UA64728C2 - 2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметилбіцикло[2,2,1]гептан як анксіолітик, фармацевтична композиція, спосіб її одержання (варіанти) та спосіб анксіолитичного лікування - Google Patents

2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметилбіцикло[2,2,1]гептан як анксіолітик, фармацевтична композиція, спосіб її одержання (варіанти) та спосіб анксіолитичного лікування Download PDF

Info

Publication number
UA64728C2
UA64728C2 UA99052674A UA99052674A UA64728C2 UA 64728 C2 UA64728 C2 UA 64728C2 UA 99052674 A UA99052674 A UA 99052674A UA 99052674 A UA99052674 A UA 99052674A UA 64728 C2 UA64728 C2 UA 64728C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
heptane
acid addition
Prior art date
Application number
UA99052674A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Іштван Гачайі
Иштван Гачайи
Імре Клебович
Имре Клебович
Золтан Будаі
Дьюла Лукач
Бойті Ержебет Кауфманне
Єва Шмідт
Іштван Дьєртьян
Иштван Дьертьян
Горзо Андраш Білкеі
Габор Блашко
Міклош Аберманн
Немеш Каталін Балогне
Немеш Каталин Балогне
Дьюла ГРЕЗАЛ
Андраш Едьєд
Андраш Эдьед
Original Assignee
Егіш Дьйодьсердьяр Рт.
Эгиш Дьедьсердьяр Рт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Егіш Дьйодьсердьяр Рт., Эгиш Дьедьсердьяр Рт. filed Critical Егіш Дьйодьсердьяр Рт.
Publication of UA64728C2 publication Critical patent/UA64728C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Описується застосування 2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметилбіцикло[2,2,1]гептану або його фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот формули (I) як анксіолітика, фармацевтичні композиції, способи одержання фармацевтичних композицій та способи анксіолітичного лікування.

Description

Даний винахід стосується нових похідних 1,7,7-триметил-біцикло|2,2,1|гептану, способу їх одержання і застосуванню зазначених сполук у якості фармацевтично активного інгредієнта.
Відомо, що (18,25,48)-(-)-2-феніл-2-диметиламіноетокси-1,7,7-триметил-біцикло(2,2,1)гептан є сполукою не бензодіазепінового типу, що підсилює анксіолітичну дію. Міжнародна непатентована назва (1 8,25,4Н)-(-)-2- феніл-2-диметиламіноетокси-1,7,7-триметил-біцикло|2,2,1|)гептану-дерамциклан (Угорський патент Ме 179 164).
Метою цього винаходу було одержання нових похідних 1,7,7-триметил-біцикло(2,2,1|)гептану, що мають структуру, подібну структурі (18,25,48)-(-)-2-феніл-2-диметиламіноетокси-1,7,7-триметил-біцикло|2,2.11 гептану, але відрізняються від них способом взаємодії з рецептором, механізмом дії і моделлю анксіолітичного тесту на тварин.
Зазначена мета була досягнута в результаті одержання нових сполук.
Відповідно до одного аспекту за даним винаходом було отримано нову сполуку формули І.
Відповідно до іншого аспекту за даним винаходом був розроблений спосіб одержання нової сполуки формули: у І в: -
Додому С) шия ит В я т.
Ж й і її фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот.
Відповідно до ще одного аспекту за цим винаходом були отримані фармацевтичні композиції, що включають у якості активного інгредієнта сполуку формули І і її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот.
Відповідно до ще одного аспекту за цим винаходом був розроблений спосіб одержання зазначених фармацевтичних композицій.
Відповідно до ще одного аспекту за цим винаходом був розроблений спосіб застосування сполуки формули І і її фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот в якості активного інгредієнта фармацевтичних композицій, що мають, зокрема, анксіолітичну дію.
Сполука формули | і її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот мають цінні анксіолітичні властивості.
Сполука формули | може існувати в рацемічній або оптично активній формі. Даний винахід включає як рацемічну, так і оптично активну форму.
Відповідно до особливо кращої реалізації даного винаходу був отриманий (18,25,4Н8)-(-)-2-феніл-2- метиламіноетокси-1,7,7-триметил-біцикло(2,2,1|1гептан і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот.
Сполука формули І і її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот можуть застосовуватися для анксіолітичного лікування шляхом введення пацієнту, який потребує такого лікування, фармацевтично активної кількості сполуки формули | її фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот. В якості активного інгредієнта для такого лікування краще застосовувати (1 Н,25,4Н8)-(-)-2-феніл-2-метиламіноетокси- 1,7,7-триметил-біцикло|2,2,1|гептан і його солі.
Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот сполуки формули | одержують за допомогою реакції з неорганічними або органічними кислотами. Для одержання, наприклад, галогенідів водню використовують хлористоводневу або бромистоводневу кислоти; також можна використовувати сірчану, азотну, фосфорну, оцтову, пропіонову, яблучну, молочну, малеїнову, фумарову, винну, бурштинову, метансульфокислоту, паратолуолсульфокислоту і т.д. Найкращими солями є солі фумарової кислоти.
Відповідно до способу за цим винаходом сполука формули
Ти у
Х.
І ї во ані (3 і К й ЇМ - шк Н х 7 ії фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот можуть бути отримані а) деметилюванням сполуки формули р ре й сн. ен ан К! (й ) но ї й і ся, х/ або
Юр) видаленням захисної групи з сполуки загальної формули й
Дол (НО) руки х у, й (де А є захисною групою); і, якщо необхідно, поділом отриманої в такий спосіб рацемічної сполуки формули І! на оптично активні ізомери, і, якщо необхідно, перетворенням сполуки формули І у фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот або виділенням вільної основи з солі.
Відповідно до способу а) деметилювання краще можна проводити шляхом реакції сполуки формули І із сполукою загальної формули:
Нід-СООВ! (ІМ) (де В! є алкілом або арилом і Нід є галогеном) і обробки отриманої в такий спосіб сполуки загальної формули:
А. іх 7 Сн, ноя З СУ ри і ї : ; 1 і / сов (де В! має значення, зазначені вище) основою.
У вихідних сполуках загальної формули ІМ В" є переважно нижчим алкілом з прямим або розгалудженим ланцюгом з 1-4 атомами вуглецю або необов'язково заміщеним фенілом. Краще використовувати сполуки загальної формули ІМ, де В" є метилом, етилом або фенілом, найкращим є етилхлорформіат.
Реакцію сполуки формули І і хлорформіату загальної формули ІМ можна проводити в органічному розчиннику. В якості реакційного середовища можна краще використовувати ароматні вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилол). Реакцію можна проводити при нагріванні, краще при температурі від 80"С до 1102С, найкраще при 80-857С. Реакцію можна проводити краще, використовуючи галогенформіат загальної формули
ІМ - краще хлорформіат - у 2-4 молярному надлишку. Час реакції - декілька годин, краще - 4-8 годин.
Реакція між сполуками формул І! і ІМ приводить до утворення сполуки загальної формули М (де В' має значення, зазначені вище). Після закінчення реакції реакційну суміш можна краще випарювати і перетворювати сполуку загальної формули М у сполуку формули І без виділення.
Сполуку загальної формули М обробляють основою. Для цього використовують краще гідроксиди лужних металів (наприклад, гідроксид натрію або гідроксид калію). Реакцію проводять у розчиннику. В якості реакційного середовища можна використовувати аліфатичні спирти (наприклад, метанол, етанол і т.д.). Краще використовувати етанол. Реакцію проводять при нагріванні, краще зі зворотним холодильником. Час реакції - 10-20 годин.
Реакцію можна проводити відомим способом. Краще можна видаляти осаджені неорганічні солі шляхом фільтрації, випарювати розчинник, розчиняти осад в органічному розчиннику (наприклад, у галогенпохідних вуглеводнях, наприклад, дихлоретані), екстрагувати органічний розчин водою, випарювати водяний екстракт і фракціонувати залишок у вакуумі.
Відповідно до способу Б) цього винаходу захисна група видаляється із сполуки загальної формули І.
Захисною групою А може бути краще необов'язково заміщений бензил, найкраще - бензил.
Бензильну групу можна видаляти відомим способом шляхом каталітичного гідрування. У якості каталізатора можна використовувати краще паладій або платину, краще паладій на вугіллі. Гідрування можна проводити при нагріванні. Краще при 40-80"С. Відновлення можна проводити під тиском 1-50 бар, краще 5-10 бар. Гідрування можна проводити в розчиннику, краще в нижчому спирті, особливо в етанолі.
Реакційну суміш можна обробляти відомим способом. Наприклад, можна відфільтровувати каталізатор і випарювати фільтрат.
Рацемічну сполуку формули | можна розділяти на оптично активні ізомери. Поділ можна проводити відомим способом. Таким чином, можна проводити реакцію рацемату формули І з оптично активною кислотою (наприклад, оптично активною винною кислотою, дитолуолвинною кислотою, камфорсульфокислотою і т.д.), розділяючи отримані діастереометричні солі шляхом фракційної кристалізації і виділяючи із солі оптично активну вільну основу формули І за допомогою обробки основою (наприклад, гідроксидом лужного металу).
Також можна використовувати фізичний поділ (наприклад, на хіральній колонці).
Сполуку формули | можна перетворювати у фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот відомими способами. Можна проводити реакцію сполуки формули І із відповідною кислотою у відповідному розчиннику в якості середовища, в результаті чого осаджується отримана сіль.
Відповідно до кращої реалізації даного винаходу (1Н8.,25,48.)-(-)-2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7- триметил-біцикло|(2,2,1|гептан і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот можна одержати а) деметилюванням (1 Н,25,48.)-(-)-2-феніл-2-диметиламіноетокси-1,7,7-триметил-біцикло|(2,2,1 |Ігептану; або г) видаленням бензильної групи Кк! (18,25,48)-(-)-2-бензилметиламіноетокси-1,7,7-триметил- біциклої(2,2,1|гептану; або с) поділом рацемічного (1Н8,25,4Н8)-(-)-2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметил-біцикло|2,2,1|)гептану формули І на оптично активні ізомери; і, якщо необхідно, перетворенням (18,25,48)-(-)-2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметил- біцикло(2,2,1)гептану в його фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти або виділенням вільної основи із солі.
Вихідну сполуку формули ІІ можна одержати, як описано в Угорському патенті Мо 179 164 або викладеній
Угорській заявці Ме 5997/90 (Т/60996).
Вихідні сполуки формули І можна одержати реакцією фенілборнеолу з аміном загальної формули: пиши но сю (Мі) (де Ві має значення, зазначені вище і Нід є галогеном).
Таким чином, наприклад, вихідну сполуку формули І, де В" є бензилом, можна одержати реакцією фенілборнеолу з бензилметиламіноетилхлоридом.
Сполуки загальної формули ІМ є в продажі або можуть бути отримані відомими способами.
Сполука формули | і її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот мають цінні анксіолітичні властивості. їхній терапевтичний ефект може бути продемонстрований наступними тестами.
У тестових системах використовувалися такі сполуки:
Фумарат (18,25,4Н8)-(-)-2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметил-біцикло|2,2,1|гептану (Сполука А);
Фумарат (18,25,4Н8)-(-)-2-феніл-2-диметиламіноетокси-1,7,7-триметил-біцикло|(2,2,1|гептану (Сполука В).
Механізми взаємодії цих двох сполук із рецепторами значно відрізняються (Таблиця 11).
Серед 5-НТ рецепторів, Сполука А зв'язується тільки з 2С, а Сполука В не селективна до 2С. Більш того, ці дві сполуки мають різну спорідненість до інших груп рецепторів, наприклад, Сполука В показує значне зв'язування із сигма рецепторами, а Сполука А -ні.
Також, мають місце явні відмінності в механізмі анксилітичної дії цих двох сполук. Сполука А виявилася ефективною у тесті на піднятому плюс-лабіринті, а сполука В, що дивно, не виявила ніякого ефекту. Більш того, Сполука В значно протидіяла індукованому тСРР почуттю страху в тесті на пацюках, а сполука А була зовсім не ефективна в дозі 3,0мг/кг при внутрішньобрюшинному введенні (Таблиця ІІ). Ці відмінності були не передбаченими.
Інші відмінності були виявлені в тестах по перевірці седативно-снодійної побічної дії цих сполук. Сполука
А інгібувала спонтанну рухову активність тільки у високих дозах і підсилювала наркоз, індукований гексабарбиталом, у меншій мірі, в порівнянні з Сполукою В (Таблиця ІМ).
Методи
Випробування по зв'язуванню рецепторів
Для випробувань по зв'язуванню рецепторів використовували різні області головного мозку самців пацюків
ММУівіаг вагою 120-200г, за винятком 5-Нос рецепторів, випробування яких проводили на хоріоідальних сплетеннях свиней. Вміст білку в мембранній фракції визначали, як описано Лоурі (І ому) (ому, О.Н.,
Возепргоцон, М.9., Раїт, А.Ї. апа НапааїІ, А.М.: 9. Віої. Спет., 193: 265-275, 1951). Результати наведені в
Таблиці І.
Таблиця І
Регошка, 5. .). 3 лобова частина кори І вузеп. 9. Е. ега!: Мої. 5-НТаг Н- кетансерин 1,0нмМ головного мозку ципрогепгадин (1ОмкМ) плата! 301 -. Раоз, А. Ег а). Єик. у. сплетення (1984)
Ніеїаїа у. Еї аї., рення нен Ген ОВ 108:289(1990)
ренням жевюм отинеткю | бе ре ЗН- спіперон 0,5М неостріатум бутакламол (1мкМ) Ріпаппасої. 70:71
Таблиця ЇЇ
Сполука В К; Сполука А Кі 5-НТА »10,000 »10,000 5-НТгА 35.0 »100.0 5-НТес 9.0 20.0
ІВ »1000.0 10,000 02 »100.0 »100.0
Сигма 52.0 »100.0
Піднятий плюс-лабіринт
Піднятий плюс-лабіринт мав два відкритих і два закритих канали із стінкою 40см однакового розміру (50х15см), зібраних у виді хреста. Перегородки одного типу розташовувалися навпроти одна одної.
Зчленування чотирьох каналів утворювало квадратну область у центрі (15х15см). Ця конструкція була виготовлена з дерева, піднята над підлогою на висоту 50см і освітлена слабким світлом зверху.
За 60 хвилин до випробування самцям пацюків Зргадие-Оамеу вагою 220-260г вводили тестувальні і контрольні речовини. Потім пацюків поміщали в квадратну область лабіринту і проводили випробування протягом 5 хвилин. Визначали такі параметри: - Час, проведений у відкритих перегородках; - Час, проведений у закритих перегородках; - Кількість входів у відкриті перегородки; - Кількість входів у закриті перегородки.
Речовину вважали ефективною, якщо спостерігалося істотне збільшення або часу, проведеного у відкритих каналах, або кількості входів у відкриті канали в порівнянні з контрольною групою тварин.
Визначення мінімальних ефективних доз (МЕД) було засновано на часі, проведеному у відкритих каналах, для кожної досліджуваної речовини (Таблиця ІІ) |Реїому еї.аї., У. Мецйгозсі. Меїпод5, 14: 149-169, 1985).
Індуковане тСРР почуття страху
Тести проводили на самцях пацюків У/ізіаг вагою 160-220г за Кеннеттом (Кеппе) |Кеппей, СА, М/піноп, Р.,
Зпап, К. Апа Сигг2оп, а. Еиг. 9). Рпаптасої., 164: 445-454, 1989.Ї. Тваринам вводили або тестувальну речовину, або "наповнювач" (0,496 розчин метилцелюлози). Через 20 хвилин вводили підшкірно або тоссР (метахлорфенілпіперазин), або фізіологічний розчин. Тварин витримували в темряві ще 20 хвилин, потім поміщали в апарат, що має темне і світле відділення (Отпіїеси, Оідізсап, Моде! АХМ2СМ 16), і реєстрували їхню рухову активність протягом 5 хвилин. Апарат для тестування мав одне темне і одне світле відділення однакового розміру (39хХ20х29см) з отвором 8х8 для вільного проходу тварин з одного відділення в інше.
Світле відділення освітлювалося червоною лампою 40Ват, розташованою на відстані ЗОсм над підлогою.
Рухову активність реєстрували за кількістю перетинань тваринними інфрачервоних променів (16 променів на відстані 2см над підлогою і 16 променів - З8см над підлогою). Кількість перетинань у світлому відділенні вважали мірою протидії на індуковане тСРР почуття страху. Дані статистично обробляли за методом АМОМА, після чого проводили і-тест Даннету (Оиппеї). Значення МЕД для двох сполук наведені в Таблиці ПІ.
Таблиця ПІ (мг/кг) (мг/кг)
Піднятий плюс-
Еш р індукованого тСРР почуття страху 0,5 »3,0 (внутрішньобрюшинне введення) "ж мінімальна ефективна доза
Інгібування спонтанної рухової активності
Спонтанну рухову активність вимірювали, як описано раніше |Вогзу еїаї.. Агсп. Іпї. Рнаптасодуп. 124: 1-, 1960.|, в апараті з 10 відділеннями (Оеєм/5) по 3-3 миші в кожному відділенні. Мишам вводили або тестуючу речовину, або "наповнювач" за 60 хвилин перед тестом. Підраховували кількість перетинань інфрачервоних променів. Значення ІОзо розраховували за допомогою аналізу лінійної регресії (Таблиця ІМ).
Посилення наркозу, індукованого гексабарбіталом
Самцям мишей ММА! вагою 20-25г вводили перорально або тестуючу речовину, або "наповнювач" у кількості 20мл/кг за 60 хвилин до внутрішньовенного введення 40мг/кг (1О0мл/кг) гексабарбіталу. Сплячих мишей поміщали на рівну поверхню на лівий бік і реєстрували точний час сну і пробудження. Тварини вважалися такими, що прокинулися, якщо вони переверталися з лівого боку.
Час сну був в 2,5 рази більше, ніж середнє в контрольній групі, що було критерієм посилення дії наркозу
(метод обмеження), результати виражали у відсотках збільшення в порівнянні з контрольними значеннями.
Значення ЕЮОзо розраховували з кривих відповіді на дозу за методом Ійспеїа-УМіїсохоп. Значення ЕОво показані в таблиці ІМ.
Таблиця ІМ пеня спонтанної 31,5 57,0 рухової активності
Посилення наркоз: гексабарбіталом
Подані результати ясно показують, що Сполука А значно відрізняється від Сполуки В, що використовується в якості контрольної речовини, як за способом взаємодії з рецептором (механізмом дії), так і за моделями почуття страху на тварин. Описана тут дія Сполуки А істотно відрізняється від дії Сполуки В, що є надзвичайним, якщо взяти до уваги подібність цих сполук.
Відповідно до даного винаходу були отримані фармацевтичні композиції, що включають в якості активного інгредієнта сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот. Краще використовувати в якості активного інгредієнта (18,25,4Н8)-(-)-2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметил- біцикло(2,2,1|гептан або його фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти - особливо його фумарат.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом підходять для орального (наприклад, у виді таблеток, таблеток в оболонці, твердих або м'яких желатинових капсул, розчинів, суспензій, сиропів); парентерального (наприклад, у виді підшкірних, внутрішньом'язових або внутрішньовенних ін'єкцій); ректального (наприклад, у виді супозиторіїв) або назального (наприклад, у виді спрея, азрозоля) введення. Активний інгредієнт може миттєво розчинятися, тому період дії фармацевтичної композиції буде визначатися тільки періодом дії самого активного інгредієнта. Також можуть бути отримані довго розчинні композиції, у цьому випадку період дії також буде залежати від форми і компонентів фармацевтичної композиції.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути виготовлені традиційними способами фармацевтичної промисловості.
Таблетки або капсули можуть містити в якості наповнювача різні види лактози (моногідрат, безводну, висушену), маніту або целюлози (висушеної, мікрокристалічної). У якості зв'язуючого агента можна використовувати, наприклад, желатину, полівінілпіролідон (молекулярна вага може бути різною), різні види ефірів целюлози (наприклад, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, етилцелюлозу і т.д.), гідролізований крохмаль, різні рослинні смоли (наприклад, гуміарабік, смолу хьюару і т.д.) у водяних розчинах аліфатичних спиртів із 1-4 атомами вуглецю або їхніх сумішей. У якості розщеплюючого агента можна використовувати, наприклад, різні види крохмалю (картопляного, кукурудзяного, пшеничного) і так звані супер- дезінтегранти, наприклад, карбоксиметилцелюлозу (торгова назва Ац-дісол (Ас-аї5ої)), натрієвий карбоксиметилкрохмаль (Примойел) (Ріітоієї), Ультраамілопектин, Експло-Таб (Ехріо-Таб)), полівінілпіролідон (торгова назва Поліпласдон (Роїїріазаопе)) і т.д. У якості допоміжної речовини для поліпшення текучості можна використовувати стеарати лужноземельних металів (наприклад, стеарат магнію, стеарат кальцію), жирні кислоти (наприклад, стеаринову кислоту), гліцериди (наприклад, торгові назви - Прецирол (Ргесігої),
Кутина Н (Сшіпа Н)) парафінове масло, силіконове масло, емульсії силіконових масел, тальк або кремнієву кислоту.
Таблетування і капсулювання можна проводити за методом сухого або вологого гранулювання, або простою гомогенізацією порошку.
Тверді фармацевтичні композиції, що довго розчиняються, можуть бути отримані будь-яким відповідним способом. У такий спосіб можна приготувати тверді таблетки, використовуючи в якості агента, що сповільнює розчинення, гідрофільні полімери, наприклад, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, похідні поліакрилової кислоти), полісахарозу (смолу хьюару, ксантанову смолу) або їхні суміші, або гідрофобні полімери, наприклад, етилцелюлозу, співполімери ефірів метакрилової кислоти, полівінілацетат, полівінілбутират, і т.д. або їхні суміші). Також розчинення активного інгредієнта можна сповільнити використанням сумішей гідрофільних і гідрофобних полімерів або сумішей полімеру і речовини, що містить жир. Тверді таблетки також можна одержати у формі багатошарових таблеток, у яких активні інгредієнти введені в різні шари, за допомогою цього методу можна щонайкраще сполучити механізм розчинення з індивідуальними фармакокінетичними характеристиками активних інгредієнтів.
Сполука формули І і її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот також можна використовувати у формі довгорозчинних драже в оболонці. Такі драже можна приготувати окремо з кожного активного інгредієнта або із суміші активних інгредієнтів. Драже можна приготувати за допомогою методів екструзійної грануляції, роторної грануляції або за допомогою нанесення на драже плацебо. Драже можна покрити оболонкою, використовуючи роторну апаратуру або устаткування з псевдозрідженим шаром. Для одержання оболонки можна використовувати розчини водонерозчинних полімерів в органічних розчинниках (переважно, у
Сі-з аліфатичних спиртах і/або Сі-2 поліхлорованих вуглеводнів, і/або ацетоні, і/або етилацетаті) або водяні дисперсії.
Активні інгредієнти за даним винаходом можна використовувати у формі осмотичних або дифузійно- осмотичних композицій. Такі композиції можна одержати шляхом виготовлення таблеток, що містять активний інгредієнт і гідрофільні полімери (наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу), покриття цих таблеток оболонкою, що є напівпроникливою (наприклад, з ацетату целюлози) або проникною (наприклад, із співполімеру амінометакрилату) стосовно активного інгредієнта, за допомогою відомих методів і створення в цій оболонці отворів, через які активний інгредієнт може проникати у водяне середовище під дією осмотичного тиску.
За допомогою відповідних способів приготування довгорозчинних композицій можна регулювати швидкість розчинення активного інгредієнта таким чином, щоб іп міго принаймні 8095 активного інгредієнта розчинялося за 2-24 години (виміри проводять відповідно до методів, які описані у Фармакопеї).
Доза сполуки формули І може змінюватися в широких межах, її величина визначається в кожному конкретному випадку, приймаючи в увагу стан і вагу тіла пацієнта, серйозність захворювання, схему введення і т.д. В загальному випадку оральна денна доза складає біля 0,01-1,Омг/кг, краще 0,05-0,5мг/кг.
Додаткові деталі даного винаходу описані в Прикладах, причому ці Приклади не обмежують об'єм охорони винаходу.
Приклад 1
Одержання (18,25,48-(-)-2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметил-біцикло|2,2,1|гептану
До розчину 57,14г (0,19 моль) (18,25,48)-(-)-2-феніл-2-диметиламіноетокси-1,7,7-триметил- біцикло(2,2,1)гептану в 150мл безводного толуолу добавляли по краплях 61,8г (0,57 моль) етилхлорфоміату при 80-857С протягом 1,5 годин. Реакційну суміш нагрівали при 80-85"С протягом 6 годин, потім охолоджували до 20"С, промивали водою, сушили і випарювали.
Отриманий маслянистий продукт (58,5г) розчиняли в бОмл етанолу, потім цей розчин добавляли по краплях при 50"С до розчину 72,5г (1,29 моль) гідроксиду калію в 270мл 9695 етанолу. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Осаджений продукт відфільтровували при 20"С, фільтрат випарювали. Кубовий залишок розчиняли в 100мл дихлоретану, розчин екстрагували водою, сушили і випарювали. Осад фракціонували у вакуумі. У такий спосіб було отримано 27,09г потрібної сполуки у виді жовтого масла з виходом 49,65 і температурою кипіння 130"С/25 Па.
НЯМР: ЯМР (СОСІз) б 0,60-0,80 (т, 1Н, С(6)-Н(ах))|; 0,88-0,90 |55, ВН, 2хСНЗзі, 1,17 Ів, ЗН, -СНзі, 1,00-1,30 (т,2Н,С(5)-Н(ах), С(6)-Н(ед))|; 1.53|5, 1Н.-МНІ, 1,6-1,70 (т, 1Н, С(5)-Н(ед)); 1,86 (5 9У-4.5, С(4)-НІ, 2.00
ІЗ, 1Н, У-19,8, С(3)-Н(ах)|; 2,25 (Я 1Н, У-13,3 У-3,9, С(3)-Н(ед)); 2,42 |в, ЗН, -М-СНзі; 2,50-2,75 |т, 2Н, -М-СН2); 2,80-2,90 (т, 1ТН -О-СН2)(1)); 3,25-3,95 |т, 1Н, -0-СНаі(2)-1); 7,20-7,40 (т, 4Н, РИ-НІ; 7,55 (9, 1Н, У--7.5, РН-НІ.
Сіль фумарової кислоти одержували шляхом додавання 11,5г (0,04 моль) (18,25,48)-(-)-2-феніл-2- метиламіноетокси-1,7,7-триметил-біциклоЇ(2,2,1 |гептану до киплячого розчину 4,64г (0,04 моль) фумарової кислоти в 50мл безводного етанолу. Осаджений кристалічний продукт відфільтровували, промивали етанолом і сушили. Отриманий (1Н,25,4Н8)-(-)-2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметил-біцикло|2,2,1|гептан-(Е)- бутендіоат (1/1) мав температуру плавлення 178-18070.
Аналіз сполуки формули: СгзНззМО» (403,52) с нн М розрахункові вве 8495 34795
Бизначені 681596 00800895 3,529
Іа|р-о- -45,42 (0-04, ОМ5О).
Приклад 2
Одержання (18,25,4Н8)-(-)-2-феніл-2-бензилметиламіноетокси-1,7,7-триметил-біцикло(2,2,1|гептану 2.,О0г (8,68 моль) (-)-фенілборнеолу кип'ятили в толуолі з 0,53г (11 мілімоль) 5095-ного гідриду натрію, потім добавляли 46,16 95 розчин 3,9г (9,8 мілімоль) бензилметиламіноетилхлориду в толуолі при температурі кипіння і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин. Реакційну суміш промивали водою, сушили і випарювали. Кубовий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (елюент: гексан : етилацетат т 10:1). У такий спосіб було отримано 2,6бг потрібної сполуки з виходом 79,595. Оксалат (1/1) мав температуру плавлення 194-1967С (з етанолу).
Аналіз сполуки формули: СгвіНза7МОз (467,59) с нн М кюзрахункові 718г2ер 0079895 0 2,9996
Бизначені 720896 78395 3,089
Одержання (18,25,48-(-)-2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметил-біцикло|2,2,1|гептану
О,4г (1,06 мілімоль) (18,25,4Н8)-(-)-2-феніл-2-бензилметиламіноетокси-1,7,7-триметил-біцикло|2,2,1|гептану гідрували в етанолі в присутності 595-ного каталізатора паладія на вугіллі при 60"С і тиску 10 бар протягом 6 годин. Реакційну суміш відфільтровували, фільтрат випарювали. У такий спосіб було отримано 0,26г потрібної сполуки у виді безбарвного масла з виходом 85,295. Сіль фумарової кислоти одержували, як описано в
Прикладі 1. Температура плавлення 2-(Е)-бутендіоату (1/1) 179-1807С (з етанолу).
Аналіз сполуки формули: СгзНззМО» (403.52) с нн М
Розрахункові 684695 82496 ЗАТ значення
Визначені 685096 8896 003429 значення
Приклад З
Одержання таблеток 6 вагових частин фумарату (18,25,48)-(-)-2-феніп-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметил- біцикло(2,2,1)|гептану змішували з 9 ваговими частинами лактози і З ваговими частинами мікрокристалічної целюлози. Отриману порошкоподібну суміш гранулювали з розчином із 0,5 вагових частин полівінілпіролідону і 4 вагових частин води, очищеної на іонообміннику, в апаратурі для гранулювання з розпиленням у псевдозрідженому шарі. До висушених гранул добавляли 1,3 вагових частини карбоксиметилцелюлози і 0,2 вагових частини стеарату магнію, гранули просівали через 1,00мм сито. Отримані в такий спосіб гранули пресували на роторній машині для таблетування, використовуючи форму з діаметром в8мм, у таблетки, що мають середню масу 200мг. Отримані в такий спосіб таблетки масою 200мг мали вміст активного інгредієнта бомг.
Приклад 4
Одержання капсул, вкритих оболонкою
Гранули, отримані, як описано в прикладі 3, поміщали в желатинові капсули розміром Ме2
Приклад 5
Одержання таблеток, що довго розчиняються вагових частин фумарату (18,25,48)-(-)-2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметил- біцикло(2,2,1)гептану змішували з 9 ваговими частинами гідроксипропілметилцелюлози (Меїйосе! К 4М, виробництва Сіогсоп І 4.) і 10 ваговими частинами лактози. Отриману порошкоподібну суміш гранулювали з розчином із 0,4 вагових частин полівінілліролідону і 4 вагових частин ізопропанолу в апаратурі для турбулентного гранулювання. До висушених гранул добавляли 0,3 вагових частини тальку і 0,3 вагових частини стеарату магнію, гранули просівали через 1,00мм сито. Отримані у такий спосіб гранули пресували в таблетки масою ЗбОмг, які мають вміст активного інгредієнта 100мг, на роторній машині для таблетування, використовуючи форму у виді сочевиці з діаметром 10мм.
Приклад 6
Одержання супозиторіїв 7 вагових частин фумарату (18,25,48)-(-)-2-феніп-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметил- біцикло(2,2,1)гептану диспергували з 53 ваговими частинами УМйегзо! 5 58 основи для супозиторіїв із температурою плавлення 50"С. Ще рідку суспензію поміщали у форми для супозиторіїв і стверджували охолодженням до 25"С, потім супозиторії виймали з форм. У такий спосіб були отримані супозиторії масою бгі вмістом активного інгредієнта 20мг.

Claims (10)

1. Застосування сполуки формули еле Н () і її рармацевтично прийнятних солей приєднання кислот як анксіолітика.
2. Застосування за п. 1 (18,25,48)-(-)-2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметилбіциклої(2,2,1|гептану або його фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот.
3. Застосування за п. 1 солі фумарової кислоти сполуки формули (1).
4. Анксіолітична фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислот у суміші з відповідними інертними твердими або рідкими наповнювачами або допоміжними агентами.
5. Фармацевтична композиція за оп. 4, що містить як активний інгредієнт (1 Н,25,4Н8)-(-)-2-феніл-2- метиламіноетокси-1,7,7-триметилбіцикло(|(2,2,1|гептан або його фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти.
6. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 4-5, що включає змішування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти з інертними твердими або рідкими фармацевтичними наповнювачами або допоміжними агентами і перетворення цієї суміші у форму, придатну для медичного застосування.
7. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, що має анксіолітичну дію, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули І і її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що використовують (18,25,4Н8)-(-)-2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7- триметилбіцикло!|2,2,1|гептан та його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти.
9. Спосіб анксіолітичного лікування, який відрізняється тим, що пацієнту, який потребує такого лікування, вводять терапевтично активну кількість сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти.
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що використовують (1 Н,25,4Н8)-(-)-2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7- триметилбіцикло!|2,2,1|гептан або його фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислот.
UA99052674A 1996-10-17 1997-10-16 2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметилбіцикло[2,2,1]гептан як анксіолітик, фармацевтична композиція, спосіб її одержання (варіанти) та спосіб анксіолитичного лікування UA64728C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9602868A HU226061B1 (en) 1996-10-17 1996-10-17 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
PCT/HU1997/000064 WO1998017230A2 (en) 1996-10-17 1997-10-16 New 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA64728C2 true UA64728C2 (uk) 2004-03-15

Family

ID=89994360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99052674A UA64728C2 (uk) 1996-10-17 1997-10-16 2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметилбіцикло[2,2,1]гептан як анксіолітик, фармацевтична композиція, спосіб її одержання (варіанти) та спосіб анксіолитичного лікування

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6093747A (uk)
EP (1) EP0973725B1 (uk)
JP (1) JP4283894B2 (uk)
KR (1) KR100581451B1 (uk)
AT (1) ATE219481T1 (uk)
AU (1) AU4879497A (uk)
CA (1) CA2269217C (uk)
CZ (1) CZ297067B6 (uk)
DE (1) DE69713524T2 (uk)
ES (1) ES2178765T3 (uk)
HK (1) HK1029782A1 (uk)
HU (1) HU226061B1 (uk)
RU (1) RU2199523C2 (uk)
SK (1) SK284362B6 (uk)
UA (1) UA64728C2 (uk)
WO (1) WO1998017230A2 (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227114B1 (en) 1999-05-11 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same
US6589996B2 (en) 2000-03-17 2003-07-08 Orion Corporation Treatment of disorders relating to the serotonergic system
US6335372B1 (en) * 2000-11-28 2002-01-01 Orion Corporation Treatment of obsessive compulsive disorder
FI20002612A0 (fi) * 2000-11-28 2000-11-28 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäterapia serotoniinivälityksen häiriöiden hoitamiseksi
AU2002229794A1 (en) * 2001-01-22 2002-07-30 Orion Corporation Method for treating stress or tension
US20040082665A1 (en) * 2001-01-22 2004-04-29 Outi Maki-Ikola Method for treating stress or tension
AU2002229796A1 (en) * 2001-01-22 2002-07-30 Orion Corporation Method for treating sleep disorders
US20020099098A1 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Outi Maki-Ikola Method for treating sexual disorders
HUP0103017A3 (en) * 2001-07-18 2004-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use
UA75831C2 (en) * 2002-04-29 2006-05-15 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparation of tablets from pharmaceutically active ingredients having unfavourable tabletting properties with the use of granulating liquid containing microcrystalline cellulose
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
CZ2006623A3 (cs) * 2004-03-12 2007-01-24 Egis Gyogyszergyár Nyrt. Kombinace deramciklanu a opioidů jako analgetik
US11478467B2 (en) * 2017-05-04 2022-10-25 Sreenivasarao Vepachedu Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU179164B (en) * 1979-12-14 1982-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines
HU214588B (hu) * 1994-07-01 1998-04-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására

Also Published As

Publication number Publication date
CA2269217A1 (en) 1998-04-30
ES2178765T3 (es) 2003-01-01
AU4879497A (en) 1998-05-15
JP4283894B2 (ja) 2009-06-24
US6093747A (en) 2000-07-25
HUP9602868A2 (hu) 1998-09-28
CA2269217C (en) 2006-08-01
RU2199523C2 (ru) 2003-02-27
CZ137699A3 (cs) 2000-01-12
WO1998017230A3 (en) 1999-09-16
HK1029782A1 (en) 2001-04-12
DE69713524T2 (de) 2003-01-16
EP0973725B1 (en) 2002-06-19
WO1998017230A2 (en) 1998-04-30
HU226061B1 (en) 2008-04-28
KR100581451B1 (ko) 2006-05-24
SK49299A3 (en) 2000-05-16
CZ297067B6 (cs) 2006-08-16
JP2002516604A (ja) 2002-06-04
KR20000049186A (ko) 2000-07-25
HUP9602868A3 (en) 2000-02-28
EP0973725A2 (en) 2000-01-26
HU9602868D0 (en) 1996-12-30
DE69713524D1 (en) 2002-07-25
SK284362B6 (sk) 2005-02-04
ATE219481T1 (de) 2002-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6072891A (ja) ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体
UA64728C2 (uk) 2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметилбіцикло[2,2,1]гептан як анксіолітик, фармацевтична композиція, спосіб її одержання (варіанти) та спосіб анксіолитичного лікування
CS247073B2 (en) Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins
MX2007001057A (es) Nuevos derivados amida de acido quinurenico como antagonistas del receptor nr2b.
PL183867B1 (pl) Nowe indazolokarboksyamidy, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny
US3459757A (en) Imidazolidines
CA2595400C (en) Methylphenidate derivatives and their use in the treatment of angiogenic diseases and conditions
US2922744A (en) Therapeutic processes employing aminobenzodioxane medicaments
MXPA98000620A (en) (r) -5-bromo-n- (1-ethyl-4-methylhexahidro-1h-1,4-diazepin-6-il) -2-metoxy-6-methylamin-3-pyridincarboxamide, process for preparation of the same and pharmaceutical composition containing such compue
US3629266A (en) (phenyl piperidino alkyl)3 4-dihydrocarbostyrils
JPH0723387B2 (ja) ピペラジンカルボン酸、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
HU179758B (en) Process for preparing pharmaceutical preparations containing quinolyl-propyl-piperidine derivatives as active substances
IE47604B1 (en) Subsituted pyrrolidines, process for their preparation,their use and medicaments containing them
DK165965B (da) Farmaceutisk praeparat med antihypertensiv virkning og fremgangsmaade til fremstilling heraf
JP3048068B2 (ja) 新規のスピロ〔２ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−４（３ｈ）−オン誘導体、その酸付加塩及びそれを含む薬理組成物
JPH10203987A (ja) （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤
JPH07501817A (ja) 新規置換オキサジノイソキノリン誘導体，該誘導体を含有する医薬組成物および該誘導体の製法
EP0171912B1 (en) Pyrrolizidine compounds, methods for their production, and their uses
KR102190332B1 (ko) 순수한 5-ht6 수용체 길항제로서의 플루오로피페리딘 화합물
CA2290392C (en) Salts of optically active sulfoxide derivative
JPH07500595A (ja) アザスピラン類を用いる高脂血症の治療方法
CN117186045A (zh) 异苯并呋喃-1(3h)-酮类trek-1抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途
US3689490A (en) Derivatives of 2-(4-aryl-1-piperazyl)-bicyclo{8 3.3.1{9 nonan-9-ones
RU2043991C1 (ru) Дигидробензофурановые карбоксамиды или его фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
EA040294B1 (ru) Фторопиперидиновые соединения в качестве чистых антагонистов 5-ht6-рецептора