SK284362B6 - 1,7,7-Trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
1,7,7-Trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK284362B6 SK284362B6 SK492-99A SK49299A SK284362B6 SK 284362 B6 SK284362 B6 SK 284362B6 SK 49299 A SK49299 A SK 49299A SK 284362 B6 SK284362 B6 SK 284362B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- heptane
- compound
- bicyclo
- trimethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane Chemical class C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- IADSNQQOGNODHS-MMJUIFTLSA-N n-methyl-1-phenyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](C2(C)C)C1)CC(NC)C1=CC=CC=C1 IADSNQQOGNODHS-MMJUIFTLSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- SDXHFPBXMHWUCE-WATHEOSMSA-N N,N-dimethyl-1-phenyl-2-[[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethyl-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CO[C@@H]1[C@@]2(CC[C@H](C1)C2(C)C)C)N(C)C SDXHFPBXMHWUCE-WATHEOSMSA-N 0.000 claims description 5
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- UIDLNCUWZPWVQX-ZHXRIMKLSA-N 1-phenyl-n-(2-phenylethyl)-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC[C@](C1)(C2(C)C)[H])C)CC(C=1C=CC=CC=1)NCCC1=CC=CC=C1 UIDLNCUWZPWVQX-ZHXRIMKLSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 11
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGWNSGAPHRMIRT-UQNJZRAASA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C(CO[C@@H]1[C@@]2(CC[C@H](C1)C2(C)C)C)NC Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C(CO[C@@H]1[C@@]2(CC[C@H](C1)C2(C)C)C)NC DGWNSGAPHRMIRT-UQNJZRAASA-N 0.000 description 5
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- -1 dichloroethane) Chemical class 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 2
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N (1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1([C@]2(O)[C@]3(C)CC[C@@](C3(C)C)(C2)[H])=CC=CC=C1 GJOSGKNJWBGNSY-BMFZPTHFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARZUVTZJIJKXIX-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n-methyl-3-phenylpropan-2-amine Chemical compound CNC(CCl)CC1=CC=CC=C1 ARZUVTZJIJKXIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- XJCFVGDFOCTQPS-CHIQVDSJSA-N C[C@@]12CC[C@@H](C1(C)C)C[C@@H]2OCC(C3=CC=CC=C3)NCC4=CC=CC=C4 Chemical compound C[C@@]12CC[C@@H](C1(C)C)C[C@@H]2OCC(C3=CC=CC=C3)NCC4=CC=CC=C4 XJCFVGDFOCTQPS-CHIQVDSJSA-N 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N LSM-20934 Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@H]1CN1CC[C@](C(C)(C)C)(O)C[C@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940075534 amino methacrylate copolymer Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229950006479 butaclamol Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L chembl174821 Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C)C=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C12 CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950011405 deramciclane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229950008693 mesulergine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical group C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N 0.000 description 1
- OLPIVHQXWIKOMC-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-2-phenylethanamine Chemical compound ClCCNCCC1=CC=CC=C1 OLPIVHQXWIKOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/04—Nitro compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1,7,7-Trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánové deriváty vzorca (I), spôsob ich prípravy a ich použitie na výrobu liečiva s anxiolytickými vlastnosťami.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových 1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánových derivátov, spôsobu na ich prípravu a použitia uvedených zlúčenín ako farmaceutický účinných látok.
Doterajší stav techniky
Je známe, že (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dimetylaminoetoxy-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1] heptán je nebenzoazepinový typ potenciálnej anxiolytickej zlúčeniny. INN s (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dimetylaminoetoxy-l ,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]heptán-hemifumarátom je deramciclane (maďarský patent 179 164).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú nové 1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánové deriváty, ktoré majú podobnú štruktúru ako (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dimetylaminoetoxy-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2. Ijheptán, ale majú odlišný receptorový profil, mechanizmus účinku a iný anxiolytický skúšobný živočíšny model.
Podstata vynálezu sa dosiahla novými zlúčeninami podľa tohto vynálezu.
V prvom uskutočnení vynález predkladá zlúčeninu, ktorá má vzorec (I) a jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
Z ďalšieho hľadiska tento vynález zahŕňa spôsob prípravy novej zlúčeniny, ktorá má vzorec (I)
a jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
Podľa ďalšieho uskutočnenia tento vynález zahŕňa farmaceutické prostriedky, obsahujúce ako účinnú látku zlúčeninu, ktorá má vzorec (I), alebo jej farmaceutický prijateľné adične soli s kyselinami
Podľa iného uskutočnenia tento vynález zahŕňa spôsob prípravy uvedených farmaceutických prostriedkov.
Podľa iného uskutočnenia tento vynález zahŕňa použitie zlúčeniny, ktorá má vzorec (I) a jej farmaceutický prijateľných adičných solí, ako účinnej látky farmaceutických prostriedkov, ktoré majú najmä anxiolytický účinok.
Zlúčenina so vzorcom (I) a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami majú cenné anxiolytické vlastnosti.
Zlúčenina so vzorcom (I) môže byť prítomná vo forme racemátu alebo v opticky aktívnej forme. Tento vynález zahŕňa obidve formy, racemáty aj opticky aktívne formy uvedenej zlúčeniny a jej solí.
Vo veľmi výhodnom uskutočnení zahŕňa tento vynález (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2. Ijheptán a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
Zlúčeninu, ktorá má vzorec (I) a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami možno použiť na anxiolytickú liečbu podávaním pacientovi, ktorý takú liečbu potrebuje, farmaceutický účinného množstva zlúčeniny so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli. Pri uvedenej liečbe je výhodné použitie zlúčeniny (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1 ] heptánu a jej solí ako účinnej zložky farmaceutického prostriedku.
Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami uvedenej zlúčeniny, ktorá má vzorec (I) môžu byť soli vytvárané s anorganickými alebo organickými kyselinami. Na vytvorenie soli sa môžu použiť napríklad halogénvodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková; kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina jablčná, kyselina mliečna, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina jantárová, kyselina metánsulfónová, p-toluénsulfónová kyselina a ďalšie kyseliny. Veľmi výhodné sú soli tvorené s kyselinou fumarovou.
V spôsobe prípravy podľa tohto vynálezu sa zlúčenina, ktorá má vzorec (I)
N H (D alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou môže pripraviť:
a) demetyláciou zlúčeniny, ktorá má vzorec (II)
(H) alebo
b) odstránením ochrannej skupiny zo zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (III)
(v ktorom R znamená ochrannú skupinu);
a, ak sa to vyžaduje, delením racemátu zlúčeniny so vzorcom (I) sa získajú opticky aktívne izoméry a, ak sa to vyžaduje, premenou zlúčeniny, ktorá má vzorec (I), na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ alebo uvoľnením voľnej zásady zo soli.
Podľa spôsobu a) sa demetylácia môže výhodne vykonať reakciou zlúčeniny, ktorá má vzorec (II) so zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec
Hlg - COOR1 (IV), (v ktorom R1 znamená alkyl alebo aryl a Hlg znamená halogén) a spracovaním takto pripravenej zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (V)
(v ktorom R1 je rovnako určené ako skôr) so zásadou.
Východiskový materiál so všeobecným vzorcom (IV) obsahuje R1, čo je výhodne nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec nižšieho alkylu, ktorý má 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo voliteľne substituovaný fenyl. Výhodné je použiť zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (IV), v ktorom R1 je metyl, etyl alebo fenyl, výhodnejšie možno použiť najmä etylchlórformiát.
Reakcia zlúčeniny, ktorá má vzorec (II) s chlórformiátom, ktorý má všeobecný vzorec (IV) sa môže vykonať v prostredí organického rozpúšťadla. Ako reakčné prostredie možno výhodne použiť aromatické uhľovodíky (napríklad benzén, toluén, xylén). Reakcia sa môže vykonať pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote medzi 80 °C a 110 °C, najmä pri 80 až 85 °C. Ďalej je výhodné použiť halogénformiát, ktorý má všeobecný vzorec (IV) v dvojnásobnom až štvornásobnom nadbytku. Reakčný čas je niekoľko hodín, výhodne 4 až 8 hodín.
Reakcia medzi zlúčeninami, ktoré majú vzorec (II) a (IV) vedie k vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (V) (v ktorom R1 je rovnako určené ako skôr). Po ukončení reakcie sa reakčná zmes môže výhodne odpariť a zlúčenina so všeobecným vzorcom (V) sa môže premeniť na zlúčeninu so vzorcom (I) bez izolácie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (V).
Zlúčenina so všeobecným vzorcom (V) sa nechá reagovať so zásadou. Na tento účel sa môžu výhodne použiť hydroxidy alkalických kovov (napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný). Reakcia sa vykoná v prostredí rozpúšťadla. Ako reakčné prostredie sa môžu použiť alifatické alkanoly (napríklad metanol, etanol a podobné). Ako reakčné prostredie je výhodné použiť etanol. Reakcia sa uskutoční pri vyššej teplote, výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom. Reakčný čas je 10 až 20 hodín.
Reakčná zmes sa potom môže spracovať spôsobmi, známymi per se. Vylúčené anorganické soli sa napríklad môžu najprv odstrániť filtráciou, potom sa môže odpariť rozpúšťadlo, rozpustiť odparok v organickom rozpúšťadle (napríklad v halogénovaných uhľovodíkoch, ako je napríklad dichlóretán), organický roztok extrahovať vodou, odpariť vodný extrakt a zvyšok frakcionovať s použitím vákua.
Postupom b) v spôsobe prípravy podľa tohto vynálezu sa ochranná skupina odstráni zo zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (III). Vhodná ochranná skupina R môže byť voliteľne substituovaný benzyl, najmä však benzyl.
Benzylová skupina sa môže odstrániť katalytickou hydrogenáciou spôsobmi, ktoré sú známe per se. Ako katalyzátor sa môže výhodne použiť platina alebo paládium, výhodne vo forme paládia na aktívnom uhlí. Hydrogenácia sa môže vykonať za tepla, výhodne pri teplote medzí 40 a 80 °C. Redukcia sa môže vykonať pod tlakom 0,1 až 5 MPa (1 až 50 barov), výhodne 0,5 až 1 MPa (5 až 10 barov). Hydrogenácia môže prebiehať v prostredí rozpúšťadla, výhodne v prostredí nižšieho alkanolu, najmä v prostredí etanolu.
Získaná reakčná zmes sa môže ďalej spracovať postupmi, známymi per se. Katalyzátor sa môže od reakčnej zmesi odfiltrovať a filtrát sa odparí.
Racemát zlúčeniny so vzorcom (I) sa môže rozdeliť na opticky aktívne izoméry. Rozdelenie na opticky aktívne izoméry sa môže vykonať spôsobmi, ktoré sú opäť známe per se. Racemát zlúčeniny, ktorá má vzorec (I) sa môže nechať reagovať s opticky aktívnou kyselinou (napríklad s opticky aktívnou kyselinou vínnou, ditoluoylvínnou kyselinou, kyselinou gáforsulfónovou a podobne), vytvorené diastereoméme soli sa oddelia frakčnou kryštalizáciou a zo soli sa uvoľní voľná opticky aktívna zásada, ktorá má vzorec (I), pomocou zásady (napríklad alkalického hydroxidu). Rovnako je použiteľné fyzikálne rozdelenie racemátu (napríklad na chirálnej kolóne).
Uvedená zlúčenina, ktorá má vzorec (I), sa môže premeniť na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ kyseliny spôsobmi, ktoré sú známe per se. Zlúčenina so vzorcom (I) sa môže nechať reagovať s príslušnou kyselinou v prostredí vhodného rozpúšťadla, pričom sa vylúči vyžadovaná soľ.
Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa môže pripraviť (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-l,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]heptán a jeho farmaceutický prijateľné adične soli s kyselinami ďalej uvedeným spôsobom:
a) demetyláciou (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dimetylaminoetoxy-l,7,7-trimetyl-bicyklo-[2.2. Ijheptánu, alebo
b) odstránením benzylovej skupiny z (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-benzylmetylamino-etoxy-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.Ijheptánu, alebo
c) rozdelením racemátu (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2. Ijheptánu so vzorcom (I) na opticky aktívne izoméry;
a, ak sa to vyžaduje, premenou (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2. Ijheptánu na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ kyseliny a uvoľnením voľnej zásady zo soli.
Východiskovým materiálom je zlúčenina so vzorcom (II), ktorá sa môže pripraviť napríklad podľa opisu, uvedenom v maďarskom patente 179 164, alebo podľa zverejnenej prihlášky 5 997/90 maďarského patentu.
Východiskový materiál, ktorý má vzorec (III), sa môže pripraviť reakciou fenylbomeolu s amínom, ktorý má všeobecný vzorec (VI)
Hlg-CH2-CH2-N-CH3
I
R1 (VI), (v ktorom je R1 definované a Hlg znamená halogén). Východiskový materiál so vzorcom (III), v ktorom R1 znamená benzyl, sa potom môže pripraviť reakciou fenylboreolu s benzyl-metylamino-etylchloridom.
Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (IV), sú dostupné na trhu, alebo sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú známe per se.
Uvedená zlúčenina, ktorá má vzorec (I) a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami majú cenný anxiolytický účinok. Terapeutický účinok možno objasniť ďalej opísanými skúškami.
V systéme skúšok sa použili tieto zlúčeniny: (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-l,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]heptánfumarát (v ďalšom texte označovaná ako zlúčenina A);
(1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dimetylaminoetoxy-1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]-heptán (v ďalšom texte označovaná ako zlúčenina B).
Receptorové profily týchto dvoch zlúčenín sa významne odlišujú (tab. II). Zlúčenina A sa viaže iba na receptor 2C z receptorov 5-HT, zatiaľ čo zlúčenina B nie je na 2C selektívna. Uvedené dve zlúčeniny majú navyše rozdielne afinity k ďalším receptorovým populáciám, napríklad zlúčenina B na rozdiel od zlúčeniny A má významnú väzbu na sigma receptory.
Významné rozdiely sú tiež v anxiolytickom profile týchto dvoch zlúčenín. Zlúčenina A sa prejavila ako účinná v zvýšenej plus labyrintovej skúške, zatiaľ čo zlúčenina B neočakávane nemala žiaden účinok. Zlúčenina B navyše významne antagonizovala anxietu vyvolanú mCPP na modeli potkana, kde zlúčenina A bola celkom neúčinná až do dávky 3,0 mg.kg'1 i. p. (tab. III). Tieto rozdiely neboli očakávané.
Ďalšie rozdiely sa zistili pri skúškach hodnotením sedatívno-hypnotických vedľajších účinkov uvedených zlú cenín. Pri porovnávaní zlúčenina A inhibovala spontánnu pohybovú aktivitu iba vo väčších dávkach a zosilňovala hexobarbitálne vyvolanú narkózu v menšej miere ako zlúčenina B (tab. IV).
Skúšobné postupy
Skúška väzbovosti na receptory
Na túto skúšku sa použili rôzne oblasti mozgu 120 až 200 gramových samčekov potkana Wistar s výnimkou receptorov 5-HT2C. S naposledy uvedenými sa receptoravé skúšky vykonali na bravčovom cievnom tkanive (choroid plexus). Obsah proteínu membránovej frakcie sa určoval podľa opisu Lowryho [ Lowry O. H., Rosebrough, M. J., Farr A. L., a Randall R. Y.: J. Biol. Chem. 193, 265 až 275 (1951)]. Výsledky sa uvádzajú v tab. I.
Tabuľka I
| Receptor | Ligand | Mozgová oblasť | NSB (kone.) | Odkaz |
| 5-ΗΤιλ | ’Η-8-oh-DPAT 0,7 nM | čelný cortex | 5-HT (10 μΜ) | Peroutka S., J. J. Neurochem. 47,529(1986) |
| 5-HT2A | 'H-ketaserín 1,0 nM | čelný cortex | cyproheptadín (10 μΜ) | Leysen J. E. et al.: Mol. Pharmacol. 21, 301 (1982) |
| 5-HT2c | 3H-mesulergín 1,0 nM | choroidný plexus | mianserín (ΙμΜ) | Pazos A. et al.: Eur. J. Pharmacol. 106, 539 (1984) |
| D, | ’H-SCH 23390 0,78 nM | striatum | cM'-flupentixol (1 μΜ) | Hietala J. et al.: Neurosci. Lett. 108, 289 (1990) |
| d2 | 3H-spiperon 0,5 nM | striatum | butaclamol (1 μΜ) | Leff S., etal.: Eur. J. Pharmacol. 70, 71 (1981) |
| Sigma | ’H-pentazocin 3,0 nM | cerebellum | haloperidol (10 μΜ) | Costa B. R. et al.: Febs. Lett. 251, 1,2,53 (1989) |
Tabuľka II
| Receptor | Zlúčenina B K, (nM) | Zlúčenina A Kj (nM) |
| 5-HT1A | >10 000 | >10 000 |
| 5-HT2A | 35,0 | >100 |
| 5-HT2C | 9,0 | 20,0 |
| Di | >1 000 | 10 000 |
| d2 | >100 | >100 |
| Sigma | 52,0 | >100 |
Zvýšená plus labyrintová skúška
Zvýšený plus labyrint pozostáva z dvoch otvorených a dvoch uzavretých chodieb so 40 cm stenami; chodby majú rovnakú veľkosť (50 x 15 cm) a sú usporiadané v tvare kríža. Chodby rovnakého druhu, napríklad otvorené, sú vzájomne proti sebe. Spoj uvedených štyroch chodieb tvorí stredová štvorcová plocha (15 x 15 cm). Zariadenie jc zhotovené z dreva a je vyvýšené 50 cm nad dlážku. Zariadenie je zhora osvetlené rozptýleným svetlom.
Potkanie samčeky (Sprague-Dawley) hmotnosti 220 až 260 g sa ošetrili skúšanými alebo porovnávacími zlúčeninami 60 minút pred vlastnou skúškou. Potom sa vložili na stredovú štvorcovú plochu labyrintu a pozorovali sa 5 minút. Sledovali sa nasledujúce údaje:
a) čas strávený v otvorených chodbách,
b) čas strávený v uzatvorených chodbách,
d) počet vstupov do otvorených chodieb,
e) počet vstupov do zatvorených chodieb.
Jednotlivé zlúčeniny sa považovali za účinné, ak sa stanovilo významné zvýšenie buď času stráveného v otvorených chodbách alebo vstupov do otvorených chodieb v porovnaní s kontrolným súborom zvierat. Najmenšie účinné dávky (Minimum Effective Doses, MED) sa určili na základe času stráveného v otvorených chodbách po aplikácii jednotlivých zlúčenín (tab. II) (Pellow et al.: J. Neurosci. Methods 14, 149 až 169 (1985)).
Úzkostný stav (anxieta) vyvolaný mCPP
Skúška sa vykonávala so samčekmi potkanov Wistar hotnosti 160 až 220 g podľa spôsobu, ktorý opísal Kennett (Kennett G. A., Whitton P., Shah K. a Curzon G.: Eur. J. Pharmacol. 164, 445 až 454 (1989)). Zvieratá sa ošetrili buď skúšanou zlúčeninou alebo nosičom (0,4%-ný roztok metylcelulózy). Po dvadsiatich minútach sa subkutánne podal mCCP (m-chlórfenylpiperazín) alebo fyziologický roztok soli. Zvieratá sa uchovávali v tme ďalších 20 minút, potom sa vložili do zariadenia so svetlom a tmou (Light-dark Apparatus Omnitech, Digiscan, Model RXYZCM16) a zaznamenávala sa ich motorická aktivita počas 5 minút. Skúšobná skrinka pozostávala z jedného tmavého a jedného osvetleného oddelenia rovnakých rozmerov (39 x 20 x 29 cm) s otvorom 8 x 8 cm medzi nimi, ktorý umožňoval zvieratám voľný priechod medzi uvedenými dvoma oddeleniami. Svetlé oddelenie bolo osvetlené červenou žiarovkou (40 W), umiestenou 30 cm nad dnom. Motorická aktivita zvierat sa zaznamenávala ako počet prerušení zväzkov lúčov infračerveného svetla (16 zväzkov 2 cm a 16 zväzkov 8 cm nad dnom). Počet prechodov v osvetlenom oddelení sa považoval za mieru antagonistického účinku na stav úzkosti, vyvolaný mCPP. Získané údaje sa štatisticky analyzovali spôsobom ANOVA a nasledovným vyhodnotením Dunnetsovým t-testom. Hodnoty MES dvoch zlúčenín sú udané v tab. III.
Tabuľka III
| Anxiolytické skúšky | Zlúčenina B MED’ (mg.kg1) | Zlúčenina A MED* (mg.kg'1) |
| Labyrintová plus skúška | > 10,0 | 1,0 |
| Inhibícia stavu úzkosti, vyvolaného mCPP (i.p.) | 0,5 | >3,0 |
/ = najmenšia účinná dávka.
Útlm spontánnej motorickej aktivity
Spontánna motorická aktivita sa hodnotila už skôr opísaným spôsobom (Borsy et al., Árch Int. Pharmacodyn. 124, 1 (1960)) v zariadení s 10 priehradkami (Dews), s použitím 3-3 myší v každom oddelení. Myši sa ošetrili buď skúšanými zlúčeninami, alebo nosičom 60 minút pred konaním skúšky. Počítali sa prerušenia zväzkov lúčov infračerveného žiarenia. Hodnoty ID50 sa vypočítali lineárnou regresnou analýzou (tab. 4).
Zosiľňovanie hexobarbitálne vyvolávanej narkózy
Samčeky myši NMRI hmotnosti 20 až 25 g sa ošetrili p. o. skúšanou zlúčeninou alebo nosičom objemom 20 ml.kg 1 60 minút pred i. v. injekciou 40 mg.kg' ' (10 ml.kg'1) hexobarbitálu. Spiace zvieratá sa vložili na rovný povrch v polohe ležmo na ľavom boku a stanovovali sa časy spania a zobudenia. Za zobudené zviera sa považovalo také, ktoré sa prevalilo z polohy na boku.
Ako kritérium zosilnenia účinku sa považovali 2,5 násobne dlhšie časy spánku ako bol priemerný čas spánku porovnávacej skupiny. Výsledky sa vyjadrili ako % zvýšenia vzhľadom na porovnávacie hodnoty; hodnoty ED50 sa počítali z kriviek odozvy podľa Lichtfielda-Wilcoxona. Hodnoty ED5o sú uvedené v tab. IV.
Tabuľka IV
| Skúška | Zlúčenina B ED5Q | Zlúčenina A ED50 |
| Inhibícia spontánnej motorickej aktivity | 31,5 | 57,0 |
| Zosilnenie hexobarbitálne vyvolanej narkózy | 0,5 | 4,0 |
Záverom možno uviesť, že výsledky, uvádzané v tejto časti, jasne poukazujú na skutočnosť, že pri porovnávaní sa zlúčenina A významne odlišuje od zlúčeniny B čo sa týka receptorového profilu (mechanizmu účinku) a pri modelovaní stresu na zvieratách. Tieto opísané účinky uvedenej zlúčeniny A sú zjavne rozdielne od účinkov zlúčeniny B a sú neočakávateľné z hľadiska podobností medzi uvedenými dvoma zlúčeninami.
Tento vynález ďalej zahŕňa farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú ako účinnú zložku zlúčeninu so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou. Ako účinná zložka je pri použití výhodný (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1 ]heptán, alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou, najmä fumarát.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť vhodné na orálne podávanie (napríklad tablety, obaľované tablety, tvrdé alebo mäkké želatínové kapsuly, roztoky, suspenzie, sirupy), na parenterálne podávanie (napríklad subkutánne, intramuskuláme alebo intravenózne injekčné podávanie), na rektálne podávanie (napríklad čapíky) alebo na nazálne podávanie (napríklad spreje, aerosóly). Účinná zložka sa môže z liečiva ihneď uvoľniť, pričom čas účinku je určovaný účinnou zložkou samotnou. Možno pripraviť aj prostriedky s pozvoľným uvoľňovaním účinnej zložky a v takom prípade je čas účinku ovplyvňovaný tiež liekovou formou a zložkami farmaceutického prostriedku.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť bežnými spôsobmi, používanými vo farmaceutickom priemysle.
Uvedené tablety alebo kapsuly môžu obsahovať ako plnivo rôzne druhy laktózy (napríklad monohydrát, bezvodú, sušenú), manitol alebo celulózy (sušenú, mikrokryštalickú). Ako spojivo v roztokoch môžu obsahovať napríklad želatínu, polyvinylpyrolidón (molekulová hmotnosť môže byť rôzna), rôzne druhy éterov celulózy (napríklad hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, etylcelulózu a podobné), hydrolyzovaný škrob, rôzne rastlinné gumy (napríklad akáciovú gumu, guarovú gumu a podobné); roztoky môžu byť vodné lebo roztoky v CM alifatických alkoholoch, alebo v ich zmesiach. Ako činidlo podporujúce rozpad možno použiť napríklad rôzne druhy škrobu (zemiakový, kukuričný, pšeničný škrob) a takzvané superdeintegračné prísady, napríklad karboxymetylcelulózu (obchodný názov Ac-disol), sodnú soľ karboxymetylškrobu (Primojel, Ultraamilopektin, Explo-Tab), polyvinylpyrolidón obchodný názov Poliplasdone) a iné. Ako klznú pomocnú látku možno použiť stearáty kovov alkalických ze mín (napríklad stearan horečnatý, steran vápenatý), mastné kyseliny (napríklad kyselinu stearová), glyceridy (napríklad pod obchodným názvom Precirol, Cutina H), parafínový olej, silikónový olej, emulzie silikónových olejov, mastenec alebo kyselinu kremičitú.
Tabletovanie a príprava kapsúl sa môžu vykonávať suchým alebo mokrým granulačným procesom alebo jednoduchou homogenizáciou práškov.
Farmaceutické kompozície s dlhodobým uvoľňovaním účinnej zložky sa môžu pripraviť ktorýmkoľvek so známych spôsobov. Základ tablety sa potom môže vytvoriť použitím hydrofílných polymérov (napríklad hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy, karboxymetylcelulózy, derivátov kyseliny polyakrylovej), polysacharóz (napríklad guarovej gumy, xantánovej živice) alebo ich zmesí, alebo hydrofóbnych polymérov (napríklad etylcelulózy, kopolymérov esterov kyseliny metakrylovej, polyvinylacetátu, polyvinylbutyralu a ďalších, alebo ich zmesí). Rozpúšťanie účinnej zložky môže byť spomaľované tiež použitím zmesi hydrofilného a hydrofóbneho polyméru alebo zmesi polyméru s tukovou zložkou. Základ tablety sa môže pripraviť tiež vo forme viacvrstvových tabliet, pričom sa účinná zložka zabuduje do rôznych vrstiev; týmto spôsobom sa môže lepšie nastavovať rozpúšťači profil podľa jednotlivých farmakokinetických charakteristík jednotlivých účinných látok.
Zlúčenina, ktorá má vzorec (I) a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami sa môžu pripraviť tiež ako obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním. Obaľované tablety sa môžu pripraviť samostatne z každej účinnej zložky alebo sa môžu pripraviť zo zmesi účinných látok. Obaľované tablety sa môžu pripraviť napríklad extrúznou sféronizáciou, rotogranuláciou alebo nanášaním na peletky placeba. Obaľovanie sa môže vykonať v rotačných alebo fluidizačných zariadeniach. Ako obaľovacia látka sa môže použiť roztok vo vode nerozpustných polymérov v organických rozpúšťadlách (výhodne Q.3 alifatické alkoholy a/alebo Cw polychlórované uhľovodíky a/alebo acetón a/alebo octan etylnatý), alebo ich vodné disperzie.
Účinné zložky podľa tohto vynálezu sa môžu upraviť do liekovej formy tiež vo forme osmotických alebo difúzne-osmotických kompozícií. Také kompozície sa môžu pripraviť ako tablety, ktoré obsahujú účinnú zložku a hydrofilné polyméry (napríklad hydroxypropylmetylcelulózu), ktoré sú obalené tenkou polopriepustnou vrstvou (napríklad vrstvou z acetátu celulózy) alebo priepustnou vrstvou (napríklad aminometakrylátovým kopolymérom) vzhľadom na účinnú zložku, spôsobmi známymi per se. Do uvedenej vrstvy sa vytvorí malý otvor - priechod, ktorým je v dôsledku osmotického tlaku vytláčaná účinná látka do vodného prostredia.
Vhodnou prípravou kompozícií s predĺženým uvoľňovaním možno nastaviť uvoľňovanie účinnej zložky výhodne tak, že sa pri uvoľňovaní in vitro dosahuje taká rýchlosť, že sa uvoľní najmenej 80 % účinnej zložky v priebehu 2 až 24 hodín (určované spôsobmi opísanými v Liekopise (Pharmacopeia).
Dávkovanie zlúčeniny, ktorá má vzorec (I) sa môže meniť v širokom rozmedzí a určuje sa prípad od prípadu, pričom treba brať v úvahu napríklad stav a telesnú hmotnosť pacienta, závažnosť ochorenia, spôsob podávania a ďalšie okolnosti. Denná orálna dávka je všeobecne približne 0,01 až 1,0 mg.kg'1, výhodne 0,05 až 0,5 mg.kg'1.
Ďalšie podrobnosti tohto vynálezu možno nájsť v ďalej uvedených príkladoch uskutočnenia; uvedené príklady však nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu
Do roztoku 57,14 g (0,19 molu) (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dimetylaminoetoxy-l ,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]heptánu v 150 ml bezvodého toluénu sa pri teplote 80 až 85 °C počas jeden a pol hodiny po kvapkách pridalo 61,8 g (0,57 molu) chlórmravčanu etylnatého. Reakčná zmes sa potom zahrievala pri 80 až 85 °C počas 6 hodín, potom sa ochladila na 20 °C, premyla vodou, sušila a odparila.
Získaný olejovitý produkt (58,5 g) sa rozpustil v 60 ml etanolu, a roztok sa pri 50 °C po kvapkách pridával do roztoku 72,5 g (1,29 molu) hydroxidu draselného v 270 ml 96%-ného etanolu. Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Vylúčený podiel sa odfiltroval pri 20 °C a filtrát sa odparil. Olejovitý odparok sa rozpustil v 100 ml dichlóretánu, roztok sa extrahoval vodou, sušil a odparil. Zvyšok sa delil trakčnou destiláciou vo vákuu. Získalo sa tak 27,09 g vyžadovanej zlúčeniny vo forme žltej olejovitej látky s výťažkom 49,6 % teoretického výťažku; produkt mal teplotu varu 130 °C pri 25 Pa.
H NMR: NMR (CDC13) δ 0,60 - 0,80 (m, IH, C(6)-H(ax)); 0,88 - 0,90 (ss, 6H, 2xCH3); 1,17 (s, 3H, -CH3); 1,00 - 1,30 (m, 2H, C(5)-H(ax), C(6)-H(eq)); 1,53 (s, IH, -NH); 1,6 až 1,70 (m, 1 H, C(5)-H(eq)); 1,86 (t, J = 4,3, C(4)-H); 2,00 (d, IH, J = 13,8, C(3)-H((ax)); 2,25 (dt, IH, J = 13,3, J = 3,9, C(3)-H(eq)); 2,42 (s, 3H, -N-CH3); 2,50 - 2,75 (m, 2H, -N-CH2-); 2,80 - 2,90 (m, IH, -O-CH2-(1)); 3,25 - 3,35 (m, IH, -O-CH2(2)-1); 7,20 - 7,40 (m, 4H, Ph-H); 7,55 (d, IH, J = 7,5, Ph-H).
Soľ s kyselinou fumárovou sa pripravila pridaním 11,5 g (0,04 molu) (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-l,7,7-trimctyl-bicyklo[2.2.1]heptánu do roztoku 4,64 g (0,04 molu) fumarovej kyseliny a 50 ml bezvodého etanolu. Vylúčený kryštalický produkt sa odfiltroval, premyl etanolom a sušil. Takto pripravený (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1] heptán-(E)-2-buténdioát (1/1) mal teplotu topenia 178 až 180 °C. Analýza pre vzorec C23H33NO5 (403,52): výpočet: 68,46 % C, 8,24 % H, 3,47 % N; stanovené: 68,15 % C, 8,08 % H, 3,52 % N.
[a]D 20 = -45,4° (c = 0,4, DMSO).
Príklad 2
Príprava (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-benzylaminoetoxy-1,7,7-trimetylbicyklo[2.2. l]heptánu
2,0 g (8,68 milimolov) (-)-fenylbomeolu sa nechalo reagovať v prostredí toluénu za varu s 0,53 g (11 milimolov) 50%-ného hydridu sodného; potom sa pridal pri teplote varu 46,16%-ný roztok v toluénu 3,9 g (9,8 milimolov) benzylmetylaminoetylchloridu a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Reakčná zmes sa premyla vodou, sušila a odparila. Olejovitý odparok (3,7 g) sa čistil stĺpcovou chromatografiou (elučné činidlo: hexán/octan etylnatý v pomere 10:1). Získalo sa 2,6 g vyžadovanej zlúčeniny, čo predstavuje 79,5 % % teoretického výťažku.
Soľ s kyselinou oxálovou (1/1) mala teplotu topenia 194 až 196 °C (z etanolu).
Analýza pre vzorec C28H37NO5 (467,59): výpočet: 71,92 % C, 7,98 % H, 2,99 %N; stanovené: 72,08 % C, 7,83 % H, 3,08 % N.
Príprava (1 R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu
0,4 g (1,06 milimolu) (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-benzylaminoetoxy-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu sa hydrogenoval v prostredí etanolu za prítomnosti 5 %-ného paládía na aktívnom uhlí ako katalyzátore pri 60 °C a tlaku 1 MPa (10 barov) počas 6 hodín. Reakčná zmes sa filtrovala a filtrát sa odparil. Získala sa tak vyžadovaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja (0,26 g, 85,2 % teoretického výťažku). Soľ kyseliny fumárovej sa pripravila rovnako, ako sa opisuje v príklade 1. Získaný 2-(E)-buténdioát (1/1) mal teplotu topenia 179 až 180 °C (z etanolu).
Analýza pre vzorec C23H33NO5 (403,52): výpočet: 68,46 % C, 8,24 % H, 3,47 % N; stanovené: 68,50 % C, 8,18 % H, 3,42 % N.
Príklad 3
Príprava tabliet hmotnostných dielov fumarátu (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu sa zmiešalo s 9 hmotnostnými dielmi laktózy a 3 hmotnostnými dielmi mikrokryštalickej celulózy. Získaná prášková zmes sa granulovala pomocou roztoku 0,5 hmotnostného dielu polyvinylpyrolidónu a 4 hmotnostných dielov deionizovanej vody v fluidizačnom rozprašovacom granulačnom zariadení. K suchým granulám sa pridalo 1,3 hmotnostného dielu karboxymetylcelulózy a 0,2 hmotnostného dielu stearanu horečnatého a granuly sa nechali prejsť sitom s otvormi 1,00 mm. Získaný granulát sa lisoval pomocou rotačného tabletovacieho zariadenia s použitím formy na tablety (priemer 8 mm) a tablety mali priemernú hmotnosť 200 mg. Získali sa tak tablety hmotnosti 200 mg s obsahom účinnej zložky 60 mg.
Príklad 4
Príprava kapsúl
Granulát sa pripravil rovnako ako sa uvádza v príklade 3 a plnil sa do kapsúl č. 2 z tvrdej želatíny.
Príklad 5
Príprava tabliet s predĺženým účinkom
Zmiešalo sa 10 hmotnostných dielov fumarátu (1R,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1] heptánu, 9 hmotnostných dielov hydroxypropylmetylcelulózy (Methocel K 4M, výrobca Clorcon Ltd.) a 10 hmotnostných dielov laktózy. Prášková zmes sa granulovala pomocou roztoku 0,4 hmotnostných dielov polyvinylpyrolidónu a 4 hmotnostných dielov izopropanolu v zariadení na turbulentnú granuláciu. Granulát sa sušil, potom sa pridali 0,3 hmotnostného dielu mastenca a 0,3 hmotnostného dielu stearanu horečnatého. Granulát sa nechal prejsť sitom (s otvormi 1 mm). Získaný granulát sa lisoval do tabliet s hmotnosťou 300 mg, ktoré obsahovali 100 mg účinnej látky; na lisovanie tabliet sa použilo rotačné tabletovacie zariadenie so šošovicovými lisovacími formami (priemer 10 mm).
Príklad 6
Príprava čapíkov hmotnostných dielov fumarátu (IR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-l ,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1 ]heptánu sa dispergovalo v 53 hmotnostných dieloch čapíkového základu Witepsolu S 58, ktorý sa topí pri 50 °C. Ešte roztavená suspenzia sa plnila do čapíkových foriem, nechala sa stuhnúť ochladením na 25 °C a čapíky sa vybrali z foriem. Pripravené čapíky mali hmotnosť 6 g a obsahovali 20 mg účinnej látky.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 1,7,7-Trimetylbicyklo[2.2.1]heptánové deriváty vzorca (I) (l) a ich adičné soli s kyselinami,
- 2. l,7,7-Trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánový derivát podľa nároku 1, ktorým je (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
- 3. l,7,7-Trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánový derivát podľa nároku 2 vo forme soli s kyselinou fumárovou.
- 4. Spôsob prípravy l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánového derivátu podľa nároku 1, ktorý má vzorec (I) (I) alebo jeho farmaceutický prijateľných solí s kyselinami, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:a) demetyláciu zlúčeniny, ktorá má vzorec (II) (II) alebob) odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (III) (lll); (v ktorom R je ochranná skupina);a, ak sa to vyžaduje, rozdelenie pripravenej racemickej zlúčeniny, ktorá má vzorec (I) na opticky aktívne izoméry, a, ak sa to vyžaduje, premenu zlúčeniny, ktorá má vzorec (I) na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ kyseliny, alebo uvoľnenie voľnej zásady zo soli.
- 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že postup a) zahŕňa reakciu zlúčeniny, ktorá má vzorec (II) so zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorecHlg - COOR1 (IV), (v ktorom R1 je alkyl alebo aryl a Hlg znamená halogén) a spracovanie takto pripravenej zlúčeniny, ktorá má všeobec /CH,NICOOR1 (V)| (v ktorom R1 má rovnaký význam ako je definované) so zásadou.
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že v zlúčenine všeobecného vzorca (IV), R1 je metyl, etyl alebo fenyl, výhodne etyl.
- 7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa spracovanie zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (V) s alkalickým hydroxidom.
- 8. Spôsob podľa z nároku 4, vyznačujúci sa tým, že v zlúčenine všeobecného vzorca (III) v postupe b), R znamená benzyl.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa odstránenie benzylovej skupiny katalytickou hydrogenáciou.
- 10. Spôsob prípravy podľa nároku 4 (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňaa) demetyláciu (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dimetylaminoetoxy-1,7,7-trimetyl-bicyklo-[2.2.1 jheptánu, alebob) odstránenie benzylovej skupiny z (lR,2S,4R)-(-)-2-feny l-2-benzyl metylamino-etoxy-1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1 jheptánu, aleboc) rozdelenie racemátu (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánu, ktorý má vzorec (I) na opticky aktívne izoméry;a, ak sa to vyžaduje, premenu (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1 Jheptánu na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, alebo uvoľnenie voľnej zásady zo soli.
- 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku 1,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánový derivát vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v zmesi s vhodnými inertnými tuhými alebo tekutými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
- 12. Farmaceutický prostriedok s anxiolytickým účinkom podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku 1,7,7-trimetyl-bicyklo-[2.2.1]heptánový derivát vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v zmesi s vhodnými tuhými alebo tekutými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
- 13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11 alebo 12, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylamino-etoxy-l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptán podľa nároku 2 alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
- 14. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 13, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie 1,7,7-trimetylbicyklo[2.2. Ijheptánového derivátu vzorca (I) podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, s inertnými, tuhými alebo tekutými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnými látkami a úpravu zmesi do vhodnej formy na lekárske použitie.
- 15. 1,7,7-Trimetylbicyklo[2.2.1]heptánový derivát vzorca (I) podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami na použitie ako farmaceutický účinná látka.
- 16. (1 R,2S,4R)-(-)-2-Fenyl-2-metylaminoetoxy-l ,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]heptán podľa nároku 2 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami na použitie ako farmaceutický účinná látka.
- 17. Použitie l,7,7-trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánového derivátu vzorca (I) a jej farmaceutický prijateľných adič7 ných solí s kyselinami na výrobu liečiva s anxiolytickým účinkom.
- 18. Použitie (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-metylaminoetoxy-l,7,7-trimetyl-bicyklo-[2.2.1]heptánu a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami na výrobu liečiva s anxiolytickým účinkom.Koniec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602868A HU226061B1 (en) | 1996-10-17 | 1996-10-17 | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
| PCT/HU1997/000064 WO1998017230A2 (en) | 1996-10-17 | 1997-10-16 | New 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK49299A3 SK49299A3 (en) | 2000-05-16 |
| SK284362B6 true SK284362B6 (sk) | 2005-02-04 |
Family
ID=89994360
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK492-99A SK284362B6 (sk) | 1996-10-17 | 1997-10-16 | 1,7,7-Trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6093747A (sk) |
| EP (1) | EP0973725B1 (sk) |
| JP (1) | JP4283894B2 (sk) |
| KR (1) | KR100581451B1 (sk) |
| AT (1) | ATE219481T1 (sk) |
| AU (1) | AU4879497A (sk) |
| CA (1) | CA2269217C (sk) |
| CZ (1) | CZ297067B6 (sk) |
| DE (1) | DE69713524T2 (sk) |
| ES (1) | ES2178765T3 (sk) |
| HK (1) | HK1029782A1 (sk) |
| HU (1) | HU226061B1 (sk) |
| RU (1) | RU2199523C2 (sk) |
| SK (1) | SK284362B6 (sk) |
| UA (1) | UA64728C2 (sk) |
| WO (1) | WO1998017230A2 (sk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| US6589996B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-07-08 | Orion Corporation | Treatment of disorders relating to the serotonergic system |
| US6335372B1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-01-01 | Orion Corporation | Treatment of obsessive compulsive disorder |
| FI20002612A0 (fi) * | 2000-11-28 | 2000-11-28 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäterapia serotoniinivälityksen häiriöiden hoitamiseksi |
| AU2002229794A1 (en) * | 2001-01-22 | 2002-07-30 | Orion Corporation | Method for treating stress or tension |
| US20040082665A1 (en) * | 2001-01-22 | 2004-04-29 | Outi Maki-Ikola | Method for treating stress or tension |
| AU2002229796A1 (en) * | 2001-01-22 | 2002-07-30 | Orion Corporation | Method for treating sleep disorders |
| US20020099098A1 (en) * | 2001-01-22 | 2002-07-25 | Outi Maki-Ikola | Method for treating sexual disorders |
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
| UA75831C2 (en) * | 2002-04-29 | 2006-05-15 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparation of tablets from pharmaceutically active ingredients having unfavourable tabletting properties with the use of granulating liquid containing microcrystalline cellulose |
| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| CZ2006623A3 (cs) * | 2004-03-12 | 2007-01-24 | Egis Gyogyszergyár Nyrt. | Kombinace deramciklanu a opioidů jako analgetik |
| US11478467B2 (en) * | 2017-05-04 | 2022-10-25 | Sreenivasarao Vepachedu | Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
| HU214588B (hu) * | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
-
1996
- 1996-10-17 HU HU9602868A patent/HU226061B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-16 CA CA002269217A patent/CA2269217C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-16 CZ CZ0137699A patent/CZ297067B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-16 JP JP51913398A patent/JP4283894B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-16 SK SK492-99A patent/SK284362B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-16 AU AU48794/97A patent/AU4879497A/en not_active Abandoned
- 1997-10-16 EP EP97911385A patent/EP0973725B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-16 DE DE69713524T patent/DE69713524T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-16 WO PCT/HU1997/000064 patent/WO1998017230A2/en active IP Right Grant
- 1997-10-16 KR KR1019997003281A patent/KR100581451B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-16 UA UA99052674A patent/UA64728C2/uk unknown
- 1997-10-16 AT AT97911385T patent/ATE219481T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-16 ES ES97911385T patent/ES2178765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-16 RU RU99110941/04A patent/RU2199523C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-16 US US09/284,609 patent/US6093747A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-26 HK HK00104680A patent/HK1029782A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2269217A1 (en) | 1998-04-30 |
| ES2178765T3 (es) | 2003-01-01 |
| AU4879497A (en) | 1998-05-15 |
| JP4283894B2 (ja) | 2009-06-24 |
| US6093747A (en) | 2000-07-25 |
| HUP9602868A2 (hu) | 1998-09-28 |
| CA2269217C (en) | 2006-08-01 |
| RU2199523C2 (ru) | 2003-02-27 |
| CZ137699A3 (cs) | 2000-01-12 |
| WO1998017230A3 (en) | 1999-09-16 |
| HK1029782A1 (en) | 2001-04-12 |
| DE69713524T2 (de) | 2003-01-16 |
| EP0973725B1 (en) | 2002-06-19 |
| WO1998017230A2 (en) | 1998-04-30 |
| HU226061B1 (en) | 2008-04-28 |
| KR100581451B1 (ko) | 2006-05-24 |
| SK49299A3 (en) | 2000-05-16 |
| CZ297067B6 (cs) | 2006-08-16 |
| UA64728C2 (uk) | 2004-03-15 |
| JP2002516604A (ja) | 2002-06-04 |
| KR20000049186A (ko) | 2000-07-25 |
| HUP9602868A3 (en) | 2000-02-28 |
| EP0973725A2 (en) | 2000-01-26 |
| HU9602868D0 (en) | 1996-12-30 |
| DE69713524D1 (en) | 2002-07-25 |
| ATE219481T1 (de) | 2002-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284362B6 (sk) | 1,7,7-Trimetyl-bicyklo[2.2.1]heptánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| AU616907B2 (en) | Melatonin analogues | |
| KR0155543B1 (ko) | 1-[모노-또는 비스(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]피페라진을 함유한 약학조성물 | |
| JPH02295924A (ja) | 刺激性アミノ酸拮抗剤 | |
| NZ205269A (en) | 4-(3-trifludromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CA1335106C (en) | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes | |
| WO1998054186A1 (en) | Salts of aromatic sulphonic acids | |
| JPS62273969A (ja) | １，４−二置換ピペラジン誘導体、これを含む薬剤組成物およびその製造方法 | |
| PL165842B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych heksahydroazepiny PL PL PL PL PL PL | |
| CZ279745B6 (cs) | Stereochemicky čistý derivát 2-hydroxycyklopentylamidu ergolinu, jeho použití, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US3459757A (en) | Imidazolidines | |
| GB2134515A (en) | Benzoquinolines | |
| KR950004000B1 (ko) | 테트라하이드로벤조티아졸의 제조방법 | |
| NL8800412A (nl) | Piperazinecarbonzuurderivaat, bereiding ervan en farmaceutische preparaten die het bevatten. | |
| EP0076669A1 (en) | Novel 3-phenyl-1-indanamines, pharmaceutical compositions and methods of preparation | |
| CZ286649B6 (cs) | 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-onové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| JPH03120271A (ja) | 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体 | |
| EP0277805B1 (en) | Ergolinyl heterocycles | |
| PL190580B1 (pl) | Nowe pochodne 1,7,7-trójmetylobicyklo[2,2,1]-heptanu, sposób ich otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie nowych pochodnych | |
| PL121605B1 (en) | Proces for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-/a,d/cyclohepteno-5,10-imineszo ciklogepten-5,10-iminov | |
| JPS624250A (ja) | ベンズ三置換−２−アミノテトラリン | |
| JPH04500815A (ja) | ２―アミノ―７―カルバモイル―１，２，３，４―テトラハイドロナフタレン誘導体、その製法及びその医薬品としての使用 | |
| US3635988A (en) | Racemate of 2-(4-methoxy-alpha-piperidino-benzyl)cyclohexanol | |
| JPH05255265A (ja) | 薬剤組成物類 | |
| IE69124B1 (en) | Neuroprotectant agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20091016 |