JP2802403B2

JP2802403B2 - 脳代謝賦活・保護剤及び脳機能改善剤

Info

Publication number: JP2802403B2
Application number: JP2056958A
Authority: JP
Inventors: 潤二山本; 隆有馬; 伸生笠原; 亮梶谷; 明洋川口; 篤佐藤
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-03-08
Filing date: 1990-03-08
Publication date: 1998-09-24
Anticipated expiration: 2013-09-24
Also published as: JPH03258720A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は脳代謝賦活・保護剤及び脳機能改善剤に関す
る。

（従来の技術）本発明における1,4−ジアザビシクロ〔4.4.0〕デカン
−５−オンはジヤーナルオブヘテロサイクリツク
ケミストリー（J.Heterocycl.Chem.）６,181（1969）に
記載の公知化合物であるが、本発明の様な脳代謝賦活・
保護剤及び脳機能改善剤としての記載は無い。

老年痴呆は近年の高齢化に伴ない、その患者数の増加
が予測され、医学的及び社会的に深刻な問題となつてい
るが、現在までのところこれを有効に治療できる薬剤は
皆無に等しく、その治療薬の出現が渇望されている。

（発明が解決しようとする課題）本発明の目的は新規な脳代謝賦活・保護剤及び脳機能
改善剤を提供することにある。

（課題を解決するための手段）本発明は式で表わされる1,4−ジアザビシクロ〔4.4.0〕デカン−５
−オンを有効成分として含有する脳代謝賦活・保護剤及
び脳機能改善剤に係る。

本発明の化合物は次の通り有用な薬理学的性質を示
す。本発明化合物は低酸素状態下（アノキシア）におけ
る脳障害を改善する。即ち日本薬理学雑誌81,421−429
（1983）、同86,323−328（1985）及び同89,355−363
（1987）で公知の実験方法を参考にし、本発明化合物を
マウスに経口投与後閉鎖容器に入れ96％の窒素と４％の
酸素の混合ガスを通じ、通気開始から呼吸停止に至るま
での生存時間を測定したところ、本発明化合物は有意に
生存時間を延長した。

又ムスカリン−コリン性作用の拮抗物質であるスコポ
ラミン0.5mg/kgをラットに皮下投与し、受動的条件回避
反応に対する作用、学習、記憶の改善作用を検討したと
ころ本発明化合物はスコポラミン健忘に対し、有意に改
善作用が認められた。実験方法としては、サイコフアー
マコロジー（Psychopharmacology）78,104−111（198
2）及びジヤパンジヤーナルオブフアーマコロジ
ー（Japan Journal of Pharmacology）37,300−302（19
85）を参考にした。ラットに獲得試行の約１時間前に馴
化試行を施し、ラツトが暗いコンパーメントへ移動して
ドアを閉めると同時に床のグリツドから4.5mAの逃避不
能なフツトシヨツクを１秒間与えた。保持テストは獲得
試行24時間後に行い、明るいコンパートメントへ入れた
ラツトが暗いコンパートメントへ移動するまでの潜時を
測定した。スコポラミンは獲得試行の30分前に、被検化
合物は獲得試行の直後に投与した。

以上の薬理学的性質は損傷を受けた神経細胞の賦活多
び記憶・学習障害の改善上有益である。

従つて、本発明化合物は医薬として、特に知能衰弱ま
たは神経衰弱、記憶喪失、老人症又は知力疲労及びアル
ツハイマー型痴呆症の治療に用いることができるばかり
でなく、その他の脳代謝賦活・保護薬や脳機能改善薬と
して有用である。

本発明における1,4−ジアザビシクロ〔4.4.0〕デカン
−５−オンはJ.Heterocycl.Chem.６,181（1969）に記載
の方法、あるいは後述する合成例の方法により製造する
ことができる。

本発明に係る脳代謝賦活・保護剤及び脳機能改善剤
（以下、単に脳機能改善薬と略記する）としての投与量
は有効成分である式（１）の1,4−ジアザビシクロ〔4.
4.0〕デカン−５−オンとして通常成人１日当り0.5〜10
00mg、好ましくは１〜500mgであり、これを１〜４回に
分けて投与するのが好ましい。投与量は患者の状態や年
齢等を考慮し、個々の場合に応じて適宜増減される。

投与は経口剤、注射剤、直腸投与用の坐剤等種々の形
態で行われる。

本発明に係る脳機能改善薬は任意慣用の製剤用担体或
いは賦形剤を通常用いられる方法により配合された組成
物として調製され、使用に供せられる。

更に具体的に述べれば経口投与用の錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤等は当業界において一般的に用いられ
ている賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、デンプン、シヨ糖、乳糖、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、アラビ
アゴム、ソルビツト、カルボキシメチルセルロース、シ
リカ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
ト、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロ
キシプロピルセルロース、ハイドロキシプロピルスター
チ、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、シエ
ラツク等を含有してもよい。錠剤は当業界において周知
の方法でコーテイングしても良い。

又経口投与用の液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶
液、シロツプ、エリキシル剤、その他であつてよく、通
常用いられる方法により調製される。

注射剤は水性又は油性の懸濁液、溶液あるいは用時溶
解する粉末充填剤、凍結乾燥剤であつてよく、通常用い
られる方法により調製される。

直腸投与のためには坐剤用組成物として提供され、当
業界において周知の製剤用担体、例えばポリエチレング
リコール、ラリノン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライ
ド等を含有してもよい。

（実施例）以下本発明を式（１）で示される1,4−ジアザビシク
ロ〔4.4.0〕デカン−５−オン〔化合物（１）〕の合成
例、及びその抗健忘作用、抗アノキシア作用、急性毒性
試験等によつて更に具体的に説明する。

合成例１ピペコリン酸258g（2.0モル）を2.0のエタノールに
懸濁し、塩化水素ガスを飽和する。この反応混合物を７
時間加熱還流した後、過剰のエタノールを留去し、得ら
れる残渣をそのまま次の反応に用いた。

上記反応で得られたピペコリン酸エチルエステル塩酸
塩300g（1.55モル）を4.0のジメチルホルムアミドに
懸濁し、炭酸水素ナトリウム261g（31モル）及びＮ−
（２−ブロモエチル）フタルイミド394g（1.55モル）を
加え、100℃にて12時間撹拌する。冷後、溶媒を留去
し、得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗する。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
し、得られる粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶
し、Ｎ−（２−フタルイミジルエチル）ピペコリン酸エ
チルエステル396g（77％）を得た。

上記化合物300g（0.91モル）及びヒドラジン・１水和
物50g（1.0モル）のエタノール（2.0）溶液を室温に
て12時間撹拌した後、１時間加熱還流する。冷後、溶媒
を留去し、酢酸エチルを加え撹拌する。結晶を別し、
液を濃縮後得られる残渣をエタノールより再結晶し、
目的とするジアザビシクロ化合物104g（74％）を得た。
得られた化合物の融点、元素分析値を次の通り示す。

融点:121〜122℃ 元素分析（％）：ＣＨＮ計算値 62.31 9.15 18.17 （実測値）（62.54）（9.33）（18.20）製剤例１化合物（１） 200mg 乳糖 500mg トウモロコシデンプン 280mg ハイドロキシプロピルセルロース 20mg 上記配合割合で通常の方法により１包当り1000mgの顆
粒剤を調製した。

製剤例２化合物（１） 100mg 乳糖 85mg 微結晶セルロース 50mg ハイドロキシプロピルスターチ 30mg タルク 4mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 上記配合割合で通常の方法により１錠当り270mgの錠
剤を調製した。

製剤例３化合物（１） 100mg 乳糖 50mg バレイシヨデンプン 50mg 微結晶セルロース 109mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 上記配合割合で通常の方法により１カプセル当り310m
gのカプセル剤を調製した。

製剤例４化合物（１） 250mg 脂肪酸トリグリセライド 750mg 上記配合割合で通常の方法により１個当り1000mgの坐
剤を調製した。

製剤例５化合物（１） 5mg 塩化ナトリウム 18mg 注射用蒸留水適量上記配合割合で通常の方法により注射剤を調製した。

試験例１抗健忘作用試験 1.実験動物実験にはラツト（Wistar 体重170〜240gの雄）を１
群６〜16匹の範囲で用いた。

2.使用薬物及び投与方法スコポラミンは生理食塩水に溶解、被検化合物は0.5
％カルボキシメチルセルロースナトリウム液中に溶解又
は懸濁した。

尚、スコポラミンは獲得試行30分前に0.5mg/kg皮下投
与とし、被検化合物は獲得試行直後に経口投与とした。

3.実験方法ステツプ−スルー（step−through）型の受動的回避
学習装置を用いた。装置は床がグリツドになつている暗
室（25×12×30cm）と上方から20ワツトの昼光色で照明
された明室（25×12×12cm）からなり、２室はギロチン
ドアで仕切られている。ラツトは獲得試行の約１時間前
に馴化試行を施した。馴化試行では明るいコンパートメ
ントにラツトを入れ、５秒後にドアを開け、ラツトの四
肢が完全に暗いコンパートメントに入つたところでドア
を閉め、10秒後暗いコンパートメントに放置した後に取
り出した。獲得試行は馴化試行の１時間後に行い、馴化
試行と同様の操作で行つたが、ラツトが暗いコンパート
メントへ移動してドアを閉めると同時に床のグリツドか
ら4.5ミリアンペア（mA）の逃避不能なフツトシヨツク
を１秒間与えた。

保持テストは獲得試行24時間後に行い、明るいコンパ
ートメントへ入れたラツトが暗いコンパートメントへ移
動するまでの潜時、つまり受動的回避反応を示した時間
を最大300秒まで測定した。尚、最大測定時間（300秒）
以上回避反応を示したラツトについては300秒を記録し
た。

比較化合物としてアニラセタムを用い、30mg/kgで潜
在時間の増加率（％）を求めた。結果はアニラセタム23
0％に比し、本発明の化合物は832％と優れた効果を示し
た。

試験例２抗アノキシア作用試験（常圧性低酸素負荷時の生存時
間に対する作用試験）マウス（ddY ５週齢、雄）を１群10匹として用い
た。被検化合物を0.5％カルボキシメチルセルロースナ
トリウム液中に溶解又は懸濁として経口投与し、１時間
後にマウスを排気口を有する透明なプラスチック容器
（13×13×16cm）に入れ、96％の窒素と４％の酸素の混
合ガスを５／分の流量で通気した。通気開始から、呼
吸停止に至るまでの観察を行い生存時間（秒）を測定し
た。結果は対照動物と比較した生存時間の増加率（％）
として第１表に示した。

試験例３急性毒性試験マウス（ddY ５週齢、雄）を１群４〜５匹として用
いた。被検化合物を0.5％カルボキシメチルセルロース
ナトリウム液中に溶解又は懸濁して経口投与した後、３
日間の観察により死亡例を測定しLD₅₀値を求めた。結果
は2000mg/kg以上であり、低毒性を示した。

（発明の効果）老人性痴呆症の治療を目的とした薬剤の条件として
は、記憶・学習障害を改善する脳機能改善作用及び脳神
経細胞の代謝賦活或いは傷害・侵襲から守る脳保護など
の作用を有することが必要であり、更に対象患者が高齢
の老人であることから副作用の少ない安全性の高い薬剤
が望まれている。従つてこの条件を満たす薬剤は老人性
痴呆の治療のために有用性を示すと言える。

第１表に示されるように、本化合物は抗健忘作用及び
抗アノキシア作用を示し、脳代謝賦活・保護作用及び脳
機能改善作用の２つの作用を有することが明らかになつ
た。更に急性毒性試験においても低毒性を示した。

以上、本化合物は脳代謝賦活・保護作用及び脳機能改
善作用の両薬理作用を有し、しかも低毒性であることか
らその有用性は明らかであり、老人性痴呆の治療に有効
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者佐藤篤埼玉県児玉郡神川町大字元原字越野161 ―１ (56)参考文献英国公開1144749（ＧＢ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/495 C07D 471/00 - 471/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式で表わされる1,4−ジアザビシクロ〔4.4.0〕デカン−５
−オンを有効成分として含有する脳代謝賦活・保護剤及
び脳機能改善剤。