LT4417B - Nauji spiro [2h-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3h)-ono dariniai, jų adityvinės druskos su rūgštimis ir juos turinčios farmacinės kompozicijos - Google Patents
Nauji spiro [2h-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3h)-ono dariniai, jų adityvinės druskos su rūgštimis ir juos turinčios farmacinės kompozicijos Download PDFInfo
- Publication number
- LT4417B LT4417B LT97-193A LT97193A LT4417B LT 4417 B LT4417 B LT 4417B LT 97193 A LT97193 A LT 97193A LT 4417 B LT4417 B LT 4417B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- formula
- benzopyran
- spiro
- piperidin
- halogen
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 25
- QHNDQKSXDVVXIB-UHFFFAOYSA-N spiro[3h-chromene-2,4'-piperidine]-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC21CCNCC2 QHNDQKSXDVVXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 N- (p-substituted benzyl) -4-piperidone Chemical class 0.000 claims description 18
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- KQOCMRACUONAJY-UHFFFAOYSA-N spiro[chromene-2,4'-piperidine] Chemical compound C1CNCCC21C=CC1=CC=CC=C1O2 KQOCMRACUONAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003352 4-tert-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 2
- MGINOXCBFMYLOZ-UHFFFAOYSA-N 1'-[(4-fluorophenyl)methyl]spiro[3h-chromene-2,4'-piperidine]-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCC2(OC3=CC=CC=C3C(=O)C2)CC1 MGINOXCBFMYLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000000371 effect on dementia Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 7
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 7
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 7
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 6
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 6
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000004793 anterograde amnesia Diseases 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 201000009570 retrograde amnesia Diseases 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 238000012549 training Methods 0.000 description 4
- VYTXCPHULMDKCP-UHFFFAOYSA-N 1'-benzylspiro[3h-chromene-2,4'-piperidine]-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VYTXCPHULMDKCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N amiodarone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCCN(CC)CC)C(I)=C1 IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 2
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-WTFKENEKSA-N Veratrine (amorphous) Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@]2(O)O[C@@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-WTFKENEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 229950007885 bisaramil Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- UWGBIKPRXRSRNM-UHFFFAOYSA-N cevadine Natural products CC=C(C)/C(=O)OC1CCC2(C)C3CCC4C5(O)CC(O)C6(O)C(CN7CC(C)CCC7C6(C)O)C5(O)CC24OCC13O UWGBIKPRXRSRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XJGPFFRUWRFXEL-UHFFFAOYSA-N spiro[3h-chromene-2,4'-piperidin-1-ium]-4-one;chloride Chemical compound Cl.O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC21CCNCC2 XJGPFFRUWRFXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CAQZTSCRGMRSHX-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethanol Chemical compound CCO.OC(=O)\C=C/C(O)=O CAQZTSCRGMRSHX-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- ONDQQTCJEXUAOA-UHFFFAOYSA-N 1'-[(4-tert-butylphenyl)methyl]spiro[3h-chromene-2,4'-piperidine]-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCC2(OC3=CC=CC=C3C(=O)C2)CC1 ONDQQTCJEXUAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNMVLXLZUYHTJZ-UHFFFAOYSA-N 1'-benzylspiro[chromene-2,4'-piperidine] Chemical compound C1CC2(C=CC3=CC=CC=C3O2)CCN1CC1=CC=CC=C1 YNMVLXLZUYHTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- PMCPYLGCPSNSLS-FOLVSLTJSA-N bisaramil Chemical compound CCN1C[C@@H]2CN(C)C[C@H](C1)[C@@H]2OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PMCPYLGCPSNSLS-FOLVSLTJSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L disodium;3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=CC2=C1 VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N mexiletine Chemical compound CC(N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Šis išradimas yra susijęs su naujais (I) formulės spiro[2H-1benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono dariniais, kurių formulė (I):
kurioje
R yra halogenas, nitrogrupė arba tiesios arba šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupė; ir jų adityvinėmis druskomis su rūgštimis, bei su jų ketvirtinėmis druskomis, kurių formulė (la):
kurioje
R ir R’ yra tokie patys arba skirtingi ir yra identiški aukščiau pateiktam R apibūdinimui arba taip pat gali reikšti vandenilj, o Z' yra vienas anijono ekvivalentas.
Aukščiau paminėti junginiai ir jų druskos turi palankų poveiki j Įvairios patologinės kilmės silpnaprotystes ir atitinkamai su jomis susijusius (jas lydinčius) simptomus.
Išradimas taip pat yra susijęs su farmacinėmis kompozicijomis, kuriose, kaip veiklusis ingredientas, yra nauji arba, kai R yra vandenilis, žinomi (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono dariniai ir/arba jų farmaciškai priimtinos druskos, ir/arba jų (la) formulės ketvirtinės druskos. Šios kompozicijos palankiai veikia įvairios1 patologinės kilmės silpnaprotystes arba atitnkamai jas lydinčius simptomus.
Be to, išradimas taip pat yra susijęs su (I) ir (la) formulių junginių gavimo būdu.
Išradimas taip pat yra susijęs su gydymo būdu, kurį sudaro vienos arba daugiau (I) formulės junginių ir/arba jų farmaciškai priimtinų druskų, ir/arba jų (la) formulės ketvirtinių druskų vienos arba daugiau dozių įvedimas žinduoliui, įskaitant žmogų, norint palengvinti įvairios patologinės kilmės silpnaprotystes arba su jomis susijusius (jas lydinčius) simptomus.
įvairaus laipsnio ir išsivystymo protinių ir pažintinių funkcijų (tokių kaip mokymasis, atmintis, sprendimo ir abstrahavimo sugebėjimai) sutrikimai yra įprasti įvairios patologinės kilmės silpnaprotysčių, pvz. Alchaimerio ligos, multiinarktinės silpnaprotystės, būsenų po insulto, silpnaprotysčių, susijusių su Parkinsono liga arba Hantingtono chorea, arba silpnaprotysčių, kurios atsiranda po hipoksijos arba apsinuodijimo, bruožai. Kadangi paciento ir ji supančių žmonių gyvenimo kokybę pagrindinai apsprendžia psichinių, protinių ir pažintinių funkcijų (mokymasis, atmintis) visuma, tai vienas iš svarbiausių įvairios etiologijos silpnaprotysčių terapijos tikslų yra apsaugoti nuo pažintinių funkcijų blogėjimo bei panaikinti atsiradusius sutrikimus ir jų padarinius.
Netikėtai buvo atrasta, kad (I) ir (la) formulių spiro[2H-1-benzopiran2,4'-piperidin]-4(3H)-ono dariniai pasižymi reikšmingu antiamneziniu poveikiu.
Yra aprašytas (I) formulės 1'-benzilspiro[2H-1-benzopiran-2,4’piperidinj-4(3H)-onas, kurio R yra vandenilis, bei kai kurie· jo dariniai [Chem. Pharm. Bull. 29, 3494-3497 (1981)]. Buvo tiriamas šių junginių inhibicinis aktyvumas į histamino pašalinimą iš krūties ląstelių, lyginant su dinatrio chromoglikatu [cheminis pavadinimas - 1,3-bis(2-karboksi-4-oksochromen-5iloksi)propan-2-olio dinatrio druska], 1'-Benzilspiro[2H-1-benzopiran-2,4'piperidin]-4(3H)-onas buvo gautas virinant su grįžtamu šaldytuvu 1-benzil-4piperidoną su 2-hidroksiacetofenonu metanolio terpėje, esant pirolidinui. Panašaus tipo reakcija neseniai buvo atlikta tarp tam tikrų ketonų ir 23 hidroksiacetofenono toluene, pridėjus pirolidino [Synthesis 886 (1978)]. Šio metodo palanki ypatybė yra ta, kad galima azeotropiškai nudistiliuoti ciklokondensacijos metu susidarant] vandenį.
Pagal aukščiau cituotą Chem. Pharm. Bull. publikaciją, (I) formulės 1’benzilspiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono, kuriame R yra vandenilis, lydymosi temperatūra yra 91-93 °C. Tačiau, mūsų pakartoti šio junginio gavimo eksperimentai parodė, kad lydymosi temperatūra kiekvienu atveju yra apie 10°C aukštesnė (103-104°C) ir nepriklauso nuo to, ar jis buvo gautas a) ar b) būdu. Šis faktas gali būti paaiškintas arba didesniu priemaišų kiekiu arba tuo, kad jo cheminė struktūra skiriasi nuo literatūroje aprašyto junginio.
Daug daugiau spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidinj-4(3H)-ono darinių yra aprašyta Europos patentinėje paraiškoje Nr. 0431943 A2, susijusioje su antiaritminiais iii klasės faktoriais. Pagal š] patentinį dokumentą labai didelė tikslinių junginių įvairovė yra aprašoma bendrų formulių pavidalu; jų pavadinimai duoti daug mažesniam tokių junginių skaičiui. Jų pailiustruoti junginiai, kurie yra struktūriškai artimi mūsų išradimo tiksliniams junginiams, skiriasi nuo mūsų išradimo junginių pakaitų požiūriu. Bendrai imant, jiems yra būdingas pakaitas (pvz., metansulfonilamino-, metoksi-, metiltio-, dimetilamino- arba acetamidogrupė) žiedų sistemos 6-je padėtyje. Jie yra panašūs tuo, kad aromatinis pakaitas (jeigu yra) yra prijungtas prie azoto per alkilo grandinę, turinčią mažiausiai du atomus. Giminingiausias aprašytas junginys yra 1'-[p-nitrofėnil)etiI]-spira[2H-1 -benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3H)ono vandenilio chlorido pusiauhidratas (68 pavyzdys). Šioje patentinėje paraiškoje nėra aprašomi jokie specifiniai farmakologiniai rezultatai. Tikrai efektyvios medžiagos iš didelės apimties šio patentinio dokumento yra akcentuojamos J. Med. Chem. 35, 3973 (1992); jie yra įprasti 6metansulfonilamino dariniai ir kiekvienu atveju prie azoto, kaip pakaitas, yra 2-ariletilas arba 2-heteroariletilas. įvardintas tiktai vienas darinys, kuris 6-je padėtyje neturi jokio pakaito, bet jis yra 1 ’ [-2-(2-piridil)etilj-darinys.
Pagal aukščiau aprašytus junginius galima konstatuoti, kad tarp (I) formulės junginių tik 1’-benzilspiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidinj-4(3H)4 onas, kuriame R yra vandenilis, yra žinomas (jeigu aukščiau paminėtas lydymosi temperatūros nukrypimas yra neįskaitomas), bet jo (la) formulės ketvirtinis darinys taip pat naujas.
Remiantis atrastais žinomų ir struktūriškai giminingų junginių terapiniais poveikiais, negalima numatyti, kad (I) ir (la) formulių junginiai galėtų turėti palankų poveikį j įvairios patologinės kilmės silpnaprotystes ir jas lydinčius simptomus.
Pagal šį išradimą, (I) ir (la) formulių junginiai yra gaminami:
a) veikiant o-hidroksiacetofenoną N-(p-pakeistu benzil)-4-piperidonu,
kurioje R yra halogenas, nitro grupė arba tiesios ar šakotos grandinės Ci-6 alkilo grupė, esant pirolidinui; arba
b) alkilinant spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-oną, kurio formulė (IV):
(IV) p-pakeistu benzilhalogenidu, kurio formulė (III):
X—ch2-^jX~R (III) kurioje R reiškia halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupę, o X reiškia chlorą arba bromą, esant rūgštis surišančiam agentui;
ir po to, jeigu norima, (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidinj4(3H)-ono darinys, kuriame R reiškia halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupę, jeigu jis yra gautas bazės formos, veikiant rūgštimi gali būti paverčiamas į jo adityvinę druską su rūgštimi;
ir/arba, jeigu norima, išlaisvinama (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4’piperidin]-4(3H)-ono darinio, kuriame R reiškia halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupę, bazė, jeigu darinys yra gautas jo adityvinės druskos su rūgštimi formos, veikiant jj baze: arba
c) kvaternizuojant (IV) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidinj4(3H)-ono darini arba jo adityvinę druską su rūgštimi, arba (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3H)-ono darinį arba jo adityvinę druską su rūgštimi rūgščių, kuriose R reiškia vandenilį, halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupę, (III) formulės benzilhalogenidu, kuriame R reiškia vandenili, halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupę, o X yra chloras arba bromas, ir gaunant (la) formulės ketvirtines druskas, kuriose R ir R’ yra tokie patys arba skirtingi ir yra identiški aukščiau minėtam R, arba gali reikšti vandenili; o Z’ reiškia vieną anijono ekvivalentą.
Žinomo (I) formulės junginio, kuriame R yra vandenilis, vandenilio maleato druska yra nauja. Šios druskos pranašumas yra tas, kad ji, lyginant su laisva baze, turi didesni stabilumą.
Bendra ir aiški sugebėjimo pažinti sustiprinimo savybė, t.y. nootropinis vaistas atsiranda dėl jo galimybės sustiprinti mokymosi ir atminties procesų pasipriešinimą poveikiams, sukeliantiems anterogradinę ir retrogradinę amneziją. Pažinimo ir atminties pabloginimas, sukeltas įvairiais būdais (pvz., anticholinerginiais vaistais (tokiais kaip skopolaminas), apnuodijimu anglies dioksidu, didele anksiolitinių agentų (tokių kaip diazepamas) doze arba elektrošoku), yra bendrai priimti eksperimentinių gyvuliukų atminties ir žinių įsisavinimo nepakankamumų tyrimo modeliai, taikomi tiriant įvairių etiologijų žmonių ligas (pvz., tokias kaip Alchaimerio liga, parkinsonizmas, Hantingtono chorea arba vaskuliarinė silpnaprotystė ir būsenos po insulto, susijusios su neurodegeneraciniais pažeidimais). Buvo atrasta, kad (I) ir (la) formulių junginiai šiuose gyvuliukų modeliuose sukelia puikų antiamnezinį poveikį ir todėl jie yra naudingi gydant pažinimo sutrikimus, atsirandančius sergant aukščiau paminėtomis ligomis.
(I) ir (la) formulių junginių biologinis aktyvumas buvo tiriamas, panaudojant pasyvaus vengimo testą. Šis testas yra vienas iš plačiausiai naudojamų gyvuliukų eksperimentinių modelių, tiriant medžiagų įtaką pažinimo funkcijoms (mokymosi ir atminties procesams). Jis remiasi tuo, kad graužikams (pelėms ir žiurkėms), kurie teikia pirmenybę tamsai prieš šviesą, yra inhibuojama genetiškai determinuota elgsena. Atminties sekimui naudojamas tamsioje dėžėje pateiktas vienkartinis elektrinis šokas, kurio išlaikymas atmintyje ir atsistatymas gali būti tikrinamas po trumpesnio ar ilgesnio laiko tarpo.
1. Diazebamo(DIA) sukelta anterogradinė amnezija
Pasyvus vengimo testas buvo atliktas su NMRI pelėmis, kurių kūno masė yra 25-28 g. Mokymosi metu atrinkti gyvuliukai (pelės pereina j tamsią erdvę iš apšviestos erdvės per 30 s) buvo patalpinami j apšviestą erdvę, įėjęs j tamsią erdvę, gyvuliukas 30 s bėgyje gavo j leteną elektrinį šoką (1 mA, 3 s), kuris sukelia nemalonų jausmą. Buvo matuojamas jėjimo į tamsią erdvę laikas (latencijos periodas), Tyrimo metu, po 24 valandų, gyvuliukai vėl buvo patalpinami j apšviestą erdvę ir buvo matuojamas laikas (atminties išsilaikymo laikas) iki jėjimo j tamsą (laiko riba=300 s). Norint sukelti anterogradinę amneziją, 30 min prieš mokymą gyvuliukams intraperitoniniu (i.p.) būdu buvo suleista 3 mg/kg diazepamo (cheminis pavadinimas - 7chlor-1,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onas) dozė. Junginiai buvo įvedami peroraliniu būdu (p.o.) atitinkamai 0,1 arba 10 mg/kg dozėmis vieną valandą prieš mokymą. Apsauginis efektas buvo skaičiuojamas procentiniu dydžiu (p%) pagal tokią formulę:
T -T rr, paveiktas+DIA •‘placebo+DLA p% = ——-—-χ 100 1 T - T placebo placebo+DLA
2, Elektrošoko (ECS) sukelta retrogradinė amnezi ja
Šiame teste retrogradinė amnezija buvo sukelta NMRI pelėms, kurių kūno masė 24-26 g, panaudojant aurikulinj elektrošoką (20 mA 0.2 s), praėjus vienai valandai po mokymo. Tiriamieji junginiai buvo Įvedami praėjus 2
valandoms po mokymo. Apsauginis efektas buvo skaičiuojamas procentiniu dydžiu (p%) pagal tokią formulę:
’ - T paveiktas+ECS Aplacebo+ECS |QQ
T _'T Aplacebo Aplacebo+ECS
Aukščiau pateiktose formulėse T reiškia paveiktų (kaip parodyta indeksuose) gyvuliukų arba nepaveiktų gyvuliukų išmatuotą atminties išsilaikymo laiką. Eksperimentų rezultatai yra susumuoti žemiau pateiktose lentelėse.
lentelė.
Spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono darinių poveikis j diazepamu sukeltą anterogradinę amneziją
| Junginys | Dozė (mg/kg p.o.) | Apsaugojimo % |
| 4600592 | 0,1 10 | 144* 92 |
| 4610351 | 0,1 10 | 78 176* |
| 4611109 | 0,1 10 | 92 0 |
| 4610282 | 0,1 10 | 131* 24 |
| 4610350 | 0,1 10 | 170* 29 |
| 4611265 | 0,1 10 | 86* 134* |
| 4611266 | 0,1 10 | 159* 105* |
| 4611267 | 0,1 10 | 47 67* |
| Vinpocetinas | ' . 0,1 10 | 0 123 |
* Mann-Whitney testu nustatyta, kad p<0,05, lyginant su diazepamo kontroline grupe.
lentelė.
Spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono darinių poveikis į elektrošoku sukeltą anterogradinę amneziją
| Junginys | Dozė (mg/kg) | Įvedimo būdas | Apsaugojimo % |
| TRH | 1 10 | i.p. i.p. | 77 35 |
| 4600592 | 1 10 | p.o. p.o. | 48 44 |
| 4610351 | 1 10 | p.o. p.o. | 81 108* |
| 4610282 | 1 10 | p.o. p.o. | 77 29 |
| 4610350 | 1 10 | p.o. ELI | 0 8 |
Iš pateiktų lentelėse duomenų matyti, kad(l) ir (la) formulių junginiai yra labai efektyvūs diazepamo sukeltos anterogradinės amnezijos teste taip vadinamame “vieno bandymo pasyvaus vengimo eksperimente, kuris tinka pažinimo funkcijų matavimui. Šio išradimo junginių poveikis buvo lyginamas su vaistais, sėkmingai naudojamais terapijoje. Diazepamo amnezinį poveiki labai (105-175%) antagonizavo junginiai, kurių kodiniai numeriai yra 4600592, 4610282, 4610351, 6410350, 4611265 ir 4611266. Analogai, kuriuose kaip pakaitas yra bromas arba nitro grupė (4611109 ir 4610350 junginiai), turėjo amnezinį poveiki esant mažesnėms dozėms (0,1 mg/kg), tačiau jie buvo neaktyvūs esant didesnėms dozėms; o (I) ir (la) formulių junginiai, turintys tret.-butilo grupę (4611266 ir 4611265 junginiai), tiek mažomis (0,1 mg/kg), tiek ir didelėmis (10 mg/kg) dozėmis sukėlė beveik tokią pačią apsaugą prieš diazepamo amnezinį poveikį.
Trys medžiagos parodė antiamnezini aktyvumą ECS sukeltos retrogradinės amnezijos teste. Abi 4610351 junginio dozės galėjo žymiai panaikinti ECS-sukeltą amneziją: didesnė reikšmė (108 %) gauta panaudojus didesnę dozę. 0.1 mg/kg 4610282 junginio dozė suteikė 77% apsaugojimą. Žinomas 4600592 junginys, kuriame R yra vandenilis, šiame teste aiškaus apsaugojimo nerodė.
Galima matyti, kad ypatingai 4610282, 4610350, 4610351 ir 4611266 junginiai iš (I) formulės medžiagų bei 4611265 iš (la) formulės darinių turi žymų antiamnezinj poveiki. 4610351 junginys buvo detaliai ištyrinėtas tiek in vitro, tiek ir in vivo sąlygomis. Šio junginio 10 mg/kg peroralinė dozė rodė 36 % apsaugojimą žiurkių normobarinės hipoksijos sukeltame atminties trūkumo modelyje; tai viršija 10 mg/kg vinpocetino oralinės dozės suteikiamą 21% apsauginį poveikį. Tas pats junginys žymiai inhibuoja K’ arba veratrino sukeltą sinaptosomų preparatų 45Ca++ sunaudojimą; šis faktas rodo junginio inhibicini poveiki j neuroninį kalcio sunaudojimą, kurio IC50 reikšmės atitinkamai yra 45,6 μΜ (K‘ sukeltas 45Ca++ sunaudojimas) ir 4.5 μΜ (veratrino sukeltas 45Ca++ sunaudojimas). Remiantis šiais tyrimais, (I) ir (la) formulių junginiai gali būti panaudoti gydant ligas ir silpnaprotystę, kurias lydi pažinimo procesų (mokymosi, atminties) pablogėjimas, tokias kaip multiinfarktinė ir Alchaimerio tipo silpnaprotystės, būsenos po priepuolio, išeminiai pažeidimai, centrinės nervų sistemos traumos padariniai, parkinsonizmas, Hantingtono chorėja arba išsėtinė sklerozė. Numatomos terapinės (I) ir (la) formulių junginių dozės yra tarp 0.1 ir 40 mg kūno masės kilogramui, vartojant peroraliniu būdu kartą arba kelis kartus per dieną.
Remiantis teiginiu iš ankstesnės šios srities Europos patentinės paraiškos Nr. 0431943 A2 ir J. Med. Chem. 35, 3973 (1973), kad panašios struktūros junginiai turi antiaritminį poveiki, mūsų junginiai taip pat buvo testuojami šiuo požiūriu.
Šie eksperimentai buvo atlikti su uretanu anestezuotomis (1,25 g/kg i.p.) žiurkėmis (kūno masė 180-200 g) tokiu būdu: 50 μρ/kg akonitino (cheminis pavadinimas - acetilbenzoilakoninas) buvo suleidžiama j uodegos veną ir po penkių minučių elektrokardiograma, pajungus elektrodus prie dešinės priekinės ir kairės galinės kojų, buvo stebimi aritminiai pakenkimai [J. Med. Exp. 10, 93 (1964)].
Antiaritminio poveikio nustatymui testuojami junginiai buvo intraveniškai (i.v.) įvedami atitinkamai prieš 2 minutes arba peroraliniu būdu prieš vieną valandą prieš akonitino Įvedimą. (įvedimo būdas yra pateiktas žemiau esančioje lentelėje).
Akonitino sukelta aritmija įvertinta tokiu būdu, kad aritmijos aštrumas yra apibūdinamas didėjančiu skaičiumi, ir suskaičiavus vidurki kontrolinėje bei testuojamoje grupėje, paveiktos junginiu grupės vidurkis išreiškiamas procentais nuo kontrolės. Aritmija apibudinta tokiais balais:
| Balai | Simptomai |
| 0 | visiška apsauga |
| 1 | pavienės ventrikulinės ekstrasistoles |
| 2 | serijinės ventrikulinės ekstrasistoles |
| 3 | pauzės po 2- ir 3-jų širdies smūgių |
| 4 | ventrikulinė tachardija |
| 5 | ventrikulinė fibriliacija, mirtis |
lentelė.
Aritminio poveikio tyrimų rezultatai
| Junginys | Dozė (mg/kg) | Jvedimo būdas | Inhibicija (%) | EDso (mg/kg) |
| Kontrolė | - | - | Vidurkio balas = 3,9 | - |
| Bisaramilas | 0,3 | i.v. | 20 | |
| 0,5 1,0 | i.v. i.v. | 48 91 | 0,49 | |
| Chinidinas | 0,3 | i.v. | 34 | |
| 10,0 30,0 | i.v. i.v. | 55 83 | 6,66 | |
| Meksiletinas | 1,0 | i.v. | 29 | |
| 3,0 10,0 | i.v. i,v. | 68 62 | 2,51 | |
| Amiodaronas | 3,0 | i.v. | 13 | |
| 5,0 10,0 | i.v. i.v. | 29 70 | 7,04 | |
| 4600592 | 10 | i.v. | 3 | |
| 30 30 | i.v. p.o. | 19 0 | ||
| 4611265 | 10 | i.v. | , 21 | |
| 30 30 | i.v. p.o. | 10 0 | ||
| 4611267 | 10 | i.v. | 0 | |
| 30 30 | i.v. p.o. | 29 0 | ||
| 4610351 | 10 | i.v. | 16 | |
| 30 30 | i.v. p.o. | 16 5 | ||
| 4611266 | 10 | i.v. | 21 | |
| 30 | i.v. | 3 | - |
| 30 | p.o. | 0 |
Pastaba: lentelėse pateikti kodiniai numeriai atitinka šiuos junginius: 4600592: žinomas (I) formulės junginys, kuriame R yra vandenilis,
4610351: (I) formulės junginys, kuriame R yra chloras,
4611109: (I) formulės junginys, kuriame R yra bromas,
4610282: (I) formulės junginys, kuriame R yra fluoras,
4610350: (I) formulės junginys, kuriame R yra nitrogrupė,
4611265: (la) formulės junginys, kuriame R ir R’ yra tret.-butilo grupė,
4611266: (I) formulės junginys, kuriame R yra tret.-butilo grupė,
4611267: (la) formulės junginys, kuriame R ir R’ yra vandenilis,
| Amiodaronas: | (2-butil-3-benzofuranil)-{4-[2-(dietilamino)etoksi]-3,5- dijodfenil}ketonas, |
| Bisaramilas: | 3-metil-7-etil-9a-(4-chlorbenzoiloksi)-3,7- diazobiciklo[3.3.1]nonano vandenilio chloridas, |
| Chinidinas: | (S)-(6-mėtoksi-4-chinolinil)-[(2R.4S.5R)-vinil-2- chinuklidinil]metanolis, |
| Meksiletinas: | 1 -metil-2-(2,6-ksililoksi)etiiaminas, |
| TRH: | 5-okso-L-prolil-L-histidil-L-prolino amidas, |
| Vinpocetinas: | etilapovincaminatas. |
Rezultatu ivertinimas
Intraveniškai įvestas akonitinas sukelia gerai atsikartojančią tiek laiko (trukmės), tiek ir poveikio aštrumo atžvilgiu aritmiją. Pagal įvertinimus (balų vidurkis = 3,9), panaudota akonitino dozė sukelia labai smarkią aritmiją (ventrikulinė tachardija, fibriliacija). Žinomi antiritminiai agentai inhibuoja aritmijos išsivystymą nuo dozės priklausomu būdu. Gauti rezultatai gerai sutampa su anksčiau publikuotomis reikšmėmis [Orvostudomany 33, 347361 (1982)]. Pagal ši išradimą junginiai neapsaugo nuo akonitino aritmijos išsivystymo nei įvedus juos peroraiiniu, nei intraveniniu būdu, t.y. šio išradimo junginiai nerodo jokio antiaritminio poveikio šiame modelyje.
Pradinėmis medžiagomis panaudoti 1-(4'-pakeisti benzil)-4-piperidonai (II) gali būti pagaminami pagal žinomas literatūroje reakcijas:
a) išeinant iš 4-pakeistų benzilaminų - šio junginio prijungimas prie dviejų molių akrilo rūgšties esterio, intramolekulinė esterio kondensacija bei hidrolitinis dekarboksilinimas duoda (II) junginį [Helv. Chim. Actą, 41, 1188 (1958); J. Am. Chem. Soc. 68, 2108 (1946)];
b) išeinant iš 4-pakeistų benzilhalogenidų - 4-piperidono monohidrato vandenilio chloridas, esant rūgštis surišančiam agentui, alkilinimo reakcijoje gaunamas (II) junginys [Synth. Comm. 20, 3535 (1990)].
Šis išradimas yra detaliai iliustruojamas toliau duodamais pavyzdžiais, kurie neriboja jo apimties.
pavyzdys (!) formulės junginiu laisvu bazių gavimas spirociklizacijos būdu
a) 100 ml tolueno tirpalas, kuriame yra 0,22 mol (II) formulės 4piperidono ir 27,2 g (0,2 mol) 2-hidroksiacetofenono, supilamas į apvaliadugnę kolbą su maišikiiu, grįžtamu šaldytuvu ir vandens atskyrimo įtaisu. Pradėjus maišyti, kambario temperatūroje j mišinį sulašinama 4 g (56 mmol) pirolidino. Baigus lašinti, reakcijos mišinys šildomas iki virimo temperatūros ir virinama dar 2-24 valandas, palaipsniui atskiriant vandeni. Tada reakcijos mišinys atšaldomas ir supilamas į 150 ml vandens. Atskyrus sluoksnius, vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 50 ml tolueno. Sumaišyti tolueno ekstraktai perplaunami 10 ml vandens ir nugarinami. Liekana, likusi išgarinus tolueno fazę, atsargiai maišoma su diizopropilo eteriu tol, kol prasideda kristalizacija, ir, jeigu reikia, perkristalinama iš aprotoninio tirpiklio, pvz., etanolio, gaunant 60-75% išgryninto produkto.
b) 0,1 mmol (II) formulės 4-piperidono, 0,1 molio 2-hidroksiacetofenono ir 0,1 molio pirolidino virinama su grįžtamu šaldytuvu metanolyje (25 ml) 3-8 vai. Reakcijos eiga yra sekama plonasluoksnės chromatografijos būdu. Atšaldžius reakcijos mišinį, (I) junginys išsikristalina (jeigu tai neatsitinka šildymo metu), Išsikristalinimą galima pagreitinti šaldant mišinį šaldytuve per naktį. Nufiltravus ir perplovus kristalus ant filtro šaltu metanoliu, gaunama 80-92% (skaičiuojant nuo teorinio kiekio) (I) junginio.
pavyzdys (I) formulės junginio laisvos bazės gavimas, alkilinant spirof2H-1benzopiran-2,4’-piperidin1-4(3H)-ono adityvinę druska su rūgštimi
25,4 g (0,1 mol) spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono vandenilio chlorido, 0,105 molio (III) formulės junginio ir 17 g natrio rūgščiojo karbonato mišinys 50 ml metanolio virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Virinimas yra tęsiamas tol, kol reakcijos mišinyje yra sunaudojamas spiro[2H1 -benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3H)-onas (nustatoma plonasluoksnės chromatografijos (TLC) būdu). Tai užima 4-8 valandas.
Gauti (I) formulės junginiai iš reakcijos mišinio gali būti išskiriami tokiais būdais:
1) Nufiltravus karštą reakcijos mišinį, ant filtro surinkta medžiaga kruopščiai perplaunama 20 ml, po to du kartus po 10 ml vandens. Metanolinis pokristalizacinis tirpalas nesumaišomas su perplovimo tirpalais. (I) formulės junginys yra gaunamas dviejų tipų: pirmasis yra kieta medžiaga, perplauta ant filtro, o antrasis yra medžiaga, iškritusi kristalais iš metanolinio pokristalizacinio tirpalo.
2) Išgarinus pokristalizacini metanolini tirpalą, liekana atsargiai sumaišoma su vandeniu. Jei (I) formulės junginys yra iškrenta kristalų pavidalu, jis nufiltruojamas; o jeigu kristalai neiškrenta, mišinys su vandeniu yra ekstrahuojamas organiniu tirpikliu (tokiu kaip dichlormetanas) ir ekstraktas nugarinamas.
(I) formulės junginys buvo perkristalinamas kiekvienu atveju. Šiam tikslui geriausiai tinka C1.3 alkoholis (toks kaip metanolis, etanolis arba izopropanolis), eteris (pvz., diizopropilo eteris), esteris (toks kaip etilacetatas) arba acetonitrilas.
Tie patys reagentai gali būti naudojami vykdant alkilinimo reakciją ir kituose tirpikliuose; pasirodė, kad tinkamiausi iš jų yra acetonitrilas ir izopropanolis. Dažniausiai (I) formulės junginys išsikristalina iš šių tirpiklių, ir jj su neorganinių druskų priemaišomis galima atskirti nufiltruojant. Kadangi (I) formulės laisvos bazės formos junginys yra gana netirpus vandenyje, 'jį galima nesunkiai išgryninti. Šaltuose organiniuose tirpikliuose (metanolyje, izopropanolyje, acetonitrile) ištirpsta tik labai nedidelis (I) formulės junginio kiekis, kuris gali būti atskiriamas nugarinus tirpiklį ir perkristalinus liekaną.
pavyzdys (I) formulės junginio adityvinių drusku su rūgštimis gavimas
a) Vandenilio chloridų gavimas
Vienas mmolis (I) formulės junginio laisvos bazės 15 min maišomas 6 ml 0,5 mol/l koncentracijos vandenilio chlorido rūgšties tirpale 50 °C temperatūroje. Atšaldžius (didesnei išeigai gauti laikoma šaldytuve) ir tirpalą nufiltravus, jeigu norima, iškritęs hidrochloridas perkristalinamas iš protoninio tirpiklio.
b) Vandenilio chloridų gavimas
Vienas mmolis (i) formulės junginio laisvos bazės ištirpinamas verdančiame organiniame tirpiklyje, pvz., etilacetate (20 ml) arba Ci.3 alkoholyje (10 ml). J kone. (I) formulės laisvos bazės junginio tirpalą pridedamas nedidelis perteklius dujinio vandenilio chlorido tirpalo tame pačiame tirpiklyje. Nuosėdų kiekis padidinamas šaldant tirpalą, po to jos nufiltruojamos. Jeigu norima, nuosėdos perkristalinamos iš organinio tirpiklio, dažniausia iš Cv3 alkoholio.
c) Vandenilio maleato druskų gavimas
Vienas mmolis (I) formulės junginio laisvos bazės ištirpinamas organiniame tirpiklyje (geriausia etanolyje arba eteryje) ir pridedama eterinio tirpalo su 1,2 mmol maleino rūgšties. Nufiltravus iškritusį vandenilio maieatą, geriausia perkristalinti ji iš etanolio.
Pagal aukščiau pateiktą aprašymą pagaminti tokie (I) formulės junginiai:
| R | Druska/laisva bazė | Perkristalinimo tirpiklis | Lydymosi temp., °C |
| Cl | laisva bazė | metanolis | 82-84 |
| Cl | vandenilio maleatas | etanolis | 190-192 |
| Cl | vandenilio chloridas | etanolis | 274-275 |
| H | laisva bazė | diizopropilo eteris | 103-104* ' . |
| H | vandenilio chloridas | pagal a) | 275 (skyla) |
| Br | laisva bazė | metanolis | 93-95 |
| F | laisva bazė | etanolis | 117-119 |
| NO2 | laisva bazė | etanolis | 133-135 |
| (CH3)3C- | laisva bazė | diizopropilo eteris | 149-151 |
| (CH3)3C- | vandenilio chloridas | pagal 3.b. pavyzdi | 282-285 (skyla) |
| (CH3)3C- | vandenilio maleatas | etanolis | 175-178 |
| (CH3)3C- | vandenilio fumaratas | etanolis | 255-258 (skyla) |
* (I) formulės žinomo junginio, kuriame R yra vandenilis, lydymosi temperatūra yra 103-104°C, o pagal literatūros duomenis - 91-93°C. Šio junginio negalima išgryninti pagal literatūroje aprašytus metodus, nes norimas produktas nesikristalina iš benzeno arba benzeno ir cikloheksano mišinio.
pavyzdys (I) formulės junginiu ir (la) formulės ketvirtiniu drusku vienalaikis gavimas iš (IV) formulės spiror2H-1-benzopiran-2,4'-piperidinj-4(3H)-ono
2,54 g (0,01 molio) spiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidinj-4(3H)-ono vandenilio chlorido, 10 ml metanolio, 1,7 g rūgščiojo natrio karbonato ir 2,02 ml (0,011 molio) 4-tret.-butiibenzilo bromido mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas. Virinimo eigoje iš pradžių kieta fazė ištirpsta, o po to nusėda nauja kieta fazė. Po to reakcijos mišinys paliekamas šaldytuve per naktį, šaltas mišinys yra filtruojamas. Gauta kieta fazė (3,10 g, kuri lydosi plačiose ribose) sumaišoma su 30 ml tolueno ir vėl filtruojama. Gauta kieta fazė (1 g) perkristalinama iš 25 ml metanolio ir gaunama 0,64 g gryno 1 ’,1 ’bis(4-tret-butilbenzil)-spiro[2H-4(3H)-okso-1-benzopiran-2,4'piperidinio] bromido, kurio lyd. temp. 255-258°C.
Nugarinus pokristalizacinį tolueno tirpalą ir liekaną (1,97 g) perkristalinus iš 35 ml diizopropilo eterio, gaunama 1,5 g gryno 1’-(4-tertbutilbenzil)-spiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidinj-4(3H)-ono, kurio lyd. temp.
149-151°C.
pavyzdys (la) formulės ketvirtiniu drusku gavimas iš (IV) formulės spiror2H-1benzopiran-2,4'-piperidin1-4(3H)-ono
2,54 g (0,01 molio) spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono vandenilio chlorido, 5 ml metanolio, 1,7 g rūgščiojo natrio karbonato ir 2,53 ml (0,02 molio) benzilchlorido mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas ir gaunama 3,66 g 1',1’-dibenzil-spiro[2H-4(3H)-okso-1-benzopiran2,4’-piperidinio] vandenilio chlorido, kuris perkristalinamas iš metanolio; lyd. temp. 262 °C (skyla).
pavyzdys (la) formulės ketvirtiniu drusku gavimas iš (!) formulės T-benzilspiror2H-1-benzopiran-2,4'-oiperidinl-4(3H)-onu
3,07 g (0,10 molio) 1’-benzil-spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]4(3H)-ono, 15 ml metanolio ir 1,3 g benzilchlorido mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 8 valandas ir gaunama 3,13 g 1’,T-dibenzil-spiro[2H4(3H)-okso-1-benzopiran-2,4’-piperidinio] vandenilio chlorido, kuris yra identiškas 5 pavyzdžio produktui. Perkristalinus iš metanolio produktas lydosi 262°C skildamas.
pavyzdys
Farmacinės kompozicijos
a) 100 mg masės tabletės, turinčios po 10 mg veikliojo ingrediento
Komponentai:_;_g
| Veiklusis ingredientas | 50,0 |
| Laktozė | 285,0 |
| Bulvių krakmolas | 100,0 |
| Natrio dodecilsulfatas | 2,5 |
| Polivinilpirolidonas (Kollidon-K90R) | 5,0 |
| Mikrokristalinė celiuliozė (AvicelR) | 50,0 |
| Augalinis aliejus (SterotexR) | 7,5 |
Aukščiau išvardinti komponentai dažniausiai yra drėgnų granuliuojami, po to iš jų presuojamos tabletės, turinčios po 10 mg veikliojo ingrediento.
b) 125 mg masės dražė, turinčios po 10 mg veikliojo ingrediento
Tabletės, pagamintos pagal aukščiau pateiktą aprašymą, yra žinomu būdu apvelkamos apvalkalu, kurj sudaro cukrus ir talkas. Dražė nupoliruojamos bičių ir karnaubo vaško mišiniu.
c) Kapsulės, turinčios po 20 mg veikliojo ingrediento
Komponentai:_.. _g
| Veiklusis ingredientas | 40,0 |
| Natrio laurilsulfatas | 12,0 |
| Laktozė | 102,0 |
| Bulvių krakmolas | 102,0 |
| Magnio stearatas | 2,4 |
| Koloidinis silicio dioksidas | 1,6 |
Komponentai gerai sumaišomi ir mišinys sudedamas j kietos želatinos kapsules, turinčias po 20 mg veikliojo ingrediento.
Claims (6)
1, Spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono dariniai, kurių kurioje
R yra halogenas, nitrogrupė arba tiesios arba šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupė; ir jų adityvinės druskos su rūgštimis; bei jų ketvirtinės druskos, kurių formulė (la);
kurioje
R ir R' yra tokie patys arba skirtingi ir yra identiški aukščiau pateiktam R apibūdinimui, o taip pat gali būti vandenilis, ir Z‘ reiškia vieną anijono ekvivalentą, palengvinantys įvairios patologinės kilmės silpnaprotystes arba jas lydinčius simptomus.
2. Junginys, kurio formulė (I), pasirinktas iš grupės, kurią sudaro: 1'-(4-fluorbenzil)-spiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3H)-onas, 1’-(4-chlorbenzil)-spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-onas, 1’-(4-brombenzil)-spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-onas, T-(4-nitrobenzil)-spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidinj-4(3H)-onas, 1’-(4-tret-butilbenzil)-spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidinj-4(3H)-onas, ir jų adityvinės druskos su rūgštimis, bei (la) formulės junginys, pasirinktas iš grupės, kurią sudaro 1’,1’-bis(4-tret-butilbenzil)-spiro[2H-4(3H)-okso-1benzopiran-2,4’-piperidinio]bromidas ir T,T-dibenzil-spiro[2H-4(3H)-okso-1benzopiran-2,4’-piperidinio]chloridas,
3. Farmacinės kompozicijos, palengvinančios įvairios patologinės kilmės silpnaprotystes ir jas lydinčius simptomus, besiskiriančios tuo, kad jose, kaip veiklusis agentas, yra (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4’piperidin]-4(3H)-ono darinio, kuriame R yra vandenilis, halogenas, nitrogrupę arba tiesios arba šakotos grandinės Cv6 alkilo grupė, arba jo adityvinės druskos su rūgštimi ir/arba jo (la) formulės ketvirtinės druskos, kurioje R ir R’ yra tokie patys arba skirtingi ir yra identiški aukščiau nurodytiems R, apibūdintiems ankstesniame punkte, o Z yra vienas anijono ekvivalentas, efektyvi dozė mišinyje su užpildais, skiedikliais, paskaninančiomis medžiagomis, aromatizavimo medžiagomis, stabilizatoriais, pH ir tirpalo izotoniškumo sureguliavimo medžiagomis, o taip pat kompozicijos sudarymą palengvinančiais priedais ir kitomis pagalbinėmis medžiagomis, kurios paprastai naudojamos tokių kompozicijų gamyboje.
4. Naujų (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono darinių, kuriuose R yra halogenas, nitro grupė arba tiesios arba šakotos grandinės Cve alkilo grupė, ir jų adityvinių druskų su rūgštimis, bei (la) formulės ketvirtinių druskų, kuriose R ir R’ yra tokie patys arba skirtingi ir yra identiški aukščiau pateiktam R apibūdinimui, o taip pat gali būti vandenilis, o Z reiškia vieną anijono ekvivalentą, palengvinančių įvairios patologinės kilmės silpnaprotystes arba jas lydinčius simptomus, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
a) o-hidroksiacetofenono reakciją su N-(p-pakeistu benzil)-4piperidono dariniu, kurio formulė (II):
O
R (II) kurioje R yra halogenas, nitro grupė arba tiesios ar šakotos grandinės Ci_6 alkilo grupė, esant pirolidinui; arba
b) spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono, kurio formulė (IV):
alkilinimą p-pakeistu benzilhalogenidu, kurio formulė (III):
kurioje R reiškia halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės C1-6 alkilo grupę, p X reiškia chlorą arba bromą, esant rūgštis surišančiam agentui, ir po to, jeigu norima, (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4’piperidin]-4(3H)-ono darinio, kuriame R reiškia halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupę, gauto a) ir/arba b) būdu bazės formoje, pavertimą į jo adityvinę druską su rūgštimi, veikiant rūgštimi; ir/arba, jeigu norima, (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono darinio, kuriame R reiškia halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupę, gauto jo adityvinės druskos su rūgštimi formoje, bazės išlaisvinimą, veikiant baze; arba
c) (IV) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3H)-ono darinio arba jo adityvinės druskos su rūgštimi, arba (I) formulės spiro[2H-1benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono darinio arba jo adityvinės druskos su rūgštimi, kuriuose R reiškia vandenilj,-halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės Ci.6 alkilo grupę, kvaternizavimą (III) formulės benzilhalogenidu, kuriame R reiškia vandenili, halogeną, nitro grupę arba tiesios ar šakotos grandinės Cve alkilo grupę, o X yra chloras arba bromas, gaunant (la) formulės ketvirtines druskas, kuriose R ir R’ yra tokie patys arba skirtingi ir yra identiški aukščiau minėtam R, arba gali reikšti vandenili; o Z' reiškia vieną anijono ekvivalentą.
5. Farmacinių kompozicijų, palengvinančių Įvairios patologinės kilmės silpnaprotystes ir jas lydinčius simptomus, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis susideda iš (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3H)ono darinio, kuriame R yra vandenilis, halogenas, nitrogrupė arba tiesios arba šakotos grandinės alkilo grupė, arba jo adityvines druskos su rūgštimi ir/arba jo (la) formulės ketvirtinės druskos, kurioje R ir R’ yra tokie patys arba skirtingi ir yra identiški aukščiau nurodytiems R, apibūdintiems ankstesniame punkte, o Z’ yra vienas anijono ekvivalentas, efektyvios dozės sumaišymo su užpildais, skiedikliais, paskaninančiomis medžiagomis, aromatizavimo medžiagomis, stabilizatoriais, pH ir tirpalo izotoniškumo sureguliavimo medžiagomis, o taip pat kompozicijos sudarymą palengvinančiais priedais ir kitomis pagalbinėmis medžiagomis, kurios paprastai naudojamos tokių kompozicijų gamyboje, ir šio mišinio pavertimo farmacine kompozicija.
6. (I) formulės spiro[2H-1-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ono darinys, kuriame R yra vandenilis, halogenas, nitrogrupę arba tiesios arba šakotos grandinės Ci-6 alkilo grupė, arba jo farmaciškai tinkama adityvinė druska su rūgštimi ir/arba jo (la) formulės ketvirtinė druska, kurioje R ir R’ yra tokie patys arba skirtingi ir yra identiški aukščiau nurodytiems R, apibūdintiems ankstesniame punkte, skirtas panaudoti žinduolių, įskaitant žmogų, įvairios patologinės kilmės silpnaprotysčių ir jas lydinčių simptomų gydymui.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9600928A HUP9600928A3 (en) | 1996-04-10 | 1996-04-10 | Use of spiro[2h-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3h)-one derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating dementia, novel derivatives and process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT97193A LT97193A (lt) | 1998-07-27 |
| LT4417B true LT4417B (lt) | 1998-12-28 |
Family
ID=89993875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT97-193A LT4417B (lt) | 1996-04-10 | 1997-12-10 | Nauji spiro [2h-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3h)-ono dariniai, jų adityvinės druskos su rūgštimis ir juos turinčios farmacinės kompozicijos |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6140336A (lt) |
| EP (1) | EP0863904A2 (lt) |
| JP (1) | JP3048068B2 (lt) |
| KR (1) | KR19990022807A (lt) |
| AU (1) | AU715104B2 (lt) |
| BG (1) | BG102171A (lt) |
| CA (1) | CA2224212A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ7698A3 (lt) |
| EE (1) | EE9700334A (lt) |
| FI (1) | FI974470A (lt) |
| HU (1) | HUP9600928A3 (lt) |
| ID (1) | ID16582A (lt) |
| IL (1) | IL122542A (lt) |
| IS (1) | IS4632A (lt) |
| LT (1) | LT4417B (lt) |
| LV (1) | LV12017B (lt) |
| MD (1) | MD1837B2 (lt) |
| NO (1) | NO975781L (lt) |
| NZ (1) | NZ329359A (lt) |
| PL (1) | PL327412A1 (lt) |
| SI (1) | SI9720006A (lt) |
| SK (1) | SK178697A3 (lt) |
| TR (1) | TR199701627T1 (lt) |
| WO (1) | WO1997037630A2 (lt) |
| ZA (1) | ZA972905B (lt) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI243173B (en) | 1999-11-17 | 2005-11-11 | Akzo Nobel Nv | Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives |
| EP1716147B1 (en) * | 2004-01-08 | 2007-11-14 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Diaza-spiropiperidine derivatives as inhibitors of glycine transporter 1 and glycine transporter 2 |
| WO2007088462A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Pfizer Products Inc. | Spirochromane antagonists of the h-3 receptor |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0431943A2 (en) | 1989-12-08 | 1991-06-12 | Merck & Co. Inc. | Nitrogen-containing spirocycles |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2745306A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-19 | Bayer Ag | Insektizide mittel |
| JPS55143980A (en) * | 1979-04-27 | 1980-11-10 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Anti-allergic preparation |
-
1996
- 1996-04-10 HU HU9600928A patent/HUP9600928A3/hu unknown
-
1997
- 1997-04-03 CA CA002224212A patent/CA2224212A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-03 WO PCT/HU1997/000012 patent/WO1997037630A2/en not_active Application Discontinuation
- 1997-04-03 NZ NZ329359A patent/NZ329359A/xx unknown
- 1997-04-03 JP JP9535989A patent/JP3048068B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-03 EP EP97914497A patent/EP0863904A2/en not_active Withdrawn
- 1997-04-03 CZ CZ9876A patent/CZ7698A3/cs unknown
- 1997-04-03 SK SK1786-97A patent/SK178697A3/sk unknown
- 1997-04-03 SI SI9720006A patent/SI9720006A/sl unknown
- 1997-04-03 IL IL12254297A patent/IL122542A/xx active IP Right Grant
- 1997-04-03 PL PL97327412A patent/PL327412A1/xx unknown
- 1997-04-03 EE EE9700334A patent/EE9700334A/xx unknown
- 1997-04-03 US US08/973,612 patent/US6140336A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-03 TR TR97/01627T patent/TR199701627T1/xx unknown
- 1997-04-03 MD MD98-0029A patent/MD1837B2/ro unknown
- 1997-04-03 KR KR1019970709276A patent/KR19990022807A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-04-03 AU AU21734/97A patent/AU715104B2/en not_active Ceased
- 1997-04-04 ZA ZA9702905A patent/ZA972905B/xx unknown
- 1997-04-10 ID IDP971182A patent/ID16582A/id unknown
- 1997-12-09 NO NO975781A patent/NO975781L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-12-09 FI FI974470A patent/FI974470A/fi unknown
- 1997-12-09 IS IS4632A patent/IS4632A/is unknown
- 1997-12-10 LT LT97-193A patent/LT4417B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-24 LV LVP-97-253A patent/LV12017B/en unknown
-
1998
- 1998-01-09 BG BG102171A patent/BG102171A/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0431943A2 (en) | 1989-12-08 | 1991-06-12 | Merck & Co. Inc. | Nitrogen-containing spirocycles |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ELLIOTT JM ET AL.: "4-Oxospiro[benzopyran-2,4-piperidines] as class III antiarrhythmic agents. Pharmacological studies on 3,4-dihydro-1-[2-(benzofurazan-5-yl)- ethyl]-6-methanesulfonamidospiro[(2H)-1-benzopyran-2,4-piperidin]-4-on e (L-691,121)", J MED CHEM., 1992, pages 3973 |
| PRITCHETT DE, MERCHANT HE.: "The purification of hesperidin with formamide", J AM CHEM SOC., 1946, pages 2108 |
| YAMATO M, HASHIGAKI K, TSUTSUMI A, TASAKA K.: "Synthesis and structure-activity relationship of spiro[isochroman-piperidine] analogs for inhibition of histamine release. II.", CHEM PHARM BULL, 1981, pages 3494 - 3497 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3346562B2 (ja) | Ｐｃｐレセプター・リガンドおよびそれらを含む薬剤 | |
| JP5139305B2 (ja) | ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのプロリンアミド誘導体 | |
| JP3390179B2 (ja) | エーテルムスカリン様アンタゴニスト | |
| ES2217580T3 (es) | Composiciones orales de levosimendan. | |
| CA2010009C (en) | Tricyclic fused pyrimidine derivatives, their production and use | |
| WO2010112865A1 (en) | 5-ht receptor modulating compounds | |
| CA2747000C (en) | Maleate, besylate, and l-malate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine | |
| RU2199523C2 (ru) | 2-фенил-2-метиламиноэтокси-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан, его оптически активные изомеры и фармацевтически приемлемые соли для фармацевтических композиций, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| US5523305A (en) | Tachykinin receptor antagonists, isoquinolones and their production | |
| KR20190110106A (ko) | 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 중성 스핑고미엘리나제 2(nSMAse2)의 저분자 억제제 | |
| LT4417B (lt) | Nauji spiro [2h-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-4(3h)-ono dariniai, jų adityvinės druskos su rūgštimis ir juos turinčios farmacinės kompozicijos | |
| US4719222A (en) | Pharmacologically active 5-oxo-1-imidazolidine acetamide compounds | |
| AU603373B2 (en) | Pharmaceutical composition for protection of brain cells | |
| EP0136736B1 (en) | 1-(4'-alkylthiophenyl)-2-amino-1,3-propanediol n-substituted derivatives | |
| JPH0662620B2 (ja) | ヘテロ四環ラクタム誘導体 | |
| EP0839805B1 (en) | Pyrrolidinone derivatives and their use as antipsychotic medicaments | |
| JP2010514827A (ja) | 神経変性疾患を処置するための薬剤を得るための神経保護化合物の使用 | |
| CA2350560C (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
| MXPA97010029A (es) | Derivados novedosos de un espiro [2h-1 benzopiran-2,4'-piperidina]- 4(3h), uno sales de adicion acida del mismo y composiciones farmaceuticas que los contienen | |
| US5494917A (en) | Cognition enhancing quinuclidine compound | |
| JPH075545B2 (ja) | ピロリジノン化合物及び脳機能障害改善剤 | |
| EP2393778B1 (en) | Optically active 3-[(phenylpiperazin-1-yl)alkyl]-3- alkyl-oxindole derivatives having CNS activity | |
| Fleischhauer et al. | Chirality of azelastine and flezelastine: Investigation of their enantiomers | |
| CN116535390A (zh) | pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CN117186045A (zh) | 异苯并呋喃-1(3h)-酮类trek-1抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20010403 |