LT4417B - Nauji spiro [2h-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3h)-ono dariniai, jų adityvinės druskos su rūgštimis ir juos turinčios farmacinės kompozicijos - Google Patents

Nauji spiro [2h-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3h)-ono dariniai, jų adityvinės druskos su rūgštimis ir juos turinčios farmacinės kompozicijos Download PDF

Info

Publication number
LT4417B
LT4417B LT97-193A LT97193A LT4417B LT 4417 B LT4417 B LT 4417B LT 97193 A LT97193 A LT 97193A LT 4417 B LT4417 B LT 4417B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
formula
benzopyran
spiro
piperidin
halogen
Prior art date
Application number
LT97-193A
Other languages
English (en)
Other versions
LT97193A (lt
Inventor
Kalman Harsanyi
Istvan Szabadkai
Istvan Borza
Egon Karpati
Bela Kiss
Margit Pellionisz
Sandor Farkas
Csilla Horvath
Katalin Csomor
Erzsebet Lapis
Istvan Laszlovszky
Sandor Szabo
Agnes Kis-Varga
Judit Laszy
Aniko Gere
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
Publication of LT97193A publication Critical patent/LT97193A/lt
Publication of LT4417B publication Critical patent/LT4417B/lt

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10Spiro-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Šis išradimas yra susijęs su naujais (I) formulės spiro[2H-1benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono dariniais, kurių formulė (I):
kurioje
R yra halogenas, nitrogrupė arba tiesios arba šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupė; ir jų adityvinėmis druskomis su rūgštimis, bei su jų ketvirtinėmis druskomis, kurių formulė (la):
kurioje
R ir R’ yra tokie patys arba skirtingi ir yra identiški aukščiau pateiktam R apibūdinimui arba taip pat gali reikšti vandenilj, o Z' yra vienas anijono ekvivalentas.
Aukščiau paminėti junginiai ir jų druskos turi palankų poveiki j Įvairios patologinės kilmės silpnaprotystes ir atitinkamai su jomis susijusius (jas lydinčius) simptomus.
Išradimas taip pat yra susijęs su farmacinėmis kompozicijomis, kuriose, kaip veiklusis ingredientas, yra nauji arba, kai R yra vandenilis, žinomi (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono dariniai ir/arba jų farmaciškai priimtinos druskos, ir/arba jų (la) formulės ketvirtinės druskos. Šios kompozicijos palankiai veikia įvairios1 patologinės kilmės silpnaprotystes arba atitnkamai jas lydinčius simptomus.
Be to, išradimas taip pat yra susijęs su (I) ir (la) formulių junginių gavimo būdu.
Išradimas taip pat yra susijęs su gydymo būdu, kurį sudaro vienos arba daugiau (I) formulės junginių ir/arba jų farmaciškai priimtinų druskų, ir/arba jų (la) formulės ketvirtinių druskų vienos arba daugiau dozių įvedimas žinduoliui, įskaitant žmogų, norint palengvinti įvairios patologinės kilmės silpnaprotystes arba su jomis susijusius (jas lydinčius) simptomus.
įvairaus laipsnio ir išsivystymo protinių ir pažintinių funkcijų (tokių kaip mokymasis, atmintis, sprendimo ir abstrahavimo sugebėjimai) sutrikimai yra įprasti įvairios patologinės kilmės silpnaprotysčių, pvz. Alchaimerio ligos, multiinarktinės silpnaprotystės, būsenų po insulto, silpnaprotysčių, susijusių su Parkinsono liga arba Hantingtono chorea, arba silpnaprotysčių, kurios atsiranda po hipoksijos arba apsinuodijimo, bruožai. Kadangi paciento ir ji supančių žmonių gyvenimo kokybę pagrindinai apsprendžia psichinių, protinių ir pažintinių funkcijų (mokymasis, atmintis) visuma, tai vienas iš svarbiausių įvairios etiologijos silpnaprotysčių terapijos tikslų yra apsaugoti nuo pažintinių funkcijų blogėjimo bei panaikinti atsiradusius sutrikimus ir jų padarinius.
Netikėtai buvo atrasta, kad (I) ir (la) formulių spiro[2H-1-benzopiran2,4'-piperidin]-4(3H)-ono dariniai pasižymi reikšmingu antiamneziniu poveikiu.
Yra aprašytas (I) formulės 1'-benzilspiro[2H-1-benzopiran-2,4’piperidinj-4(3H)-onas, kurio R yra vandenilis, bei kai kurie· jo dariniai [Chem. Pharm. Bull. 29, 3494-3497 (1981)]. Buvo tiriamas šių junginių inhibicinis aktyvumas į histamino pašalinimą iš krūties ląstelių, lyginant su dinatrio chromoglikatu [cheminis pavadinimas - 1,3-bis(2-karboksi-4-oksochromen-5iloksi)propan-2-olio dinatrio druska], 1'-Benzilspiro[2H-1-benzopiran-2,4'piperidin]-4(3H)-onas buvo gautas virinant su grįžtamu šaldytuvu 1-benzil-4piperidoną su 2-hidroksiacetofenonu metanolio terpėje, esant pirolidinui. Panašaus tipo reakcija neseniai buvo atlikta tarp tam tikrų ketonų ir 23 hidroksiacetofenono toluene, pridėjus pirolidino [Synthesis 886 (1978)]. Šio metodo palanki ypatybė yra ta, kad galima azeotropiškai nudistiliuoti ciklokondensacijos metu susidarant] vandenį.
Pagal aukščiau cituotą Chem. Pharm. Bull. publikaciją, (I) formulės 1’benzilspiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono, kuriame R yra vandenilis, lydymosi temperatūra yra 91-93 °C. Tačiau, mūsų pakartoti šio junginio gavimo eksperimentai parodė, kad lydymosi temperatūra kiekvienu atveju yra apie 10°C aukštesnė (103-104°C) ir nepriklauso nuo to, ar jis buvo gautas a) ar b) būdu. Šis faktas gali būti paaiškintas arba didesniu priemaišų kiekiu arba tuo, kad jo cheminė struktūra skiriasi nuo literatūroje aprašyto junginio.
Daug daugiau spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidinj-4(3H)-ono darinių yra aprašyta Europos patentinėje paraiškoje Nr. 0431943 A2, susijusioje su antiaritminiais iii klasės faktoriais. Pagal š] patentinį dokumentą labai didelė tikslinių junginių įvairovė yra aprašoma bendrų formulių pavidalu; jų pavadinimai duoti daug mažesniam tokių junginių skaičiui. Jų pailiustruoti junginiai, kurie yra struktūriškai artimi mūsų išradimo tiksliniams junginiams, skiriasi nuo mūsų išradimo junginių pakaitų požiūriu. Bendrai imant, jiems yra būdingas pakaitas (pvz., metansulfonilamino-, metoksi-, metiltio-, dimetilamino- arba acetamidogrupė) žiedų sistemos 6-je padėtyje. Jie yra panašūs tuo, kad aromatinis pakaitas (jeigu yra) yra prijungtas prie azoto per alkilo grandinę, turinčią mažiausiai du atomus. Giminingiausias aprašytas junginys yra 1'-[p-nitrofėnil)etiI]-spira[2H-1 -benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3H)ono vandenilio chlorido pusiauhidratas (68 pavyzdys). Šioje patentinėje paraiškoje nėra aprašomi jokie specifiniai farmakologiniai rezultatai. Tikrai efektyvios medžiagos iš didelės apimties šio patentinio dokumento yra akcentuojamos J. Med. Chem. 35, 3973 (1992); jie yra įprasti 6metansulfonilamino dariniai ir kiekvienu atveju prie azoto, kaip pakaitas, yra 2-ariletilas arba 2-heteroariletilas. įvardintas tiktai vienas darinys, kuris 6-je padėtyje neturi jokio pakaito, bet jis yra 1 ’ [-2-(2-piridil)etilj-darinys.
Pagal aukščiau aprašytus junginius galima konstatuoti, kad tarp (I) formulės junginių tik 1’-benzilspiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidinj-4(3H)4 onas, kuriame R yra vandenilis, yra žinomas (jeigu aukščiau paminėtas lydymosi temperatūros nukrypimas yra neįskaitomas), bet jo (la) formulės ketvirtinis darinys taip pat naujas.
Remiantis atrastais žinomų ir struktūriškai giminingų junginių terapiniais poveikiais, negalima numatyti, kad (I) ir (la) formulių junginiai galėtų turėti palankų poveikį j įvairios patologinės kilmės silpnaprotystes ir jas lydinčius simptomus.
Pagal šį išradimą, (I) ir (la) formulių junginiai yra gaminami:
a) veikiant o-hidroksiacetofenoną N-(p-pakeistu benzil)-4-piperidonu,
kurioje R yra halogenas, nitro grupė arba tiesios ar šakotos grandinės Ci-6 alkilo grupė, esant pirolidinui; arba
b) alkilinant spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-oną, kurio formulė (IV):
(IV) p-pakeistu benzilhalogenidu, kurio formulė (III):
X—ch2-^jX~R (III) kurioje R reiškia halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupę, o X reiškia chlorą arba bromą, esant rūgštis surišančiam agentui;
ir po to, jeigu norima, (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidinj4(3H)-ono darinys, kuriame R reiškia halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupę, jeigu jis yra gautas bazės formos, veikiant rūgštimi gali būti paverčiamas į jo adityvinę druską su rūgštimi;
ir/arba, jeigu norima, išlaisvinama (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4’piperidin]-4(3H)-ono darinio, kuriame R reiškia halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupę, bazė, jeigu darinys yra gautas jo adityvinės druskos su rūgštimi formos, veikiant jj baze: arba
c) kvaternizuojant (IV) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidinj4(3H)-ono darini arba jo adityvinę druską su rūgštimi, arba (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3H)-ono darinį arba jo adityvinę druską su rūgštimi rūgščių, kuriose R reiškia vandenilį, halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupę, (III) formulės benzilhalogenidu, kuriame R reiškia vandenili, halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupę, o X yra chloras arba bromas, ir gaunant (la) formulės ketvirtines druskas, kuriose R ir R’ yra tokie patys arba skirtingi ir yra identiški aukščiau minėtam R, arba gali reikšti vandenili; o Z’ reiškia vieną anijono ekvivalentą.
Žinomo (I) formulės junginio, kuriame R yra vandenilis, vandenilio maleato druska yra nauja. Šios druskos pranašumas yra tas, kad ji, lyginant su laisva baze, turi didesni stabilumą.
Bendra ir aiški sugebėjimo pažinti sustiprinimo savybė, t.y. nootropinis vaistas atsiranda dėl jo galimybės sustiprinti mokymosi ir atminties procesų pasipriešinimą poveikiams, sukeliantiems anterogradinę ir retrogradinę amneziją. Pažinimo ir atminties pabloginimas, sukeltas įvairiais būdais (pvz., anticholinerginiais vaistais (tokiais kaip skopolaminas), apnuodijimu anglies dioksidu, didele anksiolitinių agentų (tokių kaip diazepamas) doze arba elektrošoku), yra bendrai priimti eksperimentinių gyvuliukų atminties ir žinių įsisavinimo nepakankamumų tyrimo modeliai, taikomi tiriant įvairių etiologijų žmonių ligas (pvz., tokias kaip Alchaimerio liga, parkinsonizmas, Hantingtono chorea arba vaskuliarinė silpnaprotystė ir būsenos po insulto, susijusios su neurodegeneraciniais pažeidimais). Buvo atrasta, kad (I) ir (la) formulių junginiai šiuose gyvuliukų modeliuose sukelia puikų antiamnezinį poveikį ir todėl jie yra naudingi gydant pažinimo sutrikimus, atsirandančius sergant aukščiau paminėtomis ligomis.
(I) ir (la) formulių junginių biologinis aktyvumas buvo tiriamas, panaudojant pasyvaus vengimo testą. Šis testas yra vienas iš plačiausiai naudojamų gyvuliukų eksperimentinių modelių, tiriant medžiagų įtaką pažinimo funkcijoms (mokymosi ir atminties procesams). Jis remiasi tuo, kad graužikams (pelėms ir žiurkėms), kurie teikia pirmenybę tamsai prieš šviesą, yra inhibuojama genetiškai determinuota elgsena. Atminties sekimui naudojamas tamsioje dėžėje pateiktas vienkartinis elektrinis šokas, kurio išlaikymas atmintyje ir atsistatymas gali būti tikrinamas po trumpesnio ar ilgesnio laiko tarpo.
1. Diazebamo(DIA) sukelta anterogradinė amnezija
Pasyvus vengimo testas buvo atliktas su NMRI pelėmis, kurių kūno masė yra 25-28 g. Mokymosi metu atrinkti gyvuliukai (pelės pereina j tamsią erdvę iš apšviestos erdvės per 30 s) buvo patalpinami j apšviestą erdvę, įėjęs j tamsią erdvę, gyvuliukas 30 s bėgyje gavo j leteną elektrinį šoką (1 mA, 3 s), kuris sukelia nemalonų jausmą. Buvo matuojamas jėjimo į tamsią erdvę laikas (latencijos periodas), Tyrimo metu, po 24 valandų, gyvuliukai vėl buvo patalpinami j apšviestą erdvę ir buvo matuojamas laikas (atminties išsilaikymo laikas) iki jėjimo j tamsą (laiko riba=300 s). Norint sukelti anterogradinę amneziją, 30 min prieš mokymą gyvuliukams intraperitoniniu (i.p.) būdu buvo suleista 3 mg/kg diazepamo (cheminis pavadinimas - 7chlor-1,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onas) dozė. Junginiai buvo įvedami peroraliniu būdu (p.o.) atitinkamai 0,1 arba 10 mg/kg dozėmis vieną valandą prieš mokymą. Apsauginis efektas buvo skaičiuojamas procentiniu dydžiu (p%) pagal tokią formulę:
T -T rr, paveiktas+DIA •‘placebo+DLA p% = ——-—-χ 100 1 T - T placebo placebo+DLA
2, Elektrošoko (ECS) sukelta retrogradinė amnezi ja
Šiame teste retrogradinė amnezija buvo sukelta NMRI pelėms, kurių kūno masė 24-26 g, panaudojant aurikulinj elektrošoką (20 mA 0.2 s), praėjus vienai valandai po mokymo. Tiriamieji junginiai buvo Įvedami praėjus 2
valandoms po mokymo. Apsauginis efektas buvo skaičiuojamas procentiniu dydžiu (p%) pagal tokią formulę:
’ - T paveiktas+ECS Aplacebo+ECS |QQ
T _'T Aplacebo Aplacebo+ECS
Aukščiau pateiktose formulėse T reiškia paveiktų (kaip parodyta indeksuose) gyvuliukų arba nepaveiktų gyvuliukų išmatuotą atminties išsilaikymo laiką. Eksperimentų rezultatai yra susumuoti žemiau pateiktose lentelėse.
lentelė.
Spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono darinių poveikis j diazepamu sukeltą anterogradinę amneziją
Junginys Dozė (mg/kg p.o.) Apsaugojimo %
4600592 0,1 10 144* 92
4610351 0,1 10 78 176*
4611109 0,1 10 92 0
4610282 0,1 10 131* 24
4610350 0,1 10 170* 29
4611265 0,1 10 86* 134*
4611266 0,1 10 159* 105*
4611267 0,1 10 47 67*
Vinpocetinas ' . 0,1 10 0 123
* Mann-Whitney testu nustatyta, kad p<0,05, lyginant su diazepamo kontroline grupe.
lentelė.
Spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono darinių poveikis į elektrošoku sukeltą anterogradinę amneziją
Junginys Dozė (mg/kg) Įvedimo būdas Apsaugojimo %
TRH 1 10 i.p. i.p. 77 35
4600592 1 10 p.o. p.o. 48 44
4610351 1 10 p.o. p.o. 81 108*
4610282 1 10 p.o. p.o. 77 29
4610350 1 10 p.o. ELI 0 8
Iš pateiktų lentelėse duomenų matyti, kad(l) ir (la) formulių junginiai yra labai efektyvūs diazepamo sukeltos anterogradinės amnezijos teste taip vadinamame “vieno bandymo pasyvaus vengimo eksperimente, kuris tinka pažinimo funkcijų matavimui. Šio išradimo junginių poveikis buvo lyginamas su vaistais, sėkmingai naudojamais terapijoje. Diazepamo amnezinį poveiki labai (105-175%) antagonizavo junginiai, kurių kodiniai numeriai yra 4600592, 4610282, 4610351, 6410350, 4611265 ir 4611266. Analogai, kuriuose kaip pakaitas yra bromas arba nitro grupė (4611109 ir 4610350 junginiai), turėjo amnezinį poveiki esant mažesnėms dozėms (0,1 mg/kg), tačiau jie buvo neaktyvūs esant didesnėms dozėms; o (I) ir (la) formulių junginiai, turintys tret.-butilo grupę (4611266 ir 4611265 junginiai), tiek mažomis (0,1 mg/kg), tiek ir didelėmis (10 mg/kg) dozėmis sukėlė beveik tokią pačią apsaugą prieš diazepamo amnezinį poveikį.
Trys medžiagos parodė antiamnezini aktyvumą ECS sukeltos retrogradinės amnezijos teste. Abi 4610351 junginio dozės galėjo žymiai panaikinti ECS-sukeltą amneziją: didesnė reikšmė (108 %) gauta panaudojus didesnę dozę. 0.1 mg/kg 4610282 junginio dozė suteikė 77% apsaugojimą. Žinomas 4600592 junginys, kuriame R yra vandenilis, šiame teste aiškaus apsaugojimo nerodė.
Galima matyti, kad ypatingai 4610282, 4610350, 4610351 ir 4611266 junginiai iš (I) formulės medžiagų bei 4611265 iš (la) formulės darinių turi žymų antiamnezinj poveiki. 4610351 junginys buvo detaliai ištyrinėtas tiek in vitro, tiek ir in vivo sąlygomis. Šio junginio 10 mg/kg peroralinė dozė rodė 36 % apsaugojimą žiurkių normobarinės hipoksijos sukeltame atminties trūkumo modelyje; tai viršija 10 mg/kg vinpocetino oralinės dozės suteikiamą 21% apsauginį poveikį. Tas pats junginys žymiai inhibuoja K’ arba veratrino sukeltą sinaptosomų preparatų 45Ca++ sunaudojimą; šis faktas rodo junginio inhibicini poveiki j neuroninį kalcio sunaudojimą, kurio IC50 reikšmės atitinkamai yra 45,6 μΜ (K‘ sukeltas 45Ca++ sunaudojimas) ir 4.5 μΜ (veratrino sukeltas 45Ca++ sunaudojimas). Remiantis šiais tyrimais, (I) ir (la) formulių junginiai gali būti panaudoti gydant ligas ir silpnaprotystę, kurias lydi pažinimo procesų (mokymosi, atminties) pablogėjimas, tokias kaip multiinfarktinė ir Alchaimerio tipo silpnaprotystės, būsenos po priepuolio, išeminiai pažeidimai, centrinės nervų sistemos traumos padariniai, parkinsonizmas, Hantingtono chorėja arba išsėtinė sklerozė. Numatomos terapinės (I) ir (la) formulių junginių dozės yra tarp 0.1 ir 40 mg kūno masės kilogramui, vartojant peroraliniu būdu kartą arba kelis kartus per dieną.
Remiantis teiginiu iš ankstesnės šios srities Europos patentinės paraiškos Nr. 0431943 A2 ir J. Med. Chem. 35, 3973 (1973), kad panašios struktūros junginiai turi antiaritminį poveiki, mūsų junginiai taip pat buvo testuojami šiuo požiūriu.
Šie eksperimentai buvo atlikti su uretanu anestezuotomis (1,25 g/kg i.p.) žiurkėmis (kūno masė 180-200 g) tokiu būdu: 50 μρ/kg akonitino (cheminis pavadinimas - acetilbenzoilakoninas) buvo suleidžiama j uodegos veną ir po penkių minučių elektrokardiograma, pajungus elektrodus prie dešinės priekinės ir kairės galinės kojų, buvo stebimi aritminiai pakenkimai [J. Med. Exp. 10, 93 (1964)].
Antiaritminio poveikio nustatymui testuojami junginiai buvo intraveniškai (i.v.) įvedami atitinkamai prieš 2 minutes arba peroraliniu būdu prieš vieną valandą prieš akonitino Įvedimą. (įvedimo būdas yra pateiktas žemiau esančioje lentelėje).
Akonitino sukelta aritmija įvertinta tokiu būdu, kad aritmijos aštrumas yra apibūdinamas didėjančiu skaičiumi, ir suskaičiavus vidurki kontrolinėje bei testuojamoje grupėje, paveiktos junginiu grupės vidurkis išreiškiamas procentais nuo kontrolės. Aritmija apibudinta tokiais balais:
Balai Simptomai
0 visiška apsauga
1 pavienės ventrikulinės ekstrasistoles
2 serijinės ventrikulinės ekstrasistoles
3 pauzės po 2- ir 3-jų širdies smūgių
4 ventrikulinė tachardija
5 ventrikulinė fibriliacija, mirtis
lentelė.
Aritminio poveikio tyrimų rezultatai
Junginys Dozė (mg/kg) Jvedimo būdas Inhibicija (%) EDso (mg/kg)
Kontrolė - - Vidurkio balas = 3,9 -
Bisaramilas 0,3 i.v. 20
0,5 1,0 i.v. i.v. 48 91 0,49
Chinidinas 0,3 i.v. 34
10,0 30,0 i.v. i.v. 55 83 6,66
Meksiletinas 1,0 i.v. 29
3,0 10,0 i.v. i,v. 68 62 2,51
Amiodaronas 3,0 i.v. 13
5,0 10,0 i.v. i.v. 29 70 7,04
4600592 10 i.v. 3
30 30 i.v. p.o. 19 0
4611265 10 i.v. , 21
30 30 i.v. p.o. 10 0
4611267 10 i.v. 0
30 30 i.v. p.o. 29 0
4610351 10 i.v. 16
30 30 i.v. p.o. 16 5
4611266 10 i.v. 21
30 i.v. 3 -
30 p.o. 0
Pastaba: lentelėse pateikti kodiniai numeriai atitinka šiuos junginius: 4600592: žinomas (I) formulės junginys, kuriame R yra vandenilis,
4610351: (I) formulės junginys, kuriame R yra chloras,
4611109: (I) formulės junginys, kuriame R yra bromas,
4610282: (I) formulės junginys, kuriame R yra fluoras,
4610350: (I) formulės junginys, kuriame R yra nitrogrupė,
4611265: (la) formulės junginys, kuriame R ir R’ yra tret.-butilo grupė,
4611266: (I) formulės junginys, kuriame R yra tret.-butilo grupė,
4611267: (la) formulės junginys, kuriame R ir R’ yra vandenilis,
Amiodaronas: (2-butil-3-benzofuranil)-{4-[2-(dietilamino)etoksi]-3,5- dijodfenil}ketonas,
Bisaramilas: 3-metil-7-etil-9a-(4-chlorbenzoiloksi)-3,7- diazobiciklo[3.3.1]nonano vandenilio chloridas,
Chinidinas: (S)-(6-mėtoksi-4-chinolinil)-[(2R.4S.5R)-vinil-2- chinuklidinil]metanolis,
Meksiletinas: 1 -metil-2-(2,6-ksililoksi)etiiaminas,
TRH: 5-okso-L-prolil-L-histidil-L-prolino amidas,
Vinpocetinas: etilapovincaminatas.
Rezultatu ivertinimas
Intraveniškai įvestas akonitinas sukelia gerai atsikartojančią tiek laiko (trukmės), tiek ir poveikio aštrumo atžvilgiu aritmiją. Pagal įvertinimus (balų vidurkis = 3,9), panaudota akonitino dozė sukelia labai smarkią aritmiją (ventrikulinė tachardija, fibriliacija). Žinomi antiritminiai agentai inhibuoja aritmijos išsivystymą nuo dozės priklausomu būdu. Gauti rezultatai gerai sutampa su anksčiau publikuotomis reikšmėmis [Orvostudomany 33, 347361 (1982)]. Pagal ši išradimą junginiai neapsaugo nuo akonitino aritmijos išsivystymo nei įvedus juos peroraiiniu, nei intraveniniu būdu, t.y. šio išradimo junginiai nerodo jokio antiaritminio poveikio šiame modelyje.
Pradinėmis medžiagomis panaudoti 1-(4'-pakeisti benzil)-4-piperidonai (II) gali būti pagaminami pagal žinomas literatūroje reakcijas:
a) išeinant iš 4-pakeistų benzilaminų - šio junginio prijungimas prie dviejų molių akrilo rūgšties esterio, intramolekulinė esterio kondensacija bei hidrolitinis dekarboksilinimas duoda (II) junginį [Helv. Chim. Actą, 41, 1188 (1958); J. Am. Chem. Soc. 68, 2108 (1946)];
b) išeinant iš 4-pakeistų benzilhalogenidų - 4-piperidono monohidrato vandenilio chloridas, esant rūgštis surišančiam agentui, alkilinimo reakcijoje gaunamas (II) junginys [Synth. Comm. 20, 3535 (1990)].
Šis išradimas yra detaliai iliustruojamas toliau duodamais pavyzdžiais, kurie neriboja jo apimties.
pavyzdys (!) formulės junginiu laisvu bazių gavimas spirociklizacijos būdu
a) 100 ml tolueno tirpalas, kuriame yra 0,22 mol (II) formulės 4piperidono ir 27,2 g (0,2 mol) 2-hidroksiacetofenono, supilamas į apvaliadugnę kolbą su maišikiiu, grįžtamu šaldytuvu ir vandens atskyrimo įtaisu. Pradėjus maišyti, kambario temperatūroje j mišinį sulašinama 4 g (56 mmol) pirolidino. Baigus lašinti, reakcijos mišinys šildomas iki virimo temperatūros ir virinama dar 2-24 valandas, palaipsniui atskiriant vandeni. Tada reakcijos mišinys atšaldomas ir supilamas į 150 ml vandens. Atskyrus sluoksnius, vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 50 ml tolueno. Sumaišyti tolueno ekstraktai perplaunami 10 ml vandens ir nugarinami. Liekana, likusi išgarinus tolueno fazę, atsargiai maišoma su diizopropilo eteriu tol, kol prasideda kristalizacija, ir, jeigu reikia, perkristalinama iš aprotoninio tirpiklio, pvz., etanolio, gaunant 60-75% išgryninto produkto.
b) 0,1 mmol (II) formulės 4-piperidono, 0,1 molio 2-hidroksiacetofenono ir 0,1 molio pirolidino virinama su grįžtamu šaldytuvu metanolyje (25 ml) 3-8 vai. Reakcijos eiga yra sekama plonasluoksnės chromatografijos būdu. Atšaldžius reakcijos mišinį, (I) junginys išsikristalina (jeigu tai neatsitinka šildymo metu), Išsikristalinimą galima pagreitinti šaldant mišinį šaldytuve per naktį. Nufiltravus ir perplovus kristalus ant filtro šaltu metanoliu, gaunama 80-92% (skaičiuojant nuo teorinio kiekio) (I) junginio.
pavyzdys (I) formulės junginio laisvos bazės gavimas, alkilinant spirof2H-1benzopiran-2,4’-piperidin1-4(3H)-ono adityvinę druska su rūgštimi
25,4 g (0,1 mol) spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono vandenilio chlorido, 0,105 molio (III) formulės junginio ir 17 g natrio rūgščiojo karbonato mišinys 50 ml metanolio virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Virinimas yra tęsiamas tol, kol reakcijos mišinyje yra sunaudojamas spiro[2H1 -benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3H)-onas (nustatoma plonasluoksnės chromatografijos (TLC) būdu). Tai užima 4-8 valandas.
Gauti (I) formulės junginiai iš reakcijos mišinio gali būti išskiriami tokiais būdais:
1) Nufiltravus karštą reakcijos mišinį, ant filtro surinkta medžiaga kruopščiai perplaunama 20 ml, po to du kartus po 10 ml vandens. Metanolinis pokristalizacinis tirpalas nesumaišomas su perplovimo tirpalais. (I) formulės junginys yra gaunamas dviejų tipų: pirmasis yra kieta medžiaga, perplauta ant filtro, o antrasis yra medžiaga, iškritusi kristalais iš metanolinio pokristalizacinio tirpalo.
2) Išgarinus pokristalizacini metanolini tirpalą, liekana atsargiai sumaišoma su vandeniu. Jei (I) formulės junginys yra iškrenta kristalų pavidalu, jis nufiltruojamas; o jeigu kristalai neiškrenta, mišinys su vandeniu yra ekstrahuojamas organiniu tirpikliu (tokiu kaip dichlormetanas) ir ekstraktas nugarinamas.
(I) formulės junginys buvo perkristalinamas kiekvienu atveju. Šiam tikslui geriausiai tinka C1.3 alkoholis (toks kaip metanolis, etanolis arba izopropanolis), eteris (pvz., diizopropilo eteris), esteris (toks kaip etilacetatas) arba acetonitrilas.
Tie patys reagentai gali būti naudojami vykdant alkilinimo reakciją ir kituose tirpikliuose; pasirodė, kad tinkamiausi iš jų yra acetonitrilas ir izopropanolis. Dažniausiai (I) formulės junginys išsikristalina iš šių tirpiklių, ir jj su neorganinių druskų priemaišomis galima atskirti nufiltruojant. Kadangi (I) formulės laisvos bazės formos junginys yra gana netirpus vandenyje, 'jį galima nesunkiai išgryninti. Šaltuose organiniuose tirpikliuose (metanolyje, izopropanolyje, acetonitrile) ištirpsta tik labai nedidelis (I) formulės junginio kiekis, kuris gali būti atskiriamas nugarinus tirpiklį ir perkristalinus liekaną.
pavyzdys (I) formulės junginio adityvinių drusku su rūgštimis gavimas
a) Vandenilio chloridų gavimas
Vienas mmolis (I) formulės junginio laisvos bazės 15 min maišomas 6 ml 0,5 mol/l koncentracijos vandenilio chlorido rūgšties tirpale 50 °C temperatūroje. Atšaldžius (didesnei išeigai gauti laikoma šaldytuve) ir tirpalą nufiltravus, jeigu norima, iškritęs hidrochloridas perkristalinamas iš protoninio tirpiklio.
b) Vandenilio chloridų gavimas
Vienas mmolis (i) formulės junginio laisvos bazės ištirpinamas verdančiame organiniame tirpiklyje, pvz., etilacetate (20 ml) arba Ci.3 alkoholyje (10 ml). J kone. (I) formulės laisvos bazės junginio tirpalą pridedamas nedidelis perteklius dujinio vandenilio chlorido tirpalo tame pačiame tirpiklyje. Nuosėdų kiekis padidinamas šaldant tirpalą, po to jos nufiltruojamos. Jeigu norima, nuosėdos perkristalinamos iš organinio tirpiklio, dažniausia iš Cv3 alkoholio.
c) Vandenilio maleato druskų gavimas
Vienas mmolis (I) formulės junginio laisvos bazės ištirpinamas organiniame tirpiklyje (geriausia etanolyje arba eteryje) ir pridedama eterinio tirpalo su 1,2 mmol maleino rūgšties. Nufiltravus iškritusį vandenilio maieatą, geriausia perkristalinti ji iš etanolio.
Pagal aukščiau pateiktą aprašymą pagaminti tokie (I) formulės junginiai:
R Druska/laisva bazė Perkristalinimo tirpiklis Lydymosi temp., °C
Cl laisva bazė metanolis 82-84
Cl vandenilio maleatas etanolis 190-192
Cl vandenilio chloridas etanolis 274-275
H laisva bazė diizopropilo eteris 103-104* ' .
H vandenilio chloridas pagal a) 275 (skyla)
Br laisva bazė metanolis 93-95
F laisva bazė etanolis 117-119
NO2 laisva bazė etanolis 133-135
(CH3)3C- laisva bazė diizopropilo eteris 149-151
(CH3)3C- vandenilio chloridas pagal 3.b. pavyzdi 282-285 (skyla)
(CH3)3C- vandenilio maleatas etanolis 175-178
(CH3)3C- vandenilio fumaratas etanolis 255-258 (skyla)
* (I) formulės žinomo junginio, kuriame R yra vandenilis, lydymosi temperatūra yra 103-104°C, o pagal literatūros duomenis - 91-93°C. Šio junginio negalima išgryninti pagal literatūroje aprašytus metodus, nes norimas produktas nesikristalina iš benzeno arba benzeno ir cikloheksano mišinio.
pavyzdys (I) formulės junginiu ir (la) formulės ketvirtiniu drusku vienalaikis gavimas iš (IV) formulės spiror2H-1-benzopiran-2,4'-piperidinj-4(3H)-ono
2,54 g (0,01 molio) spiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidinj-4(3H)-ono vandenilio chlorido, 10 ml metanolio, 1,7 g rūgščiojo natrio karbonato ir 2,02 ml (0,011 molio) 4-tret.-butiibenzilo bromido mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas. Virinimo eigoje iš pradžių kieta fazė ištirpsta, o po to nusėda nauja kieta fazė. Po to reakcijos mišinys paliekamas šaldytuve per naktį, šaltas mišinys yra filtruojamas. Gauta kieta fazė (3,10 g, kuri lydosi plačiose ribose) sumaišoma su 30 ml tolueno ir vėl filtruojama. Gauta kieta fazė (1 g) perkristalinama iš 25 ml metanolio ir gaunama 0,64 g gryno 1 ’,1 ’bis(4-tret-butilbenzil)-spiro[2H-4(3H)-okso-1-benzopiran-2,4'piperidinio] bromido, kurio lyd. temp. 255-258°C.
Nugarinus pokristalizacinį tolueno tirpalą ir liekaną (1,97 g) perkristalinus iš 35 ml diizopropilo eterio, gaunama 1,5 g gryno 1’-(4-tertbutilbenzil)-spiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidinj-4(3H)-ono, kurio lyd. temp.
149-151°C.
pavyzdys (la) formulės ketvirtiniu drusku gavimas iš (IV) formulės spiror2H-1benzopiran-2,4'-piperidin1-4(3H)-ono
2,54 g (0,01 molio) spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono vandenilio chlorido, 5 ml metanolio, 1,7 g rūgščiojo natrio karbonato ir 2,53 ml (0,02 molio) benzilchlorido mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas ir gaunama 3,66 g 1',1’-dibenzil-spiro[2H-4(3H)-okso-1-benzopiran2,4’-piperidinio] vandenilio chlorido, kuris perkristalinamas iš metanolio; lyd. temp. 262 °C (skyla).
pavyzdys (la) formulės ketvirtiniu drusku gavimas iš (!) formulės T-benzilspiror2H-1-benzopiran-2,4'-oiperidinl-4(3H)-onu
3,07 g (0,10 molio) 1’-benzil-spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]4(3H)-ono, 15 ml metanolio ir 1,3 g benzilchlorido mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 8 valandas ir gaunama 3,13 g 1’,T-dibenzil-spiro[2H4(3H)-okso-1-benzopiran-2,4’-piperidinio] vandenilio chlorido, kuris yra identiškas 5 pavyzdžio produktui. Perkristalinus iš metanolio produktas lydosi 262°C skildamas.
pavyzdys
Farmacinės kompozicijos
a) 100 mg masės tabletės, turinčios po 10 mg veikliojo ingrediento
Komponentai:_;_g
Veiklusis ingredientas 50,0
Laktozė 285,0
Bulvių krakmolas 100,0
Natrio dodecilsulfatas 2,5
Polivinilpirolidonas (Kollidon-K90R) 5,0
Mikrokristalinė celiuliozė (AvicelR) 50,0
Augalinis aliejus (SterotexR) 7,5
Aukščiau išvardinti komponentai dažniausiai yra drėgnų granuliuojami, po to iš jų presuojamos tabletės, turinčios po 10 mg veikliojo ingrediento.
b) 125 mg masės dražė, turinčios po 10 mg veikliojo ingrediento
Tabletės, pagamintos pagal aukščiau pateiktą aprašymą, yra žinomu būdu apvelkamos apvalkalu, kurj sudaro cukrus ir talkas. Dražė nupoliruojamos bičių ir karnaubo vaško mišiniu.
c) Kapsulės, turinčios po 20 mg veikliojo ingrediento
Komponentai:_.. _g
Veiklusis ingredientas 40,0
Natrio laurilsulfatas 12,0
Laktozė 102,0
Bulvių krakmolas 102,0
Magnio stearatas 2,4
Koloidinis silicio dioksidas 1,6
Komponentai gerai sumaišomi ir mišinys sudedamas j kietos želatinos kapsules, turinčias po 20 mg veikliojo ingrediento.

Claims (6)

1, Spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono dariniai, kurių kurioje
R yra halogenas, nitrogrupė arba tiesios arba šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupė; ir jų adityvinės druskos su rūgštimis; bei jų ketvirtinės druskos, kurių formulė (la);
kurioje
R ir R' yra tokie patys arba skirtingi ir yra identiški aukščiau pateiktam R apibūdinimui, o taip pat gali būti vandenilis, ir Z‘ reiškia vieną anijono ekvivalentą, palengvinantys įvairios patologinės kilmės silpnaprotystes arba jas lydinčius simptomus.
2. Junginys, kurio formulė (I), pasirinktas iš grupės, kurią sudaro: 1'-(4-fluorbenzil)-spiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3H)-onas, 1’-(4-chlorbenzil)-spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-onas, 1’-(4-brombenzil)-spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-onas, T-(4-nitrobenzil)-spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidinj-4(3H)-onas, 1’-(4-tret-butilbenzil)-spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidinj-4(3H)-onas, ir jų adityvinės druskos su rūgštimis, bei (la) formulės junginys, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro 1’,1’-bis(4-tret-butilbenzil)-spiro[2H-4(3H)-okso-1benzopiran-2,4’-piperidinio]bromidas ir T,T-dibenzil-spiro[2H-4(3H)-okso-1benzopiran-2,4’-piperidinio]chloridas,
3. Farmacinės kompozicijos, palengvinančios įvairios patologinės kilmės silpnaprotystes ir jas lydinčius simptomus, besiskiriančios tuo, kad jose, kaip veiklusis agentas, yra (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4’piperidin]-4(3H)-ono darinio, kuriame R yra vandenilis, halogenas, nitrogrupę arba tiesios arba šakotos grandinės Cv6 alkilo grupė, arba jo adityvinės druskos su rūgštimi ir/arba jo (la) formulės ketvirtinės druskos, kurioje R ir R’ yra tokie patys arba skirtingi ir yra identiški aukščiau nurodytiems R, apibūdintiems ankstesniame punkte, o Z yra vienas anijono ekvivalentas, efektyvi dozė mišinyje su užpildais, skiedikliais, paskaninančiomis medžiagomis, aromatizavimo medžiagomis, stabilizatoriais, pH ir tirpalo izotoniškumo sureguliavimo medžiagomis, o taip pat kompozicijos sudarymą palengvinančiais priedais ir kitomis pagalbinėmis medžiagomis, kurios paprastai naudojamos tokių kompozicijų gamyboje.
4. Naujų (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono darinių, kuriuose R yra halogenas, nitro grupė arba tiesios arba šakotos grandinės Cve alkilo grupė, ir jų adityvinių druskų su rūgštimis, bei (la) formulės ketvirtinių druskų, kuriose R ir R’ yra tokie patys arba skirtingi ir yra identiški aukščiau pateiktam R apibūdinimui, o taip pat gali būti vandenilis, o Z reiškia vieną anijono ekvivalentą, palengvinančių įvairios patologinės kilmės silpnaprotystes arba jas lydinčius simptomus, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) o-hidroksiacetofenono reakciją su N-(p-pakeistu benzil)-4piperidono dariniu, kurio formulė (II):
O
R (II) kurioje R yra halogenas, nitro grupė arba tiesios ar šakotos grandinės Ci_6 alkilo grupė, esant pirolidinui; arba
b) spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono, kurio formulė (IV):
alkilinimą p-pakeistu benzilhalogenidu, kurio formulė (III):
kurioje R reiškia halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės C1-6 alkilo grupę, p X reiškia chlorą arba bromą, esant rūgštis surišančiam agentui, ir po to, jeigu norima, (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4’piperidin]-4(3H)-ono darinio, kuriame R reiškia halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupę, gauto a) ir/arba b) būdu bazės formoje, pavertimą į jo adityvinę druską su rūgštimi, veikiant rūgštimi; ir/arba, jeigu norima, (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono darinio, kuriame R reiškia halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupę, gauto jo adityvinės druskos su rūgštimi formoje, bazės išlaisvinimą, veikiant baze; arba
c) (IV) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3H)-ono darinio arba jo adityvinės druskos su rūgštimi, arba (I) formulės spiro[2H-1benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono darinio arba jo adityvinės druskos su rūgštimi, kuriuose R reiškia vandenilj,-halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupę, kvaternizavimą (III) formulės benzilhalogenidu, kuriame R reiškia vandenili, halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės Cve alkilo grupę, o X yra chloras arba bromas, gaunant (la) formulės ketvirtines druskas, kuriose R ir R’ yra tokie patys arba skirtingi ir yra identiški aukščiau minėtam R, arba gali reikšti vandenili; o Z' reiškia vieną anijono ekvivalentą.
5. Farmacinių kompozicijų, palengvinančių Įvairios patologinės kilmės silpnaprotystes ir jas lydinčius simptomus, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis susideda iš (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3H)ono darinio, kuriame R yra vandenilis, halogenas, nitrogrupė arba tiesios arba šakotos grandinės alkilo grupė, arba jo adityvines druskos su rūgštimi ir/arba jo (la) formulės ketvirtinės druskos, kurioje R ir R’ yra tokie patys arba skirtingi ir yra identiški aukščiau nurodytiems R, apibūdintiems ankstesniame punkte, o Z’ yra vienas anijono ekvivalentas, efektyvios dozės sumaišymo su užpildais, skiedikliais, paskaninančiomis medžiagomis, aromatizavimo medžiagomis, stabilizatoriais, pH ir tirpalo izotoniškumo sureguliavimo medžiagomis, o taip pat kompozicijos sudarymą palengvinančiais priedais ir kitomis pagalbinėmis medžiagomis, kurios paprastai naudojamos tokių kompozicijų gamyboje, ir šio mišinio pavertimo farmacine kompozicija.
6. (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono darinys, kuriame R yra vandenilis, halogenas, nitrogrupę arba tiesios arba šakotos grandinės Ci-6 alkilo grupė, arba jo farmaciškai tinkama adityvinė druska su rūgštimi ir/arba jo (la) formulės ketvirtinė druska, kurioje R ir R’ yra tokie patys arba skirtingi ir yra identiški aukščiau nurodytiems R, apibūdintiems ankstesniame punkte, skirtas panaudoti žinduolių, įskaitant žmogų, įvairios patologinės kilmės silpnaprotysčių ir jas lydinčių simptomų gydymui.
LT97-193A 1996-04-10 1997-12-10 Nauji spiro [2h-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3h)-ono dariniai, jų adityvinės druskos su rūgštimis ir juos turinčios farmacinės kompozicijos LT4417B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9600928A HUP9600928A3 (en) 1996-04-10 1996-04-10 Use of spiro[2h-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3h)-one derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating dementia, novel derivatives and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT97193A LT97193A (lt) 1998-07-27
LT4417B true LT4417B (lt) 1998-12-28

Family

ID=89993875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT97-193A LT4417B (lt) 1996-04-10 1997-12-10 Nauji spiro [2h-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3h)-ono dariniai, jų adityvinės druskos su rūgštimis ir juos turinčios farmacinės kompozicijos

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6140336A (lt)
EP (1) EP0863904A2 (lt)
JP (1) JP3048068B2 (lt)
KR (1) KR19990022807A (lt)
AU (1) AU715104B2 (lt)
BG (1) BG102171A (lt)
CA (1) CA2224212A1 (lt)
CZ (1) CZ7698A3 (lt)
EE (1) EE9700334A (lt)
FI (1) FI974470A (lt)
HU (1) HUP9600928A3 (lt)
ID (1) ID16582A (lt)
IL (1) IL122542A (lt)
IS (1) IS4632A (lt)
LT (1) LT4417B (lt)
LV (1) LV12017B (lt)
MD (1) MD1837B2 (lt)
NO (1) NO975781L (lt)
NZ (1) NZ329359A (lt)
PL (1) PL327412A1 (lt)
SI (1) SI9720006A (lt)
SK (1) SK178697A3 (lt)
TR (1) TR199701627T1 (lt)
WO (1) WO1997037630A2 (lt)
ZA (1) ZA972905B (lt)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI243173B (en) 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
EP1716147B1 (en) * 2004-01-08 2007-11-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaza-spiropiperidine derivatives as inhibitors of glycine transporter 1 and glycine transporter 2
WO2007088462A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Spirochromane antagonists of the h-3 receptor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0431943A2 (en) 1989-12-08 1991-06-12 Merck & Co. Inc. Nitrogen-containing spirocycles

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2745306A1 (de) * 1977-10-07 1979-04-19 Bayer Ag Insektizide mittel
JPS55143980A (en) * 1979-04-27 1980-11-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Anti-allergic preparation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0431943A2 (en) 1989-12-08 1991-06-12 Merck & Co. Inc. Nitrogen-containing spirocycles

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ELLIOTT JM ET AL.: "4-Oxospiro[benzopyran-2,4-piperidines] as class III antiarrhythmic agents. Pharmacological studies on 3,4-dihydro-1-[2-(benzofurazan-5-yl)- ethyl]-6-methanesulfonamidospiro[(2H)-1-benzopyran-2,4-piperidin]-4-on e (L-691,121)", J MED CHEM., 1992, pages 3973
PRITCHETT DE, MERCHANT HE.: "The purification of hesperidin with formamide", J AM CHEM SOC., 1946, pages 2108
YAMATO M, HASHIGAKI K, TSUTSUMI A, TASAKA K.: "Synthesis and structure-activity relationship of spiro[isochroman-piperidine] analogs for inhibition of histamine release. II.", CHEM PHARM BULL, 1981, pages 3494 - 3497

Also Published As

Publication number Publication date
BG102171A (en) 1998-08-31
CA2224212A1 (en) 1997-10-16
ZA972905B (en) 1997-11-03
NZ329359A (en) 1999-05-28
PL327412A1 (en) 1998-12-07
SK178697A3 (en) 1998-06-03
WO1997037630A3 (en) 1998-01-29
EP0863904A2 (en) 1998-09-16
HU9600928D0 (en) 1996-05-28
ID16582A (id) 1997-10-16
IL122542A (en) 2001-01-11
HUP9600928A3 (en) 1999-03-29
LV12017B (en) 1998-08-20
IL122542A0 (en) 1998-06-15
SI9720006A (sl) 1998-12-31
HUP9600928A2 (hu) 1998-05-28
LV12017A (lv) 1998-04-20
FI974470A0 (fi) 1997-12-09
AU715104B2 (en) 2000-01-13
LT97193A (lt) 1998-07-27
IS4632A (is) 1997-12-09
WO1997037630A2 (en) 1997-10-16
EE9700334A (et) 1998-06-15
TR199701627T1 (xx) 1999-05-21
US6140336A (en) 2000-10-31
FI974470A (fi) 1998-01-16
JP3048068B2 (ja) 2000-06-05
MD980029A (en) 1999-08-30
MX9710029A (es) 1998-09-30
AU2173497A (en) 1997-10-29
NO975781L (no) 1998-02-10
MD1837B2 (ro) 2002-01-31
NO975781D0 (no) 1997-12-09
CZ7698A3 (cs) 1998-04-15
KR19990022807A (ko) 1999-03-25
JPH10510850A (ja) 1998-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3346562B2 (ja) Pcpレセプター・リガンドおよびそれらを含む薬剤
JP5139305B2 (ja) ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのプロリンアミド誘導体
JP3390179B2 (ja) エーテルムスカリン様アンタゴニスト
ES2217580T3 (es) Composiciones orales de levosimendan.
CA2010009C (en) Tricyclic fused pyrimidine derivatives, their production and use
WO2010112865A1 (en) 5-ht receptor modulating compounds
CA2747000C (en) Maleate, besylate, and l-malate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine
RU2199523C2 (ru) 2-фенил-2-метиламиноэтокси-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан, его оптически активные изомеры и фармацевтически приемлемые соли для фармацевтических композиций, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ ее получения
US5523305A (en) Tachykinin receptor antagonists, isoquinolones and their production
KR20190110106A (ko) 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 중성 스핑고미엘리나제 2(nSMAse2)의 저분자 억제제
LT4417B (lt) Nauji spiro [2h-1-benzopiran-2,4&#39;-piperidin]-4(3h)-ono dariniai, jų adityvinės druskos su rūgštimis ir juos turinčios farmacinės kompozicijos
US4719222A (en) Pharmacologically active 5-oxo-1-imidazolidine acetamide compounds
AU603373B2 (en) Pharmaceutical composition for protection of brain cells
EP0136736B1 (en) 1-(4&#39;-alkylthiophenyl)-2-amino-1,3-propanediol n-substituted derivatives
JPH0662620B2 (ja) ヘテロ四環ラクタム誘導体
EP0839805B1 (en) Pyrrolidinone derivatives and their use as antipsychotic medicaments
JP2010514827A (ja) 神経変性疾患を処置するための薬剤を得るための神経保護化合物の使用
CA2350560C (en) Novel type condensed pyridazinone compounds
MXPA97010029A (es) Derivados novedosos de un espiro [2h-1 benzopiran-2,4&#39;-piperidina]- 4(3h), uno sales de adicion acida del mismo y composiciones farmaceuticas que los contienen
US5494917A (en) Cognition enhancing quinuclidine compound
JPH075545B2 (ja) ピロリジノン化合物及び脳機能障害改善剤
EP2393778B1 (en) Optically active 3-[(phenylpiperazin-1-yl)alkyl]-3- alkyl-oxindole derivatives having CNS activity
Fleischhauer et al. Chirality of azelastine and flezelastine: Investigation of their enantiomers
CN116535390A (zh) pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用
CN117186045A (zh) 异苯并呋喃-1(3h)-酮类trek-1抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20010403