HU226061B1 - 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation - Google Patents

1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HU226061B1
HU226061B1 HU9602868A HUP9602868A HU226061B1 HU 226061 B1 HU226061 B1 HU 226061B1 HU 9602868 A HU9602868 A HU 9602868A HU P9602868 A HUP9602868 A HU P9602868A HU 226061 B1 HU226061 B1 HU 226061B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
acid addition
acceptable acid
Prior art date
Application number
HU9602868A
Other languages
English (en)
Inventor
Istvan Gacsalyi
Imre Dr Klebovich
Zoltan Dr Budai
Gyula Lukacs
Bojti Erzsebet Kaufmanne
Eva Schmidt
Gorzo Andras Dr Bilkei
Istvan Dr Gyertyan
Miklos Dr Abermann
Dr Nemes Katalin Baloghne
Gabor Dr Blasko
Gyula Grezal
Andras Dr Egyed
Original Assignee
Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan filed Critical Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan
Priority to HU9602868A priority Critical patent/HU226061B1/hu
Publication of HU9602868D0 publication Critical patent/HU9602868D0/hu
Priority to SI9730374T priority patent/SI0973725T1/xx
Priority to RU99110941/04A priority patent/RU2199523C2/ru
Priority to ES97911385T priority patent/ES2178765T3/es
Priority to JP51913398A priority patent/JP4283894B2/ja
Priority to CZ0137699A priority patent/CZ297067B6/cs
Priority to US09/284,609 priority patent/US6093747A/en
Priority to DE69713524T priority patent/DE69713524T2/de
Priority to AU48794/97A priority patent/AU4879497A/en
Priority to PCT/HU1997/000064 priority patent/WO1998017230A2/en
Priority to KR1019997003281A priority patent/KR100581451B1/ko
Priority to AT97911385T priority patent/ATE219481T1/de
Priority to PL97335416A priority patent/PL190580B1/pl
Priority to SK492-99A priority patent/SK284362B6/sk
Priority to EP97911385A priority patent/EP0973725B1/en
Priority to CA002269217A priority patent/CA2269217C/en
Priority to UA99052674A priority patent/UA64728C2/uk
Publication of HUP9602868A2 publication Critical patent/HUP9602868A2/hu
Publication of HUP9602868A3 publication Critical patent/HUP9602868A3/hu
Priority to HK00104680A priority patent/HK1029782A1/xx
Publication of HU226061B1 publication Critical patent/HU226061B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Az (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(dimetil-amino-etoxi)-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-hemifumarát nemzetközi szabadneve deramciclane (179 164 Isz. magyar szabadalmi leírás).
Találmányunk célkitűzése az (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil2-(dimetil-amino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptánhoz hasonló szerkezetű, azonban receptorprofiljában, hatásmechanizmusában és szorongásos kórképek állatkísérletes modelljeikben különböző új 1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptán-származékok előállítása.
A fenti célkitűzést jelen találmány tárgya szerinti új vegyületekkel értük el. Találmányunk tárgya az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására.
Találmányunk tárgya továbbá hatóanyagként (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítmények.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fenti gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk tárgya továbbá az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói felhasználása gyógyászati készítmények - különösen anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények - előállítására.
A találmányunk szerinti (I) képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói értékes anxiolitikus hatással rendelkeznek.
Az (I) képletű vegyület racém vagy optikailag aktív formában lehet jelen. Találmányunk a racém vegyületre és optikailag aktív izomerjeire egyaránt kiterjed.
Különösen előnyös a (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(metil-amino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.Ijheptán és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
Az (I) képletű vegyületet és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit a gyógyászatban anxiolitikus kezelésre alkalmazhatjuk oly módon, hogy az ilyen kezelésre rászoruló betegnek gyógyászatilag hatásos mennyiségű (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját adjuk be. E gyógyászati kezeléshez, valamint a találmányunk szerinti gyógyászati készítményekben hatóanyagként előnyösen az (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(metil-amino-etoxi)-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.Ijheptán alkalmazható.
A találmányunk szerinti (I) képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók lehetnek. A sóképzéshez például hidrogén-halogenidek, mint például sósav vagy hidrogén-bromid, vagy kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, almasav, tejsav, maleinsav, fumársav, borkősav, borostyánkősav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb. alkalmazható. Előnyösek a fumársawal képezett sók.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói oly módon állíthatók elő, hogy
a) a (II) képletű vegyületet demetilezzük; vagy
b) valamely (lll) általános képletű vegyületből (mely képletben R jelentése védőcsoport) a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott racém (I) képletű vegyületet rezolváljuk, és kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk.
A találmányunk szerinti a) eljárás szerint a demetilezést előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy a (II) képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R1 jelentése alkilvagy arilcsoport, és Híg jelentése halogénatom), majd a kapott (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) bázissal kezeljük.
A reakciónál felhasznált (IV) általános képletű vegyületekben R1 jelentése előnyösen egyenes vagy elágazó láncú kis szénatomszámú 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport. Előnyösen alkalmazhatunk R1 helyén metil-, etilvagy fenilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet, különösen előnyösen klór-hangyasav-etilésztert.
A (II) képletű vegyület és a (IV) általános képletű klór-hangyasav-észter reakcióját szerves oldószeres közegben végezzük el. Reakcióközegként előnyösen aromás szénhidrogéneket (például benzol, toluol, xilol) alkalmazhatunk. A reakciót melegítés közben előnyösen 80-110 °C-on, különösen előnyösen 80-85 °C-on végezhetjük el. A reakció során a (IV) képletű halogénhangyasav-észtert - célszerűen klór-hangyasav-észtert - előnyösen fölöslegben, különösen 2-4 moláris fölöslegben alkalmazhatjuk. A reakcióidő néhány óra, előnyösen 4-8 óra.
A (II) és (IV) képletű vegyület reakciója során (V) általános képletű vegyület keletkezik (ahol R1 jelentése a fent megadott). A reakció lejátszódása után az elegyet előnyösen oly módon dolgozhatjuk fel, hogy a reakcióelegyet bepároljuk, majd az (V) általános képletű vegyületet izolálás nélkül alakítjuk a kívánt (I) képletű vegyületté.
A képződő (V) általános képletű vegyületet bázissal kezeljük. Bázisként előnyösen alkálifém-hidroxidokat (például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid) alkalmazhatunk. A reakciót oldószeres közegben hajtjuk végre. Oldószerként alifás alkanolokat (például metilalkohol, etil-alkohol stb.) alkalmazhatunk. Előnyösen etil-alkoholos közegben dolgozhatunk. A reakciót melegítés közben, előnyösen a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre. A reakcióidő 10-20 óra.
A reakcióelegyet ismert módon dolgozhatjuk fel. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a kiváló szervetlen sók eltávolítása után nyert szűrletet bepároljuk, a maradékot szerves oldószerben (például halogénezett szénhidrogének, mint például diklór-etán) oldjuk, a szerves oldatot vízzel kirázzuk, a vizes oldatot bepároljuk, majd a maradékot vákuumban frakcionáljuk.
HU 226 061 Β1
A találmányunk szerinti b) eljárás szerinti valamely (III) általános képletű vegyületből a védőcsoportot lehasítjuk. Az R védőcsoport előnyösen adott esetben helyettesített benzilcsoport, különösen előnyösen benzilcsoport lehet.
A benzilcsoportot ismert módon katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el. Katalizátorként palládiumot vagy platinát, előnyösen szénre felvitt palládiumot alkalmazhatunk. A hidrogénezést melegítés közben, előnyösen 40-80 °C-on végezhetjük el. Az alkalmazott nyomás 1-50, előnyösen 5-10 bar. A hidrogénezést oldószeres közegben hajtjuk végre, előnyösen kis szénatomszámú alkanolos közegben, különösen előnyösen etanolos közegben dolgozhatunk.
A reakcióelegyet ismert módon dolgozhatjuk fel. Eljárhatunk például oly módon, hogy a katalizátort leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk.
A kapott (I) képletű racém vegyületet kívánt esetben az optikailag aktív izomerekre szétválaszthatjuk. A rezolválást önmagában ismert módon végezhetjük el. így például oly módon járhatunk el, hogy az (I) képletű racemátot optikailag aktív savval (például optikailag aktív borkősav, di-toluoil-borkősav, kámforszulfonsav stb.) reagáltatjuk, a keletkező diasztereomer sópárt frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, majd az (I) képletű optikailag aktív vegyületet sójából bázissal (például alkálifém-hidroxidok) történő kezeléssel felszabadítjuk. Fizikai rezolválást (például királis oszlop) is alkalmazhatunk.
Az (I) képletű vegyületet ismert módon alakíthatjuk gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává. A (I) képletű vegyületet a megfelelő gyógyászatilag alkalmas savval megfelelő oldószeres közegben reagáltatjuk, majd a sót kicsapjuk.
A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítási módja szerint az (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2(metil-amino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptánt és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit oly módon állítjuk elő, hogy
a) az (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(dimetil-amino-etoxi)1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptánt demetilezzük; vagy
b) az (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(benzil-metil-aminoetoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptánból a benzílcsoportot lehasítjuk; vagy
c) a racém (I) képletű (1R,2S,4R)-(±)-2-fenil-2-(metílamino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptánt rezolváljuk; majd kívánt esetben a kapott (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(metilamino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptánt gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy sójából felszabadítjuk.
A kiindulási anyagként felhasznált (II) képletű vegyület a 179 164 Isz. magyar szabadalmi leírásban leírt
1.
módon vagy az 5997/90 a.sz. T/60 996 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés szerint állítható elő.
A (III) általános képletű kiindulási anyagok fenil-borneol és (VI) általános képletű aminok (mely képletben
R1 jelentése a fent megadott, és Híg jelentése halogénatom) reakciójával állíthatók elő. így például az R1 helyén benzilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyag előállítása fenil-bomeol és benzil-metil-amino-etil-klorid reakciójával történik.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban szerezhetők be vagy ismert módszerekkel állíthatók elő.
Az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói - mint már említettük - értékes anxioli15 tikus tulajdonságokkal rendelkeznek. A gyógyászati hatást az alábbi tesztekkel igazoljuk.
A tesztekben az alábbi vegyületeket alkalmazzuk: (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(metil-amino-etoxi)-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-fumarát (A-vegyület);
(1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(dimetil-amino-etoxi)-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-fumarát (B-vegyület).
A két vegyület receptorprofilja meglepően különbözik egymástól (2. táblázat). Az A-vegyület az 5-HT2 receptorok közül - a B-vegyülettel ellentétben - csak az
5-HT2C receptorokhoz kötődik számottevően. A két vegyület között az egyéb receptorok tekintetében is különbség van. A B-vegyület a sigma-receptorhoz jelentős kötődést mutat, az A-vegyület azonban nem.
A két tesztvegyület anxiolitikus profilja is különbö30 zik. Az A-vegyület ugyanis az úgynevezett „emelt keresztlabirintus teszten hatékony, ami meglepő, minthogy a B-vegyület ezen a teszten hatástalannak bizonyult. Azt találtuk továbbá, hogy míg a B-vegyület a mCPP-vel kiváltott szorongás esetén hatásos, addig az
A-vegyület 3,0 mg/kg ip. dózisig hatástalan (3. táblázat). Ez a hatáseltérés sem volt előre látható.
Azt találtuk továbbá, hogy az A-vegyület az úgynevezett szedato-hipnotikus hatást előre jelző teszten a B-vegyületnél kevésbé hatékony. Az A-vegyület az egerek spontán motoros aktivitását csak magasabb dózisban gátolja és a hexobarbitallal kiváltott narkózist kevésbé fokozza (4. táblázat).
Módszerek
Receptorkötési vizsgálatok
Vizsgálatainkban, az 5-HT2C-receptor-kötést kivéve, 120-200 g testtömegű hím Wistar-patkányok agyrégióit használtuk. Az 5-HT2C-receptor-kötési vizsgálatokban sertés-choroidplexus volt a vizsgált régió.
A membrán preparátumok fehérjetartalmát Lowry módszere [Lowry, Ο. H., Rosebrough, M. J., Farr, A. L. és Randall, R. Y.: J. Bioi. Chem. 193, 265-275 (1951)] szerint határoztuk meg. A receptorkötésekkel kapcsolatos alapinformációkat az 1. táblázat tartalmazza.
táblázat
Receptor Ligand Agyrégió NSK (konc) Irodalom
5-HT1A 3H-8-OHDPAT 0,7 nM frontal cortex 5-HT(10 μΜ) Peroutka, 1986*
5-HT2A 3H-ketanserin 1,0 nM frontal cortec cyproheptadine (10 μΜ) Leysen, 1982“
HU 226 061 Β1
1. táblázat (folytatás)
Receptor Ligand Agyrégió NSK (konc) Irodalom
5-HT2C 3H-mesulergin 1,0 nM choroid plexus mianserin (μΜ) Pazos et al., 1984***
Di 3H-SCH 23390 0,78 nM striatum cis-flupentixol (1 μΜ) Hietala et al., 1990****
d2 3H-Spiperone 0,5 nM striatum butaclamol (1 μΜ) Leffet al., 1981*****
Sigma 3H-pentazocin 3 nM cerebellum Haloperidol (10 pm) Costa et al., 1990******
*=Peroutka, S. J. J. Neurochem. 47. 529 (1986). **=Leysen, J. E„ et al.: Mól. Pharmacol. 21. 301 (1982). ***=Pazos, A„ et al. Eur. J. Pharmacol. 106. 539 (1984). ****=Hietala J., et al., Neurosci Lett 108. 289 (1990). *****=Leff, S., et al., Eur. J. Pharmacol. 70. 71 (1981). ******=Costa B. R„ et al., Febs Lett., 251. 1,2. 53 (1989).
2. táblázat A- és B-vegyület
Receptor B-vegyület A-vegyület
K, érték (nM)
5-HT1A >10,000 >10,000
5-HT2A 35,0 >100,0
5-HT2C 9,0 20,0
D, >1000,0 >10,000
D2 >100,0 >100,0
Sigma 52,0 >100,0
Emelt keresztlabirintus teszt
Vizsgálatainkat Pelow és munkatársai módszere alapján végeztük (Pelow, S. et al. J. Neurosci. Me- 35 thods. 14, 149 (1985). A vizsgálathoz a talajtól 50 cm magasra megemelt 100 cm hosszú és 15 cm széles karokkal rendelkező fa padlózatú keresztet használunk. A kereszt két szemben lévő karja két hosszanti oldalán és a végén 40 cm magasan zárt, csak a kereszt 40 középső 15 cm* 15 cm-es része felé nyitott. A másik két, egymással szemben lévő karnak nincs fala (nyílt kar). A kísérlethez 220-260 g súlyú Sprague-Dawley törzshöz tartozó hím patkányokat használunk.
A 60 perc előkezelési idő leteltével az állatot a kereszt 45 alakú labirintus közepére helyezzük. 5 perc mérési idő alatt 4 különböző paramétert mérünk:
- nyitott karban töltött idő;
- zárt karban töltött idő;
- nyitott karba történő belépések száma; 50
- zárt karba történő belépések száma.
Az anyaghatást a nyitott karban töltött idő (s) és a nyitott karba történő belépések számának %-os növekedésével fejeztük ki. Vegyületenként a minimum effektív dózist (MED) határoztuk meg a nyitott karban töl- 55 tött időre vonatkozólag.
mCPP-vel kiváltott szorongás gátlása A kísérleteket 16-200 g súlyú hím Wistar-patkányokon végeztük Kennett (1989) némileg módosított eljá- 60 rása alapján [Kennett, G. A., Whitton, P., Shah, K. és Curzon G.: Eur. J. Pharm. 164, 445-454 (1989)]. Az állatokat ip. kezeltük a vizsgálandó anyaggal, illetve a vivőanyaggal (metil-cellulóz 0,4%-os oldata), majd 20 perc elteltével se. kezeltük őket mCPP-vel (m-klórfenil-piperazinnal) vagy fiziológiás konyhasóoldattal. Az állatokat sötétben tartottuk újabb 20 percig, majd light-dark készülékben (OMNITECH, Digiscan, Model RXYZCM16) mértük a mozgásaktivitásukat 5 percig. A tesztbox két térfélre volt osztva, az egyik zárt, sötét, a másik világos és nyitott, a méretük egyaránt 39*20*29 cm. Az állatok a két térrész között szabadon átjárhattak egy 8*8 cm-es ajtón át. A fényforrást a világos térrészen egy 40 W-os piros égő volt 30 cm magasan. A készülék az állatok mozgásaktivitását infravörös fénysugarak (16 db 2 cm magasan, 16 db 8 cm magasan) megszakításával érzékelte.
Az állatok a világos térfélen mozgással töltött idejét, mint a szorongás mérőszámát regisztráltuk. A statisztikai értékelést egyszempontos variancia analízissel végeztük, szignifikáns eredmény esetén Dunnett-t-tesztet alkalmaztunk.
3. táblázat
A- és B-vegyület hatásai két anxiolitikus modellen
Teszt MED* mg/kg
B-vegyület A-vegyület
Emelt keresztlabirintus (po.) >10,0 1,0
mCPP-vel kiváltott szorongás gátlása (ip.) 0,5 >3,0
*a legkisebb szignifikáns hatást eredményező dózis
Spontán motoros aktivitás gátlása A spontán motilitásra gyakorolt hatást Borsy és munkatársai módszere szerint vizsgáltuk, [Arch. Int. Pharmacodyn., 124 (1960)]. 10 csatornás Dews rendszerű készülékben csatornánként 3-3 egéren. A vizsgálandó, illetve a vivőanyag per os adagolása után 1 óra múlva helyeztük a készülékbe az állatokat, és
HU 226 061 Β1 percen keresztül regisztráltuk az infravörös fénysugár megszakítások számát. Ez utóbbi adatokból regressziós egyenes segítségével 50%-os gátlódózist (ID50) határoztunk meg.
Hexobarbitállal kiváltott narkózis fokozása Vizsgálatainkat 20-25 g tömegű NMRI törzshöz tartozó egereken végezzük. A vizsgálandó anyag különböző dózisait vagy a vivőanyagot 60 perccel a hexobarbitál iv. adagolása előtt adjuk 20 ml/kg térfogatban. A hexobarbitált 40 mg/kg dózisban 10 ml/kg térfogatban intravénásán adagoljuk. Az iv. kezelés után azonnal elalvó állatokat szűrőpapírra helyezzük, és a papíron vezetjük az alvás kezdeti, valamint a felébredés időpontját. A felébredés kritériuma, hogy az állat nem tűri tovább az oldalfekvést. A narkózisfokozó hatás értékelésekor a kontrollcsoport alvásideje átlagának 2,5szeresét meghaladó alvásidejű állatokat vesszük figyelembe (cut up módszer). A százalékos hatásokból (a kontrollcsoporthoz képest) a dózis-hatás összefüggések alapján ED50-értéket számolunk Litchfield-Wilcoxon-módszer alapján.
4. táblázat
A- és B-vegyület szedatív hatása
Teszt ID50 vagy ED50 po.
B-vegyület A-vegyület
Spontán motoros aktivitás gátlása egéren 31,5 57,0
Hexobarbitálnarkózis fokozása egéren 0,5 4,0
Összefoglalva megállapítható, hogy a találmányunk szerinti A-vegyület mind receptorprofiljában (hatásmechanizmusában), mind a szorongásos kórképek állatkísérletes modelljeiben számottevően különbözik a referens anyagként felhasznált B-vegyülettől. A találmányunk szerinti A-vegyület ezen hatásai a rokonszerkezetű B-vegyület hatásaiból kézenfekvő módon nem következnek.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként az (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazzák. A találmányunk szerinti készítmények hatóanyagként előnyösen (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2(metil-amino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptánt vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját, különösen fumársawal képezett sóját tartalmazzák.
A fentiekben ismertetett hatóanyag gyógyszeres terápiában való alkalmazása történhet perorális adagolású gyógyszerformák, tehát tabletták, bevont tabletták, lágy- vagy keményzselatin-kapszulák, illetve oldatos/szuszpenziós készítmények (például szirupok), de történhet parenterális adagolású gyógyszerformák, azaz különböző (szubkután, intramuszkuláris, intravénás) injekciók/infúziók, rektális adagolású kúpok, vagy aeroszol típusú (például nazális) készítmények formájában. A készítmények hatóanyag-leadása lehet azonnali, amikor is a terápiás hatás időtartamát csak a hatóanyagok önmagában való hatástartalma határozza meg, de a készítmény hatóanyag-leadás és a speciális összetételű gyógyszerformák alkalmazása révén időben elnyújtott, illetve időben késleltetett is lehet, amikor is a terápiás hatás időtartamának alakulását a készítményforma is befolyásolja (szabályozott hatóanyag-leadású, nyújtott, illetve késleltetett hatóanyag-leadású készítmények).
A készítmények kialakítása során a gyógyszerkészítmények gyártásánál szokásosan alkalmazott módszerek alkalmazhatók.
A tabletta-, illetve kapszulakészítmények kialakítása során töltőanyagként tejcukorféleségeket (monohidrát, anhidrát, porlasztva, szárított stb.), mannitot, cellulózféleségeket (porított, mikrokristályos stb.) alkalmazhatunk. Kötőanyagként zselatin, poli(vinil-pirrolidon) (különböző móltömegű), különböző cellulóz-éterek (hidroxi-propilcellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, metil-cellulóz, etilcellulóz stb.), hidrolizált keményítők, különböző növényi gumik (gumiarábikum, guargumi stb.) alkalmazhatók vizes, vagy 1—4 szénatomszámú alifás alkoholos oldataikban, illetve ezen oldatok keverékében. Dezintegráns (szétesést elősegítő) segédanyagként keményítőféleségeket (burgonya, kukorica, búza stb.), illetve az úgynevezett szuperdezintegránsokat (karboxi-metil-cellulóz) [Ac-di-sol márkanevű kereskedelmi termék], karboximetil-keményítő Na [Primojel, Ultraamilopektin, ExploTab márkanevű kereskedelmi termékek], polivinil-polipirrolidont [Poliplasdone márkanevű tennék] stb. alkalmazhatunk. Csúsztató, illetve gördülékenységjavító segédanyagként alkálifém-sztearátokat (magnézium-, kalcium-sztearát), zsírsavakat (sztearinsav), különböző glicerideket (Precirol, Cutina H, márkanevű termékek, paraffinolajat, illetve szilikonolajokat, szilikonolaj-emulziókat, talkumot, szilícium-dioxidot alkalmazhatunk.
A ható- és segédanyagok tablettázásra, illetve kapszulázásra való előkészítését nedves- vagy szárazgranulálási eljárással, illetve egyszerű porhomogenizálás után végezhetjük el.
Szabályozott hatóanyag-leadású szilárd gyógyszerformák előállítása során a technika állása szerinti előállítási technológiák bármelyike alkalmazható. így előállíthatók a különböző váztabletta típusú készítmények, amelyeknél retardizáló vázanyagként hidrofil polimerek (például hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz, karboxi-metil-cellulóz, poliakrilsavszármazékok, poliszacharozók [guargumi, xanthangumi] stb., illetve ezek keverékei) alkalmazhatók, vagy hidrofób polimerek, (például etil-cellulóz, metakrilsav-észter kopolimerek, polivinil-acetát, polivinil-butirál stb., illetve ezek keverékei) alkalmazhatók, de a kioldódás lelassítására szolgáló mátrix kialakítható a hidrofil és hidrofób polimerek keverékeivel, illetve a polimer anyagok és zsírszerű anyagok keverékeinek alkalmazásával is. A váztabletta típusú készítményeket többrétegű tabletta formában is előállíthatjuk, a hatóanyagokat külön-külön rétegbe beágyazva, és ily módon a hatóanyagok kioldódási profilja a hatóanyagok egyedi farmakokinetikai sajátságaihoz jobban hozzáigazíthatóak.
HU 226 061 Β1
A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó retard készítmények kialakíthatók bevont pellet típusú retard készítmény formában is. A pelletek előállítása a hatóanyagokból külön-külön, illetve a hatóanyagok keverékéből is elvégezhető. A pelletek előállítása az extrúziós szferonizációs, rotogranulációs, vagy placebopelletekre való felrétegezési eljárásokkal egyaránt elvégezhető. A pelletek bevonása forgóréteges vagy fluidizációs berendezésekben egyaránt megvalósítható. Bevonóanyagként vízben nem oldódó polimer anyagok szerves oldószeres (általában 1-3 szénatomszámú alifás alkoholok és/vagy 1-2 szénatomszámú többszörösen klórozott szénhidrogének, és/vagy aceton és/vagy etil-acetát, illetve ezek oldószerek keverékeinek) oldatai, illetve vizes diszperziói egyaránt alkalmazhatók.
A találmány szerinti hatóanyagokból kívánt esetben ozmotikus vagy diffúziósozmotikus készítmények is kialakíthatók. Ebben az esetben a hatóanyagokból hidrofil polimereket (például hidroxi-propil-metilcellulózt) is tartalmazható tablettákat állítunk elő, majd ezeket a tablettákat a technika állása szerinti módon a hatóanyagra nézve szemipermeábilis, (például cellulóz-acetát) vagy permeábilis (például aminometakrilát kopolimer) filmbevonattal bevonjuk, és a bevonaton furatot létesítünk, amelyen keresztül vizes közegben a hatóanyag ozmotikus kinyomódása megtörténhet.
A fentiek szerinti retard készítményeknél a hatóanyag-leadás sebességét úgy célszerű beállítani, hogy a hatóanyagok in vitro kioldódása a gyógyszerkönyvekben hivatalos előírások szerint mérve 2-24 óra között legalább 80%-ban bekövetkezzék.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Az (I) általános képletű vegyületek dózisa tág határokon belül változik, és mindenkor az adott eset körülményei alapján (például a beteg állapota, testtömege, a betegség súlyossága, az adagolás módja stb.) kerül megállapításra. A napi orális dózis általában kb. 0,01-1,0 mg/kg, előnyösen kb. 0,05-0,5 mg/kg.
1. példa (1R,2S,4R)-(-)-2-Fenil-2-(metil-amino-etoxi)-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1]haptán előállítása
57,14 g (0,19 mól) (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(dimetilamino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán 150 cm3-es vízmentes toluolos oldatához 80-85 °C-on 1,5 óra alatt 61,8 g (0,57 mól) klór-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk és 6 órán át 80-85 °C-on reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet 20 °C-ra hűtve vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk.
58,5 g sárga olajat kapunk, amelyet 60 cm3 etil-alkoholban oldunk, és 50 °C-on 72,5 g (1,29 mól) kálium-hidroxid 270 cm3 96%-os vizes-etil-alkoholos oldatához csepegtetjük és 20 órán át forraljuk. A kiváló csapadékot 20 °C-on szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradék olajat 100 cm3 diklór-etánban oldjuk, az oldatot vízzel kirázzuk, szárítás után bepároljuk, a mara10 dákot vákuumban frakcionáljuk. Sárga olaj alakjában
27,09 g (49,6%) cím szerinti vegyületet kapunk. Fp.:
130 °C/25 Pa.
H-NMR: NMR (CDCI3) δ 0,60-0,80 [m, 1H, C(6)-H(ax)]; 0,88-0,90 [ss, 6H, 2*CH3]; 1,17 [s, 3H, -CH3]; 1,00-1,30 [m, 2H, C(5)-H(ax), C(6)-H(eq)j; 1,53 [s, 1H, -NH]; 1,6-1,70 [m, 1H, C(5)-H(eq)j; 1,86 [t, J=4,3, C(4)-H]; 2,00 [d, 1H, >13,8, C(3)-H(ax)]; 2,25 [dt, 1H, J=13,3, J=3,9, C(3)-H(eq)j; 2,42 [s, 3H, -N-CH3]; 2,50-2,75 [m, 2H, -N-CH2-]; 2,80-2,90 [m, 1H,
-O-CH2(1)]; 3,25-3,35 [m, 1H, -O-CH2(2)-]; 7,20-7,40 [m, 4H, PH-H]; 7,55 [d, 1H, J=7,5, Ph-H],
A fumársavas sót oly módon állítjuk elő, hogy 4,64 g (0,04 mól) fumársav 50 cm3 absz. etil-alkoholos oldatához forrásponton hozzáadunk 11,5 g (0,04 mól) bázist. A kivált kristályos anyagot hűtjük, szűrjük, etilalkohollal mossuk, szárítjuk.
A kapott (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(metil-aminoetoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán (E)-2-buténdioát (1/1) 178-180 °C-on olvad.
Analízis: C23H33NO5 (403,52) képletre
C Η N számított: 68,46%, 8,24%, talált: 68,15%, 8,08%,
3,47%;
3,52%.
«=-45,4° (c=0,4, DMSO).
2. példa (1R,2S,4R)-(-)-2-Fenil-2-(benzil-metil-aminoetoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítása
2,0 g (8,68 mmol) (-)-fenil-borneolt toluolban forrásponton reagáltatunk 0,53 g (11 mmol) 50%-os nátrium-hidriddel, majd forrásponton 3,9 g (9,8 mmol) benzil-metil-amino-etil-klorid 46,16%-os toluolos oldatát adjuk hozzá és 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. 3,7 g olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiával tisztítunk (eluálószer:hexán:etil-acetát 10:1). Olaj alakjában 2,6 g (79,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Oxalát (1/1) olvadáspont: 194-196 °C (etil-alkohol). Analízis: C28H37NO5 (467,59) képletre
C Η N számított: 71,92%, 7,98%, 2,99%;
talált: 72,08%, 7,83%, 3,08%.
(1 R,2S,4R)-(-)-2-Fenil-2-(metil-amino-etoxi)-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítása
0,4 g (1,06 mmol) (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(benzilmetil-amino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptánt 5%-os palládium/szén katalizátorral etil-alkoholos oldatban 10 bar nyomáson 6 órán át 60 °C-on hidrogénezzük. Szűrés és bepárlás után színtelen olaj alakjában 0,26 g (85,2%) cím szerinti vegyületet kapunk.
A fumársavas sót az 1. példa szerint állítjuk elő. 2-(E)-Buténdioát (1/1) olvadáspont: 179-180 °C (etilalkohol).
Analízis: C23H33NO5 (403,52) képletre számított:
talált:
C
68,46%,
68,50%,
H
8,24%,
8,18%,
N
3,47%;
3,42%.
HU 226 061 Β1
3. példa
Tabletták készítése tömegrész (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(metil-aminoetoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-fumarátot 9 tömegrész laktózzal és 3 tömegrész mikrokristályos cellulózzal összekeverünk, majd a porkeveréket 0,5 tömegrész poli(vinil-pirrolidon) 4 rész ioncserélt vízzel képezett oldatával fluidizációs-porlasztásos granulálóberendezésben granuláljuk. A szárított granulátumhoz 1,3 tömegrész karboxi-metil-cellulózt és 0,2 tömegrész magnézium-sztearátot adunk, majd a granulátumot 1,00 mm fonaltávolságú szitán átszitáljuk. Az ily módon elkészített granulátumot körforgó tablettázógépen 8 átmérőjű tablettázószerszámmal 200 mg átlagtömegű tablettákká préseljük. A fenti módszerrel 200 mg tömegű, 60 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat készítünk.
4. példa
Filmkapszulák készítése
A 3. példa szerint elkészített granulátumot 2-es méretű keményzselatin-kapszulákba töltjük.
5. példa
Késleltetett hatóanyag-leadású tabletták készítése tömegrész (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(metilamino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-fumarátot 9 tömegrész hidroxi-propil-metil-cellulózzal (Methocel K 4M kereskedelmi nevű termék, gyártó cég Colorcon Ltd.) és 10 rész tejcukorral összekeverünk. A kapott porkeveréket 0,4 rész poli(vinil-pirrolidon) 4 tömegrész izopropanollal készített oldatával örvényáramú granulálóberendezésben granuláljuk, majd szárítás után 0,3 tömegrész talkumot és 0,3 tömegrész magnézium-sztearátot adunk hozzá. A granulátumot 1,0 mm-es szitán átszitáljuk. Az ily módon elkészített granulátumból körforgó tablettázógépen 10 mm átmérőjű lencse alakú présszerszámmal 300 tömegű, 100 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat préselünk.
6. példa
Kúpok készítése rész (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(metil-amino-etoxi)1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-fumarátot 50 °C-on megolvasztott 53 tömegrész Witepsol S 58 kereskedelmi nevű kúpalapanyagban diszpergálunk. A még folyékony szuszpenziót kúpformába töltjük és 25 °C-ra lehűtve megdermesztjük, majd a formából eltávolítjuk. Az ily módon elkészített kúpok átlagtömege 6 g, hatóanyag-tartalma 20 mg.

Claims (18)

1. (I) képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
2. Az 1. igénypont szerinti (1R,2S,4R)-(—)-2-fenil-2(metil-amino-etoxi)-l ,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
3. A 2. igénypont szerinti vegyület fumársavas sója.
4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a (II) képletű vegyületet demetilezzük; vagy
b) valamely (III) általános képletű vegyületből (mely képletben R jelentése védőcsoport) a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott racém (I) képletű vegyületet rezolváljuk, és kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk.
5. Az 4. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyüiettel reagáltatjuk (mely képletben R1 jelentése alkil- vagy arilcsoport és Híg jelentése halogénatom), majd a kapott (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) bázissal kezeljük.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R1 helyén metil-, etil- vagy fenilcsoportot, előnyösen etilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyületet alkálifém-hidroxiddal kezeljük.
8. A 4. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyén benzilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el.
10. Az 4. igénypont szerinti eljárás (1 R,2S,4R)-(—)2-fenil-2-(metil-amino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) az (1 R,2S,4R)-(—)-2-fenil-2-(dimetil-amino-etoxi)1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.Ijheptánt demetilezzük; vagy
b) az (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(benzil-metil-aminoetoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptánból a benzilcsoportot lehasítjuk; vagy
c) a racém (I) képletű (1R,2S,4R)-(±)-2-fenil-2-(metilamino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2. Ijheptánt rezolváljuk; majd kívánt esetben a kapott (1 R,2S,4R)-(—)-2-fenil-2-(metilamino-etoxi)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.Ijheptánt gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk.
11. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és inért szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat és segédanyagokat tartalmaz.
12. A 11. igénypont szerinti anxiolitikus hatású gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazza.
13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(metil-amino-etoxi)-1,7,77
HU 226 061 Β1 trimetil-biciklo[2.2.Ijheptánt vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazza.
14. Eljárás a 11-13. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet vagy gyógyá- 5 szatilag alkalmas savaddíciós sóját inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és segédanyagokkal összekeverjük és a gyógyászatban felhasználható formára hozzuk.
15. Az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag alkal- 10 más savaddíciós sói gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.
16. (1R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(metil-amino-etoxi)1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.
17. Az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói felhasználása anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények előállítására.
18. (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenil-2-(metil-amino-etoxi)1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 jheptán és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói felhasználása anxiolitikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
(I)
HU 226 061 Β1 (Π) (III)
Hlg-COOR1 (IV)
Hlg-CH2-CH2-N-CH3
R1 (VI) (V)
HU9602868A 1996-10-17 1996-10-17 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation HU226061B1 (en)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9602868A HU226061B1 (en) 1996-10-17 1996-10-17 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
UA99052674A UA64728C2 (uk) 1996-10-17 1997-10-16 2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметилбіцикло[2,2,1]гептан як анксіолітик, фармацевтична композиція, спосіб її одержання (варіанти) та спосіб анксіолитичного лікування
AU48794/97A AU4879497A (en) 1996-10-17 1997-10-16 New 1,7,7-trimethyl-bicyclo{2.2.1}heptane derivatives
KR1019997003281A KR100581451B1 (ko) 1996-10-17 1997-10-16 1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄 유도체
ES97911385T ES2178765T3 (es) 1996-10-17 1997-10-16 Nuevos derivados de 1,7,7-trimetil-biciclo (2.2.1) heptano.
JP51913398A JP4283894B2 (ja) 1996-10-17 1997-10-16 抗不安剤組成物
CZ0137699A CZ297067B6 (cs) 1996-10-17 1997-10-16 Bicykloheptanové deriváty, zpusob výroby a farmaceutický prostredek
US09/284,609 US6093747A (en) 1996-10-17 1997-10-16 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives as anxiolytic agents having enhanced receptor specificity
DE69713524T DE69713524T2 (de) 1996-10-17 1997-10-16 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative
SI9730374T SI0973725T1 (en) 1996-10-17 1997-10-16 New 1,7,7-trimethyl-bicyclo 2.2.1)heptane derivatives
PCT/HU1997/000064 WO1998017230A2 (en) 1996-10-17 1997-10-16 New 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives
RU99110941/04A RU2199523C2 (ru) 1996-10-17 1997-10-16 2-фенил-2-метиламиноэтокси-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан, его оптически активные изомеры и фармацевтически приемлемые соли для фармацевтических композиций, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ ее получения
AT97911385T ATE219481T1 (de) 1996-10-17 1997-10-16 1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptane derivative
PL97335416A PL190580B1 (pl) 1996-10-17 1997-10-16 Nowe pochodne 1,7,7-trójmetylobicyklo[2,2,1]-heptanu, sposób ich otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie nowych pochodnych
SK492-99A SK284362B6 (sk) 1996-10-17 1997-10-16 1,7,7-Trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP97911385A EP0973725B1 (en) 1996-10-17 1997-10-16 New 1,7,7-trimethyl-bicyclo 2.2.1]heptane derivatives
CA002269217A CA2269217C (en) 1996-10-17 1997-10-16 New 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives
HK00104680A HK1029782A1 (en) 1996-10-17 2000-07-26 New 1,7,7-trimethyl-bicyclo [2.2.1] heptane derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9602868A HU226061B1 (en) 1996-10-17 1996-10-17 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9602868D0 HU9602868D0 (en) 1996-12-30
HUP9602868A2 HUP9602868A2 (hu) 1998-09-28
HUP9602868A3 HUP9602868A3 (en) 2000-02-28
HU226061B1 true HU226061B1 (en) 2008-04-28

Family

ID=89994360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602868A HU226061B1 (en) 1996-10-17 1996-10-17 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6093747A (hu)
EP (1) EP0973725B1 (hu)
JP (1) JP4283894B2 (hu)
KR (1) KR100581451B1 (hu)
AT (1) ATE219481T1 (hu)
AU (1) AU4879497A (hu)
CA (1) CA2269217C (hu)
CZ (1) CZ297067B6 (hu)
DE (1) DE69713524T2 (hu)
ES (1) ES2178765T3 (hu)
HK (1) HK1029782A1 (hu)
HU (1) HU226061B1 (hu)
RU (1) RU2199523C2 (hu)
SK (1) SK284362B6 (hu)
UA (1) UA64728C2 (hu)
WO (1) WO1998017230A2 (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227114B1 (en) 1999-05-11 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same
US6589996B2 (en) 2000-03-17 2003-07-08 Orion Corporation Treatment of disorders relating to the serotonergic system
US6335372B1 (en) * 2000-11-28 2002-01-01 Orion Corporation Treatment of obsessive compulsive disorder
FI20002612A0 (fi) * 2000-11-28 2000-11-28 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäterapia serotoniinivälityksen häiriöiden hoitamiseksi
WO2002056868A2 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Orion Corporation Method for treating stress or tension
US20040082665A1 (en) * 2001-01-22 2004-04-29 Outi Maki-Ikola Method for treating stress or tension
AU2002229796A1 (en) * 2001-01-22 2002-07-30 Orion Corporation Method for treating sleep disorders
US20020099098A1 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Outi Maki-Ikola Method for treating sexual disorders
HUP0103017A3 (en) * 2001-07-18 2004-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use
EA006008B1 (ru) * 2002-04-29 2005-08-25 Эгиш Дьёдьсердьяр Рт. Способ получения таблеток из фармацевтически активных веществ
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
CN1946386A (zh) * 2004-03-12 2007-04-11 埃吉斯药物工厂 作为镇痛药的德伦环烷和阿片类的组合
US11478467B2 (en) * 2017-05-04 2022-10-25 Sreenivasarao Vepachedu Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU179164B (en) * 1979-12-14 1982-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines
HU214588B (hu) * 1994-07-01 1998-04-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására

Also Published As

Publication number Publication date
EP0973725A2 (en) 2000-01-26
CZ137699A3 (cs) 2000-01-12
ES2178765T3 (es) 2003-01-01
AU4879497A (en) 1998-05-15
JP2002516604A (ja) 2002-06-04
ATE219481T1 (de) 2002-07-15
HUP9602868A2 (hu) 1998-09-28
WO1998017230A3 (en) 1999-09-16
HUP9602868A3 (en) 2000-02-28
RU2199523C2 (ru) 2003-02-27
KR100581451B1 (ko) 2006-05-24
SK49299A3 (en) 2000-05-16
KR20000049186A (ko) 2000-07-25
DE69713524D1 (en) 2002-07-25
JP4283894B2 (ja) 2009-06-24
SK284362B6 (sk) 2005-02-04
WO1998017230A2 (en) 1998-04-30
EP0973725B1 (en) 2002-06-19
UA64728C2 (uk) 2004-03-15
CA2269217A1 (en) 1998-04-30
HU9602868D0 (en) 1996-12-30
CA2269217C (en) 2006-08-01
CZ297067B6 (cs) 2006-08-16
HK1029782A1 (en) 2001-04-12
US6093747A (en) 2000-07-25
DE69713524T2 (de) 2003-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226061B1 (en) 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
US7459449B2 (en) Stable salts of olanzapine
WO2011050962A1 (en) Acid addition salts of lenalidomide
WO2003082805A1 (en) Low water-soluble venlafaxine salts
WO2011012140A2 (en) Polymorphs of rasagiline hydrochloride
EP1513528A1 (en) Pharmaceutical composition containing stabilised amorphous form of donepezil hydrochloride
HU206339B (en) Process for producing tetrazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20030191347A1 (en) Venlafaxine base
US6717015B2 (en) Venlafaxine besylate
CA2162400A1 (en) Process for preparing and resolving 2-phenyl-3-aminopiperidine
CA2433366C (en) Amlodipine free base
HU179758B (en) Process for preparing pharmaceutical preparations containing quinolyl-propyl-piperidine derivatives as active substances
HU198454B (en) Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
US20070099931A1 (en) Pharmaceutical dosage forms and compositions
JPS61165323A (ja) パ−キンソン疾患治療剤
US7335380B2 (en) Amlodipine free base
NZ270595A (en) Separation of (r)-3-amino-5-methoxychroman from a racemic mixture
AU2006287543A1 (en) Pharmaceutical dosage forms and compositions comprising lecoztan
US3966770A (en) 4-Hydroxy-α-[(3,4-methylenedioxyphenyl)isopropylaminoethyl]-3-(methylsulfonylmethyl)benzyl alcohol
PL190580B1 (pl) Nowe pochodne 1,7,7-trójmetylobicyklo[2,2,1]-heptanu, sposób ich otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie nowych pochodnych
KR20000069504A (ko) 테트라히드로피리딘 유도체의 결정화 방법 및 이로 생성된 결정 형태
EP1355632B1 (en) Amlodipine free base
CN112979639A (zh) 一种马罗皮坦新晶型及其制备方法
HUT65980A (en) Process for preparation of enantiomers derived from (s)-2-amino-2-(3,4-dichlorobenzyl)-1-propanol and pharmaceutical compositions containing them
ZA200406461B (en) Venlafaxine besylate

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYILVANOSAN MUEKOEDOE RESZV, HU

Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees