HU196194B - Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds - Google Patents

Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds Download PDF

Info

Publication number
HU196194B
HU196194B HU861749A HU174986A HU196194B HU 196194 B HU196194 B HU 196194B HU 861749 A HU861749 A HU 861749A HU 174986 A HU174986 A HU 174986A HU 196194 B HU196194 B HU 196194B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
defined above
alkyl
alkenyl
Prior art date
Application number
HU861749A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45037A (en
Inventor
Edit Toth
Jozsef Toerley
Erzsebet Lapis
Eva Palosi
Istvan Hajdu
Dora Groo
Istvan Laszlovszky
Laszlo Szporny
Bela Kiss
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU861749A priority Critical patent/HU196194B/hu
Priority to US07/041,206 priority patent/US4874765A/en
Priority to DK213187A priority patent/DK213187A/da
Priority to DE8787106032T priority patent/DE3777438D1/de
Priority to AU72161/87A priority patent/AU599100B2/en
Priority to CA000535731A priority patent/CA1308103C/en
Priority to GR870665A priority patent/GR870665B/el
Priority to JP62106155A priority patent/JPH0670026B2/ja
Priority to IL82352A priority patent/IL82352A0/xx
Priority to ZA873029A priority patent/ZA873029B/xx
Priority to AT87106032T priority patent/ATE73786T1/de
Priority to ES8701260A priority patent/ES2004408A6/es
Priority to FI871874A priority patent/FI85266C/fi
Priority to EP87106032A priority patent/EP0243903B1/de
Publication of HUT45037A publication Critical patent/HUT45037A/hu
Publication of HU196194B publication Critical patent/HU196194B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új difenil-metoxi-alkil-piperazinok, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós és kvaterner sóik, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az I általános képletben:
Ri, Rz hidrogénatom, halogénatom, trihalogén-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport hidroxicsoport vagy 4-(2-5-szénatomos)-alkenil-píperazinil-csoport
Rs, Rí hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport vagy trihalogén-metil-csoport,
Rs jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése 3-6 szénatomos alkil-, alkenil-, alkinil-, vagy egy -C-R7 képletű csoport, ahol o
» R7 jelentése 2-5 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinilcsoport, és n értéke 2 vagy 3 azzal a megkötéssel, hogy ha
R2-R5 = Η, n = 2 és Ri = 2-klór, akor Re izopropil-, izobutil- és n-butilcsoportoktól eltérő szubsztituens, vagy ha R2-R5 = Η, n = 3 és Ri = 2-C1, illetve, ha R2-R5 = Η, n = 2 és Ri = 2-metilcsoport, akkor Re-nak mindkét esetben izopropilcsoporttól eltérő szubsztituenst kell képviselnie, vagy ha R1-R5 = Η, n = 2, akkor
Re a propionil-csoporttól eltérő szubsztituens.
A disclaimerekkel kizárt ismert vegyületek előállítását a Chemical Abstracts 52·. 12 873 i [H. G. Morren: Ind. Chim. belge 22, 409-20 (1957)], a Chemical Abstracts 53. 20 101 f és 54:12 169a helyen referált 551 032 és 549 420 számú belga, valamint a Chemical Abstracts 85: 160 163 p helyen re ferált 2 276 824 számú francia szabadalmi leírások közük. A fenti vegyületek a farmakológia! vizsgálatok szerint gyenge antihisztamin hatás mellett erős gyomorfekély gátló hatásúak anélkül, hogy más farmakoiógiai hatással rendelkeznének, illetőleg a francia szabadalmi leírásban közölt vegyület köhögéscsillapltó hatású.
Ezzel szemben, meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti I általános képletű új vegyületek szelektív, erős központi idegrendszeri dopaminerg hatással rendelkeznek, és ily módon alkalmasak a dopaminerg rendszer degenerációja és/vagy hipofunkciója következtében előálló kóros állapotok, mint pl. depresszió, parkinzonizmus, bizonyos neuroendokrin megbetegedések, .öregedés’, impotencia stb. kezelésére. A vegyületek dopaminerg aktivitását in vitro és in vivő állatkísérletekben határoztuk meg. Az in vivő aktivitás meghatározásnál azt is vizsgáltuk, hogy a vegyületek mennyiben képesek kivédeni az l-metil-4-fenil-l,2,3,6-IcLrahidropiridin (MPTP) nerurotoxikus hatását. Az MPTP-ről 1979-ben írták le, hogy a dopaminerg rendszer degenerációját okozza emberen és majmokon [lásd. Davis, G. C. és munkatársai: Psychiat. Rés. 1, 249-254 (1979); Bvrns R. S. és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 80, 4546-4550 (1983)], majd a vegyület szelektív dopaminerg károsító hatását egereken is kimutatták, [pl: Hallman H. és munkatársai: Eur. J. Pharmacol. 97, 133-136 (1984); Pileblad E. és munkatársai: Neuropharmacol. 24, 689-694 (1985)]. Az MPTP-vel, kísérleti állatokon létrehozott szelektív dopaminerg károsító hatás a humán dopaminerg rendszer degenerációs és hipofunkciós jellegű megbetegedésével analóg folyamatnak tekinthető és alkalmas modell olyan vegyületek vizsgálatára, melyek a terápiában a dopaminerg rendszer kóros működésével kapcsolatos betegségek kezelésére szolgálhatnak [Eradbury, A. J. és munkatársai: The Láncét, 1444-45 (1985); Przuntek, H. és munkatársai: Life Sci. 37, 1195-1200 (1985)].
A vizsgálatokhoz 20-25 g-os, him, CFY egereket (LATI, Gödöllő) használtunk. A vegyületeket 1%-os Tween 80-ban homogenizáltuk és 0,1 mmól/kg-os dózisban a táblázatban megadott módon 1 órával az MPTP beadása előtt adtuk az állatoknak. Az MPTP-t fiziológiás sóoldatban frissen feloldva 70 mg/kg-os dózisban szubkután adtuk az egereknek. Az állatokat az MPTP adása után 72-96 óra múlva dekapitálással leöltük, az agyat gyorsan eltávolitottuk, jéghideg fiziológiás sóoldatban lehűtöttük és a striatumot kiboncoltuk, majd szárazjégen lefagyasztottuk.
A szövetek súlyát (fagyott állapotban) lemértük, 1 ml 0,4 N jéghideg, 0,5% Na2S20s-t, 0,25% Na2EDTA-t és 100 ng N-metil-dopan.int (belső standard a katechol-aminok meghatározáséhoz) tartalmazó perklórsavban Ultra-Turrax készülékkel homogenizáltuk. A homogenizátumot 20 000 g-vel centrifugáltuk 10 percig +4 °C-on, majd a felülűszóból 0,8 ml-t kivettünk. 20 mg aktivált AI2O3 hozzáadása után a pH-t 0,8 ml 0,5 M-os Tris oldattal 8-ra állítottuk és a csöveket 20 percig rézattuk. Az alumínium-oxidot ülepítettük, a felülúszót leszívattuk, majd 3x5 ml desztillált vizzel mostuk. Az alunínium-oxidon adszorbeálórtott katechol-aminokat 1 ml 0,05 N perklórtavval eluáltuk. Az eluátum egy részletéből riopamint határoztunk meg nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel elektrokémiai detektálással: (Labor MIM OE-320 pumpa, ?xl50 mm-es Nucleosil 5 C-18 analitikai és 4x20 mm-es Nucleosil 5 C-18 előtét oszlop, glassy-carbon munkaelektróddal és Ag/AgCl2 referenciaelektróddal ellátott elektrokémiai
196191 detektor, Eltron potenciosztat, LKB 2110 kétcsatornás rekorder, oxidációs potenciál: 600 mV, mobil fázis 0,1 M NaHíPOí, 1 mM Na2EDTA, 1 mM oktánszulfonsav, mely 8,5% acetonitrilt tartalmaz, folyási sebesség 1 ml/perc).
Az alkalmazott módszerrel a striatum dopamin szintjének 50-60%-os csökkenése érhető el. Az MPTP-vel indukált dopamin csökkenés kivédését a következőképpen számítottuk:
(vegyület + MPTP kezelt) - (MPTP kezelt) gátlás % = --- 100 (kontroll) - (MPTP kezelt)
Referencia anyagként 10 mg/kg (< 0,1 mmól/kg) trihexyphenidyl-HCl-t (κ-ciklohexiloc-fenil-l-piperidin-propanol. HCl-t) használtunk. Az ennél nagyobb dózistól az állatok elpusztultak Az eredményeket a táblázat tartalmazza.
A táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése:
MPTP = l-metil-4-fenil-l,2,3,6,-tetrahidropiridin. HCI
DA = dopamin n = éllatszám
i. p. = intraperitoneális
p. o. = orális
1. l-{2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-(2-propenil)-piperazin
2. l-(2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-propil-piperazin
3. l-{2-[(4-fluor-fenil)-fenil-metoxi)-etil)-4-(2-propenil)-piperazin
4. l-{2-[(4-klór-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi J-etil}-4- (2-propenil)-piperazin
5. 1-(2-( (4-bróm-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-(2-propenil)-piperazin
6. l-(2-(bisz(4-klór-fenil)-metoxi]-etil)-4-(2-propenil)-piperazin
7. l-(2-[bisz(3,4-diklór-fenil)-fenil-metoxi]-etil)-4- (2-propenil )-piperazin
8. l-{2-[ (4-klór-fenil)-(4-fluor-fenll)-metoxi]-etil}-4-propil-piperazín
9. 1-(2-( bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-butil-piperazin
10. 1-(2-( l-bisz(4-fluor-fenil)-etoxi]-etil}-4-(2-propenil)-piperazin
11. l-(2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi)-etil}-4-(1-oxo-hexil)-piperazin
12. 1-(2-( bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4- (2-propinil)-piperazin
13. 1-(2-( bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-(2-metil-2-propenil)-piperazin
14. 1-(2-( bisz(4-f}uor-fenil)-metoxi]-etil}-4- (1-oxo-propil-l )-piperazin
15. 1-(2-( (3,4-diklór-fenil)-(feni)-metoxi)]-etil}-4-butil-piperazin
16. 1-(2-( (4-klór-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxl]-etil}-4-butil-piperazin
17. l-(2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-hexil-piperazin
A .11. és 14. számú vegyület monohidroklorid, a többi dihidroklorid só formájában került tesztelésre.
Táblázat
A vegyület száma Dózis 0.1 mmól/kg MPTP-vel in- n dukált DA csökkenés gátlás % i. p. beadásnál p. o, beadásnál
Adás módja
1. i. p. p.o. 98 100 7-7
2. i. p. 100 7
3. p.o. 100 7
4. i. p. 100 7
5. i. p. 100 7
6. i. p. 100 7
7. i. p. p. o 100 98 7-7
8. i. p. 95 7
9. i. p. 100 7
10. i. p. 89 7
11. i. p. 82 7
12. p. 0. 94 7
13. p. o. 95 7
14. p. o. 71 7
15. j. p 98 7
16. p. o. 86 7
17 p. 0 89 7
trihexy- phenidyl. HCI i. p. 7 7
Fentiekből látható, hogy a találmány
szerinti I általános képletű új vegyületek, orálisan és/vagy intraperitoneálisan adva az állatoknak az MPTP-vel való kezelés előtt, nagymértékben vagy teljesen képesek kivédeni az MPTP neurotikus dopamin depletáló hatását. A vegyületek kedvező, alacsony toxicitással rendelkeznek. Mindezek alapján a találmány szerinti üj vegyületek értékes terápiás eszközt jelentenek mindazon kórképek befolyásolására, melyekben a dopaminerg rendszer degenerációja vagy más okok miatt, dopaminerg hipofunkció áll fenn.
A találmány szerinti I általános képletű új vegyületeket az alábbi eljárások szerint állítjuk elő:
a) egy II általános képletű vegyületet - e képletben Ri-s jelentése a fenti, Y jelentése OM képletű csoport, ahol M jelentése alkálifém, előnyösen lítium-, kálium-, nátriumatom vagy egy MgHlg képletű csoport, ahol Híg jelentése halogénatom, vagy Y hidroxilcsoportot képvisel egy III általános képletű vegyülettel ahol Re és n jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, alkil-szulfoniloxi- vagy
196191 aril-szulfoniloxicsoport amennyiben Y jelentése -0M képletű csoport, vagy X hidroxilcsoportot, halogénatomot , alkil-szulfoniloxi- vagy aril-szulfoniloxicsoportot képvisel, ha Y jelentése hidroxilcsoport reagáltatunk, vagy
b) egy IV általános képletű vegyületet - ahol R1-R5 és Híg jelentése a fenti - V általános képletű piperazin-származékkal - a képletben Re, n jelentése a fenti és Y jelentése hidroxilcsoport vagy egy OM’ képletű csoport, ahol M’ jelentése alkálifém - reagáltatunk, vagy
c) egy VI általános képletű vegyületet - ahol Ri-Rs és n jelentése a fenti és Z jelentése halogénatom vagy alkil-szulfoniloxi-, vagy aril-szulfoniloxicsoport - VII általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, mely képletben R6 jelentése a fenti, vagy
d) egy VIII általános képletű vegyületet - e képletben R1-R5 és n jelentése a fenti IX általános képletű vegyülettel - képletben Z és Re jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
e) egy VIII általános képletű vegyületet - e képletben Ri-Rs és n jelentése a fenti egy X általános képletű aldehiddel - e képletben R7 2-5 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkínilcsoport - és megfelelően megválasztott redukálószerrel reagáltatunk, vagy
f) egy VIII általános képletű vegyületet ahol R1-R5 és n a fenti jelentésű - valamely 3-6 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinil-karbonsav acilezésre képes származékával reagáltatjuk, vagy
g) egy XI általános képletű savamid karbonilcsoportját - e képletben R1-R5 és n jelentése a fenti és Ra jelentése 3-6 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinilcsoport - redukálunk, és kívánt esetben egy olyan I általános képletű vegyületet, ahol R1-R5 és n a fenti jelentésű és R6 egy -C-R7 általános képletű // csoportot jelent, melyben R7 a már megadott jelentésű, kivént esetben Re helyén
3-6 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté redukáljuk, vagy kívánt esetben egy olyan I általános képletű vegyületet, melynek képletében R1-R5 és n jelentése a fenti és Rs jelentése 3-6 szénatomos alkinilcsoport, kívánt esetben részlegesen vagy teljesen olyan I általános képletű vegyületté redukálunk, melyben Re jelentése 3-6 szénatomos alkenil-, vagy alkilcsoport és a többi helyettesítő a fenti jelentésű, vagy kívánt esetben az olyan I általános képletű vegyületet. ahol R1-R5 és n jelentése a fenti és R6 3-6 szénatomos alkenilcsoportot képvisel, olyan I általános képletű vegyületté, ahol Re jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport, R1-R5 és n jelentése a már megadott - redukálunk, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyike szerint előállított terméket szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sóvá vagy kvaternerezó ágenssel kvaterner amraónium-sóvá alakítjuk.
Az I általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, és Így különböző sztereoizomer formában létezhetnek. A találmány szerinti I általános képlettel jellemzett vegyületek tehát lehetnek bázisok, savaddíciós sók, kvaterner ammónium-sók, racemétok, szétválasztott optikai izomerek és ezek keverékei, valamint szolvátjai pl. hidrátjai.
A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő.
A II általános képletű benzhidrolok ahol Y jelentése hidroxilcsoport vagy -OM képletű csoport és M jelentése -MgHlg csoport, ahol Híg halogén atomot jelent, például a megfelelő karbonil-vegyületekböl szintetizálhatok Grignard-reagensekkel történő reakcióval [például: M. S. Kharasch és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall. Inc. 138-143 (1954)].
Az V általános képletű alkoholok például a VII általános képletű monoszubsztituált piperazinok alkilezésével állíthatók elő, alkilezöszerként Hlg-(CH2)n-OH általános képletű halogénalkanolokat alkalmazva, a képletben n és Híg jelentése a fenti.
A III általános képletű halogénszármazékok például az V általános képletű alkoholok tionil-halogeniddel történő reakciójával állíthatók elő. A fenti vegyületek előállításét például 0. Hromatka és munkatársai: Monatshefte 87, 701-7 (1956) módszere szerint végezhetjük.
A II és V általános képletű alkoholátok, ahol Y jelentése -OM’ képletű csoport és M’ jelentése alkálifém, a megfelelő alkoholokból állíthatók elő [például: Huben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie VI/2 6-34 (1963)] alkálifémmel, alkálifém-hidridekkel, - amidokkal stb. történő reakciójuk útján.
A IV általános képletű vegyületek előállítását például, Κ. E. Hamlin és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 71, 2731-4 (1949)] és R. Baltzly és munkatársai: [J. Org. Chem. 14, 775-82 (1949)] ismertetik.
A VI általános képletú éterek előállítását pl. Sugasawa [Org. Synthesis 33, 11 (1953)] módszere szerint végezhetjük. .
A VII és VIII általános képletú monoszubsztituált piperazin-szérmazékok szintézisére például Kiichi Fujii [J. Pharm. Soc. Japan 74, 1049-51 (1954)], H. W. Stewart [J. Org. Chem. 13, 134-43 (1948)], T. Xrikura [J. Med. Chem. 11 (4) 801-4 (1968)] módszereit
156194 vagy az 549 420 sz. belga szabadalmi leírásban közölt módszereket alkalmazhatjuk,
A XI általános képletű kiindulási anyagokat például a II általános képletű alkoholátokból állíthatjuk elő a XII általános képletű vegyületekkel való reakciójuk útján, a reakciót az a) eljárásban megadott körülmények között végezve. A XII általános képletű vegyületek - ahol Híg, n és Re jelentése a fenti - például a Chemical Abstracts 57: p 13 778 d helyen referált 3 041 341 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatók eló.
A találmány szerinti a) eljárás értelmében egy II általános képletű vegyületet. - e képletben Ri-Rs jelentése a fenti és Y jelentése -OM képletű csoport, ahol M jelentése a már megadott - vízmentes, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk a III általános képletű piperazin-szórmazékkal, ahol n és R6 jelentése a fenti és X alkil-szulfonil-oxi-, aril-szulfonil-oxicsoportot vagy halogénatomot képvisel. A III általános képletű vegyület reaktív származékaként annak mezilétját, tozilátját, előnyösen azonban kloridját vagy bromidjat alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen közömbös gázatmoszférában, pl. nitrogén vagy argon atmoszférában végezzük. Oldószerként pl. alifás vagy aliciklusos étereket, így di-(n-butil)-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt; alifás vagy aromás szénhidrogéneket, pl. n-hexánt, ligroint, benzolt, toluolt, xilolt; vagy dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforamidot, stb. vagy a fenti oldószerek elegyét alkalmazhatjuk.
Abban az esetben, ha Y jelentése hidroxilcsoport és a III általános képletű vegyület reaktiv származékaként a fent felsoroltakat alkalmazzuk, a reakciót előnyösen a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas szervetlen vagy tercier szerves bázis jelenlétében végezzük, de alkalmazhatjuk savmegkötöszerként a III általános képletű vegyület feleslegét is. A reakció inért szerves oldószerben, de oldószer alkalmazása nélkül is végrehajtható.
Ha mind Y, mind X jelentése hídroxilcsoport, a kondenzációt előnyösen az éterképzésnél szokásos szervetlen vagy szerves savak, vagy savanyú sóik jelenlétében végezzük, atmoszferikus vagy csökkentett nyomáson, és a keletkező vizet azeotróposan kidesztilláljuk az elegyből. Oldószerként alifás vagy aromás szénhidrogéneket, pl. n-heptánt, toluolt, xilolt, alifás vagy aliciklusos étereket, mint di-(n-butil)-étert, dioxánt, stb. használhatunk.
A találmány szerinti b) eljárás értelmében a IX általános képletű benzhidril-halogenidet, előnyösen - kloridot vagy - bromidot az V általános képletű piperazin-származékkal - ahol a szubsztituensek jelentése a már megadott - reagáltatjuk. A reakciót az a) eljárásban leirt körülmények között végezzük.
reakció lejátszódása után a terméket izoláljuk. A reakcióelegy feldolgozása történhet például oly módon, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a terméket oldószeres extrakcióval különítjük el. A szerves fázist vízzel halogénmentesre mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket például kromatografáljuk és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
A találmány szerinti c) eljárás értelmében a VI általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a már megadott, valamely reakcióképes formájában, előnyösen mezilátja, toxilátja, bromidja vagy kloridja formájában reagáltatjuk a VII általános képletű Ι-alkil-, alkenil-, vagy alkinil-piperazinnal. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, valamely, a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, igy kloroformot; étereket, így dioxánt; alkoholokat, így etanolt; észtereket, így etil-acetátot; savamídokat, így dimetil-formamidot; ketonokat, igy acetont, metil-izobutil-ketont vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. Savmegkötöszerként szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, például alkálifém-karbonátokat, -hidroxidokat, trietil-amint, piridint, stb. vagy a VII általános képletű piperazin-származék fölöslegét alkalmazhatjuk. Ha savmegkőtö szerként tercier szeves bázist vagy VII általános képletű vegyületet használunk, ezek egyszersmind oldószerül is szolgálhatnak. A reakciót 20 °C és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük, adott esetben katalizátor jelenlétében. Katalizátorként például alkálifém-jodidokat alkalmazhatunk.
A találmány szerinti d) eljárás értelmében egy VIII általános képletű l-(benzhidril-oxi-alkil)-piperazinnak a IX általános képletű vegyülettel való reagáltatását előnyösen a
c) eljáráshoz hasonló módon valósítjuk meg.
A találmány szerinti e) eljárás értelmében a VIII általános képletű vegyületet ahol - Ri-Rs és n jelentése a fenti - egy X általános képletű aldehiddel - ahol R? jelentése 2-5 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinilcsoport - és egy alkalmas redukálószerrel reagáltatjuk. A VIII és X általános képletű vegyületet előnyösen inért szerves oldószerben, redukálószer például hidrogén és valamely a katalitikus hidrogénezésnél alkalmazott katalizátor, pl. Raney-Ni jelenlétében reagáltatjuk, vagy egy különösen előnyös kiviteli mód szerint a reakciót alkálifém-cianó-bórhidrid, előnyösen nátrium-cianó-bórhidrid jelenlétében hajtjuk végre [C. F. Lane: Synthesis, 135 (1975)].
Az f) eljárás szerint a VIII általános képletű piperazin származékokat - ahol RiRs és n jelentése a fenti - 3-6 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinil-karbonsavak re-511 akcióképes származékával pl. klorid jával, anhidridjével stb. reagáltatjuk inért szerves oldószerben, pl. toluolban , kloroformban, Bavmegkötőszer pl. trietil-amin jelenlétében, majd az Így kapott I általános képletű amidokat, ahol Re jelentése -C-R7 képletű
II o
csoport és R7 jelentése a fenti, kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületté redukáljuk, melyben Re jelentése 3-6 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinilcsoport. A redukciót előnyösen pl. lítium-aluminium-hidriddel végezzük inért szerves oldószerben, pl. alifás vagy gyűrűs éterekben , igy dietil-éterben, tetrahidrofuránban, vagy ezek keverékében, közömbös gázatmoszférában, nitrogénben vagy argonban, majd a képződött komplexet hidrozáljuk.
A találmány szerinti olyan I általános képletű új vegyületet, ahol R1-R5 és n jelentése a fenti és R6 jelentése 3-6 szénatomos alkinilcsoport, kívánt esetben átalakíthatjuk más, I általános képlettel jellemezhető új vegyületté, nevezetesen a megfelelő alkenil-, illetve alkil-származékká, a hármaskötés részleges vagy teljes redukciójával. Ha a redukciót pl. valamely, a hérmaskőtés részleges telítésére alkalmas katalizátor jelenlétében egy mól mennyiségű hidrogén felvételéig végezzük, olyan I általános képletű új vegyületekhez jutunk, amelyekben Rí jelentése alkenilcsoport. Katalizátorként például adott esetben piperidin jelenlétében cinkacetáttal mérgezett Raney-nikkel katalizátort, vagy kinolin jelenlétében Lindlar katalizátort (Pd/CaCo3/PbO) alkalmazhatunk. Ha a redukciót a hármaskötés teljes telítéséig végezzük olyan I általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyekben R6 jelentése alkilcsoport. A redukciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Hidrogénező katalizátorként például fémeket, igy ruténiumot, palládiumot, platinát, nikkelt, vasat, rezet, kobaltot, krómot, cinket, molibdént, volframot stb. valamint ezek oxidjait és szulfidjat használhatjuk. A katalitikus hidrogénezést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó felületére csaptak ki, ilyen hordozó lehet például a szén, szilícium-dioxid, aluminium-oxid, az alkáliföldfémek karbonátjai és szulfátjai. A redukció alkalmasan palládium, platina vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel történik, a reakció szempontjából közömbös oldószerben. Oldószerként pl. rövidszénláncú alifás alkoholokat, étereket, észtereket, alifás-, cikloalifás- és aromás szénhidrogéneket, vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A hidrogénezés történhet légköri vagy magasabb nyomáson, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A redukciót a számított mennyiségű hidrogén felvételéig végezzük, ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a terméket például desztillációval és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
A találmány szerinti olyan I általános képletű új vegyületet, amelyben R1-R5 és n jelentése a már megadott és Re jelentése 3-6 szénatomos alkenilcsoport, előnyösen katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk a megfelelő I általános képletű vegyületté, ahol Re jelentése alkilcsoport.
A g) eljárás szerint a XI általános képletű amidok karbonilcsoportját, ahol Ri-Re és n jelentése a fenti, az f) eljárásnál ismertetett módon redukáljuk.
Az I általános képletű vegyületeket kí15 vánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá vagy kvaterner ammónium sóvá alakíthatjuk önmagában ismert módszerek szerint. Savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, pl. hidrogén-halogenideket mint sósav, hidrogén-bromid stb. kénsavat, foszforsavakat, hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, oxólsavat, glikolsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkósavat, borkősavat, aszkorbinsavat, citromsavat, almasavat, szalicilsavat, tejsavat, benzoesavat, fahéjsavat; aszparaginsavat, glutaminsavat, N-acetil-aszparaginsavat, N-acetil-glutaminsavat, alkil-szulfonsavakat, pl. metánszulfonsavat, aril-szulfonsavakat, pl.
a p-toluolszulfonsavat stb.
A sóképzést pl úgy végezhetjük, hogy az I általános képletű vegyület iners oldószerrel készült oldatához adjuk a megfelelő sav pl. etanolos oldatát és a sót előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, pl. dietil-éterrel kicsapjuk.
A kvaterner sóképzéshez előnyösen kisszénatomszámú alkil-, alkenil-, vagy benzilhalogenidet, vagy alkil-szulfátokat alkalmaz40 hatunk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen pl. acetonban, acetonitrilben, etanolban vagy ezek elegyeiben végezhetjük szobahőfok és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten. A képződött kvaterner sót pl. szűréssel izoláljuk, és szükség esetén kristályosítással tisztítjuk.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A gyógyszerkészítményt orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként pl. tejcukor vagy keményítő használható. Kötő55 vagy granuláló anyagként például zselatint, karboxi-metil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidont) vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadheziv és csúsztató anyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium-, és magnézium-szte33 arátot stb. alkalmazhatunk.
-613 .
A tablettát például nedves granulálással, majd azt kővető préseléssel állithatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhéziós segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönynyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettát kívánt esetben a gyógyszerkészitésnél általánosan használt védő, Ízesítő-, illetve színezőanyagok mint pl. cukor, cellulózszármazékok (metil-, vagy etil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátrium stb.), polivinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aroma-anyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsirozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.
Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk eló. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, ún. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, mint például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivóanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk.
Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításénál a hatóanyagokat adott esetben oldás közvetítők mint pl. polioxietilén-szorbitán-monolaurát-, monooleát, vagy monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben, és/vagy különböző szerves oldószerekben, mint pl. glikoléterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezen kivül különböző segédanyagokat, éspedig konzerváló szereket, mint például benzilalkozolt, ρ-oxi-benzoesav-metil-, vagy -propilésztert, benzalkónium-kloridot vagy fenilmerkuri-borátot stb. továbbá antioxidánsokat, mint pl. aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroezulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot, így például etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenitőt, így pl. lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.
A napi adagok a beteg állapotától, a kezelendő rendelleneségtől függenek, és felnőtteknél 5-200 mg az alkalmas dózis orális adagolás esetén.
Az I általános képletű piperazin-származékok találmányunk szerinti előállításét a következő példák szemléltetik, anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk.
1. Példa l-{2-[bisz(4-Fluor-fenil)-metoxi)etil}-4-(2-propenil)-piperazin-díhidroklorid
2,4 g 50%-os nátrium-hidrid olajos diszperzió és 11,0 g 4,4’-difluor-benzhidrol 60 ml vízmentes toluollal készült szuszpenzióját keverés közben, argon atmoszférában 15 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 9,4 g l-(2-klór-etil)-4-(2-propenil)-piperazin 70 ml vízmentes toluollal készített oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet további két órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtés után 40 ml vizet adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel klorid-mentesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon benzol-metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat bepároljuk, a maradékot vízmentes izo-propil-alkoholban oldjuk és sósavas éterrel a címben szereplő sót leválasztjuk.
Olvadáspont: 189-191 °C. Hozam: 72,8%. Elemanalizis a C22H26F2N2O képletre számítva (bázis):
számított: C 70.94%; H 7.04%; F 10.20%;
N 7.52%;
talált: C 70.77%; H 7.11%; F 10.40%;
N 7.63%;
2. Példa l-{2-[ (4-Klór-f enil)-(4-fluor-f enil)-metoxi]-etil}-4-(2-propenil)-piperazin-dihidroklorid
18,0 g 2-[(4-Klór-fenil)-(4-fluor-fenil)~ -metoxi)-etil-kloridot 6,3 g 1-allil-piperazint,
8,3 g vízmentes porított kálium-karbonátot és 0,83 g kálium-jodidot 170 ml metil-izobutil ketonban keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vizzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárlás után a maradékot vízmentes éterben felvesszük. Az éteres oldatot sósavas éterrel kezeljük, a kivált sót szűrjük, szárítjuk. A termék olvadáspontja: 199-200 °C. Elemanalizis a C22H26CIFN2O képletre számítva (bázis):
számított: C 67.94%; H 6.74%; Cl 9.12%;
F 4.89%; N 7.20%;
talált: C 68.10%; H 6.53%; Cl 9.30%;
F 5.10%; N 7.08%;
-715
A fenti példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk eló a következő vegyületeket:
a) -{2-[(2-klór-fenil)~(4-fluor-fenil)- 5
-metoxi]-etil}-4-propil-piperazin-dihidroklorid, olvadáspont 213-214 °C, melynek előállítása l-klór-2-[(2-hidroxi-etoxi)-(4-fluor-fenil)-metil]-benzol-metánszulfonát és 1-propil-piperazin reagáltatásával történik. 10
A bázis elemanalizise a C22H28CIFN2O képletre számítva:
számított: C 67.59%; H 7.22%; Cl 9.07%;
F 4.86%; N 7.17%;
talált: C 67.66%; H 7.38%; Cl 9.24%; 15
F 5.03%; N 7.40%;
b) l-[3-(difenil-metoxi)-propil]-4-propil-piperazin, forráspont 185-188 °C/0.01 Hgmm, melynek előállítása l-[(3-hidroxi-propoxi)-fe- 20 nil-metil]-benzol-p-toluolszulfonát és 1-propil-piperazin reagáltatásával történik.
A bázis elemanalizise a C23H32N2O képletre számítva:
számított: C 78.36%; H 9.15%; N 7.95%; 25 talált: 78.41%; 9.30%; 8.07%;
c) l-{2-[3-nitro-4-(4-/2-propenil/-piperazin-l-il-fenil)-f enil-metoxi]-etil}-4-(2-propenilj-piperazin-tetramaleát; olvadáspont: 30
109-112 °C, melynek előállítása 2-[3-nitro-4-klór-fenil)-fenil-metoxi]-etil-klorid és 1—(2— -propenil)-piperazin reagáltatásával történik.
A bázis elemanalizise a C29H39N5O3 képletre számítva: 35 számított: C 68.88%; H 7.77%; N 13.85%;
talált: 68.67%; 7.84%; 13.97%;
d) l-{2-[(4-klór-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-(2-propinil)-piperazin-dihid- 40 roklorid, olvadáspont: 186-188 °C, melynek előállítása 2-[ (4-klór-fenil)-(4-fluor^fenil)-metoxi]-etil-klorid és l-(2-propinil)-piperazin reagáltatásával történik.
A bázis elemanalizise a C22H24CIFN2O képlet- 45 re számítva:
számított: C 68.29%; H 6.25%; Cl 9.16%;
F 4.91%; N 7.24%;
talált: C 68.47%; H 6.38%; Cl 9.00%;
F 4.77%; N 7.32%; 50
e) l-{2-[(3,4-diklór-fenil)-fenil-metoxi]-etil}-4-(2-propinil)-piperazin-dihidroklorid, olvadáspont: 201-203 °C, melynek előállítása 2-[(3,4-diklór-fenil)-fenil-metoxi]-etil-bromid 55 és l-{2-propinil)-piperazin reagáltatásával történik.
A bázis elemanalizise a C22H24CI2N2O képletre számítva:
számított: C 65.51%; H 6.00%; Cl 17.58%; 60
N 6.95%;
talált: C 65.60%; H 6.11%; Cl 17.33%;
N 7.13%;
f) 1—{2—[ (4-bróm-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-(2-propinil)-piperazin-dihidroklorid, olvadáspont: 179-181 °C, melynek előállítása 2-[(4-bróm-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil-bromid és l-(2-propinil)-piperazin reagáltatásával történik.
A bázis elemanalizise a C22H24BrFN2O képletre számítva:
számított: C 61.26%; H 5.61%; Br 18.53%;
F 4.40%; N 6.49%;
talált: C 61.17%; H 5.83%; Br 18.44%;
F 4.61%; N 6.40%;
g) 1- (2- [ (4-f luor-f e nil)-f e nil-metoxi]-etil)-4-(2-propinil)-piperazin-dihidroklorid, olvadáspont: 186-187 °C, melynek előállítása 2-[(4-fluor-fenil)-fenil-metoxi]-etil-klorid és l-(2-propinil)-piperazin reagáltatásával történik.
A bázis elemanalízise a C22H25FN2O képletre számítva:
számított: C 74.97%; H 7.15%; F 5.39%;
N 7.95%;
talált: C 75.21%; H 7.34%; F 5.55%;
N 7.79%;
h) l-{2-[bisz(4-klör-fenil)-metoxi]-etil}-4-(2-propinil)-piperazin-dihidroklorid, olvadáspont: 194-196 °C, melynek előállítása 2- [bisz(4-klór-fenil)-metoxi]-etil-tozilát és 1- (2-propinil)-piperazin reagáltatásával történik.
A bázis elemanalizise a C22H24C12N2O képletre számítva:
számított: C 65.51%; H 6.00%; Cl 17.58%;
N 6.95%;
talált: C 65.69%; H 5.87%; Cl 17.45%;
N 6.84%;
3. Példa l-{2-[l-(2,5-Dimetil-fenil)-l-fenil-propoxi]-etil)-4-(2-propenil)-piperazin-di-(hidrogén-fumarát)
10,6 g l-{2-[l-(2,5-dimetil-fenil)-l-fenil-propoxi]-etil)-piperazin és 4,6 g vízmentes, porított kálium-karbonát 90 ml vízmentes benzollal készült keverékéhez enyhe forralás közben 3,6 g allil-bromid 10 ml benzollal készült oldatát csepegtetjük be, majd a reakcióelegyet további 1 órán át forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyhez vizet adunk a szerves fázist elválasztjuk vizzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízmentes etanolban oldjuk és funársav etanolos oldatéval kezeljük. A szilárdan kiváló terméket kiszűrjük és metanolból kristályosítjuk. A címben szereplő vegyület C'lvadáspontja: 202-204 °C. Hozam: 84,0%.
A bázis elemanalizise a C26H36N2O képletre számítva:
számított: C 79.54%; H 9.24%; N 7.14%; talált: 79.31%; 9.28%; 7.30%;
-817
196191
4. Példa l-{2-[bisz(4-Fluor-fenil)-metoxi]-etil]-4-hexil-piperazln-dihidroklorid
2,3 g litium-aluminium-hidrid 60 ml vízmentes éterrel készült oldatéhoz keverés közben, argon atmoszférában beadagoljuk 21,5 g l-(2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}4-(l-oxo-hexil)-piperazin 100 ml vízmentes éterrel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük és vizes nátrium-hidroxid oldattal bontjuk. A kivált csapadékot szűrjük, éterrel mossuk. Az egyesített éteres fázist vizzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és sósavas éterrel a sót leválasztjuk. A címben
szereplő vegyület olvadáspontja: 212-213 °C.
A bázis elemanalizise a C25II34F2N2O
képletre számítva:
számított: C 72.08%; H 8.23%; N 6.73%; F 9.12%;
talált: C 72.20%; H 8.28%; N 6.70%; F 9.18%;
5. Példa l-{2-[bisz(4-Fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-(l-oxo-propil)-piperazin-hidroklorid
8,3 g l-{2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etilj-piperazin és 4,2 ml trietil-amin 80 ml
1.2 diklór-etánnal készült oldatához 10 °C-on
2.3 g propionil-klorid 10 ml 1,2 diklór-etánnal készült oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet további 30 percig kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk és a szerves fázist elválasztás után vízzel mossuk,vízmentes magnézium-szulfáton széritjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, sósavas étert adunk hozzá, a sót kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja: 191-192 °C. A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a fenti példával analóg módon állíthatók elö a következő vegyületek:
a) l-[2-(difenil-metoxi)-etil]-4-(l-oxo-2-propenil)-piperazin-dihidroklorid. Olvadáspontja: 189-190 °C.
b) l-[2-(difenil-metoxi)-etil]-4-(l-oxo-butil)-piperazin-dihidroklorid.
Olvadáspontja: 192-193 °C.
c) l-[2-(difenil-metoxi)-etil]-4-(l-óxo-pentil)-piperazin-hidroklorid.
Olvadáspontja: 180,5-181,5 °C.
d) 1—[ 2-(difenil- metoxi)—etil]—4—(1 -oxo-hexil)-piperazin-hidroklorid.
Olvadáspontja: 187-190 °C.
e) l-{2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-(l-oxo-hexil)-piperazin-hidroklorid. Olvadáspontja: 169-170 °C.
A fenti savamid-tipusú (I) általános képletű vegyületeket a 4. példa szerint redukálva további (I) általános képletű vegyületek állíthatók élő:
f) l-[2-(difenil-metoxi)-etil]-4-n-hexil-piperazin-di hidroklorid.
Olvadáspontja: 216-217 °C.
A bázis elemanalízise a C25H36N2O képletre számítva:
számított: C 78.90%; H 9.54%; N 7.36%; talált: 78.78%; 9.66%; 7.30%;
g) 1-(2-( dif enil-metoxi)-etil]-4-n-pentil-piperazin-dihidroklorid.
Olvadáspontja: 213-214 °C.
A bázis elemanalizise a C24H34N2O képletre számítva:
számított: C 78.64%; H 9.35%; N 4.37%; talált: 78.60%; 9.48%; 4.39%;
h) 1-(2-( difenil-metoxi)-etil]-4-n-butil-piperazin-dihidroklorid.
Olvadáspontja: 209-211 °C.
A bázis elemanalizise a C23H32N2O képletre számítva:
számított: C 78.36%; H 9.15%; N 7.95%; talált: 78.17%; 9.20%; 7.84%;
i) l-{2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil]-4-n-propil-piperazin-dihidroklorid, melynek fizikai állandói megegyeznek a 7. példában megadottakkal.
j) l-[2-(difenil-metoxi)-etil]-4-(2-propenil)-piperazin-dihidroklorid, melynek fizikai állandói megegyeznek a 13. példában megadottakkal.
6. Példa
1-(2-( (4-Hidroxi-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil)-4-propil-piperazin-dÍhidrogénmaleát
13,3 g l-{2-[(4-benziloxi-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil]-4-(2-propenil)-piperazin-dihidroklorid, 140 ml metanollal készült oldatát 6,0 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük atmoszferikus nyomáson. A reakció lejátszódása után a katalitátort kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vizben oldjuk és vizes ammónium-hidroxid-oldattal a bázist felszabadítjuk, éterrel kirázzuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és éteres maleinsav-oldattal kezeljük, a kivált csapadékot szűrjük, szárítjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja: 129-132 °C.
A bázis elemanalizise a C22H29FN2O2 képletre számítva:
számított: C 70.94%; H 7.85%; F 5.10%;
N 7.52%;
talált: C 71.10%; H 7.64%; F 5.28%;
N 7.39%;
-919
19619 1
7. Példa l-{2-[bisz(4-Fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-propil-piperazin-dihidroklorid g I-{2-[-bísz(4-fluor-fenil)-metoxiJ-etil}-piperazint 0,35 g propion-aldehidet és 0,4 g nátrium-ciano-bórhidridet 28 ml metanolban 4 órán ét szobahőmérsékleten keverünk, majd 35 ml 0,4 n sósavoldatot adtunk hozzá és további 1 órán át keverjük szobahőfokon. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízmentes etanolban visszük fel és sósavas étert adunk hozzá. A termék olvadáspontja: 199-200 °C. Hozam: 68,2%.
A bázis elemanalizise a C22H28F2N2O képletre számítva:
számított: C 70.56%; H 7.54%; F 10.15%;
N 7.48%;
talált: C 70.67%; H 7.48%; F 10.19%;
N 7.67%;
8. Példa l-{2-[l-bisz(4-Fluor-fenil)-etoxi]-eti)}4-(2-prope nil)-piperazin-dihidroklorid
20,0 ml 1,5 mólos 4-fluor-fenil-magnézium-bromid tetrahidrofurános oldathoz 69-70 °C-on nitrogén atmoszférában keverés közben hozzácsöpögtetjük 4,6 g 4’-fluor-acetofenon 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és a reakcióelegyet további egy órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahatjuk és 5,7 g l—(2— -klór-etil)-4-(2-propenil)-piperazin 45 ml vízmentes xilollal készült oldatát adagoljuk hozzá, és további 3 órán át forraljuk. Lehűtés után az elegyet vízre öntjük, szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2x25 ml xilollal extraháijuk. A savas vizes oldatot ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel kivonatoljuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk.A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform-metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson egybepároljuk, és sósavas éterrel a sót leválasztjuk, a kristályokat szűrjük, szárítjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja: 187-189,5 °C, Hozam: 55,8%.
A bázis elemanalízise a C23II24F2N2O képletre számítva:
számított: C 71.47%; H 7.30%; F 9.83%;
N 7.25%;
talált: C 71.60%; H 7.37%; F 9.75%;
N 7.30%;
.9. Példa l-{2-[ hisz (4-Klór-f enil )-metoxi]-etil}-4-(2-propenil)-piperazin-dihidroklorid
8,5 g l-(2-propeníl)-4-(2-hidroxi-etil)-piperazint 30 ml metanolban 2,7 g nátrium-metiláttal reagáltatunk, majd a reakcióelegyből a metanolt kidesztilláljuk. A maradékhoz jO '00 ml toluolt adunk és a reakcióelegyet azeotrópos desztillációval mentesítjük a metanolból (kb. 20 ml desztillétumot szedünk). A maradékhoz enyhe visszafolyatás közben 14,1 g 4,4'-diklór-benzhidril-klorid 30 ml vízmentes toluollal készült oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet további 4 órán át forraljuk, majd lehűtés után vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vizzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk,
2q csökkentett nyomáson bépároljuk. A maradékot vízmentes éterben felvesszük és sósavas étert adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vizzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízmentes éterben felvesszük és sósavas étert adunk hozzá. A termék dihidrokloridját kiszűrjük és metanol-éter elegyből átkristályositjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja: 218,530 -220 °C. Hozam: 76,7%.
A bázis elemanalizise a C22H26CI2N2O képletre számítva:
számított: C 65.18%; H 6.47%; Cl 17.49%;
N 6.91%;
35 talált: C 65.31%; H 6.52%; Cl 17.29%;
N 6.83%;
10. Példa ]-{2-[(4-Fluor-fenil)-fenil-metoxi]-etil}-4-propil-pÍperazin-dihidroklorid
11,0 g 4-fluor-benzhidril-kloridot és
17,2 g 4-propil-l-(2-hidroxi-etil)-piperazint nitrogén atmoszférában 160-170 °C-ra melegítünk és harminc percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet visszahatjuk 90-100 °C-ra és vizet adunk hozzá, majd szo50 bahöfokra való hűtés után benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot vízmentes etanolban oldjuk és sósavas éterrel a bázis só55 savas sóját leválasztjuk. További éterrel való hígításra a dihidroklorid kristályosán kiválik. Szűrjük, éterre] mossuk, száritjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja: 194-195 °C. Hozam: 77,3%.
A bázis elemanalizise a C22H29FN2O képletre
számítva:
számított: C 74.12%; H 8.20%; F 5.33%;
N 7.86%;
talált: C 74.30%; H 8.33%; F 5.41%;
N 7.89%;
-1021
A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a 9. vagy 10. példával analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket (Rs = Η, n = 2, Re = 2-propenil)
Ri Rz R3 Rí só Olvadá: pont°C
a) H 2-C1 H 4-F dihidro- 207-
klorid -209
b) 4-CFs H H 4-F dihidro- 198-
klorid -200
c) 4-CI 3-C1 H H dihidro- 200-
klorid -202
d) 4-F H 3- 4-OH dihidro- 156-
C2H5O klorid -158
e) H 3-CF3 H 4-F dihidro- 192-
klorid -193
f) H 2-CH3 H 4-F dihidro- 199-
klorid -201
g) 4-F H 4-ben- H dimaleát 172-
ziloxi -174
h) 4-Br H H 4-F dihidro- 197-
klorid -198.5
i) H H 3-CF3 H dimaleát 171-
-172
11. Példa l-{2-[(4-Klór-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-propil-piperazin-dihidroklorid ml 1,0 mólos éteres litium-alumínium-hidrid oldathoz, nitrogén atmoszférában, keverés közben 8,1 g l-[2-[(4-klór-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-acetil}-4-propil-piperazin 100 ml éterrel készült oldatát csepegtetjük be, majd a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazáséval forraljuk. A 0°C-ra hűtött reakcióelegyet vizes nátrium-kálium-tartarát-oldattal bontjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és sósavas étert adunk hozzá 2,5-3 pH értékig. A kristályokat szűrjük, szárítjuk. A címben szerepló vegyület olvadás-
pontja 195197 °C. Hozam: 71,3%.
A bázis elemanalízise a C22H28C1FN2O képlet-
re számítva:
számított: C 67.59%; H 7.22%; Cl 9.07%;
F 4.86%; N 7.17%;
talált: C 67.71%; H 7.40%; Cl 9.18%;
F 4.82%; N 7.30%;
12. Példa
1-(2-[bisz (4-Fluor-fenil )-metoxi]-etil}-4(2-metil-2-propenil)-piperazin-dihidroklorid
6)6 g l-[2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil)-piperazin, 3,0 g porított vízmentes kálium-karbonát, 2,0 g 3-klór-2-metil-propén és 70 ml vízmentes aceton keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 6 órán át forraljuk. Ezután az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kloroformmal eluálva tisztítjuk. A megfelelő frakciókból ősszepárlás után a sót sósavas éterrel leválasztjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja 197-199 °C. Hozam: 8-1,5%.
A dihidrokloridból a bázist hig vizes ammónium-hidroxid-oldattal felszabadítjuk.
A bázis elemanalízise a C23H2fiF2NzO képletre
számítva:
számitott: C 71.48%; H 7.30%; F 9.83%;
N 7.25%;
talált: C 71.60%; H 7.35%; F 9.74%;
N 7.33%;
A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a fenti példával analóg módon állíthatók eló a következő vegyületek:
a) l-[2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}4-n-butil-piperazin-dihidroklorid, melynek olvadáspontja: 219-220 °C.
A bázis elemanalízise a C23H30F2N2O képletre számítva:
számított: C 71.10%; H 7.78%; F 9.78%;
N 7.21%;
talált: C 71.23%; H 7.81%; F 9.63%;
N 7.33%;
b) 1- [2-[ (4-klór-f enil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-n-butil-piperazin-dihidroklorid, melynek olvadáspontja: 220-221 °C.
A bázis elemanalízise a C23H30CIFN2O képletre számítva:
számított: C 68.21%; H 7.47%; Cl 8.76%;
F 4.69%; N 6.92%;
talált: C 68.00%; H 7.41%; Cl 8.53%;
F 4.81%; N 7.03%;
c) l-{2-[(3,4-diklór-fenil)-fenil-metoxi]-etil}-4-n-butil-piperazin-dihidroklorid, melynek olvadáspontja: 221-222,5 °C.
A bázis elemanalízise a C2aH3oCl2N20 képletre számítva:
számított: C 65.55%; H 7.18%; Cl 16.83%;
N 6.65%;
talált: C 65.73%; H 7.24%; Cl 16.66%;
N 6.79%;
-1123
19619-1
13. Példa
1-(2-(Difenil-metoxi)-etil]-4-(2-propenil)-piperazin-dihidroklorid
16)7 β l-(2-(difenil-metoxi)-etil]-4-(2-propinil)-piperazint és 0,4 g cinkacetát-dihidrétot 170 ml metanol és 10 ml piperidin elegyében feloldunk és 3,0 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot benzolban felveszszük, és a benzolos oldatot vizzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk eluálószerként kloroform: :metanol = 98:2 arányú elegyét alkalmazva. A kívánt frakciót éteres sósavoldat hozzáadásával dihidrokloriddá alakítjuk, melynek olvadáspontja 204-206 °C. Hozam: 86,7%.
A bázis elemanalízise a C22H28N2O képletre számítva:
számított: C 78.53%; H 8.39%; N 8.33%; talált: 78.67%; 8.29%; 8.35%;
14. Példa l-{2-[bisz(4-Fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-(2-propinil)-piperazin-dihidroklorid
33,2 g l-(2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-piperazin, 15,5 g vízmentes porított kálium-karbonét, 13,1 g 80 súly%-os toluolos propargil-bromid-oldat és 330 ml vízmentes aceton keverékét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot vizzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A terméket szilikagél oszlopon kloroformmal eluálva tisztítjuk. A bázis éteres oldatából sÓ6avas éterrel a dihidrokloridot leválasztjuk, melynek olvadáspontja: 187-188 °C.
A bázis elemanallzise a C22H24F2N2O képletre számítva:
számított: C 71.33%; H 6.53%; F 10.26%;
N 7.56%;
talált: C 71.41%; H 6.47%; F 10.12%;
N 7.58%;
A kiindulási anyagok megválasztásával a fenti példával analóg módon állítottuk elő a következő vegyületeket;
a) 1-(2-( difenil-metoxi)-etil]-4-(2-propinil)-piperazin-dihidrokloridot, melynek olvadáspontja: 205-206 °C.
A bázis elemanallzise a C22H28N2O képletre számítva:
számított: C 79.00%; H 7.84%; N 8.38%; talált: 79.20%; 7.78%; 8.19%;
b) 1-(2-( (4-trifluor-metil-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-(2-propinil)-piperazin, (olaj)
A bázis elemanallzise a C23H24F4N2O képletre számítva:
számított: C 65.70%; H 5.75%; F 18,08%;
N 6.66%;
talált: C 65.86%; H 5.76%; F 18.20%;
N 6.51%;
c) 1-(2-((3,4-diklór-fenil)-(fenil)-metoxi]etil)-4-(2-propenil)-piperazin-dihidroklorid, melynek fizikai állandója megegyezik a 10. példa c) vegyületéjével.
15. Példa l-{2-[(4-Trifluor-metil-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi)-etil}-4-propil-piperazin-dihidroklorid
4,2 g l-{2-[(4-trifluor-metil-feníl)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-(2-propinil)-piperazin 45 ml metanollal készített oldatát 0,4 g 10 súly%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük, az oldatot bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, a szerves fázist vizzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepéröljuk. A maradékot etanolban oldjuk és sósavas étert adunk hozzá 2,5-3 pH értékig. A kristályokat szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja: 212-214 °C. Hozam: 92,5%.
A bázis elemanalízise a C23H28F4N2O képletre számítva:
számított: C 65.08%; H 6.65%; F 17.90%;
N 6.60%;
talált: C 65.10%; H 6.69%; F 17.81%;
N 6.63%;
16. Példa
1-(2-( (4-Fluor-fenil)-f enil-metoxi]-etil}-4-(2-propenil)-piperazin-dihidroklorid
7,9 g 4-fluor-benzhidrol 150 ml toluollal készült oldatához 12,0 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot és 5,1 g l-(2-hidroxi-etil)-4-(2-propenil)-piperazin 45 ml dimetilformamiddal készült oldatát adjuk keverés közben és a reakcióelegyet forraljuk miközben a kondenzációban keletkező vizet azeotróposan kidé sztillál juk. A reakció lejátszódása után (melyet vékonyrétegkromatográfiásan követtünk) a reakcióelegyet lehűtjük és vízzel extraháljuk. A vizes fázist tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vizzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, 50 g aluminium-oxidrétegen átszűrjük, majd bepároijuk. A maradékot vízmentes
-12196194 éterben oldjuk és sósavas éterrel pH 2,5-3 értékre állítjuk. A kivált sót szűrjük, metanolból átkristályosítjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja: 191-192 °C. Hozam: 76,4%.
A bázis elemanalízise a C22H27FN2O képletre számítva:
számított: C 74.55%; H 7.68%; F 5.36%;
N 7.90%;
talált: C 74.41%; H 7.73%; F 5.41%;
N 76.88%;
17. Példa
A találmány szerinti új vegyületekből például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állíthatjuk elő:
Tabletták g hatóanyagot, 92 g laktózt, 40 g burgonyakeményitót, 4 g polivinil-pirrolidont, 6 g talkumot, 1 g magnézium-sztearátot, 1 g kolloid szilicium-dioxidot (Aerosil) és 6 g ultraamilo-pektint összekeverünk, majd nedves granulálás és préselés útján 200 mg-os tablettákat állítunk eló, melynek mindegyike 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
Hatóanyag: l-{2-[bisz-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etii)-4-(2-propenil)-piperazin-dihidroklorid.
Drazsék
A fenti módon készült tablettákat ismert módon cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A drazsékat méhviasz és karnaubaviasz keverékével polírozzuk.
Drazsésúly: 250 mg.
Szuszpenzió
100 ml szuszpenzió összetétele:
hatóanyag 1.0 g
nátrium-hidroxid 0.26 g
citromsav 0.30 g
nipagin (4-hidroxi-ben-
zoesav-metilészter) 0.10 g
karbopol 940 (poliakrilsav) 0.30 g
etanol (96%-os) 1.00 g
málnaaroma 0.60 g
szorbit (70%-os vizes oldat) 71.00 g
desztillált vízzel feltöltve 100 ml· -re
A nipagin és citromsav 20 ml desztillált vízzel készült oldatába kis részletekben, intenzív keverés közben beadagoljuk a karbopolt, és az oldatot 10-12 órán át állni hagyjuk. Ezután becsepegtetjük a fenti mennyiségű nátrium-hidroxid 1 ml desztillált vízzel készült oldatát, a szorbit vizes oldatát, végül az etanolos málnaaroma-oldatot keverés közben. A vivőanyaghoz kis részletekben hozzáadjuk a hatóanyagot és a keveréket bemerülő homogenizátorral szuszpendáljuk. Végül a szuszpenziót desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítjük és szuszpenziós szirupot kolloid malmon átbocsájtjuk.
Hatóanyag: l-{2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]~
-etil}-4-(2-propinil)-piperazin
18. Példa l-{2-[bisz(4-Fluor-fenil)-metoxi]-etil}-1,4,4,-trisz( 2-propenil)-piperazinium-dibromid
7,4 g l-{2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-(2-propenil)-piperazint, 5,2 ml allilbromidot és 80 ml metil-izobutil-ketont argon atmoszférában, kevertetés közben 30 percig enyhén forralunk. Lehűtés után a kivált kristályokat szűrjük, etanolban oldjuk és a kvaterner sót éterrel kicsapjuk. A termék olvadáspontja 166-167 °C. Hozam: 95,0%.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az I általános képletű új difenil-metoxi-alkil-piperazinok, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós és kvaterner sóik, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - az I általános képletben
    Rl, R2 hidrogénatom, halogénatom, trihalogénmetil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxicsoport vagy 4-(2-5 szénatomos) alkenil-piperazinil-csoport,
    Ra, Rí hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, benzil-oxi-csoport, vagy trihalogén-metil-csoport,
    Rs jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    Re jelentése 3-6 szénatomos alkil-, alkenil-, alkinil-, vagy egy -C-R7
    II o
    képletű csoport, ahol R7 jelentése 2-5 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinilcsoport, és n értéke 2 vagy 3 azzal a megkötéssel, hogy ha
    R2-R5 = Η, n - 2 és Ri = 2-klóratom, akkor R6 izopropil-, izobutil- és nbutilcsoportoktól eltérő szubsztituens, vagy ha
    Rz-Rs = Η, n = 3 és Ri = 2-klóratom, illetve, ha
    R2-R5 = Η, n = 2 és Ri = 2-metilcsoport, akkor R6-nak mindkét esetben izopropilcsoporttól eltérő szubsztituenst kell képviselnie, vagy ha R1-R5 = H, és n = 2, akkor
    Re a propionil-csoporttól eltérő szubsztituens - azzal jellemezve, hogy
    -1327
    a) egy II általános képletű vegyületet - e képletben Ri-Rs jelentése a fenti, Y jelentése -OM képletű csoport, ahol M jelentése alkálifém, előnyösen lítium-, kálium-, nátriumatom vagy egy -MgHlg képletű csoport, ahol Híg jelentése halogénatom, vagy Y hidroxilcsoporLot képvisel egy III általános képletű vegyülettel ahol Re és n jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, alkil-szulfoniloxi- vagy aril-szulfoniloxicsoport, amennyiben Y jelentése -OM képletű csoport, vagy X hidroxilcsoportot, halogénatomot, alkil-szulfoniloxi- vagy aril-szulfoniloxicsoportot képvisel, ha Y jelentése hidroxilcsoport reagáltatunk, vagy
    b) egy IV általános képletű vegyületet - ahol R1-R5 és Híg jelentése a fenti - V általános képletű piperazin származékkal - a képletben Rí, n jelentése a fenti és Y jelentése hidroxilcsoport vagy -OM’ képletű csoport, ahol M’ jelentése alkálifém reagáltatunk, vagy
    c) egy VI általános képletű vegyületet - ahol R1-R5 és n jelentése a fenti és Z jelentése halogénatom vagy alkil-szulfoniloxi-, vagy aril-szulfoniloxicsoport - egy VII általános képletű piperazinszármazékkal mely képletben Rí jelentése a fenti reagáltatunk, vagy
    d) egy VIII általános képletű vegyületet - e képletben R1-R5 és n jelentése a fenti IX általános képletű vegyülettel - a képletben Z és Rí jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
    e) egy VIII általános képletű vegyületet - e képletben R1-R5 és n jelentése a fenti egy X általános képletű aldehiddel - e képletben R7 2-5 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinil csoport - és megfelelően megválasztott redukálószerrel reagáltatunk, vagy
    f) egy VIII általános képletű vegyületet ahol R1-R5 és n a fenti jelentésű - valamely 3-6 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinil-karbonsav acilezésre képes származékéval reagáltatunk, vagy
    g) egy XI általános képletű savamid karbonilcsoportját - e képletben R1-R5 és n jelentése a fenti és Rí jelentése 3-6 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinilcsoport - redukáljuk, és kívánt esetben egy olyan I általános képletű vegyületet, ahol R1-R5 és n a fenti jelentésű és Rc egy -C-R7 általános o
    képletű csoportot jelent, melyben R7 a már megadott jelentésű, R6 helyén
    3-6 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté redukálunk, vagy kívánt esetben egy olyan I általános képletű vegyületet, melynek képletében R1-R5 és n jelentése a fenti és R6 jelentése 3-6 szénatomos alkinilcsoport, kívánt esetben részlegesen vagy teljesen olyan I általános képletű vegyületté redukálunk, melyben Rc jelentése 3-6 szénatomos alkenil-, o vagy alkilcsoport és a többi helyettesítő a fenti jelentésű, vagy kivánt esetben az olyan I általános képletű vegyületet, ahol
    R1-R5 és n jelentése a fenti és Re 3-6 szénatomos alkenilcsoportot képvisel, oly I általános képletű vegyületté - ahol Rí jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport, R1R5 és n jelentése a már megadott - redukáalunk, vagy kívánt esetben a fenti eljárások bármelyike szerint előállitott terméket
    1·’ szervetlen vagy szerves savakkal savadadíciós sóvá vagy kvaternerező ágenssel kvaterner ammónium-sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1 igénypont szerinti eljárások bármelyike, azzal jellemezve, hogy a reakciót
    - a reakció szempontjából közömbös oldószerben végezzük.
  3. 3. Az 1 igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy ha Y helyén hidroxilcsoportót tartalmazó II általános képletű és X helyén halogénatoinot tartalmazó III általános képletű vegyületet reagáltatunk, a reakciót savmegkötö jelenlétében végezzük.
  4. 4. Az 1 igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy ha Y helyén hidroxilrsoportot tartalmazó II általános képletű és X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó III általános képletű vegyületet reagáltatunk, a reakciót sav jelenlétében végezzük.
  5. 5. Az 1 igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy IV és V általános képletű vegyület reagáltatását savmegkötő jelenlétében végezzük.
  6. 6. Az 1 igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkőtö vagy VII általános képletű vegyület fölöslege jelenlétében végezzük.
  7. 7. Az 1 igénypont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötö
    4- jelenlétében végezzük.
  8. 8. Az 1 igénypont szerinti e) eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként alkálifém-ciano-bórhidridet alkalmazunk.
  9. 9. Az 1 igénypont szerinti f) eljárás, 5Q azzal jellemezve, hogy 3-6 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinil-karbonsav acilezésre képes származékaként savhalogenidet alkalmazunk savkötó jelenlétében.
  10. 10. Az 1. vagy 9. igénypont szerinti el55 járás, azzal jellemezve, hogy a -CO-Ri-általá105 képletű csoport redukciójához alumínium-komplexet alkalmazunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Rí helyén levő alki50 nil- vagy alkenilcsoport teljes redukcióját katalitikus hidrogénezéssel végezzük,
  12. 12. Az 1. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy az Rí helyén lévő alkinilcsoport részleges redukcióját csökkentett
    05 aktivitású katalizátor jelenlétében hidrogénezéssel végezzük.
    -1429
    1961'1-1
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti g, eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót alumínium-komplexszel végezzük.
  14. 14. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós vagy kvaterner sóikat - az I általános képletben Ri-Re és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított hatóanyagot a gyógyszerkészitmé5 nyék előállításánál használatos vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU861749A 1986-04-22 1986-04-28 Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds HU196194B (en)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU861749A HU196194B (en) 1986-04-28 1986-04-28 Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds
US07/041,206 US4874765A (en) 1986-04-22 1987-04-22 1,4-Disubstituted piperazines having dopaminergic activity
DK213187A DK213187A (da) 1986-04-28 1987-04-27 1,4-disubstituerede piperazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, deres fremstilling og anvendelse som farmaceutika
DE8787106032T DE3777438D1 (de) 1986-04-28 1987-04-28 Gegebenenfalls substituierte, 1-(w(bis-(phenyl)-alkoxy)-alkyl)-4-(alkenyl)-piperazine und -4-(alkinyl)-piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
AU72161/87A AU599100B2 (en) 1986-04-28 1987-04-28 1,4-disubstituted piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
CA000535731A CA1308103C (en) 1986-04-28 1987-04-28 1,4-disubstituted piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
GR870665A GR870665B (en) 1986-04-28 1987-04-28 Process for preparing 1,4 disubstituted piperazine derivatives
JP62106155A JPH0670026B2 (ja) 1986-04-28 1987-04-28 １，４−二置換ピペラジン誘導体、これを含む薬剤組成物およびその製造方法
IL82352A IL82352A0 (en) 1986-04-28 1987-04-28 1,4-disubstituted piperazine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA873029A ZA873029B (en) 1986-04-28 1987-04-28 1,4-disubstituted piperazine derivatives,pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
AT87106032T ATE73786T1 (de) 1986-04-28 1987-04-28 Gegebenenfalls substituierte, 1-(w(bis-(phenyl)alkoxy>-alkyl)-4-(alkenyl)-piperazine und -4(alkinyl)-piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
ES8701260A ES2004408A6 (es) 1986-04-28 1987-04-28 Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados piperazinas 1,4-disustituidos
FI871874A FI85266C (fi) 1986-04-28 1987-04-28 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-disubstituerade piperazinderivat.
EP87106032A EP0243903B1 (de) 1986-04-28 1987-04-28 Gegebenenfalls substituierte, 1-(w[bis-(Phenyl)-alkoxy]-alkyl)-4-(alkenyl)-piperazine und -4-(alkinyl)-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU861749A HU196194B (en) 1986-04-28 1986-04-28 Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45037A HUT45037A (en) 1988-05-30
HU196194B true HU196194B (en) 1988-10-28

Family

ID=10956001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861749A HU196194B (en) 1986-04-22 1986-04-28 Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4874765A (hu)
EP (1) EP0243903B1 (hu)
JP (1) JPH0670026B2 (hu)
AT (1) ATE73786T1 (hu)
AU (1) AU599100B2 (hu)
CA (1) CA1308103C (hu)
DE (1) DE3777438D1 (hu)
DK (1) DK213187A (hu)
ES (1) ES2004408A6 (hu)
FI (1) FI85266C (hu)
GR (1) GR870665B (hu)
HU (1) HU196194B (hu)
IL (1) IL82352A0 (hu)
ZA (1) ZA873029B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5872283A (en) * 1996-07-09 1999-02-16 Bayer Aktiengesellschaft Process for decarboxylation of halogenated aromatic carboxylic acids

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU196196B (en) * 1986-04-28 1988-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
FR2601366B1 (fr) * 1986-07-10 1988-11-25 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
DE68903263T2 (de) * 1988-10-10 1993-05-19 Akzo Nv Substituierte aromatische verbindungen mit zentraler nervensystem-wirkung.
WO1991001732A1 (en) * 1989-08-03 1991-02-21 The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce Slowly dissociating (tight binding) dopamine, serotonin or norepinephrine reuptake inhibitors as cocaine, amphetamine and phencyclidine antagonists
DK178590D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
US5276035A (en) * 1990-07-26 1994-01-04 Novo Nordisk A/S 1,4-disubstituted piperazines
DK178490D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
SE9202266D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel piperazine carboxamides
US6743797B2 (en) * 2002-02-22 2004-06-01 Chantest, Inc. Methods for treating cardiac arrhythmia
US20050054010A1 (en) * 2003-07-15 2005-03-10 Brown Arthur M. High throughput assay systems and methods for identifying agents that alter surface expression of integral membrane proteins
US7211407B2 (en) * 2003-07-15 2007-05-01 Chan Test, Inc. High throughput assay systems and methods for identifying agents that alter surface expression of integral membrane proteins
US20050208595A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-22 Brown Arthur M High throughput assay systems and methods for identifying agents that alter expression of cellular proteins
EP2671870A1 (en) 2012-06-05 2013-12-11 Bioprojet Novel (aza)benzhydryl ether derivatives, their process of preparation and their use as H4-receptor ligands for therapeutical applications
WO2014059367A1 (en) * 2012-10-11 2014-04-17 Chanrx Corporation Pharmaceutical compositions containing enantiomerically pure and/or racemic mixtures of chiral piperazine compounds and methods of terminating acute episodes of cardiac arrhythmia, restoring normal sinus rhythm, preventing recurrence of cardiac arrhythmia and maintaining normal sinus rhythm in mammals through administration of said compositions

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE549420A (hu) *
BE551032A (hu) *
US2988551A (en) * 1954-07-30 1961-06-13 Union Chimique Belge Sa Piperazine derivatives
GB837986A (en) * 1956-07-10 1960-06-22 Henri Morren New piperazine derivatives and process for the preparation thereof
JPS50142574A (hu) * 1974-04-26 1975-11-17
FR2276824A1 (fr) * 1974-07-04 1976-01-30 Melon Jean Marie Derives de la piperazine 1,4-disubstituee, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
GB1545094A (en) * 1976-12-14 1979-05-02 Gist Brocades Nv Piperazine derivatives
NL8202636A (nl) * 1982-06-29 1984-01-16 Gist Brocades Nv Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
HU196196B (en) * 1986-04-28 1988-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5872283A (en) * 1996-07-09 1999-02-16 Bayer Aktiengesellschaft Process for decarboxylation of halogenated aromatic carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
FI871874A0 (fi) 1987-04-28
JPS62273969A (ja) 1987-11-28
EP0243903A1 (de) 1987-11-04
ES2004408A6 (es) 1989-01-01
CA1308103C (en) 1992-09-29
FI871874A (fi) 1987-10-29
EP0243903B1 (de) 1992-03-18
DK213187D0 (da) 1987-04-27
HUT45037A (en) 1988-05-30
DK213187A (da) 1987-10-29
ATE73786T1 (de) 1992-04-15
JPH0670026B2 (ja) 1994-09-07
ZA873029B (en) 1987-10-02
FI85266C (fi) 1992-03-25
IL82352A0 (en) 1987-10-30
FI85266B (fi) 1991-12-13
GR870665B (en) 1987-09-02
US4874765A (en) 1989-10-17
DE3777438D1 (de) 1992-04-23
AU7216187A (en) 1987-10-29
AU599100B2 (en) 1990-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2093798C (en) Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof
HU196194B (en) Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds
CZ174297A3 (en) Xanthine derivatives, process of their preparation and medicaments containing thereof
US4985560A (en) Pyridazino(4,5-b)indolizines
HU196195B (en) Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
JPS63146874A (ja) インドール誘導体
CZ400892A3 (en) 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as anti-ischemic agents, process of their preparation and use
JPH0267282A (ja) 四環式ケトン
EP0558487B1 (en) Piperidine compounds, their preparation and use
EP0398720A2 (en) Piperazine derivatives
AU644296B2 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
JPH02209876A (ja) イミダゾール誘導体
HU222490B1 (hu) Eljárás hexahidroazepin-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
AU594759B2 (en) Benzhydrylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPH0372061B2 (hu)
JPH04234359A (ja) １−ジフェニルメチルピペラジンの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途
JPH037280A (ja) 新規ベンゾチオピラニルアミン
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
US6743796B2 (en) Piperazinyl-isatins
JP2568416B2 (ja) ヒドロフルオレン誘導体
CZ290242B6 (cs) Gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto pyridiny obsahující
US5512566A (en) Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor
EP0401779A1 (en) 4,5,5a,6-Tetrahydro-3H-isoxazolo (5,4,3-kl)acridines derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH09500912A (ja) イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法
JPH05213885A (ja) デカヒドロキノリンの新規な誘導体、それらの製造法、製造中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee