzenia;

    (b) od 13% do 16% wagowych suchej masy rdzenia;

    (c) od 8% do 10% wagowych suchej masy rdzenia;

    (d) 15% wagowych suchej masy rdzenia;

    (e) 9% wagowych suchej masy rdzenia.