JPS62273969A - １，４−二置換ピペラジン誘導体、これを含む薬剤組成物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、下記一般式（Ｉ）： Ｋ。

式中、　Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４は、互いに同−又は異
なるものであって、水素原子、ハロゲン、トリハロメチ
ル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、
ヒドロキシル基、アラルキルオキシ基又は１−（２−プ
ロペニル−４−ピペラジニル）基から選ばれるもの、 Ｒ５は、水素原子、又は０１〜４のアルキル基、Ｒ６は
、Ｃ１，のアルキル基、アルケニル基、又はＣ２〜、の
アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基）。

ｎは、２又は３の整数、 但し、Ｒ２，Ｒ，、Ｒ４およびＲ６が水素原子、Ｒ工が
２−クロロを意味し、ｎが２の場合、上記Ｒ６はイソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基又はイソブチル基以外の基、さ
らに、　Ｒ，、Ｒ３，Ｒ４およびＲ５が水素原子、Ｒ□
が２−クロロを意味し、ｎが３の場合、又はＲ１１Ｒ３
＠Ｒ４およびＲ６が水素原子、Ｒ工が２−メチル基を意
味し、ｎが３の場合、上記Ｒ６はイソプロピル基以外の
基、さらに、Ｒユ＋　Ｒ２＃　Ｒａｙ　Ｒ４およびＲ６
が水素原子。

ｎが２の場合、上記Ｒ６はプロピオニル基以外の基、で
表わされる新規なジフェニルメトキシアルキルピペラジ
ン誘導体、ならびにその薬理学的に使用可能な酸付加塩
、その第四級アンモニウム塩およびこれらを含む薬剤組
成物に関する。

さらに１本発明は、上記一般式（１）の新規な化合物、
その酸付加塩および第四級アンモニウム塩の製造方法に
関する。

（従来の技術） この種の公知の化合物の製造に関して、次の文献を挙げ
ることができる。

エイチ・ジー・モーレン：インダスリアル・ケミストリ
ー（１置、　Ｇ、　Ｍｏｒｒｅｎ　：　Ｉｎｄ、　Ｃｈ
ｉｍ、）　ｂｅ１ｇｅ２２、４０９　（１９５７）　（
ＣＡ　５２．１２ｇ７３ｉ）　；ベルギー国特許明細書
第５５１，０３２号および第５４９，４２０号（ＣＡ　
５３゜２０１０１ｆおよびＣＡ　５４．１２１６９ａ）
　；フランス国特許明細書第２，２７６．８２４号（Ｃ
Ａ、並、　１６０１６３ｐ）。

薬理学的研究によれば、これら化合物は、大きい潰瘍抑
制作用および弱い抗ヒスタミン効果を示し、その他の薬
理学的作用は示さないとされている。上記フランス国特
許明細書に記載されている化合物は、せき抑制効果を有
するとされている。

（発明の詳細な説明） 本発明により提供される上記一般式（１）で示される新
規化合物が、中枢神経系に対し、強力かつ選択的ドーパ
ミン性活性を示し、したがって、ドーパミン系の退化も
しくは機能低下に基因する疾患、例えば抑うつ症、パー
キンソン病、種々の神経内分泌疾患、老化、無気力症に
対し、有効であることが、本発明者によって見い出され
た・即ち、本発明の化合物のドーパミン系活性は、試験
管内テストおよび生体動物テストにより確認された。生
体内活性の試験においては、この化合物の１−メチル−
４−フェニル−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン
（ＭＰＴＰ）の神経毒性作用に対する保護機能について
も研究された。

１９７９年に、上記ＭＰＴＰがヒトおよびサルにおける
ドーパミン系の機能減退を生ぜしぬることが報告された
〔ジー・シー・デービス他：サイキアトリカル・リサー
チ（Ｇ、　Ｃ，Ｄａｖｉｓ　ｅｔ　ａｌ　：　Ｐｓｙｃ
ｈｉａｔ。

Ｒｅｓ、）　ｌ、　２４９（１９７９）　Ｈアール・ニ
ス・バーンズ他：プロシーデングス・オブ・ナショナル
・アカデミ−・オブ・サイエンス（ＵＳＡ）、並、　４
５４６（１９８３））　；このＭＰＴＰのマウスに対す
る選択的ドーパミン系の損傷作用も知られている（エイ
チ・ハルマン他：ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジー（Ｌ　Ｈａｌｌｍａｎ　ｅｔ　ａｌ　：
　ＩＥｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）９７、１
３３　（１９８４）　；　イー’ビレブラット他二二二
一ロファーマコロジー（Ｅ、　Ｐｉｌｅｂｌａｄ　ｅｔ
　ａｌ　：Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　２４．
６８９　（１９８６））。

ＭＰＴＰによる選択的ドーパミン系の損傷作用について
実験動物で得られたプロセスは、ヒトのドーパミン系の
退化もしくは機能低下においても共通するものと思われ
る。したがって、これは、ドーパミン系の病理学的機能
に関連する病気の治療に有用な化合物を調査するうえで
適当なモデルとなる〔エイ・ジェイ・ブラッドベリー他
：ザ・ランセット（Ａ、　Ｊ、　Ｂｒａｄｂｕｒｙ　ｅ
ｔ　ａｌ　：　Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ）１９８５゜１４
４４　；エイチ・プルランチク等：ライフ・サイエンス
（Ｈ，Ｐｒｚｕｎｔｅｋ　ａｔ　ａｌ　：　Ｌｉｆｅ　
Ｓｃｉ、　３７．１１９５（１９８５））。

これらの実験において、オスＣＦＹマウス（ＬＡＴＩ。

Ｇ１５ｄ５１１ｉ５＋ハンガリ一国）１体重２０〜２５
ｇのものを用いた。テストされるべき化合物を、１％Ｔ
ｗｅｅｎ８０溶液中で均質化し１次に、ＭＰＴＰ投与の
１時間前に、０．１ミリモル／ｋｇ（ルートは表中に示
した）、テスト動物に投与した６ ＭＰＴＰを新らたに生理食塩液に溶解し、これをマウス
に７０■／ｋｇの投与量にて皮下投与した。　ＭＰＴＰ
の投与後、７２ないし９６時間経過ののち、断頭により
殺し、脳を直ちに取り出し、水冷生理食塩液にて冷却し
、その線条体を切り取り、ドライアイス中で凍結させた
。

凍結状態の組織を重量測定したのち、０．５％のＮａ２
Ｓ、Ｏｓ、　０．２５％のＮａ、　ＥＤＴＡおよび１１
００ｎのトメチルドーパミン（カテコールアミンの判定
のための内部基準）を含む０．４Ｎの過塩素酸溶液１ｍ
Ａに投入し、ウルトラテユラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕ
ｒｒａｘ）装置を用いて分散、均質化させた。

この均質化物を、４℃、２０　、０ＯＯＧで１０分間遠
心分離したのち、上澄液０．８ｔｊ！を取り出した。さ
らに、活性化アルミナ２０■を添加したのち、この溶液
のｐＨを、０．５Ｍ　トリス（Ｔｒｉｓ）溶液の添加に
より８に調整し、これを２０分間振とうした。

その結果、アルミナが沈積した。上澄液を吸引により取
り出し、これを蒸留水５ｍｆｌで３回洗浄した。アルミ
ナに吸着されたカテコールアミンを。

０．０５Ｎの過塩素酸１ｍｕで溶出させた。

この溶出液の一部から、ドーパミンの分析測定を、高圧
液体クロマトグラフィにより電気化学的検査法を用いて
おこなった（ＬａｂＯｒ　ＭＩＭ　０ｅ−３２０ポンプ
、４　Ｘ１５０ｍ　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　５Ｃ−１８分
析用カラム、４　Ｘ２０ａｍ　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　５
Ｃ−１８補助カラム；ガラス様カーボン作用電極および
Ａｇ／ＡｇＣ１□参照電極を備える電気化学分析機；エ
ルトロンポテンシオスタットＬＫＢ２１１０２−チャン
ネル記録装置；　６００ｎ＋Ｖの酸化電位、駆動相とし
て０．ＩＭ　ＮａＨ，ＰＯ，、１ｍＭ　ＮａＥＤＴＡ、
さらに８．５％のアセトニトリルを含む１ｍＭオクタン
スルホン酸；流速１　ｔａｌｌ／分）。

上述の方法により、線条体ドーパミンレベルを。

５０ないし６０％減少させることができた。　ＭＰＴＰ
により誘起されたドーパミン減少に対する保護能は。

以下の式により計算した。

参照薬剤として、トリヘキシフェニリジルクロリド（α
−シクロへキシル−α−フェニル−１−ピペリジンプロ
パノールクロリド）をｌＯ■／ｋｇ　（＜０．１ミルモ
ル／ｋｇ）の投与量で用いた。これより大きい投与量と
したとき、マウスは死亡した。結果を表に示す。なお表
中、以下の略称が用いられている。

ＭＰＴＰ　：　１−メチル−４−フェニル−１，２，３
，６−チトラヒドロピリジンクロリド ＤＡ：ドーパミン ｎ　　：動物数 ｉ、ｐ：腹腔内投与 ｏ、ｐ：経口投与 （化合物） Ｎｏ、１・・・１−　Ｃ２−（ビス（４−フルオロフェ
ニル）メトキシ〕エチル）−４−（２−プロペニル）−
ピペラジン Ｎｏ、２・・・２−　（２−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メトキシ〕エチル］−４−プロピルピペラジンＮ
ｏ、３・・・１−（２−〔（４−フルオロフェニル）フ
ェニルメトキシ〕エチル）−４−（２−プロペニル）ピ
ペラジン Ｎｏ、’ｌ・・１−（２−〔（４−クロロフェニル）−
４−フルオロフェニル）メトキシ〕−エチル〕−４−（
２−プロペニル）ピペラジン Ｎｏ、５・・・１−（２−〔（４−ブロモフェニル）−
４−フルオロフェニル）メトキシ〕−エチル〕−４−（
２−プロペニル）ピペラジン Ｎｏ、６・・・１−（２−［ビス（４−クロロフェニル
）メトキシ］エチル）−４−（２−プロペニル）ピペラ
ジンＮｏ、７−１−（２−〔（３，４−ジクロロフェニ
ル）−フェニルメトキシ〕エチル）−４−（２−プロペ
ニル）−ピペラジン Ｎｏ、８・・・１−（２−〔（４−クロロフェニル）−
（４−フルオロフェニル）メトキシ〕−エチル］−４−
プロピルピペラジン Ｎｏ、９・・・１−（２−（ビス（４−フルオロフェニ
ル）メトキシ〕エチル〕−４−ブチルピペラジン Ｎｏ、１０・・・１−（２−［１−ビス（４−フルオロ
フェニル）エトキシ］エチル）−４−（２−プロペニル
）ピペラジン Ｎｏ、１１・・・１−　（２−（ビス（４−フルオロフ
ェニル）メトキシ〕エチル）−４−（１−オキソヘキシ
ル）ピペラジン Ｎｏ、１２・・・１−［２−（ビス（４−フルオロフェ
ニル）メトキシ〕エチル）−４−（２−プロピニルピペ
ラジン） Ｎｏ、１３・・・１−　（２−（ビス（４−フルオロフ
ェニル）メトキシ〕エチル）−４−（２−メチル−２−
プロペニル）ピペラジン Ｎｏ、１４・・・ｌ−（２−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メトキシ］エチル）−４−（１−オキソプロピル
）ピペラジン Ｎｏ、１５・・・１−（２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−フェニルメトキシ）エチルツー４−ブチルピペラ
ジン Ｎｏ、１６−４−（２−〔（４−クロロフェニル）−（
４−フルオロフェニル）メトキシ〕−エチル〕−４−ブ
チルピペラジン Ｎｏ、１７・・・１−　（２−（ビス（４−フルオロフ
ェニル）メトキシ〕エチル）−４−ヘキシルピペラジン
上記化合物Ｎｏ、１１およびＮｏ、１４は、モノ塩酸塩
であり、その他の化合物は、２塩酸塩である。

ｉ　　　　　　　　　ｐ、ｏ、　　　　　　９８　　　
　　１００　　　　７−７２　　　ｉ、ｐ、　　　　　
　　　　　１００　　　　　　　　　　　７３　　　　
　　　　Ｐ、ｏ、　　　　　　　　　　　１００　　　
　７４　　　　ｉ、ｐ、　　　　　　　　　　１００　
　　　　　　　　　　７５　　　ｉ、ｐ、　　　　　　
　　　１００　　　　　　　　　　７６　　　　ｉ、ｐ
、　　　　　　　　　　１００　　　　　　　　　　　
７７　　　ｉ、ｐ、　　　ｐ、ｏ、１００　　　　　９
８　　　　７−７８　　　　ｉ、ｐ、　　　　　　　　
　　９５　　　　　　　　　　　７９１、ρ、　　　　
　　　　　１００　　　　　　　　　　７１０　　　ｉ
、ｐ、　　　　　　　　　　８９　　　　　　　　　　
７１１　　　ｉ、ｐ、　　　　　　　　　　８２　　　
　　　　　　　７１２　　　　　　　　Ｐ、０．　　　
　　　　　　　　９４　　　　７１３　　　　　　　　
ｐ、ｏ、　　　　　　　　　　　　９５　　　　７１４
　　　　　　　　ｐ、ｏ、　　　　　　　　　　　　７
１　　　　７１５　　　ｉ、ｐ、　　　　　　　　　　
９８　　　　　　　　　　７１６　　　　　　　　ｐ、
ｏ、　　　　　　　　　　　　８６　　　　７１７　　
　　　　　　ｐ、ｏ、　　　　　　　　　　　　８９　
　　　７トリへ キシ−ｉ、ｐ、　　　　　　　　　　７　　　　　　　
　　　７この表中のデータから明らかな如く、ＭＰＴＰ
で処置する前に動物に経口又は腹腟内投与したとき、一
般式（１）の化合物は、ＭＰＴＰの神経毒性ドーパミン
欠乏作用を、著しく又は完全に抑制することができる。

さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、毒性が小さい点でも
有利である。

したがって、本発明の新規化合物は、ドーパミン系の退
化その他の原因によるドーパミン機能減退が生ずる疾患
に対し有効な治療効果を示す。

本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は１次のようにして
製造される。

（ａ）下記一般式（ＩＩ）の化合物： 〔式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３，Ｒ４およびＲｓは前記同様
、Ｙは、　０Ｍ基〔但し、Ｍはアルカリ金属又はＭｇｌ
（Ｉｇ（但し、Ｈｌｇはハロゲン）〕、Ｙはヒドロキシ
ル基〕を、下記一般式（ｍ）の化合物： Ｘ−（ＣＨ，）　−Ｎ　　Ｎ−Ｒ，（ｍ）ｎ　　　＼−
ノ （式中、Ｒ６およびｎは前記同様、又は、Ｙが０Ｍ基の
ときハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基又はアリー
ルスルホニルオキシ基であり、Ｙがヒドロキシル基のと
きハロゲン、ヒドロキシル基、アルキルスルホニルオキ
シ基又はアリールスルホニルオキシ基） と反応させるか。

（ｂ）下記一般式（ＩＶ）の化合物： Ｓ （式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４，Ｒ，およびＨｌｇは
前記同様） を、下記一般式（Ｖ）のピペラジン誘導体：〔式中、Ｒ
６およびｎは前記同様、Ｙは、ヒドロキシル基又はＯＭ
′基（但し１Ｍ′はアルカリ金属）〕と反応させるか、 （Ｃ）下記一般式（ＶＩ）の化合物： 仄５ （式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４，Ｒ，およびｎは前記
同様。

Ｚはハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基又はアリー
ルスルホニルオキシ基）を下記一般式（ＶＩＩＩ）のピ
ペラジン誘導体： ＨＮ　　Ｎ−Ｒ，（■） −一ノ （式中、Ｒ６は前記同様） と反応させるか、 （ｄ）下記一般式（ＶＩＩＩ）の化 合物：拘 （式中、Ｒ１，Ｒｓ、　Ｒ，、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
、Ｒ５およびｎは前記同様）を、下記一般 式（Ｗ）の化合物：ｚ　−Ｒｓ　　　　　　　　　　　
　（ｍ　）（式中、Ｚおよ びＲ６は前記同様）と反応させるか、 （ｅ）前記一般式（ＶＩＩＩ）（但し、Ｒ１，Ｒ，、Ｒ
，、Ｒ４，Ｒ。

およびｎは前記同様）を、下記一般式（Ｘ）のアルデヒ
ド： （式中、Ｒ７は、Ｃ２〜、のアルキル基、アルケニル基
又はアルキニル基） と適当な還元剤の存在下で反応させるか、（ｆ）前記一
般式（ＶＩＩＩ）（但し、Ｒ工ｅ　Ｒｌｅ　Ｒｌｅ　Ｌ
ｔ　Ｒ５およびｎは前記同様）の化合物を、０１〜６の
フルカン−、アルケン−１又はアルキンカルボン酸誘導
体と反応させてアシル化させ、さらに得られた前記一般
式（１）の化合物〔但し％　Ｉｔｔｔ　Ｒ１１ｔ　Ｒｌ
ｅ　Ｒ４＃Ｒ５およびｎは前記同様、Ｒ，は、Ｃ−Ｒ，
（但し、Ｒ７は前記同様）〕を適適宜光して、一般式（
Ｉ）の化合物（但し、Ｒ６は、Ｃ３，のアルキル基、ア
ルケニル基又はアルキニル基）とするか。

（ｇ）一般式（１）の化合物（但し、ＲＬｆ　Ｉ（ｔｓ
　Ｒ３１ＬｔＲｌおよびｎは前記同様、Ｒ６は、Ｃ３〜
６のアルキニル基）を部分的又は完全に還元して、一般
式（１）（但し、Ｒ６はＣ３〜６のアルケニル基又はア
ルキル基、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４，Ｒ，およびｎは前
記同様）の化合物とするか。

（ｈ）一般式（Ｉ）の化合物（但し、ＲＬｅ　Ｌｔ　Ｒ
ｌｅ　Ｒ４、Ｒ５およびｎは前記同様、Ｒ１は、０３〜
６のアルケニル基）を還元して一般式（１）の化合物（
但し、Ｒ６は％　ｃｓ−ｓのアルキル基、　　Ｒ□、　
Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４，Ｒ，およびｎは前記同様）に還元す
るか、 （ｉ）下記一般式（ＸＩ）の酸アミド：仄Ｓ （式中、Ｒ，、Ｒａ、　Ｒａ、　Ｒ４，Ｒｓおよびｎは
前記同様、Ｒ６は、０３〜６のアルキル基、アルケニル
基又はアルキニル基） を還元し。

さらに所望により、上記方法（ａ）ないし（ｉ）で得ら
れた化合物を、有機酸又は無機酸により酸付加塩に変換
させるか、又は四級化剤により第四級アンモニウム塩に
変換させるか、 さらに所望により、この酸付加塩又は第四級アンモニウ
ム塩を対応する遊離塩基に変換させるか。

さらに所望により、遊離塩基を、その酸付加塩又は第四
級アンモニウム塩に変換させることによって製造される
。

この一般式（１）の化合物は、１又はそれ以上の不斉炭
素原子を含んでもよく、したがって、種々の立体異性体
を形成し得る。

さらに、一般式（１）の化合物は、塩基、酸付加塩、第
四級アンモニウム塩、ラセミ体、光学異性体およびその
混合物、又は溶媒化合物（例えば水和物）等であっても
よい。

出発物質は公知であり、公知文献で知られている方法で
得ることができる。

一般式（ＩＩ）のベンズヒドロール（但し、Ｙは。

水酸基又はＯＭｇＨ１ｇ基（Ｈｌｇはハロゲンを意味す
る））は、例えば適当なカルボニル化合物をグリニヤー
ル試薬と反応させて得ることができる〔エム・工ス・カ
ーラッシ等：　「非金属物質のグリニヤール反応Ｊ　（
Ｍ、　Ｓ、　Ｋｈａｒａｓｃｈ　ａｔ　ａｌ　：　Ｇｒ
ｉｇｎａｒｄＲｅａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｏｎｍｅｔａ
ｌｌｉｃ　５ｕｂｓｔａｎｃｅｓ）　Ｅｄ。

Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ　Ｉｎｃ、、第１３８−１
４３頁（１９５４））。

一般式（Ｖ）のアルコールは、一般式（■）のモノ置換
ピペラジンを、一般式、ｕｌｇ−（ＣＨＩ　）　ｎ−Ｏ
Ｈ（但し、ｎおよび旧ｇは前記同様）のハロアルカノー
ルでアルキル化することにより、製造するこ”とができ
る。

一般式（ｍ）のハロゲン化誘導体は、一般式（Ｖ）のア
ルコールを塩化チオニルと反応させることにより製造す
ることができる〔オー・ロマトカ等（０，Ｈｒｏｍａｔ
ｋａ　ａｔ　ａｌ）　：　Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ　８
７．７０１（１９５６）参照〕。

一般式（ＩＩ）および（Ｖ）のアルコキシド（但し、Ｙ
は、ＯＭ’基（Ｍ’はアルカル金属））は適当なアルコ
ールをアルカリ金属、アルカリ金属水素化物又はアルカ
リ金属アミドと反応させることにより得ることができる
〔ハウベンーウェイル：メソデン・デル・オルガニツシ
ェン・ケミ−（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　：Ｍｅｔｈｏ
ｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈａｎ　Ｃｈｅｍｉ
ｅ）　ＶＩ／２．６−３４（１９６３）参照〕。

一般式（ｍＶ）の化合物の製造については、ケイ・イー
・ハムリン他：ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイアティ（に、　Ｅ、　Ｈａｍｌｉｎ　ａｔａ
ｌ　：　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）　７１
．２７３１　（１９４９）　；又はアール・パルツリー
他：ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（
Ｒ，Ｂａ１ｔｚｌｙ　ａｔ　ａｌ　：　Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）　１４．７７５　（１９４９）
に記載された方法を適用することができる。

一般式（■）のエーテル化合物は、文献、オーガニック
・シンセシス（Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、）　３３．１１
（１９５３）に記載のスガサヮ（Ｓｕｇａｓａｗａ）の
方法を用いて製造することができる。

一般式（■）および（ＶＩＩＩ）の−置換ピペラジン誘
導体は、キイチ・フジイ（Ｋｉｉｃｈｉ　Ｆｕｊｉｉ）
の方法〔ジャーナル・オブ・ファーマシューテヵル・ソ
サアティ・オブ・ジャパン（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｏ
ｃ。

Ｊａｐａｎ）７４．１０４９　（１９５４））、又はエ
イチ・ダブリュー・スチワルトの方法〔ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリ　（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、）　１３．１３４（１９４ｇ））、又はティー
・イリクラ（Ｔ、　Ｉｒ１ｋｕｒａ）の方法〔ジャーナ
ル・オブ・メディカル・ケミストリ（Ｊ、　Ｍａｄ、　
Ｃｈｅｍ、）　１１．８Ｑ１　（１９６８）］、あるい
はベベル−１特許明細書Ｎｏ、５４９，４２０の方法等
により合成することができる。

一般式（ＸＩ）の出発物質は、一般式（ＩＩ）のアルコ
キシドを、一般式（Ｘｌｌ）： す （式中、Ｒ，、ｎおよびＨｌｇは前記同様）の化合物と
、前記（ａ）の方法におけるのと同様の条件下で反応さ
せることにより得ることができる。

一般式（Ｘｌｌ）の化合物は、米国特許明ｍ書第３　、
０４１　、３４１号（ＣＡ且、　１３７７８ｄ）に記載
の方法で合成できる。

本発明の上記（ａ）の方法によれば、一般式（ＩＩ）の
化合物（但し、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，およびＲ５は前
記同様、Ｙは、０Ｍｇ８１ｇ基（Ｈｌｇはハロゲ、ン）
）を、一般式（ｍ）のピペラジン誘導体（但し、Ｒ６お
よびｎは前記同様、Ｘは、ハロゲン、アルキルスルホニ
ルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基）と無水有
機溶媒（反応条件下で不活性のもの）中で反応させる。

この場合の一般式（Ｉｎ）の化合物の反応性誘導体とし
ては、そのメシル化物、トシル化物、好ましくは塩化物
又は臭化物が用いられる。

この反応は、窒素又はアルゴン等の不活性ガス雰囲気下
でおこなわれることが好ましい。

この場合の有用な溶媒としては、脂肪族又は脂環エーテ
ル、例えばジ（ＩＩ−ブチル）エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン；脂肪族又は芳香族炭化水素１例え
ばｎ−ヘキサン、リフロイン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン；ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホル
アミド、およびこれら溶媒の混合物が用いられる。

一般式（ＩＩ）の化合物のＹが水酸基で、上記一般式（
ＩＩＩ）の化合物の反応性誘導体が用いられる場合は、
その反応は、反応中に解放される酸を結合させるのに有
効な無機又は第三級有機塩基の存在下でおこなうことが
好ましい。

しかし、一般式（ｍ）の化合物を、酸結合剤として過剰
に用いてもよい、この反応は、不活性有機溶媒中でおこ
なうこともできるが、溶媒なしでおこなってもよい。

ＸおよびＹの双方が水酸基のときは、その縮合反応は、
肴機又は無機の酸、あるいはそれらの塩でエーテル形成
を促進するために一般に用いられるものの存在下で、大
気中又は減圧下でおこない、形成された水分は共沸蒸留
により除去する。

この場合の有用な溶媒は、芳香族又は脂肪族炭化水素、
例えばｎ−へブタン、トルエン、キシレン；脂肪族エー
テル又は脂環エーテル例えばジ（ＩＩ−ブチル）エーテ
ル、ジオキサン等である。

本発明の（ｂ）の方法によれば、一般式（ＩＸ）のハロ
ゲン化ベンズヒドリル、好ましくは塩化物又は臭化物を
、一般式（Ｖ）のピペラジン誘導体と上記方法（ａ）と
同様の条件下で反応させる。

反応終了後、製品は分離される。すなわち、反応混合物
は水中に注がれ、製品は溶媒抽出により分離される。さ
らに有機相をハロゲンがなくなるまで水洗し、ついで乾
燥し、さらに蒸発をおこなう、この得られた粗製品を、
例えばクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。

本発明の（Ｃ）の方法によれば、一般式（ＶＩ）の化合
物の反応性誘導体、好ましくはメシル化物、トシル化物
、臭化物、塩化物を、一般式（■）の１−アルキル−１
１−アルケニル−又は１−アルキニル−ピペラジン誘導
体（但し、Ｒ１は前記同様）と反応させる。この反応は
１反応中に放出される酸を結合させるのに有効な塩基の
存在下で有機溶媒中でおこなわれる。

この反応における適当な溶媒としては、リグロイン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素、エタノールのようなアルコ
ール、酢酸エチルのようなエステル、ジメチルホルムア
ミドのような酸アミド、アセトン、メチルイソブチルケ
トンのようなケトン類、あるいはこれらの混合物が使用
可能である。

酸結合剤としては、無機又は第三級有機塩基、例えばア
ルカリ金属の炭酸塩および水酸化物、トリエチルアミン
、ピリジンのほか、一般式（ＶＩＩＩ）のピペラジン誘
導体を過剰に用いることができる。

この過剰のピペラジン誘導体は、溶媒としても用いるこ
とができる。

この反応は、２０℃ないし溶媒の沸点の範囲の温度で、
適宜触媒を用いておこなわれる。この触媒の例としては
、アルカリ金属ヨウ化物である。

本発明の方法（ｄ）においては、１−ベンズヒドリルオ
キシアルキルピペラジンを、一般式（ＩＫ）の化合物と
、好ましくは上記（ｃ）の方法と同様の条件下で反応さ
せる。

本発明の（ｅ）の方法においては、一般式（ＶＩＩＩ）
の化合物（但し、ＲＬ、　Ｒ，、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ，およ
びｎは前記同様）を、一般式（Ｘ）のアルデヒド（但し
、Ｒ１はＣ２〜、のアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基）、と、適当な還元剤の存在下で反応させる。

この反応は、好ましくは不活性有機溶媒中で。

例えば水素を還元剤として用い、通常の水素化触媒１例
えばラネーニッケルの存在下でおこなわれる。特に好ま
しい態様として、この反応を、アルカリ金属水素化シア
ノ硼素、好ましくは水素化シアノ硼素ナトリウムの存在
下でおこなう〔シー・エフ・レーン：シンセシス（Ｃ，
Ｆ、　Ｌａｎｅ　：５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、胆７５．
１３５）。

本発明の方法（ｆ）の好ましい態様として、一般式（Ｖ
ＩＩＩ）のピペラジン誘導体（但し、Ｒ□＃　Ｒ２１Ｒ
３ｔＲ４，Ｒ，およびｎは前記同様）を、反応性誘導体
、例えばＣ１〜６のフルカン−、アルケン−又はアルキ
ン−カルボン酸の塩化物、無水物等の反応性誘導体と、
トルエン又はクロロホルム等の不活性溶媒中で、酸結合
剤例えばトリエチルアミンの存在下で反応させる。

反応により得られた一般式（１）の酸アミド（但し、Ｒ
ｓはＣ−Ｒ，基、Ｒ７は前記同様）は、所望によす、一
般式（１）の化合物（但し、ＲＧはＣ１〜６のアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基を示す）に還元させて
もよい。

この還元反応は、窒素又はアルゴンの如き不活性ガス雰
囲気下で、不活性有機溶媒（例えばエチルエーテル、テ
トラヒドロフランの如き脂肪族又は脂環エーテル、又は
それらの混合物の如き不活性有機溶媒中で、例えば水素
化アルミニウムリチウムを用いておこなわれる。これに
より形成された錯体は、ついで加水分解される。

本発明の方法（ｇ）によれば、一般式（１）の新規化合
物（但し、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ，およびｎは前
記同様、Ｒ６は、Ｃ１−６のアルキニル基）が所望によ
り一般式（１）の他の新しい化合物、すなわち、三重結
合の部分的又は全体的還元を介して対応するアルケニル
誘導体、又はアルキル誘導体に変換される。

この還元が１例えば三重結合の部分的飽和に有効な触媒
の存在下で、水素１モルの吸収に至るまで続けられたと
き、一般式（１）の新規化合物（Ｒ６はアルケニル基）
が得られる。

このための有用な触媒は１例えばラネーニッケル触媒で
あり酢酸亜鉛で抑制され、ピペリジンの存在下で用いら
れる。その他、キノリンの存在下で、リンドラ触媒：　
　（Ｐｄ（ＣａＣＯｓ）ＰｂＯ）を用いてもよい。

三重結合が完全に飽和するまで還元をおこなったとき、
一般式（１）の化合物（但し、Ｒ６はアルキル基である
）が得られる。

この還元は、好ましくは触媒的水素添加によりおこなわ
れる。この水素化のための適当な触媒としては、ルテニ
ウム、パラジウム、白金、ニッケル、鉄、銅、コバルト
、クロム、亜鉛、モリブデン、タングステン等の金属、
又はこれら金属の酸化物、硫化物である。この触媒的水
素添加は、触媒を予め担体表面に堆積させたものを用い
ておこなわれる。この場合の有用な担体としては、炭素
。

二酸化けい素、酸化アルミニウム、アルカリ土類金属の
炭酸塩、硫酸塩である。

この還元は１反応に不活性な溶媒中でパラジウム、白金
、ラネーニッケル等の触媒の存在下で、水素添加するこ
とによりおこなわれる。この場合の有用な溶媒は、例え
ば低級脂肪族アルコール、エーテル、エステル、脂肪族
炭化水素、芳香族炭化水素又はこれら溶媒の混合物であ
る。この水素添加は、大気圧下又は加圧下、温度２０℃
ないし反応混合物の沸点の範囲内でおこなうことができ
る。

還元は、計算された所定量の水素が取り上げられるまで
続行され、そののち、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、
その結果得られた製品は、蒸留又は再結晶により精製す
る。

本発明の方法（ｈ）においては、一般式（１）の新規化
合物（但し、　Ｒ１，Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４，Ｒ，およびｎ
は前記同様、Ｒ５はＣ１−６のアルケニル基）を上記方
法（ｇ）に記載した融媒的水添反応により対応する一般
式（１）の化合物（但し、Ｒ６はアルキル基）に還元さ
れる。

本発明の方法（ｉ）においては、一般式（ＸＩ）の酸ア
ミド（但し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ，、Ｒ４，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは前記同様）を、上記方法（ｆ
）で説明した方法と同様にして還元する。

上記一般式（１）の化合物は、所望により、公知の方法
で薬理学的に使用可能な酸付加塩、又は第四級アンモニ
ウム塩に変換することができる。すなわち、酸付加塩の
製造においては、無機酸又は有機酸１例えば塩化水素、
臭化水素のようなハロゲン化水素；硫酸、りん酸、義酸
、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、グリコール酸、マレイン
酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、
クエン酸、りんご酸、サリチル酸、安息香酸、桂皮酸、
アスバルチン酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチルグルタミ
ン酸、Ｎ−アセチルグルタミン酸；メタンスルホン酸の
ようなアルカンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸の
ようなアレーンスルホン酸を用いることができる。

酸付加塩は、不活性溶媒中に一般式（１）の化合物を溶
かした溶液１例えばエタノール溶液に適当な酸を加え、
ついで得られた塩を、水非混和性有機溶媒１例えばエチ
ルエーテルを添加して析出させる。

第四級アンモニウム塩の製造は、低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級ハロゲン化ベンジル、又はアルキルスル
フェートを用いておこなわれる。この四級化反応は、有
機溶媒、好ましくはアセトン、アセトニトリル、エタノ
ール又はこれらの混合物中で、室温ないし溶媒の沸点の
範囲にておこなわれる。

このようにして形成された第四級塩は、濾過により分離
され、さらに所望により、再結晶により精製される。

本発明の化合物は、種々の形態の薬剤組成物に変換する
こともできる。これら薬剤組成物は、経口、経腸又は非
経口等により投与することができる。

経口投与の場合は、薬剤組成物を錠剤、糖衣錠。

カプセル剤として製剤することができる。経口投与用薬
剤の製造において、賦形剤として、ラクトース、でん粉
等を用いることができる。結合剤又は造粒剤の適当なも
のとしては、ゼラチン、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
でん粉ガムである。分散剤としては、特に馬鈴しょでん
粉又は微小結品質セルロースのほか、ウルトラアミロペ
クチン又はホルムアルデヒド−カゼインなども用いるこ
とができる。さらに、抗粘着／滑化剤として、コロイド
状ケイ酸、ステアリン、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム等を使用することもできる。

錠剤は１例えば湿式造粒ののち、圧縮することにより製
造することができる。有効成分、賦形剤。

さらに必要に応じ分散剤を一部含む混合物を、結合剤の
水溶液、エタノール溶液又は水／エタノール溶液ととも
に、適当な造粒機にて造粒化し、ついで、この粒状物を
乾燥させる０次に、この乾燥粒状物に、分散剤、層化／
抗粘着剤を混入し、この混合物を圧縮成形して、錠剤と
する。この錠剤には１分割用溝を設けてもよい。

錠剤の製法として有効成分と必要な添加剤とを含む混合
物を直接圧縮することによりおこなうこともできる。さ
らに所望により、錠剤を砂糖、セルロース誘導体（メチ
ルセルロース又はエチルセルロース、あるいはナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリド
ン、りん酸カルシウム、炭酸カルシウム、食品用染料、
芳香剤。

酸化鉄顔料、その他製薬工業で一般に用いられている添
加剤を用いて、糖衣錠に変えることもできる。

カプセル剤の製造は、有効成分を添加剤とともにカプセ
ル内に充填しておこなわれる。

経腸投与においては、薬剤組成物を坐薬の形態にして用
いる。この坐薬には、有効成分のほか、賦形用ベース物
質として、いわゆる生薬用脂肪が含まれる。この場合の
賦形剤としては、硬化植物油のような植物性脂肪、０１
□〜、６の脂肪酸トリグリセリド、好ましくは「ワイテ
プソル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）Ｊ（商標）として市販され
ている賦形剤が用いられる。有効成分は、溶融賦形剤材
料中に均一に分散し、ついで成形することにより坐薬が
つくられる。

非経口投与の場合は、薬剤組成物を注射用溶液の状態で
用意される。この注射用溶液の製造に際し、有効成分は
、蒸留水または種々の有機溶媒（例えばグリコールエー
テル）、に、所望により可溶化剤（ポリオキシエチレン
ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ　２０）、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノラレ−ト（Ｔｗｅｅｎ　
６０）、又はポリオキシエチレンソルビタンモノステア
ラート　（Ｔｗｅｅｎ８０））の存在下で、溶かされる
。

注射用溶液には、さらに種々の添加剤１例えば保存料（
例えば、ベンジルアルコール、メチル４−ヒドロキシベ
ンゾアート、プロピル４−ヒドロキシベンゾアート、塩
化ベンズアルコニウム、硼酸フェニル水銀）、酸化防止
剤（例えばアスコルビン酸、トコフェノール、ピロ硫酸
ナトリウム）。

さらに所望により金属種と結合させるための錯体形成剤
（例えばエチレンジアミンテトラ酢酸塩）。

ＰＩ（調整用緩衝剤、局部麻酔剤（例えばリドカイン）
を加えてもよい。

本発明の有効成分を含む注射用溶液は、アンプル内に充
填する前に濾過処理し、充填後、滅菌処理される。

１日当りの投与量は、患者の状態、治療されるべき病状
により左右されるが、一般に成人の場合。

経口投与で５ないし２００■である。

本発明は、ドーパミンレベルの減少に基因する病気、す
なわちドーパミン系の機能低下に基因する病気の治療方
法にも関連するものであるが、その方法は、一般式（Ｉ
）の１，４−二置換ピペラジン誘導体、またはその薬理
学的に使用可能な酸付加塩、またはその第４級アンモニ
ウム塩の治療有効量を、治療を要する患者に投与するこ
とからなる。

（実施例） 以下１本発明の実施例について詳述する。

５０％水素化ナトリウム（油状分散物）　２．４ｇおよ
び４，４′−ジフルオロベンズヒドール１１．０ｇを、
無水トルエン６０社に溶かしたものを含む懸濁液を、ア
ルゴン雰囲気中には１５分間還流させた０次に、これに
１−（２−クロロエチル）−４−（２−プロペニル）ピ
ペラジン９．４ｇを、無水トルエン７０−に溶かした溶
液を滴下した。この得られた混合液を、さらに２時間還
流させたのち、冷却し、これに水４０ｍＱを加えた。さ
らに、その有機質層を分離し、水洗し塩化物を完全に除
去し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ついで減圧
下に蒸発させた。

得られた残渣を、キーゼルゲル力ラムを使い、ベンゼン
／メタノール混合液を溶出液として用いて精製した。適
当な留分を蒸発させ、残渣を無水イソプロパツール中に
溶かし、これに塩化水素エーテル溶液を加えて目的とす
る塩を析出させた。

このジヒドロクロリドの融点は、１８９〜１９１℃であ
った。

元ｌＪ■ＬＬ Ｃｚ２ＨｚｓＦ２ＮｚＯ（塩基）トシテ：計算値（％）
　：　Ｃ７０，９４；　Ｈ７，０４；　Ｆ　１０．２０
　；Ｎ　７．５２ 実験値（％）　：　Ｃ７０，７７：　Ｈ７，ｉｔ　；　
Ｆ　１０．４０　；Ｎ　７．６３ ルメトキシエチルー４−２−プロペニルピペラジンジヒ
ドロクロ１　′の　′ ２−Ｃ（４−クロロフェニル）−（４−フルオロフェニ
ル）メトキシ）エチルクロリドｔａ、ｏ　ｇ、１−アリ
ルピペラジン６．３ｇ、無水炭酸カリウムおよびヨウ化
カリウム０．８３　ｇを、メチルイソブチルケトン１７
０ｍＲ中に溶かした混合溶液を、撹拌下にて１５時間還
流させた。ついで、これを冷却後、その反応混合物を減
圧下で蒸発させた。この反応混合物に水を加えたのち、
ベンゼンを用いて抽出を行った。得られた抽出液の有機
質層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、さらに
蒸発ののち、残渣を無水エーテル中に取り出した。この
エタノール溶液を塩化水素エタノール溶液で処理し、析
出した塩を濾過、乾燥させて、目的とするジヒドロクロ
リドを得た。このジヒドロクロリドの融点は、１９９〜
２００℃であった。

元」じＨ〔Ｌ Ｃ２，Ｈ２，（ＩＦＮ２０　（塩基）として：計算値（
％）　：　Ｃ６７，９４；　Ｈ６，７４：　Ｃ１９，１
２：Ｎ　　７．２０　：　Ｆ　４．８９ 実験値（％）　：　Ｃ６８，１０：　Ｈ６，５３：　Ｃ
１９，３０；Ｎ　　７．０８　；　Ｆ　　５．１０ 次の化合物を、上記実施例と同様の方法を用いて製造し
た。

ヒドロクロリド（１４１点：　２１３〜２１４℃）は、
１−クロロ−２−〔（２−ヒドロキシエトキシ）−（４
−フルオロフェニル）−メチル〕ベンゼンメタンスルホ
ナートを１−プロピルピペラジンと反応させて得た。

元１分灰工 Ｃ２□ｌ（ｚ、（ＩＦＮ、Ｏ（塩基）として：計算値（
％）　：　Ｃ６７，５９；　Ｈ７，２２；　Ｃ１９，０
７；Ｆ　　４．８６　；　Ｎ　７．１７ 実験値（％）　：　Ｃ６７，６６；　Ｈ７，３８；　Ｃ
１９，２４：Ｆ　　５．０３　：　Ｎ　７．４０ （ｂ’）　ｌ−３−（ジフェニルメトキシ）プロピル−
４−プロピルピペラジン（融点＝１８５〜１８８℃１０
．０１Ｈｇ＋ｎｍ）は、１−〔（３−ヒドロキシプロポ
キシ）フェニルメチル〕ベンゼンＰ−トルエンスルホナ
ートを１−プロピルビペラジンと反応させることにより
得た。

元１分近上 Ｃｘ　３　Ｈ３ｚ　Ｎ２０　（塩基）として：計算値（
％）　：　ｃ　７ｇ、３ｓ　：　Ｈ９，１５：　Ｎ　７
．９５実験値（％）　：　Ｃ７８，４１；　Ｈ９，３０
：　Ｎ　８．０７二五（融点：１０９〜１１２℃）は、
２−　〔（４−クロロ−３−二トロフェニル）−フェニ
ルメトキシ〕エチルクロリドを１−（２−プロペニル）
ピペラジンと反応させて得た。

元」Ｕ目ＬＬ ＣｘｓＨ３ｓＮｓＯｓ　（塩基）トシテ：計算値（％）
　：　Ｃ６８，８８；　Ｈ７，７７；　Ｎ　１３．８５
実験値（％）　：　Ｃ６８，６７；　Ｈ７，８４：　Ｎ
　１３．９７２−〔（４−クロロフェニル）−（４−フ
ルオロフェニル）エトキシ〕エチルクロリドを１−（２
−プロペニル）ピペラジンと反応させて得た。

Ｘ亙立近工 Ｃ２ｚＨｔ４（ＩＦＮ＊Ｏ（塩基）として：計算値（％
）　：　Ｃ６８，２９；　Ｈ６，２５；　Ｃ１９，１６
；Ｆ　　４．９１　：　Ｎ　７，２４ 実験値（％）　：　ｃ　６８．４７　：　Ｈ６，３８：
　Ｃ１９，００；Ｆ　　４．７７；Ｎ　７．３２ ジヒドロクロリド（融点：２０１〜２０３℃）は、臭化
２−〔（３，４−ジクロロフェニル）゛フェニルメトキ
シ〕エチルを１−（２−プロピニル）ピペラジンと反応
させて得た。

元Ｊｌ逝」− Ｃ２２）１．、ｃｌ、Ｎ、Ｏ（塩基）として：計算値（
％）　：　Ｃ６５，７１；　Ｈ６，００；　Ｃ１１７，
５８：Ｎ　　６．９５ 実験値（％’）　：　Ｃ６５，６０；　Ｈ６，１１；　
Ｃ１１７，３３；Ｎ　　７．１３ （ｆ）■−２−（４−ブロモフェニル−（４−フルオロ
フェニル２−　〔（４−ブロモフェニル）−（４−フル
オロフェニル）メトキシ〕エチル〕を、　　１−（２−
プロピニル）ピペラジンと反応させることにより得た。

天皇分近土 ＣｚＪｚＪｒＦＮ２０　（塩基）として：計算値（％）
　：　Ｃ６１，２６；　Ｈ５，６１；　Ｂｒ　１８．５
３　；Ｆ　　４．４０　；　Ｎ　６．４９ 実験値（％）　：　Ｃ６１，１７；　Ｈ５，８３；　Ｂ
ｒ　１８．４４　ＨＦ　　４．６１　；　Ｎ　６．４０ ■（融点：１８６〜１８７℃）は、２−〔（４−フルオ
ロフェニル）−フェニルメトキシ〕エチルクロリドを１
−（２−プロピニル）ピペラジンと反応させて得た。

力」した新」− Ｃ，、Ｈ２，ＦＮ２０　（塩基）として：計算値（％）
　：　Ｃ７４，９７；　Ｈ７，１５；　Ｆ　５．３９　
；Ｎ　　７．９５ 実験値（％）　：　Ｃ７５，２１；　ｌ（７，３４：’
Ｆ　５．５５　；Ｎ　　７．７９ ０リド（融点：１９４〜１９６℃）は、２−〔ビス（４
−クロロフェニル）メトキシ〕エチルトシレートを１−
（２−プロピニル）ピペラジンと反応させることにより
得た。

え巣光近工 Ｃ，、Ｈ２４Ｃ１，Ｎ２０　（塩基）とシテ：計算値（
％）　；　Ｃ６５，５１；　Ｈ６，００；　Ｃ１１７，
５８；Ｎ　　６．９５； 実験値（％）　：　Ｃ６５，６９；　Ｈ５，８７；　Ｃ
１１７，４５；Ｎ　　６．８４゜ １−（２−（１−（２，５−ジメチルフェニル）−１−
フェニルプロポキシ〕エチル〕ピペラジン１０．６　ｇ
、無水炭酸カリウム粉４．６ｇを、無水ベンゼン９０ｗ
＋Ｑに溶かした混合液に、臭化アリル３．６ｇをベンゼ
ンｌｏａ＋Ｑに溶かしたものを、緩慢に還流させながら
滴下した。

次に、その反応混合物をさらに１時間溝とうさせた。こ
れを冷却後、水を添加し、ついで有機質層を分離し、中
性になるまで水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、さらに減圧下で蒸発させた。

この蒸発残渣の無水エタノール溶液を、フマル酸エタノ
ール溶液で処理し、固体析出物をメタノールを用いて再
結晶させ、目的とするジヒドロゲンフマラート（融点：
２０２〜２０４℃）を得た。

元」Ｌ１近−二 Ｃｚｓ）ｌａｓＮｚＯ（塩基）として：計算値（％）　
：　Ｃ７９，５４；　Ｈ９，２４；　Ｎ　７．１４　；
実験値（％）　；　Ｃ７９，３〔　Ｈ９，２８；　Ｎ　
７．３０゜チル−４−ヘキシルピペラジンジヒドロクロ
薯ド９Ｊし１ 水素化アルミニウムリチウム２．３ｇを、無水エーテル
６０ｍＡに溶かした溶液に、　１−　（２−（ビス（４
−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル）−４−（１−
オクソヘキシル）ピペラジン２１．５　ｇを無水エーテ
ル１００ｍＭに溶した溶液を、撹拌下にて窒素雰囲気中
で滴下した。この反応混合物を、さらに１時間、還流さ
せたのち、これをＯ’Ｃに冷却し、さらに水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えて分解させた。その結果生じた析出物
を濾過し、エーテルを洗浄した１次に、このエーテル洗
浄液を一緒にして水洗し、無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥させ、さらに蒸発させた。

残渣をエタノールに溶かし、塩化水素エタノール溶液を
添加して目的とする塩を析出させた。得られた製品の融
点は、２１２〜２１３℃であった。

元」Ｌ法貨」− ＣｉｓＨ３ＪＪ２０　（塩基）トシテ：計算値（％）　
；　Ｃ７２，０８：　Ｈ１１１，２３；　Ｆ　９．１２
　；Ｎ　　６．７３： 実験値（％）　；　Ｃ７２，２０；　Ｈ８，２８；　Ｆ
　９．１８　；Ｎ　　６．７０゜ 塩化プロピオニル２．３ｇを、ｌ、２−ジクロロエタン
１０ｄに溶かし、これを８０−の１，２−ジクロロエタ
ンに１−　（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メト
キシ〕−エチル］ピペラジン８．３ｇおよびトリエチル
アミン４　、２１１Ｑを溶かした溶液に滴下し、この混
合液をさらに３０分間撹拌した。

次に、この反応混合物に水を加え、有機質層を分別した
のち、水で洗い、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せ、さらに減圧下で蒸発させた。

得られた残渣を、エタノールに溶かしたのち、塩化水素
エーテル溶液を加え、析出した塩を濾過し、エタノール
を用いて再結晶させ、目的とする塩酸塩を得た。このも
のの融点は、１９１〜１９２℃であった６ 同様にして、下記化合物を、対応する適当な出発物質か
ら製造した。

（ａ）　１−（２−（ジフェニルメトキシ）エチル）−
４−（１−オフソー２−プロペニル）ピペラジン　ヒド
ロクロリド；融点１８９〜１９０℃。

（ｂ）　１−（２−（ジフェニルメトキシ）エチル）−
４−（１−オクソブチル）ピペラジン　ヒドロクロリド
；融点＝１９２〜１９３℃。

（Ｃ）　１−（２−（ジフェニルメトキシ）エチル）−
４−（１−オクソペンチル）ピペラジンヒドロクロリド
；融点＝１８０．５〜１８１．５℃。

（ｄ）　１−（２−（ジフェニルメトキシ）エチル）−
４−（１−オクソヘキシル）ピペラジンヒドロクロリド
：融点；１８７〜１９０℃。

（ｆ）　１−（２−（２−（４−フルオロフェニル）メ
トキシ〕エチル）−４−（１−オクソヘキシル）ピペラ
ジン　ヒドロクロリド；融点：１６９〜１７０℃。

一般式（１）の上記酸アミド型化合物を、実施例４に従
って還元し、一般式（Ｉ）の適当な化合物に変換するこ
とができた。

（ｇ）　１−（２−（ジフェニルメトキシ）エチル）−
４−（ＩＩ−ヘキシル）ピペラジンジヒドロクロリド；
融点＝２１６〜２１７℃。

天皇分飯上 Ｃｍ　ｓ　Ｈ３＠Ｎｚ　Ｏ（塩基）トシテ：計算値（％
）　：　Ｃ７１１１，９０；　Ｈ９，５４；　Ｎ　７．
３６　；実験値（％）　：　Ｃ７８，７８；　Ｈ９，６
６；　Ｎ　７．３０　；（ｈ）　１−（２−（ジフェニ
ルメトキシ）エチル）−４−（ＩＩ−ペンチル）ピペラ
ジンジヒドロクロリド；融点：２１３〜２１４℃。

天皇立見上 Ｃ２４ＨａＪｌｚＯ（塩基）として： 計算値（％）　：　Ｃ７ｇ、６４　：　Ｈ９，３５；　
Ｎ　４．３７　：実験値（％）　：　Ｃ７８，６０；　
Ｈ９，４８；　Ｎ　４．３９゜（ｉ）　１−（２−（ジ
フェニルメトキシ）エチル）−４−（ＩＩ−ブチル）ピ
ペラジンヒドロクロリド；融点：２０９〜２１１℃。

えｌ光扼工 Ｃｘ３ＨｚｘＮｚＯ（塩基）として： 計算値（％）　；　Ｃ７８，３６；　Ｈ９，１５；　Ｎ
　７．９５　：実験値（％）　；　Ｃ７８，１７；　Ｈ
９，２０；　Ｎ　７．８４゜（ｊ）　１−［２−（ビス
（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル）−４−（
ＩＩ−プロピル）ピペラジンジヒドロクロリド： このものの物理的性質は、実施例７に示したのと同様で
あった。

（ｋ）　１−（２−（ジフェニルメトキシ）エチル）−
４−（２−プロペニル）ピペラジンジヒドロクロリド；
このものの物理的性質は実施例１３に示したのと同様で
あった。

メタノール１４０ａ＋Ｑに１−［２−〔（４−ベンジル
オキシフェニル）−（４−フルオロフェニル）メトキシ
〕エチル］−４−（２−プロペニル）ピペラジンジヒド
ロクロリド１３．３　ｇを溶かした溶液を、１０％パラ
ジウム担持チャーコール６．０ｇの存在下で、大気圧下
で水素添加した０反応が完全に終了したのち、触媒を濾
過し、濾液を減圧下で蒸発させた。

残渣を水に溶かし、水酸化アンモニウム水溶液を添加す
ることにより塩基を解放させ、これをエーテル中に抽出
させた。このエーテル層をつぎに水で抽出し、無水硫酸
マグネシウムを用いて乾燥させ、エーテル相をマレイン
酸エーテル溶液で処理した。得られた析出物を濾過、乾
燥して、目的とするマレイン酸塩を得た。融点は１２９
〜１３２℃であった。

元】じ月乳上 Ｃ２□Ｈ２ｓ　ＦＮ、　ｏ２（塩基）として：計算値（
％）　；　Ｃ７０，９４；　Ｈ７，８５；　Ｆ　５．１
０　；Ｎ　　７．５２； 実験値（％）　；　Ｃ７１，１０；　Ｈ７，６４：　Ｆ
　５．２８　；Ｎ　　７．３９゜ ｌ逍 １−（２−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ〕
エチル〕ピペラジン２ｇ、プロピオンアルデヒド０．３
５ｇ、および水素化シアノ硼素ナトリウム０．４ｇをメ
タノール２８ｍＭに溶かした混合液を、室温にて４時間
撹拌し、ついで、０．４Ｎ塩酸溶液３５ｍＮをこれに加
え、この混合液を、室温にて、さらに１時間撹拌した。

メタノールを減圧下で蒸発させたのち、残渣に、水酸化
ナトリウム水溶液を加えてアルカリ化した６ついでベン
ゼンで抽出したのち、このベンゼン層を水で洗い、無水
硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、さらに減圧下で蒸
発させた。

得られた残渣を、無水エタノールで取り上げ、ついで塩
化水素エーテル溶液を加えて、目的とする製品を得た。

融点は、１９９〜２００℃であった。

豆亙公豊上 Ｃ，，１１２８Ｆ２Ｎ２０　（塩基）として：計算値（
％）　；　Ｃ７０，５６：　Ｈ７，５４；　Ｆ　１０．
５　；Ｎ　　７．４８； 実験値（％）　：　Ｃ７０，６７；　Ｈ７，４８；　Ｆ
　１０．１９　；Ｎ　　７．５７゜ ス】Ｄ１灸 ４′−フルオロアセトフェノン４．６ｇをテトラヒドロ
フランｌｏ＋ｏＱ中に溶かし、これを、１．５Ｍ４−フ
ルオロフェニルマグネシウムプロミドのテトラヒドロフ
ラン溶液２０．０＋ａＱに滴下した。

この混合物を１時間還流させたのち、室温に冷却し、無
水キシレン４５ｍＱに１−（２−クロロエチル）−４−
（２−プロペニル）ピペラジン５．７ｇを溶かした溶液
をこれに添加したのち、この混合液を３時間沸とうさせ
た。次に、この混合液を水に注ぎ、有機質層を分別し、
水相を２５ｍｍのキシレンで２回抽出した。

この水性酸性溶液に水酸化アンモニウム溶液を添加して
、アルカリ性にしたのち、エーテルを用いて抽出を行っ
た。この抽出エーテル相を一緒にし、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、さらに蒸発させた。

得られた残渣を、クロロホルム／メタノール混合液（９
８：　２）　を溶出液としてキーゼルゲル力ラムを用い
クロマトグラフィー処理をおこなった。適当な分画を一
緒にし、減圧下で蒸発をおこな塾１゜さらに塩化水素エ
ーテル溶液を加えて、２塩酸塩を析出させた。得られた
結晶を濾別、乾燥して、目的化合物を得た。融点は１８
７〜１８９．５℃であった。

え巣立近よ Ｃ２，Ｈ２゜Ｆ、Ｎ、Ｏ（塩基）として：計算値（％）
　；　Ｃ７１，４７：　Ｈ７，３０；　Ｆ　９．８３　
；Ｎ　　７．２５； 実験値（％）　；　Ｃ７１，６０；　Ｈ７，３７；　Ｆ
　９．７５　；Ｎ　　７．３０゜ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−プロペニル
）ピペラジン８．５ｇをエタノール３０ｍＱに溶かした
溶液を、ナトリウムメトキシド２．７ｇと反応させたの
ち、メタノールを反応混合物から留去した。残渣にトル
エン１００ｄを加えたのち、この混合物を共沸蒸留して
、メタノール分を完全に除去した（なお、トルエン約２
０ｍｍも留去された）。

この残渣に、　　４，４’−ジクロロベンズヒドリルク
ロリド１４．１　ｇを無水トルエン３０ｍＮに溶かした
溶液を滴下し、この混合物を、４時間還流下で沸とうさ
せた。次に、有機質相を分別し、水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、さらに減圧下で蒸発させた。

得られた残渣を、無水エーテル中に取り上げ。

塩化水素エーテル溶液を加え、生じた析出物を濾過し、
メタノール／エーテル混合液を用いて再結晶させ、目的
とするジヒドロクロリドを得た。融点は２１８．５〜２
２０℃であった。

元五分梶上 Ｃ，２Ｈ，ＧＣ１□Ｎ２０（塩基）として：計算値（％
）　；　Ｃ６５，１８：　Ｈ６，４７；　Ｃ１１７，４
９；Ｎ　　６．９Ｌ； 実験値（％）　；　Ｃ６５，３１；　Ｈ６，５２；　Ｃ
１１７，２９；Ｎ　　６．８３゜ ４−フルオロベンズヒドリルクロリド１１．ｏｇ、およ
び１−（２−ヒドロキシエチル）−４−プロピルピペラ
ジン１７．２　ｇを含む混合物を窒素雰囲気下、温度１
６０〜１７０℃で３０分間加熱した。ついで、この混合
物を、９０〜１００℃に冷却し、水を加えた。さらに室
温まで冷却したのち、混合物をベンゼンを用いて抽出し
、有機質層を中性になるまで水洗したのち、無水硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥させ、さらに蒸発をおこなった
。

得られた残渣を無水エタノールに溶解させたのち、塩化
水素エーテル溶液を加えて、ジヒドロクロリドを形成さ
せた。この混合液をエーテルで希釈し、析出した結晶質
ジヒドロクロリドを濾過し、エーテルで洗い、乾燥させ
目的化合物を得た。融点は１９４〜１９５℃であった。

元」Ｊ■ＬＬ Ｃｚ　ｚ　Ｈｚ　ｓ　ＦＮ２０　（塩基）トシテ：計算
値（％）　：　Ｃ７４，１２；　Ｈ８，２０；　Ｆ　５
．３３　；Ｎ　　７．８６； 実験値（％）　；　Ｃ７４，３０；　Ｈ８，３３；　Ｆ
　５．４１　；Ｎ　　７．８９゜ 次の化合物（但し、Ｒ１は水素原子、ｎは２、Ｒ１は２
−プロペニル基）を、適当な出発物質を用いて、上記実
施例９又は１０と同様に処理して製造した。

ヌＪ１延」」 １−（２−〔（４−クロロフェニル）−（４−フルオロ
フェニル）メトキシ〕アセチル〕−４−プロピルピペラ
ジン８．１ｇをエーテル１００ｍＱに溶かし、これを窒
素ガス雰囲気下で撹拌しながら、１．ＯＮの水素化アル
ミニウムリチウムエーテル溶液３０ｖＱに滴下し、つい
で混合物を３時間還流させた０次に、この混合物を０℃
に冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を添加し分
解させた。

この水性相を、エーテルで抽出をおこない、抽出エーテ
ル溶液を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、
さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち蒸発させた
。得られた残渣のエタノール溶液に塩化水素エーテル溶
液を加え、ＰＨを２．５ないし３とした。その結果析出
した結晶を、濾別、乾燥して目的とするジヒドロクロリ
ドを得た。融点は１９５〜１９７℃であった。

元１υＢ［Ｌ Ｃ，□１１．（ＩＦＮ、０　（ｊｆｉ基）　トＬテ：計
算値（％）　；　Ｃ６７，５９；　Ｈ７，２２；　Ｃ１
９，０７；Ｆ　　４，８６　；　Ｎ　　７．１７　；実
験値（％）　：　Ｃ６７，７〔　１１７．４０　；　Ｃ
１９，１８；Ｆ　　４．８２　：　Ｎ　　７．３０゜１
−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エ
チル〕ピペラジン６．６　ｇ　、無水炭酸カリウム粉３
．０ｇ、３−クロロ−２−メチルプロパン２．０ｇ、お
よび無水アセトン７０ｍ１２を含む混合物を１．撹拌下
で６時間還流させた０次に、減圧下でア七トンを留去し
、残渣を水中に取り上げ、さらにベンゼンで抽出した。

その有機貧相を水で洗い、無水炭酸カリウムで乾燥し、
減圧下で蒸発させた。この残渣を、クロロホルムを溶出
液としてキーゼル力ラムを介してクロマトグラフィに上
る精製を行った６適当な分画を蒸発させたのち、塩化水
素エーテル溶液を加えて、目的とするジヒドロクロリド
を析出させた。融点は１９７〜１９９℃であった。

さらに、水酸化アンモニウム希水溶液を加えて。

このジヒドロクロリドから塩基を解放させた。

え１分近工 Ｃ２３Ｈ２゜Ｆ、Ｎ、Ｏ（塩基）として：計算値（％）
　；　Ｃ７１，４８；　Ｈ７，３０；　Ｆ　９．８３　
；Ｎ　　７．２５ 実験値（％）　；　Ｃ７１，６０；　Ｈ７，３５：　Ｆ
　９．７４　；Ｎ　　７．３３ 次の化合物を、上記実施例と同様の方法により処理して
製造した。

（ｂ）　１−［２−（ビス（４−フルオロフェニル）メ
トキシ〕エチル）−４−（ＩＩ−ブチル）ピペラジンジ
ヒドロクロリド；融点＝２１９〜２２０℃。

天１分近工 Ｃ２３Ｈ，、Ｆ、Ｎ２０　（塩基）として：計算値（％
）　；　Ｃ７１，１０：　Ｈ７，７８；　Ｆ　９．７８
　；Ｎ　　７．２１ 実験値（％）　；　Ｃ７１，２３：　Ｈ７，８１；　Ｆ
　９．６３　；Ｎ　　　７，３３ （ｃ）　１−（２−（４−クロロフェニル）−４−（４
−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル）−４−（ＩＩ
−ブチル）ピペラジンジヒドロクロリド；融点：２２０
〜２２１℃。

元」辷汰新」− ｃ、　３　Ｈ３゜（ＩＦＮ２０　（塩基）として：計算
値（％）　；　Ｃ６８，２１；　Ｈ７，４７；　Ｃ１ｇ
、７６　；Ｆ　　４．６９　；　Ｎ　６．９２　；実験
値（％）　；　Ｃ６ｇ、００　；　Ｈ７，４１；　Ｃ１
８，５３；Ｆ　　４．８１　；　Ｎ　？、０３゜ （ｄ）　１−（２−〔（３，４−ジクロロフェニル）フ
ェニルメトキシ〕エチル）−４−（ＩＩ−ブチル）ピペ
ラジンジヒドロクロリド；融点：２２１〜２２２．５℃
。

元」１１新」− Ｃ２３ｏ、。０１□Ｎ２０　（塩基）として：計算値（
％）　；　Ｃ６５，５５；　Ｈ７，１８；　Ｃ１１６，
８３；Ｎ　　６．６５； 実験値（％）　；　Ｃ６５，７３；　Ｈ７，２４；　Ｃ
１１６，６６；Ｎ　　６．７９゜ ス１１Ｋ」１ メタノール１７０＋＋Ｑに１−（２−ジフェニルメトキ
シ）エチル）−４−（２−プロペニル）ピペラジン１６
．７　ｇ、酢酸亜鉛ジヒドラート０．４　ｇ　、および
ピペリジン１０ｍＱを溶かした溶液を、大気圧下でラネ
ーニッケル触媒３．０ｇの存在下で水素添加した。水素
を計算量吸収させたのち、この触媒を濾別し、濾液を減
圧下で蒸発させた。

この結果、得られた残渣を、ベンゼンを用いて取り上げ
、水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させたのち、
蒸発させた。得られた残渣を溶出液として、クロロホル
ム／メタノール（９８：　２）混合液を用い、キーゼル
ゲル力ラムクロマトグラフィにより精製した。さらに塩
化水素エーテル溶液を加えて、適当な分画から目的とす
るジヒドロクロリドを得た。融点は２０４〜２０６℃で
あった。

元東分近工 Ｃ２□）Ｉｚ　ａ　Ｎｘ　Ｏ（塩基）として：計算値（
％）　；　Ｃ７ｇ、５３　；　）Ｉ　８．３９　；　Ｎ
　８．３３　；実験値（％）　；　Ｃ７８，６７；　Ｈ
８，２９；　Ｎ　８．３５゜ヌＪＬ鮭」Ａ １−（２−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ〕
エチル〕ピペラジン３３．２ｇ、無水炭酸カリウム粉１
５．５　ｇ、３０％臭化プロパルギルトルエン溶液１３
．１ｇ、および無水アセトン３３０ｍＱからなる混合物
を室温にて１時間撹拌した。次に減圧下で蒸発させ。

得られた残渣を水で取り上げ、さらにベンゼンで抽出を
おこなった。この有機質層を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。

その結果得られた残渣を、溶出液としてクロロホルムを
用い、キーゼル力ラムを用いたプロマトグラフィにより
精製した。この塩基のエーテル溶液に塩化水素エーテル
溶液を加えることにより目的とするジヒドロクロリドを
析出させた。融点は１８７〜１８８℃であった。

元ｉ１巳二 Ｃｚｚ）ＩｚＪＪ、Ｏ（塩基）として：計算値（％）　
：　Ｃ７１，３３：　Ｈ６，５３；　Ｆ　１０．２６Ｎ
　　７．５６： 実験値（％）　：　Ｃ７１，４１；　Ｈ６，４７；　Ｆ
　１０．１２Ｎ　　７．５ｇ。

次の化合物を、上記実施例と同様の方法により適当な出
発物質から製造した。

（ａ）　１−（２−ジフェニルメトキシ）エチル）−４
−（２−プロピニル）ピペラジンジヒドロクロリド；融
点：２０５〜２０６℃。

及１分灰上 Ｃｘ　ｔ　Ｈｚ　ａ　Ｎｚ　Ｏ（塩基）として：計算値
（％’）　：　Ｃ７９，００；　Ｈ７，８４；　Ｎ　８
．３８　；実験値（％）　：　Ｃ７９，２０；　Ｈ７，
７８；　Ｆ　８．１９゜（ｂ）　１−（２−〔（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−（４−フルオロフェニル
）メトキシ〕エチル］−４−（２−プロピニル）ピペラ
ジン（油状物質）； 元」Ｌ法貨」− Ｃｚ３ＨｔＪ４ＮｚＯ（塩基）として：計算値（％）　
：　Ｃ６５，７０；　Ｈ５，７５；　Ｆ　１８．０８　
；Ｎ　　ａ、ｓｓ： 実験値（％）　：　Ｃ６５，８６；　Ｈ５，７６；　Ｆ
　１８．２０　；Ｎ　　６．５１゜ １−（２−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）−（
４−フルオロフェニル）メトキシ′〕エチル）−４−（
２−プロピニル）ピペラジン４．２ｇをメタノール４５
ｍＱに溶かし、これを１０％パラジウム担持チャーコー
ル０．４　ｇの存在下、および大気圧下で水素添加した
。水素の計算量が吸収されたのち、触媒を濾別し、濾液
を蒸発させた。

得られた残渣をベンゼンに溶かし、有機質層を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで蒸発させた。得ら
れた残渣をエタノールに溶かし、塩化水素エタノールを
ｐｉ（が２．５〜３になるまで添加した。析出した結晶
物質を濾別し、メタノールを用いて再結晶させ、目的と
するジヒドロクロリドを得た。融点は２１２〜２１４℃
であった。

天且分豊工 ＣｘｚＨｚｍＦ４ＮｘＯ（塩基）として：計算値（％）
　：　Ｃ６５，０８；　Ｈ６，６５；　Ｆ　１７．９Ｏ
Ｎ　　６．６０； 実験値（％）　：　Ｃ６５，１０；　Ｈ６，６９；　Ｆ
　１７．８１　；Ｎ　　６．６３゜ ４−トルエンスルホン酸モノヒトラード１２．０　ｇ、
および１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−プロ
ペニル）ピペラジン５．１ｇをジメチルホルムアミド４
５ｍＱに溶かした溶液を、トルエン１５０ｄに４−フル
オロベンズヒドロール７．９ｇを溶かした溶液に添加し
、ついで、この混合物を沸とうさせ、この縮合反応で形
成された水を共沸除去した。反応（薄層クロマトグラフ
ィにより制御された）終了後、この混合物を冷却し、水
で抽出した。

この水相分を、水酸化アンモニウムの濃水溶液の添加に
よりアルカリ性にし、ついでベンゼンで抽出した。その
有機質層を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
ついで酸化アルミニウム５０ｇからなる層を介して濾、
過したのち、蒸発させた。

得られた残渣の無水エーテル溶液を、塩化水素エーテル
溶液の添加によりＰＨ２，５ないし３に調整した。その
結果、生じた析出物を濾過し、さらにメタノールを用い
て再結晶させ、目的とするジヒドロクロリドを得た。融
点は１９１〜１９２℃であった。

天皇分梶上 Ｃ２□Ｈ２，ＦＮ２０　（塩基）として：計算値（％）
　：　Ｃ７４，５５；　Ｈ７，６８；　Ｆ　５．３６　
；Ｎ　　７．９０； 実験値（％）　：　Ｃ７４，４１；　Ｈ７，７３；　Ｆ
　５．４１　；Ｎ　　７．８８゜ 尖兼」−Ｆ 本発明の化合物を、次のように処理して、薬剤組成物に
製剤した。

繋Ｊ叱の１しに 有効成分５０ｇ、ラクトース９２ｇ、じゃが芋でん粉４
０ｇ、ポリビニルピロリドン４ｇ、タルク６ｇ、ステア
リン酸マグネシウム１ｇ、コロイド状二酸化ケイ素（ア
エロジル）、およびウルトラアミロペクチン６ｇを混合
し、湿潤状態にて造粒し、ついで圧縮して錠剤化した°
。

各錠剤の重量を２００■としたとき、ｌ−〔２−ビス（
４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル）−４−（２
−プロペニル）ピペラジンジヒドロクロリドからなる有
効成分を５０■含んでいた。

更衣歿勿ｌ産 上述のようにして得られた錠剤を、砂糖およびタルクか
らなる被覆層で覆った。ついで、この糖衣錠を、ｉろう
およびカナラバろうからなる混合物を用いて艶出しした
。

各糖衣錠の重量は２５０■であった。

呈覆直立聚遺 下記組成からなる１　００ｍＱの懸濁液をつくった。

−有効威全一　　　　　　　　　　　　　　旦１Ω０水
酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　０．２６
ｇクエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．３０　ｇエタノール（９６％）　　　　　　　　　　
　　　　　　　１．ＯＯｇきいちご香料　　　　　　　
　　　　　　　　　０．６０　ｇソルビトール（７０％
水溶液）７１．００ｇ注射用蒸留水（全体が１００−と
なる十分量）カルボポール９４０は、ニパギンおよびク
エン酸を蒸留水２０ａＱに溶かした溶液に、激しい撹拌
下で少量づつ添加した。ついで、この溶液を１０〜１２
時間静置したのち、蒸留水１ｖＱに上記水酸化ナトリウ
ムを溶かした溶液を加え、さらにソルビトールを混入し
、最後に、きいちご香料のエタノール溶液を撹拌下で加
えた。

有効成分は少量ずつ賦形剤に加え、ついで混合物を浸漬
したホモジナイザーを用いて懸濁液に変換させた。最後
に、この懸濁液を、蒸留水で１００ｒａ（ｌとなるよう
に調整し、この得られた懸濁シロップをコロイドミルに
通過させた。なお、この有効成分は、１−（２−（ビス
（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル）−４−（
２−プロピニル）ピペラジンであった。

ｏ発　明　者　　ヨーシェフ　チルレイ　　ハン：ｌｆ
’）−Ｕツア　４１ ｏ発　明　者　　エーヴア　パーロシイ　　ハンカリー
ｔ＠発明者ラースロー　スポルニ　　ハンｈ”）−ｔイ
　　　　　　　　　　　ウツツア　１＠発明者　トーク
　プロオー　ハンガリー［ツツア　１７

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式からなる１，４−二置換ピペラジン誘
   導体、ならびにその薬理学的に使用可能な酸付加塩およ
   び第四級アンモニウム塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は、互いに同
   一又は異なるものであって、水素原子、ハロゲン、トリ
   ハロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
   トロ基、ヒドロキシル基、アラルキルオキシ基又は１−
   （２−プロペニル−４−ピペラジニル）基から選ばれる
   もの、 Ｒ＿５は、水素原子、又はＣ＿１＿〜＿４のアルキル基
   、Ｒ＿６は、Ｃ＿３＿〜＿６のアルキル基、アルケニル
   基、又はアルキニル基、もしくは▲数式、化学式、表等
   があります▼基〔但し、Ｒ＿７は、Ｃ＿２＿〜＿５のア
   ルキル基、アルケニル基又はアルキニル基〕、 ｎは、２又は３の整数、 但し、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５が水素原子
   、Ｒ＿１が２−クロロを意味し、ｎが２の場合、上記Ｒ
   ＿６は、イソプロピル基、ｎ−ブチル基又はイソブチル
   基以外の基、 さらに、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５が水素原
   子で、Ｒ＿１が２−クロロを意味し、ｎが３の場合、又
   はＲ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５が水素原子、Ｒ
   ＿１は２−メチル基を意味し、ｎが３の場合、上記Ｒ＿
   ６はイソプロピル基以外の基、 さらに、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５
   が水素原子、ｎが２の場合、上記Ｒ＿６は、プロピオニ
   ル基以外の基。）
2. （２）上記一般式（ I ）の化合物が、１−〔２−〔ビ
   ス（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−４−
   （２−プロペニル）−ピペラジンである特許請求の範囲
   第（１）項に記載の１，４−二置換ピペラジン誘導体、
   酸付加塩および第四級アンモニウム塩。
3. （３）上記一般式（ I ）の化合物が、２−〔２−〔ビ
   ス（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−４−
   プロピルピペラジンである特許請求の範囲第（１）項に
   記載の１，４−二置換ピペラジン誘導体、酸付加塩およ
   び第四級アンモニウム塩。
4. （４）上記一般式（ I ）の化合物が、１−〔２−〔（
   ４−フルオロフェニル）−フェニルメトキシ〕エチル〕
   −４−（２−プロペニル）ピペラジンである特許請求の
   範囲第（１）項に記載の１，４−二置換ピペラジン誘導
   体、酸付加塩および第四級アンモニウム塩。
5. （５）上記一般式（ I ）の化合物が、１−〔２−〔（
   ４−クロロフェニル）−（４−フルオロフェニル）メト
   キシ〕−エチル〕−４−（２−プロペニル）ピペラジン
   である特許請求の範囲第（１）項に記載の１，４−二置
   換ピペラジン誘導体、酸付加塩および第四級アンモニウ
   ム塩。
6. （６）上記一般式（ I ）の化合物が、１−〔２−〔（
   ４−ブロモフェニル）−（４−フルオロフェニル）メト
   キシ〕−エチル〕−４−（２−プロペニル）ピペラジン
   である特許請求の範囲第（１）項に記載の１，４−二置
   換ピペラジン誘導体、酸付加塩および第四級アンモニウ
   ム塩。
7. （７）上記一般式（ I ）の化合物が、１−〔２−〔ビ
   ス（４−クロロフェニル）メトキシ〕エチル〕−４−（
   ２−プロペニル）ピペラジンである特許請求の範囲第（
   １）項に記載の１，４−二置換ピペラジン誘導体、酸付
   加塩および第四級アンモニウム塩。
8. （８）上記一般式（ I ）の化合物が、１−〔２−〔（
   ３，４−ジクロロフェニル）−フェニルメトキシ〕エチ
   ル〕−４−（２−プロペニル）−ピペラジンである特許
   請求の範囲第（１）項に記載の１，４−二置換ピペラジ
   ン誘導体、酸付加塩および第四級アンモニウム塩。
9. （９）上記一般式（ I ）の化合物が、１−〔２−〔（
   ４−クロロフェニル）−（４−フルオロフェニル）メト
   キシ〕エチル〕−４−プロピルピペラジンである特許請
   求の範囲第（１）項に記載の１，４−二置換ピペラジン
   誘導体、酸付加塩および第四級アンモニウム塩。
10. （１０）上記一般式（ I ）の化合物が、１−〔２−〔
    （３−トリフルオロメチルフェニル）−４−フルオロフ
    ェニル）メトキシ〕−エチル〕−４−（２−プロペニル
    ）ピペラジンである特許請求の範囲第（１）項に記載の
    １，４−二置換ピペラジン誘導体、酸付加塩および第四
    級アンモニウム塩。
11. （１１）上記一般式（ I ）の化合物が、１−〔２−〔
    （４−トリフルオロメチルフェニル）−（４−フルオロ
    フェニル）メトキシ〕一エチル〕−４−プロピルピペラ
    ジンである特許請求の範囲第（１）項に記載の１，４−
    二置換ピペラジン誘導体、酸付加塩および第四級アンモ
    ニウム塩。
12. （１２）上記一般式（ I ）の化合物が、１−〔２−〔
    ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル〕−４
    −（２−プロピニル）ピペラジンである特許請求の範囲
    第（１）項に記載の１，４−二置換ピペラジン誘導体、
    酸付加塩および第四級アンモニウム塩。
13. （１３）上記一般式（ I ）の化合物が、１−〔２−〔
    （３−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルメトキ
    シ〕エチル〕−４−（２−プロペニル）ピペラジンであ
    る特許請求の範囲第（１）項に記載の１，４−二置換ピ
    ペラジン誘導体、酸付加塩および第四級アンモニウム塩
    。
14. （１４）上記一般式（ I ）の化合物が、１−〔２−〔
    （４−ベンジルオキシフェニル）−（４−フルオロフェ
    ニル）メトキシ〕エチル〕−４−（２−プロピニル）ピ
    ペラジンである特許請求の範囲第（１）項に記載の１，
    ４−二置換ピペラジン誘導体、酸付加塩および第四級ア
    ンモニウム塩。
15. （１５）上記一般式（ I ）の化合物が、１−〔２−〔
    （４−クロロフェニル）−（４−フルオロフェニル）メ
    トキシ〕エチル〕−４−（２−プロピニル）ピペラジン
    である特許請求の範囲第（１）項に記載の１，４−二置
    換ピペラジン誘導体、酸付加塩および第四級アンモニウ
    ム塩。
16. （１６）上記一般式（ I ）の化合物が、１−〔２−〔
    （４−フルオロフェニル）−フェニルメトキシ〕エチル
    〕−４−（２−プロピニル）ピペラジンである特許請求
    の範囲第（１）項に記載の１，４−二置換ピペラジン誘
    導体、酸付加塩および第四級アンモニウム塩。
17. （１７）上記一般式（ I ）の化合物が、１−〔２−〔
    （３，４−ジクロロフェニル）−フェニルメトキシ〕エ
    チル〕−４−（２−プロピニル）ピペラジンである特許
    請求の範囲第（１）項に記載の１，４−二置換ピペラジ
    ン誘導体、酸付加塩および第四級アンモニウム塩。
18. （１８）上記一般式（ I ）の化合物が、１−〔２−〔
    （４−ブロモフェニル）−（４−フルオロフェニル）メ
    トキシ〕エチル〕−４−（２−プロピニル）ピペラジン
    である特許請求の範囲第（１）項に記載の１，４−二置
    換ピペラジン誘導体、酸付加塩および第四級アンモニウ
    ム塩。
19. （１９）上記一般式（ I ）の化合物が、１−〔２−〔
    （４−トリフルオロメチルフェニル）−（４−フルオロ
    フェニル）メトキシ〕エチル〕−４−（２−プロピニル
    ）ピペラジンである特許請求の範囲第（１）項に記載の
    １，４−二置換ピペラジン誘導体、酸付加塩および第四
    級アンモニウム塩。
20. （２０）上記一般式（ I ）の化合物が、１−〔２−〔
    ビス（４−クロロフェニル）メトキシ〕エチル〕−４−
    （２−プロペニル）ピペラジンである特許請求の範囲第
    （１）項に記載の１，４−二置換ピペラジン誘導体、酸
    付加塩および第四級アンモニウム塩。
21. （２１）下記一般式からなる１，４−二置換ピペラジン
    誘導体、ならびにその薬理学的に使用可能な酸付加塩お
    よび第四級アンモニウム塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は、互いに同
    一又は異なるものであって、水素原子、ハロゲン、トリ
    ハロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
    トロ基、ヒドロキシル基、アラルキルオキシ基又は１−
    （２−プロペニル−４−ピペラジニル）基から選ばれる
    もの、 Ｒ＿５は、水素原子、又はＣ＿１＿〜＿４のアルキル基
    、Ｒ＿６は、Ｃ＿３＿〜＿６のアルキル基、アルケニル
    基、又はアルキニル基、もしくは▲数式、化学式、表等
    があります▼基〔但し、Ｒ＿７は、Ｃ＿２＿〜＿５のア
    ルキル基、アルケニル基又はアルキニル基〕、 ｎは、２又は３の整数、 但し、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５が水素原子
    、Ｒ＿１が２−クロロを意味し、ｎが２の場合、上記Ｒ
    ＿６はイソプロピル基、ｎ−ブチル基又はイソブチル基
    以外の基、 さらに、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５が水素原
    子で、Ｒ＿１が２−クロロを意味し、ｎが３の場合、又
    はＲ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５が水素原子、Ｒ
    ＿１が２−メチル基を意味し、ｎが３の場合、上記Ｒ＿
    ６はイソプロピル基以外の基、 さらに、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５
    が水素原子、ｎが２の場合、上記Ｒ＿６は、プロピオニ
    ル基以外の基） を有効成分として含むドーパミン系の機能低減による疾
    患の治療に有効な薬剤組成物。
22. （２２）下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） からなる１，４−二置換ピペラジン誘導体、ならびにそ
    の薬理学的に使用可能な酸付加塩および第四級アンモニ
    ウム塩。 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は、互いに同
    一又は異なるものであって、水素原子、ハロゲン、トリ
    ハロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
    トロ基、ヒドロキシル基、アラルキルオキシ基又は１−
    （２−プロペニル−４−ピペラジニル）基から選ばれる
    もの、 Ｒ＿５は、水素原子、又はＣ＿１＿〜＿４のアルキル基
    、Ｒ＿６は、Ｃ＿３＿〜＿６のアルキル基、アルケニル
    基、又はアルキニル基、もしくは▲数式、化学式、表等
    があります▼基〔但し、Ｒ＿７が、Ｃ＿２＿〜＿５のア
    ルキル基、アルケニル基又はアルキニル基）、 ｎは、２又は３の整数、 但し、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５が水素原子
    、Ｒ＿１が２−クロロを意味し、ｎが２の場合、上記Ｒ
    ＿６はイソプロピル基、ｎ−ブチル基又はイソブチル基
    以外の基、 さらに、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５が水素原
    子で、Ｒ＿１が２−クロロを意味し、ｎが３の場合、又
    はＲ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５が水素原子、Ｒ
    ＿１が２−メチル基を意味し、ｎが３の場合、上記Ｒ＿
    ６はイソプロピル基以外の基、 さらに、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５
    が水素原子、ｎが２の場合、上記Ｒ＿６はプロピオニル
    基以外の基〕 の製造方法であって、 （ａ）下記一般式（II）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５
    は、前記同様、Ｙは、ＯＭ基〔但し、Ｍはアルカリ金属
    又はＭｇＨｌｇ（但し、Ｈｌｇはハロゲン）〕、Ｙはヒ
    ドロキシル基〕 を、下記一般式（III）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿６およびｎは、前記同様、Ｘは、ＹがＯＭ
    基のときハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基又はア
    リールスルホニルオキシ基であり、Ｙがヒドロキシル基
    のとき、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキルスルホニ
    ルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基） と反応させるか、 （ｂ）下記一般式（IV）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およ
    びＨｌｇは前記同様） を、下記一般式（Ｖ）のピペラジン誘導体：▲数式、化
    学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＿６およびｎは、前記同様、Ｙは、ヒドロキ
    シル基又はＯＭ′基（但し、Ｍ′はアルカリ金属）〕 と反応させるか、 （ｃ）下記一般式（VI）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およ
    びｎは、前記同様、Ｚは、ハロゲン、アルキルスルホニ
    ルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基） を下記一般式（VII）のピペラジン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＿６は前記同様） と反応させるか、 （ｄ）下記一般式（VIII）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およ
    びｎは、前記同様） を下記一般式（IX）の化合物： Ｚ−Ｒ＿６　（IX） （式中、ＺおよびＲ＿６は、前記同様） と反応させるか、 （ｅ）前記一般式（VIII）（但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ
    ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびｎは前記同様）を下記一般
    式（Ｘ）のアルデヒド： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｒ＿７はＣ＿２＿〜＿５のアルキル基、アルケ
    ニル基又はアルキニル基） と適当な還元剤の存在下で反応させるか、 （ｆ）前記一般式（VIII）（但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ
    ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびｎは前記同様）の化合物を
    、Ｃ＿３＿〜＿６のアルカン−、アルケン−、又はアル
    キンカルボン酸誘導体と反応させてアシル化させ、さら
    に得られた前記一般式（ I ）の化合物〔但し、Ｒ＿１
    、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびｎは前記同様
    、Ｒ＿６は、▲数式、化学式、表等があります▼（但し
    、Ｒ＿７は前記同様）〕を適宜還元して、一般式（ I
    ）の化合物（但し、Ｒ＿６は、Ｃ＿３＿〜＿６のアルキ
    ル基、アルケニル基又はアルキニル基）とするか、（ｇ
    ）一般式（ I ）の化合物（但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ
    ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびｎは前記同様、Ｒ＿６は、
    Ｃ＿３＿〜＿６のアルキニル基）を部分的又は完全に還
    元して一般式（ I ）（但し、Ｒ＿６は、Ｃ＿３＿〜＿
    ６のアルケニル基又はアルキル基、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ
    ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびｎは前記同様）の化合物と
    するか、 （ｈ）一般式（ I ）の化合物（但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２
    、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびｎは前記同様、Ｒ＿６
    は、Ｃ＿３＿〜＿６のアルケニル基）を還元して、一般
    式（ I ）の化合物（但し、Ｒ＿６はＣ＿３＿〜＿６の
    アルキル基、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５
    およびｎは前記同様）に還元するか、（ｉ）下記一般式
    （Ｘ I ）の酸アミド： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およ
    びｎは前記同様、Ｒ＿６は、Ｃ＿３＿〜＿６のアルキル
    基、アルケニル基又はアルキニル基） を還元し、 さらに所望により、上記方法（ａ）ないし（ｉ）で得ら
    れた化合物を、有機酸又は無機酸により酸付加塩に変換
    させるか、又は四級化剤により第四級アンモニウム塩に
    変換させるか、 さらに所望により、この酸付加塩又は第四級アンモニウ
    ム塩を対応する遊離塩基に変換させるか、 さらに所望により、遊離塩基を、その酸付加塩又は第四
    級アンモニウム塩に変換させることを特徴とする製造方
    法。
23. （２３）上記の（ａ）ないし（ｉ）の方法を、反応に対
    して不活性な溶媒中でおこなうことを特徴とする特許請
    求の範囲第（２２）項に記載の製造方法。
24. （２４）上記（ｅ）の方法を、還元剤としてアルカリ金
    属水素化シアノ硼素を用いておこなうことを特徴とする
    特許請求の範囲第（２２）項に記載の製造方法。
25. （２５）上記（ｆ）の方法を、酸結合剤の存在下で、Ｃ
    ＿３＿〜＿６のアルカン−、アルケン−又はアルキンカ
    ルボン酸の誘導体としてハロゲン化アシルを用いておこ
    なうことを特徴とする特許請求の範囲第（２２）項に記
    載の製造方法。
26. （２６）上記（ｆ）の方法を還元工程において、アルミ
    ニウム錯体を用いておこなうことを特徴とする特許請求
    の範囲第（２２）項又は第（２５）項に記載の方法。
27. （２７）上記（ｇ）又は（ｈ）の方法における還元反応
    を、触媒的水素化反応によりおこなうことを特徴とする
    特許請求の範囲第（２２）項に記載の方法。
28. （２８）上記（ｉ）の方法における還元反応を、アルミ
    ニウム錯体を用いておこなうことを特徴とする特許請求
    の範囲第（２２）項に記載の方法。
29. （２９）活性成分として、下記一般式（ I ）：▲数式
    、化学式、表等があります▼（ I ） で示される新規な１，４−二置換ピペラジン誘導体（Ｒ
    ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及びｎ
    は、特許請求の範囲第（１）項に定義された通り。）、
    薬理学的に使用可能なその酸付加塩又は第四級アンモニ
    ウム塩と、製剤工業に通常使用される担体若しくは添加
    剤とを混合する段階と、これを薬剤組成物に変換する段
    階とよりなることを特徴とする薬剤組成物の製法。