NO335271B1

NO335271B1 - Tablett med modifisert frigjøring av bupropionklorid.

Info

Publication number: NO335271B1
Application number: NO20053245A
Authority: NO
Inventors: Paul J Maes; Werner Oberegger; Okpo Eradiri; Fang Zhou
Original assignee: Valeant Internat Bermuda
Priority date: 2003-08-08
Filing date: 2005-07-01
Publication date: 2014-10-27
Also published as: RS20060132A; EA200600206A1; MEP3608A; DE60330909D1; US20060228415A1; TNSN06016A1; PL378539A1; KR101087464B1; BRPI0318456B1; HRP20050625A2; IS2779B; EP1575565A1; RS51934B; EP1575565A4; NO20053245D0; MXPA05012637A; NZ544281A; CA2524300A1; IS7930A; IL171870A

Abstract

En tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid som omfatter (i) en kjerne omfattende en effektiv mengde av bupropionhydroklorid, et bindemiddel, et smøremiddel; og (ii) en drasjering med kontrollert frigjøring som omgir nevnte kjerne; og (iii) en fuktighetsbarriere som omgir nevnte drasjering med kontrollert frigjøring, der tabletten med modifisert frigjøring er bioekvivalent til Wellbutrin(c) eller Zyban(r)/Wellbutrin(r)SR tabletter.

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse angår en tablett med modifisert frigjøring av farmasøytisk akseptable salter av bupropion, fortrinnsvis bupropionhydroklorid.

BAKGRUNN

Bupropion er et antidepressiv som ikke er kjemisk beslektet med tricykliske antidepressiver, tetracykliske antidepressiver, selektive serotonin-reopptakshemmere (SSRI'er) eller andre kjente antidepressiver. Medikamentet ligner et psykostimulerende stoff i form av dets nevrokjemiske- og adferdsprofiler in vivo, men det produserer ikke pålitelige stimulerende effekter hos mennesker ved klinisk foreskrevne doser. Dets struktur ligner mye på den til dietylpropion og det er beslektet med fenyletylaminer. Det er betegnet som (±)-1-(3-klorfenyl)-2-[(1,1-dimetyletyl)amino]-1-propanonhydroklorid og ved dets generiske navn amfebutamonhydroklorid. Bupropionhydroklorid er kommersielt tilgjengelig i en form med umiddelbar frigjøring (Wellbutrin<®>) og en "sustained release"-form (Wellbutrin<®>

SR og Zyban<®>). Både Wellbutrin<®>SR og Zyban<®>er identiske kjemisk og farmasøytisk.

Den nevrokjemiske mekanismen til den antidepressive effekten av bupropion er ikke velkjent. Bupropion hemmer ikke monoaminoksydase. Bupropion affiserer kjemikalier i hjernen som nerver benytter til å sende beskjeder til hverandre med.

Disse kjemiske budbærerne blir kalt nevrotransmittere. Nevrotransmitterne som frigjøres av nerver blir tatt opp igjen av nervene som frigjør dem for gjenbruk (dette blir henvist til som reopptak). Mange eksperter tror at depresjon er forårsaket av en ubalanse blant mengdene av nevrotransmittere som blir frigjort. Det er antatt at bupropion fungerer ved å hemme reopptaket av nevrotransmitterne dopamin,

serotonin og noradrenalin, en effekt som resulterer i at mer dopamin, serotonin og noradrenalin er tilgjengelig for å sende beskjeder til andre nerver. Følgelig er bupropion unik ved at dets hovedeffekt er på dopamin, en effekt som ikke blir delt av SSRI'ene (f.eks. paroksetin (Paxil<®>), fluoksetin (Prozac<®>), sertralin (Zoloft<®>)) eller de

tricykliske antidepressivene eller TCA'er (f.eks. amitriptylin (Elavil<®>), imipramin (Tofranil<®>), desipramin (Norpramin<®>).

Wellbutrin<®>og Wellbutrin<®>SR blir anvendt for behandling av depresjon. Zyban<®>er godkjent som en hjelp til pasienter som ønsker å slutte å røyke. Wellbutrin<®>, formuleringen med umiddelbar frigjøring av bupropion, blir dosert tre ganger daglig, fortrinnsvis med 6 eller flere timer mellom dosene. For pasienter som trenger mer enn 300 mg bupropion pr. dag, skal hver dose ikke overstige 150 mg. Dette krever administrering av tablettene minst 4 ganger daglig med minst 4 timer mellom dosene. Formuleringen med umiddelbar frigjøring ender med mer enn en 75 % frigjøring av bupropion i oppløsningsmediet i løpet av ca. 45 minutter, og én av hovedbivirkningene av bupropion er forekomsten av slagtilfeller, som delvis synes å være sterkt assosiert med den umiddelbare frigjøringen av bupropion i systemet. Følgelig ble "sustained release"-produkter utviklet for å unngå forekomst av slagtilfeller. "Sustained release"-produktene blir dosert to ganger daglig.

Generelt er pasientcompliance et problem med medisineringer som krever et regime med multippel dosering og er spesielt problematisk med deprimerte individer. Mens "sustained release"-formuleringer har forenklet doseringsregimet og økt pasientcompliance, er det fortsatt rom for ytterligere forenkling av doseringsregimet og ytterligere forbedring av pasientoppfølging av doseringsregimet. Utvikling av en godkjent, stabil, én-gang-daglig bupropionformulering med modifisert frigjøring vil være et fremskritt på området.

Tablettformer med "sustained release" av bupropion er beskrevet i litteraturen. U.S. pat. nr. 4.687.660 beskriver en tablett dannet av en kjerne og en drasjering, der kjernen omfatter bupropionhydroklorid sammen med tilsetningsmiddel(-midler) og eventuelt et osmotisk forsterkende middel og der drasjeringen omfatter en vannuløselig, vannpermeabel filmdannende polymer (slik som celluloseacetat), et poredannende middel (slik som laktose og natriumkarbonat som ikke kan kjennes) og eventuelt et såkalt vannpermeabilitetsøkende middel (slik som polyetylenglykol) og igjen eventuelt et mykningsmiddel.

U.S. pat. nr. 5.358.970 og 5.427.798 beskriver en "sustained release"-formulering av bupropionhydroklorid basert på matriksteknologi. Betegnelsen matriks henviser til en

tablett der medikamentet ligger i et tilsetningsmiddel som lager en ikke-desintegrerende kjerne kalt en matriks. Medikamentdiffusjon forekommer gjennom denne kjernen. Ettersom bupropionhydroklorid er ustabilt, krever produktet beskrevet i de to patentene ovenfor en stabilisator for å oppnå tilstrekkelig stabilitet. Denne stabilisatoren er en sur forbindelse, fortrinnsvis cysteinhydroklorid. Den største ulempen med matrikssystemer er at de generelt har en førsteordens frigjøringsprofil. Det vil si at medikamentpartikler lokalisert på overflaten av tabletten initielt vil bli løst opp og medikament frigjort raskt. Deretter vil medikamentpartikler ved suksessivt økende avstander fra overflaten av tabletten bli løst opp og frigjort ved diffusjon i porene til utsiden av tabletten. Således vil diffusjonsavstanden for medikamentet øke ettersom frigjøringsprosessen går fremover. Det er vanligvis foretrukket at en nullteordens- eller nær nullteordens frigjøringsprofil blir fremskaffet i stedet for en førsteordens frigjøringsprofil. Nullteorden frigjøringssystem tilveiebringer en konstant hastighet for medikamentfrigjøring over en definert tidsperiode. Det blir primært anvendt for medikamenter med korte halveringstider, slik at konstante blodnivåer av de aktive medikamentforbindelsene kan opprettholdes med færre doser.

US 6143327 beskriver drasjerte tabletter med forsinket frigjøring uten stabiliseringsmidler og uten pore-dannende midler omfattende: (i) en kjerne bestående vesentlig av bupropionhydroklorid, et bindemiddel og et smøremiddel; og (ii) et første belegg bestående vesentlig av en vann-uoppløselig, vann-permeabel film-dannende polymer, et bløtgjøringsmiddel og en vann-oppløselig polymer; og (iii) et andre belegg bestående vesentlig av en metakrylpolymer og et bløtgjøringsmiddel for denne.

US patent nr. 6.589.553 og internasjonal publikasjon nr. WO 02/062299 beskriver en én-gang-daglig kapselformulering med to populasjoner av drasjerte pelleter, som hver frigjør bupropionhydroklorid ved en ulik pH. Én populasjon av pelleter blir drasjert for frigjøring av medikamentet ved en pH som svarer til ca. 4,8 og lavere. Frigjøring av medikamentet fra denne populasjonen av pelleter er forventet å forekomme i den øvre Gl-kanalen. Den andre populasjonen av pelleter er drasjert for frigjøring av medikamentet ved en pH på 7 og høyere. Frigjøring av bupropion fra denne populasjonen er forventet å forekomme i den nedre Gl-kanalen. I ett eksempel som er vist var den relative biotilgjengeligheten av bupropion til Zyban<®>bare 40 % i form av Cmaks-forhold og bare 80 % i form av AUCo-inf forhold. I et annet eksempel som er vist var den relative biotilgjengeligheten av bupropion til Zyban<®>bare 48 % og 59 % i form av Cmaksog AUCo-inf- Referansene beskriver videre innføring av en tredje populasjon av ikke drasjerte, aktive pelleter, som har til hensikt å føre til en videre modifikasjon og forbedring av bupropionfrigjøring. Basert på gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon-tid profil vist i Figur 3 og 4 ifølge disse referansene er det ikke åpenbart at innføring av de ikke drasjerte, aktive pelletene vil resultere i en én-gang-daglig bioekvivalent formulering (referanseprodukt er Zyban<®>). I tillegg presenterer ingen av de to referansene noen medikamentstabilitetsdata.

US pat. nr. 6.033.686 beskriver en tablett med kontrollert frigjøring, fri for stabilisator og fri for poredannende middel omfattende en kjerne bestående i alt vesentlig av bupropionhydroklorid, et bindemiddel og et smøremiddel; og en drasjering omfattende en vannuløselig, vannpermeabel, filmdannende polymer, et mykningsmiddel og en vannløselig polymer. Produktet som følger av '686-patenten er et to-ganger-daglig produkt.

US pat. nr. 6.096.341 og 6.143.327 relaterer begge til en formulering med forsinket frigjøring av bupropionhydroklorid. '341-patenten tilveiebringer en tablett med kontrollert frigjøring, fri for stabilisator og fri for poredannende middel omfattende en kjerne bestående i alt vesentlig av bupropionhydroklorid, et bindemiddel og et smøremiddel; og en drasjering bestående i alt vesentlig av en vannuløselig, vannpermeabel, filmdannende polymer, et mykningsmiddel og en vannløselig polymer. '327-patenten tilveiebringer en tablett med kontrollert frigjøring, fri for stabilisator og fri for poredannende middel omfattende en kjerne bestående i alt vesentlig av bupropionhydroklorid, et bindemiddel og et smøremiddel; og en drasjering med kontrollert frigjøring bestående i alt vesentlig av en vannuløselig, vannpermeabel, filmdannende polymer, et mykningsmiddel og en vannløselig polymer og en andre drasjering bestående i alt vesentlig av en metakrylpolymer og et mykningsmiddel. Formuleringen som er beskrevet i '327-patenten oppfyller imidlertid ikke FDA's retningslinjer for bioekvivalens (se Eksempel 8 her).

Det er for tiden ingen godkjent, kommersielt tilgjengelig, stabil, én-gang-daglig bupropiondoseringsform. Følgelig er det behov for en stabil én-gang-daglig bioekvivalent formulering av bupropion eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

DEFINISJONER

"Doseringsformer med modifisert frigjøring" er definert ved USP som de hvis medikamentfrigjøringskarakteristika ifølge tidsforløp og/eller lokasjon blir valgt for å oppnå terapeutiske eller praktiske egenskaper ikke gitt ved konvensjonelle doseringsformer. En doseringsform med forlenget frigjøring tillater en to ganger reduksjon i doseringsfrekvens eller økning i pasientcompliance eller terapeutisk utførelse. USP betrakter at betegnelsene kontrollert frigjøring, prolongert frigjøring og "sustained release" kan anvendes om hverandre med forlenget frigjøring. Følgelig blir betegnelsene "modifisert frigjøring", "kontrollert frigjøring", "prolongert frigjøring", "forlenget frigjøring" og "sustained-release" anvendt om hverandre her.

Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt av bupropion" omfatter salter som blir tolerert fysiologisk av en pasient. Slike salter blir vanligvis fremstilt fra uorganiske syrer eller baser og/eller organiske syrer eller baser. Eksempler på slike syrer og baser er velkjente for fagfolk på området. Oppfinnelsen kontemplerer spesielt anvendelse av bupropionhydroklorid, selv om anvendelse av andre farmasøytisk akseptable salter er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Betegnelsen "effektiv mengde", slik den er anvendt her, betyr en "farmasøytisk effektiv mengde". En "farmasøytisk effektiv mengde" er mengden eller kvantiteten av det farmasøytisk akseptable saltet av bupropion som er tilstrekkelig for å fremkalle en merkbar biologisk respons når administrert til en pasient. Det vil bli forstått at den nøyaktige terapeutiske dosen vil avhenge av alderen og tilstanden til pasienten og type tilstand som skal behandles og vil være basert på den tilstedeværende legens skjønn.

Betegnelsen "fuktighetsbarriere", slik den er anvendt her, er en barriere som hindrer eller forsinker absorpsjon av fuktighet. Det er kjent at bupropionhydroklorid er sterkt hygroskopisk og derfor er relativt ustabil og mottakelig for nedbrytning over tid, spesielt under betingelser med høy fuktighet. Andelen av komponentene i fuktighetsbarrieren og mengden av fuktighetsbarrieren tilsatt på drasjeringen med kontrollert frigjøring er slik at fuktighetsbarrieren ikke faller innenfor USP-definisjonen og kravet for en enterodrasjering. Fortrinnsvis består fuktighetsbarrieren av en enterisk og/eller akrylisk polymer, fortrinnsvis en akrylisk polymer, eventuelt et mykningsmiddel og en permeabilitetsforsterker. Permeabilitetsforsterkeren er en hydrofil substans, som tillater vann å komme inn uten fysisk brudd av drasjeringen. Fuktighetsbarrieren kan i tillegg inneholde andre konvensjonelle inerte tilsetningsmidler, som kan forbedre prosessering av formuleringen med modifisert frigjøring beskrevet her.

Slik det er anvendt her, betyr "totale urenheter" alle nedbrytningsprodukter som følger av nedbrytningen av bupropionhydroklorid. "Nedbrytningsproduktene" omfatter de nevnt på side 281 i den 26. utgaven av USP og hvilket som helst annet nedbrytningsprodukt som kan fremkomme som topper på et kromatogram i løpet av testen.

Tablettene med modifisert frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse er bioekvivalente til Wellbutrin<®>eller Zyban<®>/Wellbutrin<®>SR tabletter. Betegnelsen "bioekvivalent" betyr fravær av en signifikant forskjell i hastighet og omfang som den aktive bestanddelen eller aktive gruppen i farmasøytiske ekvivalenter eller farmasøytiske alternativer blir tilgjengelig med på stedet for medikamenteffekt, når administrert ved samme molare dose under lignende betingelser i en passende utformet studie. Der det er en forsettlig forskjell i hastighet (f.eks. i visse doseringsformer med forlenget frigjøring) kan visse farmasøytiske ekvivalenter eller alternativer betraktes som bioekvivalente hvis det ikke er betydelig forskjell i omfanget som den aktive bestanddelen eller gruppen fra hvert produkt blir tilgjengelig med på stedet for medikamenteffekt. Dette gjelder bare hvis forskjellen i hastigheten som den aktive bestanddelen eller gruppen blir tilgjengelig med på stedet for medikamenteffekt er forsettlig og er reflektert i den foreslåtte merkingen, ikke er essensiell for oppnåelse av effektive medikamentkonsentrasjoner i kroppen ved kronisk anvendelse og er betraktet som ubetydelig medisinsk for medikamentet.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse angår en tablett med modifisert frigjøring av et farmasøytisk akseptabelt salt av bupropion, fortrinnsvis bupropionhydroklorid. Fordelen med tablettene med modifisert frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse som ikke er gitt med de tidligere kjente kommersielt tilgjengelige Wellbutrin<®>eller Zyban<®>/Wellbutrin<®>SR tablettene er at tablettene med modifisert frigjøring tillater et én-gang-daglig administreringsregime, er bioekvivalente med de tidligere kjente kommersielt tilgjengelige tablettene og viser ingen mateffekt.

I henhold til ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse blir det fremskaffet en tablett med modifisert frigjøring, som omfatter en kjerne omfattende en effektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt av bupropion og konvensjonelle tilsetningsmidler; (i) en første drasjering med kontrollert frigjøring som omgir nevnte kjerne, hvor nevne drasjering med kontrollert frigjøring omfatter en vannuoppløselig vannpermeabel filmdannende polymer, et mykningsmiddel og en vannoppløselig polymer, hvor forholdet mellom vannuoppløselig vannpermeabel filmdannende polymer: mykningsmiddel: vannoppløselig polymer er fra 3:1:4 til 5:1:3; og (ii) en fuktighetsbarriere som omgir nevnte første drasjering med kontrollert frigjøring, hvor fuktighetsbarrieren omfatter en enterisk polymer, et mykningsmiddel og en permeabilitetsforsterker, hvor permeabilitetsforsterkeren er tilstede i en mengde på fra 20 vekt-% til 40 vekt-% av fuktighetsbarriere tørrvekten,

der tabletten med modifisert frigjøring er bioekvivalent og har en oppløsningsprofil slik at det etter 2 timer ikke er frigjort mer enn 20 % av bupropioninnholdet, etter 4 timer er 15 % til 45 % av bupropioninnholdet frigjort, etter 8 timer er 40 % til 90 % av bupropioninnholdet frigjort og etter 16 timer er ikke mindre enn 80 % av bupropioninnholdet frigjort.

I én utførelsesform fungerer ikke fuktighetsbarrieren som en enterodrasjering som definert ved en USP-test, som kreves for en enterodrasjert tablett, når plassert i 0,1 N HCI i én time, at den totale mengden av medikament frigjort ikke overstiger 10 % og ikke mindre enn 75 % av medikamentet blir frigjort i løpet av 45 minutter i buffer med pH 6,8.

I én utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse foreligger det farmasøytisk akseptable saltet av bupropion ved minst ca. 94 vektprosent av kjernens tørrvekt.

En utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter tablett med modifisert frigjøring ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 som omfatter 150 mg av nevnte farmasøytisk akseptable salt av bupropion, og mengden av nevnte enteriske polymer er i området fra 1 % til 3 % av tablettens tørrvekt og omfatter 55 % til 70 % av fuktighetsbarrierens tørrvekt, eller en tablett som omfatter 300 mg av nevnte farmasøytisk akseptable salt av bupropion, og mengden av nevnte enteriske polymer er i området fra 1,5 % til 3,0 % av tablettens tørrvekt og omfatter fra 30 % til 90 % av fuktighetsbarrierens tørrvekt.

I en annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse foreligger mengden av bindemiddel fortrinnsvis fra ca. 1 % til ca. 6 % og mer foretrukket ved ca. 3 vektprosent av kjernens tørrvekt. Bindemidlet er fortrinnsvis polyvinylalkohol.

I en annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse foreligger smøremidlet fortrinnsvis fra ca. 1 % til ca. 6 % og mer foretrukket ved ca. 3 vektprosent av kjernens tørrvekt. Smøremidlene anvendelige for tablettene ifølge foreliggende oppfinnelse kan velges fra gruppen bestående av glyserylbehenat, stearinsyre, hydrogenerte vegetabilske oljer og hvilken som helst kombinasjon derav. Det foretrukne smøremidlet er glyserylbehenat.

I en annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse består drasjeringen med kontrollert frigjøring i alt vesentlig av en vannuløselig, vannpermeabel, filmdannende polymer og foreliggende mengde kan variere fra ca. 35 til ca. 60 vektprosent av tørrvekten til drasjeringen med kontrollert frigjøring. Fortrinnsvis foreligger mengden av vannuløselig, vannpermeabel, filmdannende polymer ved ca. 50 vektprosent av tørrvekten til drasjeringen med kontrollert frigjøring for dosen på 150 mg og ved ca.

45 vektprosent av tørrvekten til drasjeringen med kontrollert frigjøring for dosen på 300 mg. De vannuløselige, vannpermeable, filmdannende polymerene kan velges fra gruppen bestående av celluloseetere, celluloseestere, polyvinylalkohol og hvilken som helst kombinasjon derav. De foretrukne vannuløselige, vannpermeable, filmdannende polymerene er etylcellulosene og kan velges fra gruppen bestående av etylcellulose med kvalitet PR 100, etylcellulose med kvalitet PR 20 og hvilken som helst kombinasjon derav. Den foretrukne vannuløselige, vannpermeable, filmdannende polymeren er etylcellulose med kvalitet PR 100.

I en annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse foreligger mengden av mykningsmiddel fra ca. 6 til ca. 30 vektprosent og mer foretrukket ved ca. 12 vektprosent av tørrvekten til drasjeringen med kontrollert frigjøring. Mykningsmidlene anvendelige for tablettene ifølge foreliggende oppfinnelse kan velges fra gruppen bestående av polyoler, organiske estere, oljer/glyserider og hvilken som helst kombinasjon derav. Det foretrukne mykningsmidlet er polyetylenglykol 1450.

I en annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse kan mengden av foreliggende vannløselig polymer variere fra ca. 25 til ca. 50 vektprosent av tørrvekten til drasjeringen med kontrollert frigjøring. Fortrinnsvis foreligger den vannløselige polymeren ved ca. 43 vektprosent av drasjeringen med kontrollert frigjøring. Den vannløselige polymeren kan velges fra gruppen bestående av polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hvilken som helst kombinasjon derav. Den foretrukne vannløselige polymeren er polyvinylpyrrolidon.

I en annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse er forholdet mellom vannuløselig, vannpermeabel, filmdannende polymer:mykningsmiddel:vannløselig polymer er valgt fra forholdene på: (a) 4:1:3,

(b) 7:2:6 til 19:5:18 eller

(c) 13:4:12.

Forholdet mellom vannuløselig, vannpermeabel, filmdannende

polymer:mykningsmiddel:vannløselig polymer for 300 mg tabletten med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid kan variere fra ca. 7:2:6 til ca. 19:5:18, der det foretrukne forholdet er 13:4:12.

I en annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse kan vekten oppnådd etter drasjering av tablettkjernen med drasjeringen med kontrollert frigjøring variere fra 3 til ca. 30 vektprosent av den tørre tablettkjernen. For dose på 150 mg av tablett med modifisert frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppnådd vekt variere fra ca. 13 % til ca. 16 % av tablettkjernens tørrvekt, der den foretrukne vektøkningen er ca. 15 vektprosent av den tørre tablettkjernen. For dose på 300 mg av tablett med modifisert frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse kan vekten oppnådd etter tilsetning av drasjeringen med kontrollert frigjøring variere fra ca. 8 % til ca. 10 % av

tablettkjernens tørrvekt, der en 9 % vektøkning er foretrukket.

I en annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter fuktighetsbarrieren en enterisk og/eller akrylisk polymer, et mykningsmiddel og en permeabilitetsforsterker og foreligger i et forhold på ca. 13:2:5. Den enteriske og/eller akryliske polymeren er fortrinnsvis en akrylisk polymer, som i sin tur fortrinnsvis er en metakrylsyrekopolymer kommersielt tilgjengelig som Eudragit<®>L 30 D-55. Selv om foreliggende mengde av metakrylsyrekopolymer kan variere fra ca. 30 til ca. 90 vektprosent av fuktighetsbarrierens tørrvekt, er det fordelaktig at mengden av metakrylsyrekopolymeren foreligger ved ca. 66 % av fuktighetsbarrierens tørrvekt.

I en annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse kan mykningsmidlet velges fra gruppen bestående av polyoler, organiske estere, oljer/glyserider og hvilken som helst kombinasjon derav. Det foretrukne mykningsmidlet for anvendelse i fuktighetsbarrieren er en kombinasjon av en polyol og organisk ester. Den foretrukne polyolen i kombinasjonen er polyetylenglykol 1450, der trietylsitrat er den foretrukne organiske esteren. Forholdet mellom organisk ester og polyol er fortrinnsvis 1:2. Det er fordelaktig at mykningsmidlet foreligger fra ca. 1 til ca. 30 vektprosent og mer foretrukket ved ca. 10 vektprosent av fuktighetsbarrierens tørrvekt.

I en annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse er

permeabilitetsforsterkeren en hydrofil substans og kan velges fra gruppen bestående av silikondioksyd, kolloidalt silikon, laktose, hydrofile polymerer, natriumklorid, aluminiumoksyd, kolloidalt aluminiumoksyd, silika, mikrokrystallinsk cellulose og hvilken som helst kombinasjon derav. Permeabilitetsforsterkeren er fortrinnsvis

silikondioksyd og foreligger fra ca. 20 til ca. 40 vektprosent og mer foretrukket ved ca. 25 vektprosent av fuktighetsbarrierens tørrvekt.

Fuktighetsbarrieren blir tilsatt slik at vekten oppnådd etter tilsetning av fuktighetsbarrieren ikke er mer enn ca. 6 % og fortrinnsvis ikke mer enn ca. 2,5 % av

tablettens tørrvekt for både dosen på 150 mg og 300 mg av tablettene med modifisert frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse. Tabletten med modifisert frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse er en stabil bupropionhydrokloridformulering, slik at minst ca. 95 % og fortrinnsvis minst ca. 97,5 % og til og med 98,5 % eller til og med 99 % av bupropionhydrokloridet forblir stabilt etter ca. 12 måneders lagring ved 25 °C ± 2 °C/60 % RH ± 5 % RH. Tabletten med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen er en stabil bupropionhydrokloridformulering, slik at minst ca. 95 % og fortrinnsvis minst ca. 97,5 % og til og med 98,5 % eller til og med 99 % av bupropionhydrokloridet forblir stabilt etter ca. 18 måneders lagring ved 25 °C ± 2 °C/60 % RH ± 5 % RH.

Fuktighetsbarrieren hindrer eller forsinker vesentlig absorpsjon av fuktighet inn i

tabletten, hvilket dermed øker stabiliteten til bupropionhydroklorid.

En annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter tablett med modifisert frigjøring ifølge hvilket som helst av kravene 1-34, idet den omfatter: (i) en kjerne omfattende en effektiv mengde av bupropionhydroklorid og konvensjonelle tilsetningsmidler; (ii) en drasjering med kontrollert frigjøring som omgir nevnte kjerne, der nevnte drasjering med kontrollert frigjøring omfatter en vannuløselig, vannpermeabel,

filmdannende polymer, et mykningsmiddel og en vannløselig polymer; og

(iii) en fuktighetsbarriere som omgir nevnte drasjering med kontrollert frigjøring, der nevnte fuktighetsbarriere omfatter metakrylsyrekopolymer, polyetylenglykol 1450, trietylsitrat og silikondioksyd, der nevnte metakrylsyrekopolymer foreligger ved 66 vektprosent av nevnte fuktighetsbarrieres tørrvekt, nevnte polyetylenglykol 1450 og trietylsitrat foreligger ved 10 vektprosent av nevnte fuktighetsbarrieres tørrvekt i et forhold på 1 del trietylsitrat til 2 deler polyetylenglykol 1450 og nevnte silikondioksyd foreligger ved 25 vektprosent av nevnte fuktighetsbarrieres tørrvekt, der mengden av tilsatt nevnte fuktighetsbarriere ikke er mer enn 2,5

% av tablettens tørrvekt,

der nevnte tablett med modifisert frigjøring er bioekvivalent og der nevnte tablett med modifisert frigjøring, når administrert til en pasient med behov for slik administrering i fastende tilstand, tilveiebringer en Cmaksav bupropion i blodplasma mellom 3 timer og 8 timer (Tmaks) etter administrering av tabletten med modifisert frigjøring, fortrinnsvis 5 timer (TmakS) etter administrering av tabletten med modifisert frigjøring.

Idet nevnte tablett med modifisert frigjøring er bioekvivalent og der nevnte tablett med modifisert frigjøring, når administrert til en pasient med behov for slik administrering i fastende tilstand, tilveiebringer en Cmaksav bupropion i området fra 60 ng/ml til 280 ng/ml i blodplasma 5 timer (TmakS) etter administrering av en 300 mg dose én gang daglig av nevnte tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid eller en 2 x 150 mg dose én gang daglig av nevnte tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid. Idet den er valgt fra en tablett med modifisert frigjøring som, når administrert til en pasient med behov for slik administrering i fastende tilstand, har en AUC(o-t) for bupropion fra 800 ngt/ml til 2850 ng t/ml etter administrering av en 300 mg dose én gang daglig av nevnte tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid eller en 2 x 150 mg dose én gang daglig av nevnte tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid, eller en tablett med modifisert frigjøring, når administrert til en pasient med behov for slik administrering i fastende tilstand, har en AUC(o-inf) for bupropion fra 840 ng t/ml til 3000 ng t/ml etter administrering av en 300 mg dose én gang daglig av nevnte tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid eller en 2 x 150 mg dose én gang daglig av nevnte tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid. Idet nevnte tablett med modifisert frigjøring administrert som en 2 x 150 mg dose én gang daglig eller en 300 mg dose én gang daglig til en pasient med behov for slik administrering ikke viser en mateffekt.

KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE

Foreliggende oppfinnelse vil bli videre forstått fra den følgende detaljerte beskrivelsen med referanse til følgende figurer hvor: Figur 1A er en graf som illustrerer oppløsningsprofilen av en dosestyrke på 150 mg av tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid med tre ulike frigjøringshastigheter i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen. Figur 1B er en graf som illustrerer oppløsningsprofilen av en dosestyrke på 300 mg av tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid med tre ulike frigjøringshastigheter i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen. Figur 2A er en graf som illustrerer den statistiske analysen for relative responsfaktorer (RRF) korrigert totalinnhold av urenheter i dosestyrken på 150 mg av tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen lagret ved 25 °C ± 2 °C/60 % RH ± 5 % RH i HDPE-flasker (7ct, 40cc og 30ct, 100cc). Figur 2B er en graf som illustrerer den statistiske analysen for relative responsfaktorer (RRF) korrigert totalinnhold av urenheter i 300 mg dosestyrke av tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen lagret ved 25 °C ± 2 °C/60 % RH ± 5 % RH i HDPE-flasker (7ct, 40cc og 30ct, 100cc). Figur 3A er en graf som illustrerer gjennomsnittlig plasmakonsentrasjoner av bupropion i en dosestyrkeekvivalensstudie etter administrering av 2 x 150 mg (q.d.) og 1 x 300 mg (q.d.) dosestyrke av tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen. Figur 3B er en graf som illustrerer gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av hydroksybupropion i en dosestyrkeekvivalensstudie etter administrering av 2 x 150 mg (q.d.) og 1 x 300 mg (q.d.) dosestyrke av tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen. Figur 3C er en graf som illustrerer gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av bupropiontreoaminoalkohol i en dosestyrkeekvivalensstudie etter administrering av 2 x 150 mg (q.d.) og 1 x 300 mg (q.d.) dosestyrke av tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen. Figur 3D er en graf som illustrerer gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av bupropionerytroaminoalkohol i en dosestyrkeekvivalensstudie etter administrering av 2 x 150 mg (q.d.) og 1 x 300 mg (q.d.) dosestyrke av tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen. Figur 4A er en graf som illustrerer effekten av mat på gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av bupropion etter en enkeltdoseadministrering av en dosestyrke på 150 mg av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen. Figur 4B er en graf som sammenligner gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av bupropion vist i Figur 4A med gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av bupropion etter en enkeltdoseadministrering av tidligere kjent 150 mg Zyban<®>tablett. Figur 4C er en graf som sammenligner gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av hydroksybupropion etter en enkeltdoseadministrering av en dosestyrke på 150 mg av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen med gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av hydroksybupropion etter en enkeltdoseadministrering av tidligere kjent 150 mg Zyban® tablett. Figur 4D er en graf som sammenligner gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av bupropiontreoaminoalkohol etter en enkeltdoseadministrering av en dosestyrke på 150 mg av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen med gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av hydroksybupropion etter en enkeltdoseadministrering av tidligere kjent 150 mg Zyban® tablett. Figur 4E er en graf som sammenligner gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av bupropionerytroaminoalkohol etter en enkeltdoseadministrering av en dosestyrke på 150 mg av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen med gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av hydroksybupropion etter en enkeltdoseadministrering av tidligere kjent 150 mg Zyban® tablett. Figur 5A er en graf som sammenligner effekten av mat på gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av bupropion av en enkel dose én-gang-daglig 300 mg dosestyrke av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen. Figur 5B er en graf som sammenligner effekten av mat på gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av hydroksybupropion av en enkel dose én-gang-daglig 300 mg dosestyrke av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen. Figur 5C er en graf som sammenligner effekten av mat på gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av bupropiontreoaminoalkohol av en enkel dose én-gang-daglig 300 mg dosestyrke av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen. Figur 5D er en graf som sammenligner effekten av mat på gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av bupropiontreoaminoalkohol av en enkel dose én-gang-daglig 300 mg dosestyrke av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen. Figur 6A er en graf som illustrerer gjennomsnittlige likevektskonsentrasjoner av bupropion i blodplasma etter multippel dosering av en én-gang-daglig 300 mg tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen, når administrert til en pasient i fastende tilstand. Figur 6B er en graf som sammenligner gjennomsnittlige likevektskonsentrasjoner av bupropion i blodplasma vist i Figur 5A med gjennomsnittlige likevektskonsentrasjoner av bupropion i plasma etter multippel dosering av tidligere kjent Wellbutrin<®>tablett i fastende tilstand. Figur 6C er en graf som sammenligner gjennomsnittlige likevektskonsentrasjoner av hydroksybupropion i blodplasma etter multippel dosering av en én-gang-daglig 300 mg tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen, når administrert til en pasient i fastende tilstand, med gjennomsnittlige likevektskonsentrasjoner av hydroksybupropion i plasma etter multippel dosering av tidligere kjent Wellbutrin<®>tablett i fastende tilstand. Figur 6D er en graf som sammenligner gjennomsnittlige likevektskonsentrasjoner av bupropiontreoaminoalkohol i blodplasma etter multippel dosering av en én-gang-daglig 300 mg tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen, når administrert til en pasient i fastende tilstand, med gjennomsnittlige likevektskonsentrasjoner av bupropiontreoaminoalkohol i plasma etter multippel dosering av tidligere kjent Wellbutrin<®>tablett i fastende tilstand. Figur 6E er en graf som sammenligner gjennomsnittlige likevektskonsentrasjoner av bupropionerytroaminoalkohol i blodplasma etter multippel dosering av en én-gang-daglig 300 mg tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen, når administrert til en pasient i fastende tilstand, med gjennomsnittlige likevektskonsentrasjoner av bupropionerytroaminoalkohol i plasma etter multippel dosering av tidligere kjent Wellbutrin<®>tablett i fastende tilstand. Figur 7A er en graf som illustrerer gjennomsnittlige likevektskonsentrasjoner av bupropion i blodplasma etter multippel dosering av en én-gang-daglig 300 mg tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen under fastende betingelser. Figur 7B er en graf som sammenligner gjennomsnittlige likevektskonsentrasjoner av bupropion i blodplasma vist i Figur 7A med gjennomsnittlige likevektskonsentrasjoner av bupropion i blodplasma etter multippel dosering av tidligere kjent 150 mg (b.i.d.) Zyban® tabletter under fastende betingelser. Figur 7C er en graf som sammenligner gjennomsnittlige likevektskonsentrasjoner av hydroksybupropion i blodplasma etter multippel dosering av en én-gang-daglig 300 mg tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen under fastende betingelser med gjennomsnittlige likevektskonsentrasjoner av hydroksybupropion i blodplasma etter multippel dosering av tidligere kjent 150 mg (b.i.d.) Zyban® tabletter under fastende betingelser. Figur 7D er en graf som sammenligner gjennomsnittlige likevektskonsentrasjoner av bupropiontreoaminoalkohol i blodplasma etter multippel dosering av en én-gang-daglig 300 mg tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen under fastende betingelser med gjennomsnittlige likevektskonsentrasjoner av bupropiontreoaminoalkohol i blodplasma etter multippel dosering av tidligere kjent 150 mg (b.i.d.) Zyban<®>tabletter under fastende betingelser. Figur 7E er en graf som sammenligner gjennomsnittlige likevektskonsentrasjoner av bupropionerytroaminoalkohol i blodplasma etter multippel dosering av en én-gang-daglig 300 mg tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid i henhold til en utførelsesform ifølge oppfinnelsen under fastende betingelser med gjennomsnittlige likevektskonsentrasjoner av bupropionerytroaminoalkohol i blodplasma etter multippel dosering av tidligere kjent 150 mg (b.i.d.) Zyban<®>tabletter under fastende betingelser.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Oppfinnelsen beskrevet her angår en tablett med modifisert frigjøring som har en kjerne omfattende et farmasøytisk akseptabelt salt av bupropion og konvensjonelle tilsetningsmidler, omgitt av en drasjering med kontrollert frigjøring, som kontrollerer frigjøring av det farmasøytisk akseptable saltet av bupropion, og en fuktighetsbarriere, som omgir drasjeringen med kontrollert frigjøring. Tabletten med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen er bioekvivalent.

1. Kjernen

Kjernen til tabletten med modifisert frigjøring omfatter en effektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt av bupropion, et bindemiddel og et smøremiddel og kan inneholde andre konvensjonelle inerte tilsetningsmidler. Mengden av aktivt medikament som foreligger kan variere i en mengde fra ca. 50 til ca. 90 vektprosent av tablettens tørrvekt og fortrinnsvis fra ca. 70 til ca. 90 vektprosent av tablettens tørrvekt. Det farmasøytisk akseptable saltet av bupropion er fortrinnsvis bupropionhydroklorid. Tabletten omfatter en mengde av bupropionhydroklorid som kan variere fra ca. 50 mg til ca. 450 mg. Fortrinnsvis omfatter tabletten 150 mg eller 300 mg av bupropionhydroklorid. For en tablett med 150 mg dose er bupropionhydroklorid ca. 78 vektprosent av tablettens tørrvekt. For dosen på 300 mg foreligger mengden av bupropionhydroklorid ved ca. 83 vektprosent av tablettens tørrvekt. For både dosen på 150 mg og 300 mg av tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen, foreligger mengden av bupropionhydroklorid ved ca. 94 vektprosent av den tørre kjernen for hver dose.

Et bindemiddel (også enkelte ganger kalt adhesiv) blir satt til en medikament-fyllstoff blanding for å sikre at granuler og tabletter kan dannes med nødvendig mekanisk styrke. Bindemidler kan tilsettes formuleringen på ulike måter: (1) som et tørt pulver, som blir blandet med andre bestanddeler før våtagglomering, (2) som en løsning, som blir anvendt som agglomeringsvæske under våtagglomering og blir henvist til som et løsningsbindemiddel og (3) som et tørt pulver, som blir blandet med de andre bestanddelene før kompaktering. I denne formen blir bindemidlet henvist til som et tørt bindemiddel. Løsningsbindemidler blir generelt betraktet som de mest effektive, og dette er derfor den vanligste måten for innføring av et bindemiddel i granuler. Bindemidlet anvendt her er i form av et løsningsbindemiddel. Ikke-begrensende eksempler på bindemidler anvendelige for kjernen omfatter vannløselige polymerer slik som modifisert stivelse, gelatin, polyvinylpyrrolidon, cellulosederivater (slik som for eksempel hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) og hydroksypropylcellulose (HPC)) og polyvinylalkohol. Mengde bindemiddel som foreligger kan variere fra ca.

0,5 til ca. 15 vektprosent av tablettens tørrvekt, fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 6 vektprosent av tablettens tørrvekt og mest foretrukket ca. 3 vektprosent av tablettens tørrvekt. For både dosen på 150 mg og 300 mg av tablettene kan mengde bindemiddel fortrinnsvis foreligge fra ca. 1 til ca. 6 vektprosent av hver kjernetørrvekt og mer foretrukket ved ca. 3 vektprosent av hver kjernetørrvekt. Det foretrukne bindemidlet er polyvinylalkohol.

Smøremidler blir tilsatt farmasøytiske formuleringer for å sikre at tablettdannelse og ejeksjon kan skje ved lav friksjon mellom det faste stoffet og pressflaten i

tablettmaskinen. Høy friksjon under tablettering kan forårsake en rekke problemer, omfattende inadekvat tablettkvalitet ("capping" eller til og med fragmentering av tabletter under ejeksjon og vertikale riper på tablettkanter) og kan til og med stanse produksjon. Følgelig blir smøremidler tilsatt nesten alle tablettformuleringer omfattende bupropionhydrokloridtablettformuleringen beskrevet her. Ikke-begrensende eksempler på smøremidler anvendelige for kjernen omfatter glyserylbehenat, stearinsyre, hydrogenerte vegetabilske oljer (slik som hydrogenert bomullsfrøolje (Sterotex<®>), hydrogenert soyabønneolje (Sterotex<®>HM) og hydrogenert soyabønneolje & castorvoks (Sterotex<®>K), stearylalkohol, leucin og polyetylenglykol (MW 4000 og høyere). Smøremidlet er fortrinnsvis glyserylbehenat. Mengde smøremiddel som foreligger kan variere fra ca. 1 til ca. 5 vektprosent av tablettens tørrvekt, fortrinnsvis fra ca. 2 til ca. 3 vektprosent av tablettens tørrvekt og mest foretrukket ca. 2,5 vektprosent av tablettens tørrvekt. For dosen på 150 mg og 300 mg av tablettene med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen foreligger smøremidlet ved ca. 2,5 vektprosent av tablettens tørrvekt og fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 6 vektprosent av kjernens tørrvekt og mer foretrukket ved ca. 3 vektprosent av kjernens tørrvekt for begge dosene.

På dette stadiet er kjerneformuleringen en formulering med umiddelbar frigjøring resulterende i 100 % oppløsning av bupropionhydrokloridet i løpet av 1 time (data ikke vist). Ideelt omfatter kjernen bare en effektiv farmasøytisk mengde av farmasøytisk akseptabelt salt av bupropion, et bindemiddel, fortrinnsvis polyvinylalkohol og et smøremiddel, fortrinnsvis glyserylbehenat. Imidlertid, om nødvendig, kan ytterligere inerte tilsetningsmidler konsistent med målene ifølge oppfinnelsen tilsettes kjerneformuleringen. De ytterligere inerte tilsetningsmidlene kan tilsettes for å lette fremstillingen og/eller forbedre pasientaksept av den endelige doseringsformen med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid som beskrevet her. De ytterligere inerte tilsetningsmidlene er velkjente for fagfolk og kan finnes i relevant litteratur, for eksempel i Handbook of Pharmaceutical Excipients. Ikke-begrensende eksempler på slike tilsetningsmidler omfatter spraytørket laktose, sorbitol, mannitol og hvilket som helst cellulosederivat.

Det er foretrukket at granulene som skal komprimeres for å danne kjernen til

tabletten med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen beskrevet her blir produsert ved våtgranuleringsprosess. I alt vesentlig involverer våtgranulering agitering av et pulver (det aktive medikamentet) normalt i nærvær av en væske (løsningsbindemidlet) etterfulgt av tørking. For dannelse av granulene, som til slutt skal komprimeres til tablettkjernene, blir bupropionhydroklorid først granulert, fortrinnsvis med et løsningsbindemiddel, i en granulator, fortrinnsvis, men ikke nødvendigvis, en "fluid bed"-granulator slik som for eksempel en "fluid bed"-granulator produsert av Glatt (Tyskland) eller Aeromatic (Sveits). Bindemidlet, fortrinnsvis polyvinylalkohol, blir først løst eller dispergert i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis vann. Løsningsbindemidlet blir deretter toppsprayet på medikamentet i en granulator, fortrinnsvis en "fluid bed"-granulator. Alternativt kan granulering også utføres i en konvensjonell- eller intensivblander. Hvis nødvendig, kan de ytterligere inerte tilsetningsmidlene, slik som for eksempel et fyllstoff, blandes med bupropionhydroklorid før granuleringstrinnet.

Granulene dannet blir deretter tørket og så silt før blanding av granulene med smøremidlet. Fortrinnsvis blir de tørkede granulene silt gjennom et nettfilter med porestørrelse på 1,4 mm. De silte granulene blir deretter blandet med smøremidlet og, om nødvendig, hvilke som helst andre ytterligere inerte tilsetningsmidler, som kan forbedre prosessering av tablettene med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen. Blanding av granulene med smøremidlet og, om nødvendig, hvilke som helst ytterligere inerte tilsetningsmidler, slik som for eksempel et glattemiddel, kan utføres i en V-blander eller hvilket som helst annet egnet blandeapparat. Glattemidler forbedrer flyten av pulveret. Dette er spesielt viktig under tablettproduksjon ved høye produksjonshastigheter og under direkte kompaktering. Imidlertid, fordi kravet for adekvat flyt er høy, blir et glattemiddel ofte også satt til en granulering før tablettering. De blandede granulene blir deretter presset til tabletter og blir nedenfor henvist til som tablettkjerner. Tablettkjerner kan fremskaffes ved anvendelse av standard teknikker og utstyr velkjent for fagfolk. Ideelt, men ikke nødvendigvis, blir tablettkjernene fremskaffet med en roterende tablettpresse (også henvist til som en multistasjonspresse) tilpasset med egnede stempler.

2. Tablettdrasjeringer

Tablettkjernene blir drasjert i to stadier. Drasjeringen med kontrollert frigjøring blir tilsatt direkte på overflaten av tablettkjernene og fungerer ved å kontrollere frigjøring av det farmasøytisk akseptable saltet av bupropion. Fuktighetsbarrieren blir tilsatt direkte på overflaten av drasjeringen med kontrollert frigjøring for å hindre eller forsinke absorpsjon av fuktighet.

2.1 Drasjeringen med kontrollert frigjøring

Drasjeringen med kontrollert frigjøring er en semipermeabel drasjering omfattende en vannuløselig, vannpermeabel, filmdannende polymer, et mykningsmiddel og en vannløselig polymer.

Ikke-begrensende eksempler på vannuløselige, vannpermeable, filmdannende polymerer anvendelige for drasjeringen med kontrollert frigjøring omfatter celluloseetere, celluloseestere og polyvinylalkohol. De foretrukne vannuløselige, vannpermeable, filmdannende polymerene er etylcellulosene og kan velges fra gruppen bestående av etylcellulose med kvalitet PR100, etylcellulose med kvalitet PR20 og hvilken som helst kombinasjon derav. Etylcellulose med kvalitet PR 100 er den foretrukne vannuløselige, vannpermeable, filmdannende polymeren. Mengden av den vannuløselige, vannpermeable, filmdannende polymeren kan variere fra ca. 1 til ca. 8 vektprosent av tablettens tørrvekt og fortrinnsvis fra ca. 2 til ca. 6 vektprosent av tablettens tørrvekt. For dosen på 150 mg av tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen kan mengden av vannuløselig, vannpermeabel, filmdannende polymer variere fra ca. 3 til ca. 6 vektprosent av tablettens tørrvekt. Fortrinnsvis foreligger mengden av den vannuløselige, vannpermeable, filmdannende polymeren ved ca. 6,3 vektprosent av tablettens tørrvekt. Med hensyn til selve drasjeringen med kontrollert frigjøring, kan mengden av vannuløselig, vannpermeabel, filmdannende polymer variere fra ca. 35 til ca. 60 vektprosent av tørrvekten til drasjeringen med kontrollert frigjøring. Fortrinnsvis foreligger mengden av vannuløselig, vannpermeabel polymer ved ca. 50 vektprosent av tørrvekten til drasjeringen med kontrollert frigjøring. For dose på 300 mg av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen kan mengden av vannuløselig, vannpermeabel, filmdannende polymer variere fra ca. 2 til ca. 5 vektprosent av tablettens tørrvekt. Fortrinnsvis foreligger mengden av vannuløselig, vannpermeabel, filmdannende polymer ved ca. 3,6 vektprosent av tablettens tørrvekt. Med hensyn til selve drasjeringen med kontrollert frigjøring foreligger den vannuløselige, vannpermeable, filmdannende polymeren ved ca. 45 vektprosent av tørrvekten til drasjeringen med kontrollert frigjøring.

Mykningsmidler blir generelt satt til filmdrasjeringsformuleringer for å modifisere de fysiske egenskapene til polymeren for å gjøre den mer anvendelig. Mengde og valg av mykningsmidlet bidrar til hardheten av en tablett og kan til og med affisere dens oppløsnings- eller desintegreringskarakteristika, så vel som dens fysiske og kjemiske stabilitet. Én viktig egenskap ved mykningsmidler er deres evne til å gjøre en drasjering elastisk og smidig, hvilket dermed reduserer drasjeringens sprøhet. Ikke-begrensende eksempler på mykningsmidler anvendelige for drasjeringen med kontrollert frigjøring beskrevet her omfatter polyoler, slik som polyetylenglykol av ulike molekylvekter, organiske estere, slik som dietylftalat eller trietylsitrat og oljer/glyserider slik som fraksjonert kokosnøttolje eller lakserolje. Mengde mykningsmiddel for drasjeringen med kontrollert frigjøring kan variere i en mengde fra ca. 0,5 til ca. 2 vektprosent av tablettens tørrvekt. Det foretrukne mykningsmidlet er polyetylenglykol 1450. For dose på 150 mg av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen kan mengde mykningsmiddel foreliggende i drasjeringen med kontrollert frigjøring variere fra ca. 1 til ca. 1,5 vektprosent av tablettens tørrvekt. Fortrinnsvis foreligger mengde mykningsmiddel ved ca. 1,5 vektprosent av tablettens tørrvekt. For dose på 300 mg av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen kan mengden av foreliggende mykningsmiddel variere fra ca. 0,5 til ca. 2 vektprosent av tablettens tørrvekt. For både 150 mg og 300 mg doseringsformene foreligger mykningsmidlet fortrinnsvis fra ca. 6 til ca. 30 vektprosent av tørrvekten til drasjeringen med kontrollert frigjøring og mer foretrukket ved ca. 12 vektprosent av tørrvekten til drasjeringen med kontrollert frigjøring.

Ikke-begrensende eksempler på vannløselige polymerer anvendelig for drasjeringen med kontrollert frigjøring omfatter polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose og hydroksypropylcellulose. Den foretrukne vannløselige polymeren er polyvinylpyrrolidon, der mengden av denne kan variere fra ca. 1,5 til ca. 6 vektprosent av tablettens tørrvekt. Med hensyn til selve drasjeringen med kontrollert frigjøring, kan mengden av foreliggende vannløselig polymer variere fra ca. 25 til ca. 55 vektprosent av tørrvekten til drasjeringen med kontrollert frigjøring. For dose på 150 mg av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen kan mengden av foreliggende vannløselig polymer variere fra ca. 3 til ca. 5 vektprosent av tablettens tørrvekt eller fra ca. 25 til ca. 50 vektprosent av tørrvekten til drasjeringen med kontrollert frigjøring. For dose på 300 mg av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen kan mengden av foreliggende vannløselig polymer variere fra ca. 2 % til ca. 5 % av tablettens tørrvekt og ca. 43 % av tørrvekten til drasjeringen med kontrollert frigjøring.

Forholdet mellom vannuløselig, vannpermeabel, filmdannende polymer:mykningsmiddel:vannløselig polymer for dosen på 150 mg av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen beskrevet her kan variere fra ca. 3:1:4 til ca. 5:1:3. Det foretrukne forholdet er ca. 4:1:3. For dose på 300 mg av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen beskrevet her kan forholdet mellom vannuløselig, vannupermeabel, filmdannende polymer:mykningsmiddel:vannløselig polymer variere fra ca. 7:2:6 til ca. 19:5:18. Det foretrukne forholdet er ca. 13:4:12.

Generelt er fremstilling og tilsetning av drasjeringen med kontrollert frigjøring som følger. Den vannuløselige, vannpermeable, filmdannende polymeren, fortrinnsvis etylcellulose, og mykningsmidlet, fortrinnsvis polyetylenglykol 1450, blir løst i et organisk løsningsmiddel slik som en blanding av etylalkohol og isopropylalkohol. Mykningsmidlet, fortrinnsvis polyvinylpyrrolidon, blir deretter tilsatt inntil en homogen blanding blir oppnådd. Den resulterende drasjeringsløsningen med kontrollert frigjøring blir deretter sprayet på tablettkjernene ved anvendelse av en tablettdrasjerer, fluidisert bed-apparat eller hvilket som helst annet egnet drasjeringsapparat kjent på området inntil den ønskede vektøkningen blir oppnådd. Tablettkjernene drasjert med drasjeringen med kontrollert frigjøring blir deretter tørket før fuktighetsbarrieren blir tilsatt. Fagfolk vil forstå at kontrollering av permeabiliteten kan kontrollere frigjøringen av bupropionhydroklorid og/eller drasjeringsmengden tilsatt tablettkjernene. Permeabiliteten til drasjeringen med kontrollert frigjøring kan endres ved å variere forholdet mellom vannuløselig, vannpermeabel, filmdannende polymer:mykningsmiddel:vannløselig polymer og/eller drasjeringsmengden tilsatt tablettkjernen. En mer forlenget frigjøring blir generelt oppnådd med en høyere mengde av vannuløselig, vannpermeabel, filmdannende polymer. Tilsetning av andre tilsetningsmidler til tablettkjernen kan også forandre permeabiliteten til drasjeringen med kontrollert frigjøring. Hvis det for eksempel er ønskelig at tablettkjernen videre omfatter et ekspansjonsmiddel, bør mengden av mykningsmiddel i drasjeringen med kontrollert frigjøring økes for å gjøre drasjeringen mer smidig, ettersom trykket utøvet på en mindre smidig drasjering ved ekspansjonsmidlet vil ødelegge drasjeringen. Videre må forholdet mellom den vannuløselige, vannpermeable, filmdannende polymeren og vannløselige polymeren også endres avhengig av hvorvidt en raskere eller saktere oppløsnings- /eller frigjøringsprofil er ønsket. Avhengig av oppløsnings- eller in- vivo frigjøringsprofilen som er ønsket, kan vekten oppnådd etter drasjering av tablettkjernen med drasjeringen med kontrollert frigjøring variere fra ca. 3 til ca. 30 vektprosent av den tørre tablettkjernen. For dose på 150 mg av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen kan vektøkningen variere fra ca. 13 til ca. 16 vektprosent av den tørre tablettkjernen. Fortrinnsvis er vektøkningen ca. 15 vektprosent av den tørre tablettkjernen. For dose på 300 mg av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen kan vektøkningen variere fra ca. 8 til ca. 10 vektprosent av den tørre tablettkjernen. Fortrinnsvis er vektøkningen ca. 9 vektprosent av den tørre

tablettkjernen.

2.2 Fuktighetsbarrieren

Fuktighetsbarrieren blir tilsatt direkte på drasjeringen med kontrollert frigjøring og omfatter en enterisk og/eller en akrylisk polymer, en permeabilitetsforsterker og eventuelt et mykningsmiddel.

Den enteriske polymeren er fortrinnsvis en akrylisk polymer. Den akryliske polymeren er fortrinnsvis en metakrylsyrekopolymer type C [poly(metakrylsyre, metylmetakrylat) 1:1] kommersielt tilgjengelig under produktnavnet Eudragit<®>(f.eks. Eudragit L 30 D-55). Metakrylsyrekopolymeren foreligger i en mengde som kan variere fra ca. 1 % til ca. 3 % av tablettens tørrvekt og fra ca. 55 % til ca. 70 % av fuktighetsbarrierens tørrvekt. For dose på 150 mg av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen kan metakrylsyrekopolymeren variere fra ca. 2 % til ca. 3 % av tablettens tørrvekt. Fortrinnsvis foreligger mengden av metakrylsyrekopolymeren ved ca. 2,5 % av tablettens tørrvekt. Med hensyn til selve fuktighetsbarrieren foreligger mengden av metakrylsyrekopolymeren fortrinnsvis fra ca. 30 til ca. 90 vektprosent av fuktighetsbarrierens tørrvekt og mer foretrukket ved ca. 66 % av fuktighetsbarrierens tørrvekt. For dose på 300 mg av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen kan mengden av metakrylsyrekopolymeren variere fra ca. 1,5 % til ca. 3 % av tablettens tørrvekt. Fortrinnsvis foreligger mengden av metakrylsyrekopolymer ved ca. 2 vektprosent av tablettens tørrvekt. Med hensyn til selve drasjeringen foreligger metakrylsyrekopolymeren fortrinnsvis fra ca. 30 % til ca. 90 % av fuktighetsbarrierens tørrvekt og mer foretrukket ved ca. 66 % av fuktighetsbarrierens tørrvekt for dosen på 300 mg av tablett med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen.

Det er kjent på området at metakrylsyrekopolymerer har en tendens til å være skjøre og derfor trenger et mykningsmiddel. Ikke-begrensende eksempler på mykningsmidler anvendelige for drasjeringen med kontrollert frigjøring beskrevet her omfatter polyoler, slik som polyetylenglykol av ulike molekylvekter, organiske estere, slik som dietylftalat eller trietylsitrat, og oljer/glyserider slik som fraksjonert kokosnøttolje eller lakserolje. Det foretrukne mykningsmidlet omfatter en kombinasjon av trietylsitrat og polyetylenglykol 1450. Forholdet mellom trietylsitrat og polyetylenglykol 1450 er ca. 1:2. Mykningsmidlet foreligger i en mengde som kan variere fra ca. 0,2 % til ca. 0,5 % og fortrinnsvis fra ca. 0,2 % til ca. 0,4 % av tablettens tørrvekt. Mykningsmidlet foreligger ved ca. 0,35 % av tablettens tørrvekt for 150 mg tabletten og fra ca. 0,2 % til ca. 0,4 % av tablettens tørrvekt for 300 mg tabletten. Med hensyn til selve fuktighetsbarrieren foreligger mykningsmidlet fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 30 vektprosent av fuktighetsbarrierens tørrvekt og mer foretrukket ved ca. 10 % av fuktighetsbarrierens tørrvekt for både 150 mg og 300 mg dosen av tabletten med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen. Det er velkjent på området at tilsetningsmidler som kan anvendes i tabletter blir inndelt i ulike undergrupper avhengig av den tilsiktede hovedfunksjonen. Ett tilsetningsmiddel kan imidlertid affisere egenskapene til et medikament eller tabletten under ett på en rekke måter, og mange substanser anvendt i tablettformuleringer kan derfor beskrives som multifunksjonelle. Derfor tjener ikke polyetylenglykol 1450 anvendt i mykningsmiddelkombinasjonen for fuktighetsbarrieren bare til å øke hydrofiliteten til fuktighetsbarrieren, men fungerer også som et glattemiddel.

I tillegg til polyetylenglykol 1450, fungerer også permeabilitetsforsterkeren som et glattemiddel og øker også hydrofiliteten til fuktighetsbarrieren.

Permeabilitetsforsterkeren er en hydrofil substans og kan velges fra gruppen bestående av silikondioksyd, kolloidalt silikon, laktose, hydrofile polymerer, natriumklorid, aluminiumoksyd, kolloidalt aluminiumoksyd, silika, mikrokrystallinsk cellulose og hvilken som helst kombinasjon derav. Silikondioksyd er den foretrukne permeabilitetsforsterkeren. Mengden av foreliggende permeabilitetsforsterker kan variere fra ca. 0,5 til ca. 1 vektprosent av tablettens tørrvekt og er ca. 25 vektprosent av fuktighetsbarrierens tørrvekt. For dose på 150 mg av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen foreligger permeabilitetsforsterkeren i en mengde på ca. 0,9 % av tablettens tørrvekt og fra ca. 20 % til ca. 40 % og fortrinnsvis ca. 25 vektprosent av fuktighetsbarrierens tørrvekt. For dose på 300 mg av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen foreligger permeabilitetsforsterkeren i en mengde som kan variere fra ca. 0,5 til ca. 1 vektprosent av tablettens tørrvekt og foreligger fortrinnsvis fra ca. 20 % til ca. 40 % og fortrinnsvis på ca. 25 vektprosent av fuktighetsbarrierens tørrvekt.

Forholdet mellom metakrylsyrekopolymer:mykningsmiddel:permeabilitetsforsterker er fortrinnsvis ca. 13:2:5.

Generelt er fremstilling og tilsetning av fuktighetsbarriereprosessen som følger. Mykningsmidlet, fortrinnsvis en kombinasjon av polyetylenglykol 1450 og trietylsitrat, blir først satt til vann og blandingen blandet til homogenitet. Metakrylsyrekopolymeren, fortrinnsvis Eudragit<®>L 30 D-55, blir deretter silt og satt til mykningsmiddelblandingen og blandet til homogenitet. I en separat beholder blir permeabilitetsforsterkeren, fortrinnsvis silikondioksyd, løst i vann inntil en homogen blanding blir oppnådd. Mykningsmidlet og metakrylsyrekopolymerblandingen blir deretter kombinert med permeabilitetsforsterkerløsningen og blandet til homogenitet. Den resulterende fuktighetsbarriereløsningen blir deretter sprayet på tablettkjernene drasjert med drasjeringen med kontrollert frigjøring ved anvendelse av en tablettdrasjerer, fluidisert bed-apparat eller hvilket som helst annet egnet drasjeringsapparat kjent på området inntil den ønskede vektøkningen blir oppnådd. Tablettene drasjert med fuktighetsbarrieren blir deretter tørket før pakking.

Fuktighetsbarrieren blir tilsatt på de drasjerte tablettkjernene med kontrollert frigjøring slik at vektøkningen ikke er mer enn ca. 6 % og fortrinnsvis ikke mer enn ca. 2,5 % av tablettens tørrvekt av både 150 mg og 300 mg tablettene med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen. Mengden av fuktighetsbarrieren tilsatt gjør ikke tabletten med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid beskrevet her resistent for magesaft og har ingen signifikant innvirkning på karakteristikaene for medikamentfrigjøring.

Fuktighetsbarrieren slik den er anvendt her fungerer ikke som en enterodrasjering. Selv om metakrylsyrekopolymeren, Eudragit<®>L 30 D-55, er henvist til og blir anvendt i enterodrasjeringsformuleringer på området, er dens funksjonalitet avhengig av formulering og mengde tilsatt materiale. Som kjent på området, blir en enterodrasjering tilsatt der et medikament kan ødelegges eller inaktiveres ved magesaft eller der medikamentet kan irritere mageslimhinnen. For å oppfylle kravene for en enterodrasjering, stipulerer testen som er beskrevet i USP (fremgangsmåte A eller B) at etter 2 timer i surt medium (0,1 N HCI) overstiger ingen individuelle verdier av minst seks eksperimenter 10 % av det aktive medikamentet løst og ikke mindre enn 75 % løst i løpet av 45 minutter i pH 6,8. Fuktighetsbarrieren oppfyller ikke dette kravet av følgende grunner, selv om bupropionhydrokloridet ikke blir negativt affisert i surt medium og heller ikke irriterer mageslimhinnen: (1) for å oppnå enterisk integritet med en film inneholdende Eudragit<®>L 30 D-55, er en vektøkning på mellom ca. 6 % til ca. 8 % anbefalt basert på den tørre polymeren pr. doseringsenhet. Mengden av Eudragit<®>L 30 D-55 fast stoff tilsatt på de drasjerte tablettkjernene med kontrollert frigjøring er ikke mer enn 6 % og fortrinnsvis ikke mer enn 2,5 %, (2) hvis enterisk integritet er nødvendig, ville oppløsningstesten for det ferdige produktet (dvs. de fuktighetsbarrieredrasjerte tablettkjernene) på 2 timers tidspunktet ikke stipulere en grense på ikke mer enn 20 % og (3) analytiske tester utført på det ferdige to-drasjeringsproduktet indikerer at produktet ikke oppfyller alle testkravene for et enterodrasjert produkt som definert ved USP-testfremgangsmåter. Siden fuktighetsbarrieren blir tilsatt direkte på drasjeringen med kontrollert frigjøring, ble tester utført for å bestemme om fuktighetsbarrieren tilsatt direkte på tablettkjernene med umiddelbar frigjøring fungerer som en enterodrasjering. Tester viser at mer enn 40 % av bupropionhydrokloridet er frigjort fra tablettkjernene i 0,1 N HCI etter 1 time og faller derfor ikke innenfor definisjonen av USP for en enterodrasjering (se Eksempel 2). Funksjonaliteten til fuktighetsbarrieren ble også bekreftet ved å bestemme fuktighetsinnholdet ved anvendelse av Karl-Fischer (KF)-testen av de individuelt drasjerte tablettkjernene med kontrollert frigjøring og fuktighetsbarrieredrasjerte tablettkjernene under akselererte betingelser (40 °C ± 2 °C/75 % RH ± 5 % RH) i en åpen glasskål i 10 dager (se Eksempel 2). Resultatene viser at fuktighetsinnhold for de drasjerte tablettkjernene med kontrollert frigjøring er høyere enn for de fuktighetsbarrieredrasjerte tablettkjernene. Til sammen viser disse dataene funksjonaliteten til fuktighetsbarrieren som en drasjering som vesentlig hindrer eller forsinker absorpsjon av fuktighet og ikke som en enterodrasjering som er definert ved USP.

Tabletten ifølge oppfinnelsen sørger for en forlenget frigjøring av bupropionhydroklorid selv om ikke noe poredannende middel foreligger i formuleringen. Formuleringen ovenfor tilveiebringer også en stabil bupropionhydrokloridformulering, slik at etter ca. 2 timer er ikke mer enn ca. 20 %, fortrinnsvis ca. 2 % til ca. 18 %, mer foretrukket ca. 4 % til ca. 8 % og mest foretrukket ca. 5 % av bupropionhydrokloridinnholdet frigjort, etter ca. 4 timer er ca. 20 % til ca. 45 %, fortrinnsvis ca. 21 % til ca. 37 %, mer foretrukket ca. 28 % til ca. 34 % og mest foretrukket ca. 32 % av bupropionhydrokloridinnholdet frigjort, etter ca. 8 timer er ca. 40 % til ca. 90 %, fortrinnsvis ca. 60 % til ca. 85 %, mer foretrukket ca. 68 % til ca. 74 % og mest foretrukket ca. 74 % av bupropionhydrokloridinnholdet frigjort og etter ca. 16 timer er ikke mindre enn ca. 80 %, fortrinnsvis ikke mindre enn ca. 93 %, mer foretrukket ikke mindre enn ca. 96 % og mest foretrukket ikke mindre enn ca. 99 % av bupropionhydrokloridinnholdet frigjort.

Den positive innvirkningen på stabilitet av bupropionhydrokloridtabletten med modifisert frigjøring av formuleringen beskrevet her er tydelig i testene utført for å evaluere totale urenheter foreliggende i doseringsformene på enten 150 mg eller 300 mg til og med 6 måneder under akselererte betingelser (40 °C ± 2 °C/75 % RH ± 5 % RH) så vel som til og med 12 og 18 måneder med langtidsstabilitet ved 25 °C ± 2 °C/60 % RH ± 5 % RH. Stabilitetstestene viste reduserte verdier (i forhold til Wellbutrin<®>) i totale urenheter i tabletter.

I 7 count, 40 cc og 30 count, 100 cc HDPE-flasker for dosestyrken på både 150 mg og 300 mg av tabletter med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen, skal for eksempel de foreliggende totale urenhetene ikke være mer enn ca. 2,5 vektprosent av bupropionhydrokloridmengden i tabletten, fortrinnsvis ikke mer enn ca. 1,5 % og mest foretrukket ikke mer enn ca. 0,6 % over en periode på minst 12 måneders langtidsstabilitet ved 25 °C ± 2 °C/60 % RH ± 5 % RH. Ved 18 måneders langtidsstabilitet ved 25 °C ± 2 °C/60 % RH ± 5 % RH skal de foreliggende totale urenhetene ikke være mer enn ca. 2,5 vektprosent av bupropionhydrokloridmengden i tabletten, fortrinnsvis ikke mer enn ca. 1,5 % og mest foretrukket ikke mer enn ca. 0,7 vektprosent av bupropionhydrokloridmengden i tabletten. Derfor inneholder tabletten med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen minst ca. 95 vektprosent/vekt og mer foretrukket minst 98 % eller til og med minst 99 % ikke-degradert bupropionhydroklorid etter lagring i 12 eller 18 måneder med langtidsstabilitet under fuktighets- og temperaturbetingelsene vanligvis møtt i apoteker og medisinskap, dvs. romtemperatur og 35-60 % fuktighet. Derfor, når anvendt i en farmasøytisk fremstilling som for eksempel en tablett, vil den fortsatt beholde minst 95 % av dens styrke og fortrinnsvis minst 98 % eller til og med 99 % av dens styrke etter ett års lagring ved romtemperatur (15-25 °C) ved 35-60 % fuktighet. Hvis for eksempel tabletten initielt inneholder 300 mg bupropionhydroklorid (merket mengde) på fremstillingstidspunktet, vil minst 285 mg bupropionhydroklorid og fortrinnsvis minst 294 mg eller mer forbli i tabletten etter ett års lagring.

KF-fuktighetsinnholdet og den totale mengden urenheter av bupropionhydroklorid for

tabletter med dosestyrke på 150 mg ifølge oppfinnelsen, når lagret under akselererte betingelser i løpet av minst 6 måneder for 7 count, 40 cc HDPE-flaskekonfigurasjonene, skal ikke være mer enn ca. 1 %. Den samme flaske- og tablettkonfigurasjonen for dosestyrken på 300 mg lagret under de samme akselererte betingelsene bør ha et KF-fuktighetsinnhold på ikke mer enn ca. 1 % og totale urenheter på ikke mer enn ca. 0,6 % over en periode på minst 6 måneder. 150 mg tablettene lagret i 30 count, 100 cc HDPE-flaskekonfigurasjonen bør ha et KF-fuktighetsinnhold på ikke mer enn ca. 1 % og totale urenheter på ikke mer enn ca. 1,2 % når lagret under akselererte betingelser over en periode på minst 6 måneder. Tablettene med dosestyrke på 300 mg lagret i samme konfigurasjon under samme betingelser for samme tidslengde bør ha et KF-fuktighetsinnhold på ikke mer enn ca. 1 % og totale urenheter på ikke mer enn ca. 0,8 %. Når lagret i en åpen glasskål, bør KF-fuktighetsinnholdet i en dosestyrke på 300 mg av tablett med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen ikke være mer enn ca. 0,8 % etter 3 dager og fortrinnsvis ikke mer enn 0,45 % etter 10 dager når lagret under akselererte betingelser. Når lagret i tett forseglede glassflasker, bør ikke KF-fuktighetsinnholdet være mer enn 0,45 % etter 3 dager og fortrinnsvis ikke mer enn ca. 0,4 % etter 10 dager.

De følgende eksemplene illustrerer foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPEL 1

1. Tablettformuleringer med modifisert frigjøring

Tre ulike kjerneformuleringer ble fremstilt for hver av 150 mg og 300 mg tablettene med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid som vist i Tabell 1:

Vannet blir først oppvarmet til 60 ± 5 °C. Bindemidlet (polyvinylalkohol) blir deretter løst i vannet til homogenitet og deretter ført gjennom et nettfilter med porestørrelse på 0,7 mm og fikk avkjøle til en temperatur på ikke mer enn ca. 30 °C. Bupropionhydroklorid blir plassert i det øverste spraykammeret til et fluidisert bed-apparat, slik som for eksempel et Glatt GPCG1 fluidisert bed-apparat. Løsningsbindemidlet (dvs. polyvinylalkoholløsningen) blir sprayet på bupropionhydrokloridet, med prosessparametrene vist i Tabell 2:

Når granuleringen er fullført, får granulene tørke og deretter avkjøle til en temperatur på ikke mer enn ca. 35 °C. Bupropionhydrokloridgranulene blir deretter ført gjennom en nettsil med porestørrelse på 1,4 mm.

Smøremidlet (glyserylbehenat) sammen med de silte granulene blir deretter blandet i en V-Blender inntil blandingen er blandet uniformt. Den resulterende blandingen blir presset til tablettkjerner ved anvendelse av en roterende tablettpresse (Manesty Unipress) med en gjennomsnittlig hardhet fra ca. 8 Sc til ca. 25 Sc og en gjennomsnittlig tykkelse fra ca. 3,9 mm til ca. 4,5 mm for 150 mg tablettkjernene, og en gjennomsnittlig hardhet fra ca. 12 Sc til ca. 33 Sc og en gjennomsnittlig tykkelse fra ca. 4,8 mm til ca. 5,4 mm for 300 mg tablettkjernene. Friabilitet til tablettkjernene for begge dosestyrker er ikke mer enn 0,8 %. Tablettkjernene blir deretter drasjert med drasjeringsformuleringene med kontrollert frigjøring vist i Tabell 3: Mykningsmiddel (polyetylenglykol 1450) etterfulgt av vannuløselig, vannpermeabel, filmdannende polymer (etylcellulose 100) blir satt til en del av en blanding av denaturert etylalkohol og isopropylalkohol. Når det er blandet, blir den vannløselige polymeren gradvis satt til blandingen ovenfor for å unngå store partikler eller klumper. Løsningen blir blandet til homogenitet. Resten av denaturert etylalkohol og isopropylalkohol blir deretter satt til drasjeringsblandingen og blanding fortsetter inntil en homogen løsning er oppnådd. Drasjeringsløsningen blir deretter ført gjennom en DeBee Homogenizer (dysestørrelse 7, prosesstrykk på 8500 ± 2000 psi og tilbaketrykk på 1000 ± 250 psi). Den homogeniserte drasjeringsløsningen blir deretter sprayet på tablettkjernene i en tablettdrasjerer (0'Hara 36 Side Vent) med prosessparametrene vist i Tabell 4:

Drasjering av tablettkjernene med drasjeringsløsningen med kontrollert frigjøring fortsetter inntil en vektøkning på ca. 24 mg (våtdrasjeringsområde på ca. 22 til ca. 26 mg) og en vektøkning på ca. 29 mg (våtdrasjeringsområde på ca. 27 til ca. 31 mg) blir oppnådd for henholdsvis 150 mg og 300 mg tablettkjernene. Når den ønskede vektøkningen er nådd, blir drasjeringen stanset og de drasjerte tablettkjernene blir tørket ved en innløpslufttemperatur på ca. 35 ± 2 °C med en kjelehastighet innstilt på ca. 2 rpm. De tørkede og avkjølte drasjerte tablettkjernene blir deretter drasjert med fuktighetsbarriereformuleringen vist i Tabell 5:

Mykningsmiddelkombinasjonen, fortrinnsvis polyetylenglykol 1450 og trietylsitrat, blir først løst i en del av det rensede vannet og blandet til homogenitet. Mens mykningsmiddelløsningen blir blandet, blir metakrylsyrekopolymeren, fortrinnsvis Eudragit<®>L 30 D-55, ført gjennom et nettfilter med porestørrelse på 0,3 mm i en separat beholder. Mykningsmiddelløsningen blir deretter satt til metakrylsyrekopolymeren og blandet inntil en homogen løsning er oppnådd. Mens metakrylsyrekopolymer/mykningsmiddelløsningen blir blandet, blir permeabilitetsforsterkeren, fortrinnsvis silikondioksyd, løst i resten av vannet og blandet med en intensivblander inntil suspensjonen er homogen. Den endelige fuktighetsbarriereløsningen blir fremskaffet ved å blande permeabilitetsforsterkerløsningen med blandingen av metakrylsyrekopolymer/ mykningsmiddel. Den homogeniserte fuktighetsbarriereløsningen blir deretter sprayet på de drasjerte tablettkjernene med kontrollert frigjøring i en drasjeringskjele med prosessparametrene vist i Tabell 6:

Fuktighetsbarrieren blir tilsatt inntil en vektøkning på ca. 7 mg

(våtdrasjeringstablettområde på ca. 6,3 til ca. 7,7 mg) og ca. 10,5 mg (våtdrasjeringstablettområde på ca. 9,5-11,5 mg) blir oppnådd for henholdsvis dosen på 150 mg og 300 mg av tabletter med modifisert frigjøring. Når den ønskede vektøkningen er nådd, blir drasjeringen stanset og de drasjerte tablettene blir tørket ved en innløpslufttemperatur på ca. 35 ± 2 °C med en kjelehastighet innstilt på ca. 2 rpm.

De drasjerte tablettene blir til slutt påført egnede kjennetegn ved anvendelse av egnet sort farge, slik som for eksempel Opacode<®>S-1-8090 sort farge, ved anvendelse av en tablettprinter (Print International).

Oppløsningsprofilen for hver av de tre dosene på 150 mg og 300 mg ble bestemt under de følgende oppløsningsbetingelsene:

Medium: 900 ml, 0,1 N HCI

Fremgangsmåte: USP type l-apparat (150 mg dose)/USP type ll-apparat (300 mg

dose), ved 75 rpm og 37 °C

Resultatene er presentert i Tabell 7 som gjennomsnittlig prosent frigjøring av det totale bupropionhydrokloridinnholdet i de drasjerte tablettene:

Den gjennomsnittlige oppløsningsprofilen for de tre ulike tablettene på 150 mg og 300 mg med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid er vist i henholdsvis Figur 1A og 1B. Formulering C og C for doseringsformene på 150 mg og 300 mg ble valgt for alle videre tester og produksjon.

2. Stabilitet av tablettformuleringene med modifisert frigjøring

Formuleringene er frie for en stabilisator. For å bestemme stabiliteten til bupropionhydroklorid i fravær av stabilisator, ble stabilitetstester utført både under akselererte betingelser over 6 måneder ved 40 °C ± 2 °C/75 % RH ± 5 % RH og under langtidsbetingelser over 12 og 18 måneder ved 25 °C ± 2 °C/60 % RH ± 5 % RH. På slutten av den spesifiserte tidsperioden ble tablettene analysert ved HPLC for urenheter som følge av nedbrytning av bupropionhydroklorid. Nedbrytningsproduktene omfattet de nevnt i USP (26. utgave, s. 281) og hvilke som helst andre topper som fremkom på kromatogrammet. Resultatene av stabilitetsanalysen under både akselererte- og langtidsbetingelser for begge doseringsformene på 150 mg og 300 mg er vist i Tabell 8, 9 og 10: Stabilitetsdataene til 48 måneder ble evaluert ved statistisk sluttanalyse for hver dosestyrke av tablett med modifisert frigjøring. Sluttplott er presentert i Figur 2A og 2B. De "data-styrte" spesifiseringene ble avledet ved å vurdere nivået av det øvre konfidensintervallet projisert til 48 måneder.

EKSEMPEL 2

1. Fuktighetsbarrieren er ikke en enterodrasjering

Formålet med denne studien var å vise at tablettene med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen ikke er enterodrasjert. Formuleringen med modifisert frigjøring er basert på en tablettkjerne omfattende bupropionhydroklorid, et bindemiddel og et smøremiddel. Tablettkjernen blir drasjert med en drasjering med kontrollert frigjøring, som fungerer ved å kontrollere frigjøring av bupropionhydroklorid. De drasjerte tablettkjernene med kontrollert frigjøring blir deretter drasjert med en fuktighetsbarriere, som vesentlig hindrer eller forsinker absorpsjon av fuktighet.

Frigjøring av medikamentet ble målt spektrofotometrisk ved en to-trinns oppløsningsprosedyre ved anvendelse av USP enterodrasjerings-oppløsningsbetingelser fremgangsmåte B ("Basket" ved 75 rpm) for å evaluere

tablettintegriteten. Resultatene av testene er vist i Tabell 11 og 12:

Ved sur pH (0,1 N HCI) blir ca. 7 % av bupropionhydrokloridet frigjort i løpet av 2 timer, ved pH 6,8 blir imidlertid ca. 21 % av bupropionhydrokloridet frigjort i løpet av 1 time. Følgelig oppfyller ikke tabletten med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen USP-kravet for en enterodrasjert tablett, dvs. etter 2 timer i surt medium (0,1 N HCI) overstiger ingen individuelle verdier 10 % løst aktivt medikament og ikke mindre enn 75 % løst i løpet av 45 minutter i buffer med pH 6,8.

Funksjonaliteten til fuktighetsbarrieren som en ikke-enterodrasjering ble videre vist ved direkte drasjering av 150 mg tablettkjerner med fuktighetsbarrieren. Tabell 13 viser at oppløsningsresultatene (de første 2 timene i surt medium) ikke oppfyller USP-kravene for en enterodrasjert tablett.

Medium: 900 ml 0,1 N HCI

Fremgangsmåte: USP-apparat type I ved 75 rpm ved 37 °C

En buffertest ble ikke utført på grunn av den høye frigjøringen i det sure mediet.

2. Fuktighetsbarrieren fungerer ved vesentlig å hindre eller forsinke absorpsjon av fuktighet. Funksjonaliteten til fuktighetsbarrieren som en drasjering som vesentlig hindrer eller forsinker absorpsjon av fuktighet ble bekreftet ved å bestemme Karl-Fischer fuktighetsinnholdet av enten tablettkjerner drasjert med kontrollert frigjøring eller tablettkjerner drasjert med fuktighetsbarriere for 300 mg tablettkjernene. Fremstillingen for formuleringene er som beskrevet i Eksempel 1. De respektive drasjerte tablettene ble plassert separat under akselererte betingelser (40 °C ± 2 °C/75 % RH ± 5 % RH) i en åpen glasskål i 10 dager. Som vist i Tabell 14, er fuktighetsinnholdetfor de drasjerte tablettkjernene med kontrollert frigjøring høyere enn for de fuktighetsbarrieredrasjerte tablettkjernene.

Dataene presentert i Tabell 13 og 14 demonstrerer at fuktighetsbarrieren ikke fungerer som en enterodrasjering som definert ved USP. I stedet demonstrerer dataene funksjonaliteten til fuktighetsbarrieren som en drasjering, som vesentlig hindrer eller forsinker absorpsjon av fuktighet.

EKSEMPEL 3

Målet med denne studien var for å undersøke dosestyrkeekvivalensen av de følgende testproduktstyrkene på 150 mg og 300 mg av tabletter med modifisert

frigjøring av bupropion HCI under fastende betingelser. En toveis, crossover, åpen, enkeltdose, fastende dosestyrkeekvivalensstudie ble utført av to styrker (150 mg og 300 mg) av tabletter med modifisert frigjøring av bupropion HCI ifølge oppfinnelsen.

Tablettene med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen ble administrert én gang daglig i normale, friske, ikke-røykende menn og kvinner.

Studiedesignen involverte en 2-periode, 2-behandling, enkeltdose crossover-design under fastende betingelser. Studieperiodene ble separert med en 3-ukers utvaskingsperiode. Totalt 36 individer (19 menn, 17 kvinner) ble innrullert i studien, hvorav 35 av individene (19 menn, 16 kvinner) fullførte studien. Individer fikk administrert følgende behandlinger: A) 2 x 150 mg q.d. tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen administrert oralt med 240 ml vann med omgivende temperatur etter faste natten over på minst 10 timer. B) 1 x 300 mg q.d. tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen administrert oralt med 240 ml vann med omgivende temperatur etter faste natten over på minst 10 timer.

De grafiske gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonsprofilene (ng/ml) av bupropion og dets metabolitter hydroksybupropion, bupropiontreoaminoalkohol og erytroaminoalkohol over en 120-timers tidsperiode etter administrering av 2 x 150 mg én-gang-daglig og 1 x 300 mg én-gang-daglig doseringsformer er vist i henholdsvis

Figur 3A-D.

Tabellene 15a-d gir gjennomsnitt (± SD) av farmakokinetikkdata for bupropion etter administrering av dosestyrke på 2 x 150 mg av tabletter administrert én gang daglig eller dosestyrke på 300 mg av tablett administrert én gang daglig: De relative (2 x 150 mg (q.d.) vs. 1 x 300 mg (q.d.)) biotilgjengelighetsanalysedataene for AUCo-inf, AUCo-t og Cmakstransformert ved anvendelse av den naturlige logaritmen under fastende betingelser er oppsummert i Tabell 16 for bupropion og dets metabolitter:

Resultatene viser at både tablett med dosestyrke på 150 mg gitt som to tabletter én gang daglig og tablett med 300 dosestyrke gitt én gang daglig av tablettene med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen som er beskrevet her og i Eksempel 1 er ekvivalente med hverandre i form av deres farmakokinetiske parametre for bupropion og dets metabolitter.

EKSEMPEL 4

En firveis, crossover, åpen, enkeltdose, fastende og mateffekt-komparativ biotilgjengelighetsstudie av 150 mg tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid som beskrevet her og i Eksempel 1 og Zyban<®>150 mg tabletter ble utført i normale, friske, ikke-røykende menn og kvinner. Denne studien ble utformet for å evaluere hastigheten og omfanget av absorpsjon av bupropion i ikke-fastende og fastende tilstand etter administrering av dosestyrke på 150 mg av tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid som er beskrevet her og i Eksempel 1. Parallelt ble hastigheten og omfanget av absorpsjon av bupropion i ikke-fastende og fastende tilstand etter administrering av dosestyrke på 150 mg av Zyban<®>tabletter også evaluert i denne studien.

Studiedesignen fulgte en 2-periode, 2-behandling, enkeltdose crossover-design under fastende og ikke-fastende betingelser. Studieperiodene ble separert med en 2-ukers utvaskingsperiode. Totalt ble 35 individer (24 menn, 11 kvinner) innrullert i studien, hvorav 32 av individene (22 menn, 10 kvinner) fullførte studien. Individene fikk administrert følgende behandlinger: A) 150 mg q.d. tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen under fastende betingelser, B) 150 mg q.d. tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen under ikke-fastende betingelser,

C) 150 mg q.d. Zyban<®>tabletter under fastende betingelser, og

D) 150 mg q.d. Zyban<®>tabletter under ikke-fastende betingelser.

De grafiske gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonsprofilene (ng/ml) av bupropion og dets metabolitter hydroksybupropion, bupropiontreoaminoalkohol og erytroaminoalkohol over en 72-timers tidsperiode etter administrering av 1 x 150 mg én gang daglig av tabletter med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen og 1 x 150 mg én-gang-daglig doseringsform av Zyban<®>er vist i Figurene 4A-E.

Tabell 17 tilveiebringer gjennomsnitt (± SD) av farmakokinetikkdata for bupropion etter administrering av dosestyrke på 150 mg av tabletter med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen eller de tidligere kjente kommersielt tilgjengelige Zyban<®>

tablettene under fastende og ikke-fastende betingelser for bupropion og dets metabolitter:

De relative (tabletter med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen fastende vs. ikke-fastende) biotilgjengelighetsanalysedataene for AUCo-inf, AUCo-t og Cmakstransformert ved anvendelse av den naturlige logaritmen under både fastende og fastende betingelser er oppsummert i Tabell 18 for bupropion og dets metabolitter: Resultatene i Tabell 18 viser at biotilgjengeligheten av bupropion og dets metabolitter ikke viser en mateffekt, dvs. tablettene med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen inneholdende bupropionhydroklorid er bioekvivalente i nærvær eller fravær av mat, som vist ved det faktum at 90 % Cl av forholdet mellom de geometriske gjennomsnittene for AUCo-inf(og AUCo-t når passende) og Cmaksi fastende vs. ikke-fastende tilstand fallt innenfor de FDA-indikerte grensene på 80-125 %.

EKSEMPEL 5

En toveis, crossover, åpen, enkeltdose, mateffekt, komparativ

biotilgjengelighetsstudie av dosestyrke på 300 mg av tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen i normale, friske, ikke-røykende menn og kvinner.

Studien ble designet for å evaluere effekten av mat på hastigheten og omfanget av absorpsjon av den én-gang-daglige dosestyrken på 300 mg av tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen under enkeltdosebetingelser. Studiedesignen fulgte en 2-periode, 2-behandling, enkeltdose crossover-design under fastende og ikke-fastende betingelser. Studieperiodene ble separert med en 2-ukers utvaskingsperiode. Totalt 36 individer (26 menn, 10 kvinner) ble innrullert i studien, hvorav 32 av individene (23 menn, 9 kvinner) fullførte studien. Individer fikk administrert følgende:

A) 1 x 300 mg tablett med modifisert frigjøring etter en 10 timers faste.

B) 1 x 300 mg tablett med modifisert frigjøring etter fullstendig inntak av en frokost med høyt fettinnhold.

De grafiske gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonsprofilene (ng/ml) av bupropion og dets metabolitter hydroksybupropion, bupropiontreoaminoalkohol og erytroaminoalkohol over en 120-timers tidsperiode etter administrering av 1 x 300 mg én gang daglig av tablettene med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen under ikke-fastende og fastende betingelser er vist i henholdsvis Figur 5A-D.

Tabell 19 tilveiebringer gjennomsnitt (± SD) av farmakokinetikkdata for bupropion og dets metabolitter etter administrering av dosestyrke på 300 mg av tabletter med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen under fastende og ikke-fastende betingelser: De relative (ikke-fastende vs. fastende) biotilgjengelighetsanalysedataene for AUCo-inf, AUCo-t og Cmakstransformert ved anvendelse av den naturlige logaritmen under både fastende og fastende betingelser for bupriopion og dets metabolitter er oppsummert i Tabell 20:

Resultatene i Tabell 20 viser at biotilgjengeligheten av bupropion og dets metabolitter fra dosestyrke på 300 mg av tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen ikke viser en mateffekt, som vist ved det faktum at 90 % Cl av forholdet mellom de geometriske gjennomsnittene for AUCo-inf(og AUCo-t når passende) og Cmaksi ikke-fastende vs. fastende tilstand fallt innenfor de FDA-indikerte grensene på 80-125 %.

EKSEMPEL 6

En toveis, crossover, likevekt, multippeldose, åpen, fastende, komparativ biotilgjengelighetsstudie av en én-gang-daglig bupropionhydroklorid 300 mg tablett med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen versus tre-ganger-daglig Wellbutrin<®>100 mg tabletter med umiddelbar frigjøring ble utført i normale, friske, ikke-røykende menn og kvinner. Denne studien ble designet for å evaluere biotilgjengeligheten av en én-gang-daglig 300 mg dosestyrke av tablettene med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen i forhold til de tidligere kjente kommersielt tilgjengelige tre-ganger-daglig Wellbutrin<®>tablettene med umiddelbar frigjøring under likevekt, fastende betingelser.

Studien ble designet som en 2-periode, 2-behandling, doseeskalert, multippeldose crossover-studie under fastende betingelser med en 2-ukers utvaskingsperiode mellom de to studieperiodene. Totalt 40 individer (27 menn, 13 kvinner) ble innrullert i studien, hvorav 30 individer (22 menn, 8 kvinner) fullførte studien. Individer fikk administrert følgende doseringsregime: A) Wellbutrin<®>100 mg tabletter ble administrert oralt ved 0,0 timer (med start kl. 07:00) på dag 1, 2 og 3 (b.i.d.) med 240 ml vann med omgivende temperatur etter faste natten over på minst 10 timer. Alle individer mottok også en andre dose av 1 Wellbutrin<®>100 mg tabletter etter 12,0 timer med 240 ml vann med omgivende temperatur etter en faste på minst 1 time. På dagene 4-13 mottok individer én dosestyrke på 300 mg av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen ved 0,0 timer (med start kl. 07) med 240 ml vann med omgivende temperatur etter faste natten over på minst 10 timer. B) Wellbutrin<®>100 mg tabletter ble administrert oralt ved 0,0 timer (med start kl. 07:00) på dag 1, 2 og 3 (b.i.d.) med 240 ml vann med omgivende temperatur etter faste natten over på minst 10 timer. Alle individer mottok også en andre dose av 1 Wellbutrin<®>100 mg tablett etter 12,0 timer med 240 ml vann med omgivende temperatur etter en faste på minst 1 time. På dagene 4-13 mottok individer 1 Wellbutrin<®>100 mg tablett ved 0,0 timer (med start kl. 07:00) med 240 ml vann med omgivende temperatur, etter faste natten over på minst 10 timer. Alle individer mottok deretter en andre dose av 1 Wellbutrin<®>100 mg

tablett etter 6,0 timer med 240 ml vann med omgivende temperatur etter en faste på minst 1 time. Alle individer mottok også en tredje dose av 1 Wellbutrin<®>100 mg tablett etter 12,0 timer med 240 ml vann med omgivende temperatur, etter en faste på minst 1 time.

De grafiske gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonsprofilene (ng/ml) av bupropion og dets metabolitter hydroksybupropion, bupropiontreoaminoalkohol og erytroaminoalkohol over studieperioden etter administrering av 1 x 300 mg én gang daglig av tabletter med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen og Wellbutrin<®>3 x 100 mg tabletter er vist i henholdsvis Figur 6A-E.

Tabell 21 tilveiebringer gjennomsnitt (± SD) av farmakokinetikkdata for bupropion etter administrering av dosestyrke på 300 mg én gang daglig av tablett med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen eller tre-ganger-daglig av tidligere kjent kommersielt tilgjengelig Wellbutrin<®>100 mg tablett:

De relative (tabletter med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen vs. Wellbutrin<®>) biotilgjengelighetsanalysedataene for AUCo-r og Cmaksfor bupropion og dets metabolitter transformert ved anvendelse av den naturlige logaritmen er oppsummert i Tabell 22:

Resultatene i Tabell 21 og 22 viser at en dosestyrke på 300 mg av tablett med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen administrert én gang daglig er bioekvivalent til 100 mg dosestyrke av Wellbutrin<®>med umiddelbar frigjøring administrert tre ganger daglig.

EKSEMPEL 7

En toveis, likevekt, crossover, åpen, multippeldose, fastende, komparativ biotilgjengelighetsstudie av 300 mg tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen versus tidligere kjent kommersielt tilgjengelig 150 mg Zyban<®>produkt ble utført i normale, friske, ikke-røykende menn og kvinner. Studien ble designet for å sammenligne biotilgjengeligheten av 300 mg q.d. doseringsformen av tablettene med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen mot de tidligere kjente kommersielt tilgjengelige 150 mg b.i.d. Zyban® tablettene.

Studiedesignen fulgte en 2-periode, 2-behandling, multippeldose crossover-design under fastende betingelser. Studieperiodene ble separert med et 2-ukers utvaskingsintervall. Totalt 54 individer (40 menn, 14 kvinner) ble innrullert i studien, hvorav 49 av individene (37 menn, 12 kvinner) fullførte studien. Individer fikk administrert 150 mg q.d. Zyban<®>tabletter fra dag 1-3 av studien. Dag 4-17 ble fulgt av: A) 300 mg q.d. tabletter med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen.

B) 150 mg b.i.d. Zyban<®>tabletter.

De grafiske gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonsprofilene (ng/ml) av bupropion og dets metabolitter hydroksybupropion, bupropiontreoaminoalkohol og erytroaminoalkohol i løpet av studieperioden etter administrering av 1 x 300 mg én gang daglig av tabletter med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen og 2 x 150 mg (b.i.d.) Zyban<®>tabletter under fastende betingelser er vist henholdsvis i Figur 7A-E. Tabell 23 tilveiebringer gjennomsnitt (± SD) av farmakokinetikkdata for bupropion etter administrering én gang daglig av dosestyrken på 300 mg av tablett med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen eller tidligere kjent kommersielt tilgjengelig 150 mg b.i.d. Zyban® tablett:

De relative (tabletter med modifisert frigjøring ifølge oppfinnelsen vs. Zyban<®>) biotilgjengelighetsanalysedataene for AUCo-r, Cmaksog Cmintransformert ved anvendelse av den naturlige logaritmen for bupropion og dets metabolitter er oppsummert i Tabell 24:

Resultatene i Tabell 23 og 24 viser at en 300 mg (q.d.) dosestyrke av tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid ifølge oppfinnelsen er bioekvivalent med tidligere kjent kommersielt tilgjengelig 150 mg b.i.d "sustained-release" Zyban<®>

tablett.

EKSEMPEL 8 (KOMPARATIVT EKSEMPEL)

En 150 mg og 300 mg bupropionhydrokloridformulering ble fremstilt som beskrevet i US patent nr. 6.143.327 og de farmakokinetiske parametrene og relative biotilgjengelighetsdataene vurdert for bioekvivalens. Andelene av komponentene anvendt i kjernen, første og andre drasjeringsformuleringer er som vist i Tabell 25: En pilot, treveis, multippeldose, åpen, fastende, komparativ biotilgjengelighetsstudie av bupropionhydrokloridtabletter (2 x 150 mg q.d.) laget i henhold til '327-patenten ('327-patentformuleringen) versus de kommersielt tilgjengelige Zyban<®>"sustained-release" tablettene (1 x 150 mg b.i.d.) og Wellbutrin® tablettene (t.i.d.) ble utført i normale, friske, røykende og ikke-røykende frivillige menn. Formålet med studien var å evaluere den relative biotilgjengeligheten av bupropionhydroklorid 150 mg av 327-formuleringen (2 x 150 mg q.d.) relativ til Zyban<®>150 mg "sustained-release" tabletter (1 x 150 mg b.i.d.) og Wellbutrin<®>100 mg tabletter (1 x 100 mg t.i.d.) under enkeltdose- eller fastende likevektsbetingelser.

Tabell 26 viser gjennomsnitt (± SD) av plasmakonsentrasjon-tid profiler for bupropion (ng/ml) under enkeltdosebetingelser:

Tabell 27 tilveiebringer gjennomsnitt (± SD) av farmakokinetikkdata for bupropion etter administrering av tablettene vist i Tabell 25:

De relative biotilgjengelighetsanalysedataene for AUC0-24(ng t/ml) og Cmaks(ng/ml) vist i Tabell 27, transformert ved anvendelse av den naturlige algoritmen, er oppsummert i Tabell 28:

Tabell 29 viser gjennomsnitt (± SD) likevektplasmakonsentrasjon-tid profilene for bupropion (ng/ml) for tablettsammensetningen vist i Tabell 25:

Tabell 30 viser gjennomsnitt (+ SD) av farmakokinetikkdata for bupropion under likevektsbetingelser etter administrering av tablettene vist i Tabell 25:

De relative biotilgjengelighetsanalysedataene for AUC0-24(ng t/ml) og Cmaks(ng/ml) vist i Tabell 30, transformert ved anvendelse av den naturlige algoritmen, er oppsummert i Tabell 31:

327-formulering 71%-91% 80% 20,06% 82%-108% 94% 22,65% vs. Zyban®

327-formulering 64%-82% 73% 20,06% 62 % - 82 % 72% 22,65% vs. Wellbutrin<®>

De farmakokinetiske og relative biotilgjengelighetsdataene viser at 90 % Cl for formuleringen som er beskrevet i '327-patenten ikke faller innenfor FDA-indikert 80 % -125 % område for at et produkt skal være bioekvivalent. Følgelig viser resultatene at '327-patentformuleringen ikke er bioekvivalent til kommersielt tilgjengelige Zyban<®>/Wellbutrin<®>SR eller Wellbutrin® tabletter.

Claims

1. Tablett med modifisert frigjøring,karakterisert vedat den omfatter: (iii) en kjerne omfattende en effektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt av bupropion og konvensjonelle tilsetningsmidler; (iv) en første drasjering med kontrollert frigjøring som omgir nevnte kjerne, hvor nevne drasjering med kontrollert frigjøring omfatter en vannuoppløselig vannpermeabel filmdannende polymer, et mykningsmiddel og en vannoppløselig polymer, hvor forholdet mellom vannuoppløselig vannpermeabel filmdannende polymer: mykningsmiddel: vannoppløselig polymer er fra 3:1:4 til 5:1:3; og (v) en fuktighetsbarriere som omgir nevnte første drasjering med kontrollert frigjøring, hvor fuktighetsbarrieren omfatteren enterisk polymer, et mykningsmiddel og en permeabilitetsforsterker, hvor permeabilitetsforsterkeren er tilstede i en mengde på fra 20 vekt-% til 40 vekt- -t) av fuktighetsbarriere tørrvekten, der tabletten med modifisert frigjøring er bioekvivalent og har en oppløsningsprofil slik at det etter 2 timer ikke er frigjort mer enn 20 % av bupropioninnholdet, etter 4 timer er 15 % til 45 % av bupropioninnholdet frigjort, etter 8 timer er 40 % til 90 % av bupropioninnholdet frigjort og etter 16 timer er ikke mindre enn 80 % av bupropioninnholdet frigjort.

2. Tablett med modifisert frigjøring ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte tablett med modifisert frigjøring er bioekvivalent og der nevnte tablett med modifisert frigjøring, når administrert til en pasient med behov for slik administrering i fastende tilstand, tilveiebringer en Cmaksav bupropion i blodplasma mellom 3 timer og 8 timer (Tmaks) etter administrering av tabletten med modifisert frigjøring, fortrinnsvis 5 timer (Tmaks) etter administrering av tabletten med modifisert frigjøring.

3. Tablett med modifisert frigjøring ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat nevnte fuktighetsbarriere ikke fungerer som en enterodrasjering som definert ved en USP-test som krever for en enterodrasjert tablett, når plassert i 0,1 N HCI i én time, at den totale mengden av medikament frigjort fra kjernen ikke overstiger 10 % og ikke mindre enn 75 % av medikamentet blir frigjort i løpet av 45 minutter i buffer med pH 6,8.

4. Tablett med modifisert frigjøring ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat tilsetning av fuktighetsbarrieren på den drasjerte tabletten med kontrollert frigjøring ender med en total vektøkning på ikke mer enn 6 % i forhold til tablettens tørrvekt, fortrinnsvis ikke mer enn 2,5 % i forhold til tablettens tørrvekt.

5. Tablett med modifisert frigjøring ifølge et hvilket som helst av kravene krav 1-3,karakterisert vedat den enteriske polymeren er en akrylisk polymer.

6. Tablett med modifisert frigjøring ifølge krav 5,karakterisert vedat nevnte akryliske polymer er en metakrylsyrekopolymer type C.

7. Tablett med modifisert frigjøring ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 ,karakterisert vedat den blir valgt fra en tablett som omfatter 150 mg av nevnte farmasøytisk akseptable salt av bupropion, og mengden av nevnte enteriske polymer er i området fra 1 % til 3 % av tablettens tørrvekt og omfatter 55 % til 70 % av fuktighetsbarrierens tørrvekt, eller en tablett som omfatter 300 mg av nevnte farmasøytisk akseptable salt av bupropion, og mengden av nevnte enteriske polymer er i området fra 1,5 % til 3,0 % av tablettens tørrvekt og omfatter fra 30 % til 90 % av fuktighetsbarrierens tørrvekt.

8. Tablett med modifisert frigjøring ifølge hvilket som helst av kravene 1-7,karakterisert vedat polymeren er Eudragit L 30 D-55.

9. Tablett med modifisert frigjøring ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedat nevnte tablett har en oppløsningsprofil valgt fra: (a) en oppløsningsprofil slik at etter 2 timer er 2 % til 18 % av bupropioninnholdet frigjort, etter 4 timer er 21 % til 37 % av bupropioninnholdet frigjort, etter 8 timer er 60 % til 85 % av bupropioninnholdet frigjort og etter 16 timer er ikke mindre enn 93 % av bupropioninnholdet frigjort, (b) en oppløsningsprofil slik at etter 2 timer er 4 % til 8 % av bupropioninnholdet frigjort, etter 4 timer er 28 % til 34 % av bupropioninnholdet frigjort, etter 8 timer er 68 % til 74 % av bupropioninnholdet frigjort og etter 16 timer er ikke mindre enn 96 % av bupropioninnholdet frigjort, eller (c) en oppløsningsprofil slik at etter 2 timer er 5 % av bupropioninnholdet frigjort, etter 4 timer er 32 % av bupropioninnholdet frigjort, etter 8 timer er 74 % av bupropioninnholdet frigjort og etter 16 timer er ikke mindre enn 99 % av bupropioninnholdet frigjort.

10. Tablett med modifisert frigjøring ifølge ethvert foregående krav,karakterisert vedat nevnte farmasøytisk akseptable salt av bupropion er bupropionhydroklorid.

11. Tablett med modifisert frigjøring ifølge ethvert foregående krav,karakterisert vedat nevnte bupropion foreligger ved minst 94 vektprosent av kjernen.

12. Tablett med modifisert frigjøring ifølge ethvert foregående krav,karakterisert vedat nevnte konvensjonelle tilsetningsmidler videre omfatter et bindemiddel og et smøremiddel.

13. Tablett med modifisert frigjøring ifølge krav 12,karakterisert vedat nevnte bindemiddel foreligger fra 1 til 6 vektprosent av kjernens tørrvekt, fortrinnsvis 3 vektprosent av kjernens tørrvekt.

14. Tablett med modifisert frigjøring ifølge krav 12 eller 13,karakterisertv e d at nevnte bindemiddel blir valgt fra gruppen bestående av modifisert stivelse, gelatin, polyvinylpyrrolidon, cellulosederivater, polyvinylalkohol og hvilken som helst kombinasjon derav.

15. Tablett med modifisert frigjøring ifølge hvilket som helst av kravene 12-14,karakterisert vedat nevnte smøremiddel foreligger fra 1 til 6 vektprosent av kjernens tørrvekt, fortrinnsvis 3 vektprosent av kjernens tørrvekt.

16. Tablett med modifisert frigjøring ifølge hvilket som helst av kravene 12-15,karakterisert vedat nevnte smøremiddel blir valgt fra gruppen bestående av glyserylbehenat, stearinsyre, hydrogenerte vegetabilske oljer og hvilken som helst kombinasjon derav.

17. Tablett med modifisert frigjøring ifølge et hvilket som helst av kravene 1-16,karakterisert vedat nevnte vannuløselige, vannpermeable, filmdannende polymer foreligger ved 35 til 60 vektprosent av tørrvekten til nevnte drasjering med kontrollert frigjøring, fortrinnsvis 50 vektprosent av tørrvekten til nevnte drasjering med kontrollert frigjøring, eller mer foretrukket 45 vektprosent av tablettens tørrvekt.

18. Tablett med modifisert frigjøring ifølge hvilket som helst av kravene 1-17,karakterisert vedat nevnte vannuløselige, vannpermeable, filmdannende polymer blir valgt fra gruppen bestående av en celluloseeter, en celluloseester, polyvinylalkohol og hvilken som helst kombinasjon derav.

19. Tablett med modifisert frigjøring ifølge krav 18,karakterisert vedat nevnte celluloseeter blir valgt fra gruppen bestående av etylcellulose med kvalitet PR100, etylcellulose med kvalitet PR20 og hvilken som helst kombinasjon derav.

20. Tablett med modifisert frigjøring ifølge hvilket som helst av kravene 1-19,karakterisert vedat nevnte mykningsmiddel foreligger fra 6 til 30 vektprosent av tørrvekten til nevnte drasjering med kontrollert frigjøring, fortrinnsvis 12 vektprosent av tørrvekten til nevnte drasjering med kontrollert frigjøring.

21. Tablett med modifisert frigjøring ifølge hvilket som helst av kravene 1-20,karakterisert vedat nevnte mykningsmiddel blir valgt fra gruppen bestående av polyoler, organiske estere, oljer/glyserider og hvilken som helst kombinasjon derav.

22. Tablett med modifisert frigjøring ifølge krav 21,karakterisert vedat nevnte polyol er polyetylenglykol 1450.

23. Tablett med modifisert frigjøring ifølge hvilket som helst av kravene 1-22,karakterisert vedat nevnte vannløselige polymer foreligger fra 25 til 50 vektprosent av tørrvekten til nevnte drasjering med kontrollert frigjøring, fortrinnsvis 43 vektprosent av tørrvekten til nevnte drasjering med kontrollert frigjøring.

24. Tablett med modifisert frigjøring ifølge hvilket som helst av kravene 1-23,karakterisert vedat nevnte vannløselige polymer blir valgt fra gruppen bestående av polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hvilken som helst kombinasjon derav.

25. Tablett med modifisert frigjøring ifølge hvilket som helst av kravene 1-24,karakterisert vedat forholdet mellom vannuløselig, vannpermeabel, filmdannende polymer:mykningsmiddel:vannløselig polymer er valgt fra forholdene på: (d) 4:1:3, (e) 7:2:6 til 19:5:18 eller (f) 13:4:12.

26. Tablett med modifisert frigjøring ifølge hvilket som helst foregående krav,karakterisert vedat vekten oppnådd etter tilsetning av drasjeringen med kontrollert frigjøring blir valgt fra gruppen ifølge: (a) 3 til 30 vektprosent av kjernens tørrvekt, (b) 13 til 16 vektprosent av kjernens tørrvekt, (c) 8 til 10 vektprosent av kjernens tørrvekt, (d) 15 vektprosent av kjernens tørrvekt eller (e) 9 vektprosent av kjernens tørrvekt.

27. Tablett med modifisert frigjøring ifølge hvilket som helst av kravene 1-26,karakterisert vedat nevnte enteriske polymer foreligger fra 30 til 90 vektprosent av fuktighetsbarrierens tørrvekt, fortrinnsvis 66 vektprosent av fuktighetsbarrierens tørrvekt.

28. Tablett med modifisert frigjøring ifølge hvilket som helst av kravene 1-27,karakterisert vedat nevnte mykningsmiddel foreligger ved fra 1 to 30 vektprosent av fuktighetsbarrierens tørrvekt, fortrinnsvis 10 vektprosent av fuktighetsbarrierens tørrvekt.

29. Tablett med modifisert frigjøring ifølge hvilket som helst av kravene 1-28,karakterisert vedat nevnte mykningsmiddel er en kombinasjon av en organisk ester og polyol.

30. Tablett med modifisert frigjøring ifølge krav 29,karakterisert vedat kombinasjonen av den organiske esteren og polyolen er i et forhold på 1 del organisk ester til 2 deler polyol.

31. Tablett med modifisert frigjøring ifølge krav 29 eller 30,karakterisertv e d at nevnte organiske ester er trietylester og nevnte polyol er polyetylenglykol 1450.

32. Tablett med modifisert frigjøring ifølge et hvilket som helst av kravene 1-31,karakterisert vedat nevnte permeabilitetsforsterker foreligger ved 25 vektprosent av fuktighetsbarrierens tørrvekt.

33. Tablett med modifisert frigjøring ifølge kravene 1-32,karakterisert vedat nevnte permeabilitetsforsterker blir valgt fra gruppen bestående av silikondioksyd, kolloidalt silikon, laktose, hydrofile polymerer, natriumklorid, aluminiumoksyd, kolloidalt aluminiumoksyd, silika, mikrokrystallinsk cellulose og hvilken som helst kombinasjon derav.

34. Tablett med modifisert frigjøring ifølge hvilket som helst av kravene 1-33,karakterisert vedat nevnte enteriske polymer, mykningsmiddel og permeabilitetsforsterker foreligger i et forhold på 13:2:5.

35. Tablett med modifisert frigjøring ifølge hvilket som helst av kravene 1-34,karakterisert vedat den omfatter: (iv) en kjerne omfattende en effektiv mengde av bupropionhydroklorid og konvensjonelle tilsetningsmidler; (v) en drasjering med kontrollert frigjøring som omgir nevnte kjerne, der nevnte drasjering med kontrollert frigjøring omfatter en vannuløselig, vannpermeabel, filmdannende polymer, et mykningsmiddel og en vannløselig polymer; og (vi) en fuktighetsbarriere som omgir nevnte drasjering med kontrollert frigjøring, der nevnte fuktighetsbarriere omfatter metakrylsyrekopolymer, polyetylenglykol 1450, trietylsitrat og silikondioksyd, der nevnte metakrylsyrekopolymer foreligger ved 66 vektprosent av nevnte fuktighetsbarrieres tørrvekt, nevnte polyetylenglykol 1450 og trietylsitrat foreligger ved 10 vektprosent av nevnte fuktighetsbarrieres tørrvekt i et forhold på 1 del trietylsitrat til 2 deler polyetylenglykol 1450 og nevnte silikondioksyd foreligger ved 25 vektprosent av nevnte fuktighetsbarrieres tørrvekt, der mengden av tilsatt nevnte fuktighetsbarriere ikke er mer enn 2,5 % av tablettens tørrvekt, der nevnte tablett med modifisert frigjøring er bioekvivalent og der nevnte tablett med modifisert frigjøring, når administrert til en pasient med behov for slik administrering i fastende tilstand, tilveiebringer en Cmaksav bupropion i blodplasma mellom 3 timer og 8 timer (TmakS) etter administrering av tabletten med modifisert frigjøring, fortrinnsvis 5 timer (TmakS) etter administrering av tabletten med modifisert frigjøring.

36. Tablett med modifisert frigjøring ifølge krav 35,karakterisert vedat nevnte tablett med modifisert frigjøring er bioekvivalent og der nevnte tablett med modifisert frigjøring, når administrert til en pasient med behov for slik administrering i fastende tilstand, tilveiebringer en CmakSav bupropion i området fra 60 ng/ml til 280 ng/ml i blodplasma 5 timer (Tmaks) etter administrering av en 300 mg dose én gang daglig av nevnte tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid eller en 2 x 150 mg dose én gang daglig av nevnte tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid.

37. Tablett med modifisert frigjøring ifølge krav 36,karakterisert vedat nevnte tablett med modifisert frigjøring er valgt fra en tablett med modifisert frigjøring som, når administrert til en pasient med behov for slik administrering i fastende tilstand, har en AUC(o-t) for bupropion fra 800 ng t/ml til 2850 ng t/ml etter administrering av en 300 mg dose én gang daglig av nevnte tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid eller en 2 x 150 mg dose én gang daglig av nevnte tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid, eller en tablett med modifisert frigjøring, når administrert til en pasient med behov for slik administrering i fastende tilstand, har en AUC(o-inf) for bupropion fra 840 ng t/ml til 3000 ng t/ml etter administrering av en 300 mg dose én gang daglig av nevnte tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid eller en 2 x 150 mg dose én gang daglig av nevnte tablett med modifisert frigjøring av bupropionhydroklorid.

38. Tablett med modifisert frigjøring ifølge krav 36 eller 37,karakterisertv e d at nevnte tablett med modifisert frigjøring administrert som en 2 x 150 mg dose én gang daglig eller en 300 mg dose én gang daglig til en pasient med behov for slik administrering ikke viser en mateffekt.