FI85266B

FI85266B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-disubstituerade piperazinderivat.

Info

Publication number: FI85266B
Application number: FI871874A
Authority: FI
Inventors: Edit Toth; Laszlo Szporny; Istvan Hajdu; Eva Palosi; Bela Kiss; Istvan Laszlovszky; Erzsebet Lapis; Dora Groo; Jozsef Torley
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1986-04-28
Filing date: 1987-04-28
Publication date: 1991-12-13
Also published as: CA1308103C; FI85266C; EP0243903A1; HUT45037A; AU7216187A; IL82352A0; ZA873029B; ES2004408A6; DK213187A; JPH0670026B2; AU599100B2; DK213187D0; DE3777438D1; GR870665B; US4874765A; FI871874A0; HU196194B; JPS62273969A; EP0243903B1; ATE73786T1

Description

85266

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-di-substituoitujen piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien yleisen kaavan (I) °-(cH2)n-N^JI-R6 (I) R, R5 4 mukaisten difenyylimetoksialkyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa

Rj, R2, R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai halogeenia tai trihalometyyli-, alempaa alkyyli-, alempaa alkoksi-, nitro-, hydroksyyli-, fenyyli-C1_4-alkyylioksi- tai 1-(2-propenyyli-4-piperatsinyyli)-ryhmää, R5 merkitsee vetyä tai C1_4-alkyyliryhmää,

Rg merkitsee C3_g-alkenyyli- tai -alkynyyliryhmää ja n on 2 tai 3.

Edelleen keksinnön kohteena on menetelmä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- ja kvaternaa-risten ammoniumsuolojen ja näitä yhdisteitä sisältävien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi.

Tunnettujen yhdisteiden valmistusmenetelmiä on esitetty seu-raavissa kirjallisuusviitteissä. H.G. Morren: Ind. Chim. beige 22, 409 (1957) (CA 52, 128731), BE-patenttijulkaisuissa 551,032 ja 549,420 (CA 53, 20101f ja CA 54, 12169a) samoin kuin FR-patenttijulkaisussa 2,276,824 (CA 85, I60163p). Farmakologisten tutkimusten mukaisesti yllä olevilla 2 85266 yhdisteillä on voimakas uikusta inhibioiva vaikutus heikon antihistamiinivaikutuksen lisäksi ilman mitään muuta farmakologista aktiivisuutta. Ranskalaisessa patenttijulkaisussa esitetyllä yhdisteellä on yskänvastainen vaikutus.

Nyt on yllättäen todettu, että keksinnön mukaisilla uusilla yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on voimakas, selektiivinen dopaminerginen aktiivisuus keskushermostoon ja niitä voidaan käyttää niiden sairauksien hoitoon, jotka ovat seurauksena dopaminergisen järjestelmän degeneraatiosta ja/tai hypofunktiosta, kuten depression, parkinsonismin, useiden neuroendokriinisten tautien, "ikääntymisen", impotenssin ja vastaavien hoitoon.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden dopaminerginen aktiivisuus määritettiin in vitro- ja in vivo-eläintesteissä. Tutkittaessa in vivo-aktiivisuutta tutkittiin myös yhdisteiden suojakykyä l-metyyli-4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydropyridiinin (MPTP) neurotoksista vaikutusta vastaan. Vuonna 1979 esitettiin, että MPTP aiheuttaa dopaminergisen järjestelmän degeneraatiota ihmisissä ja apinoissa [G.C. Davis et ai.: Psychiat. Res. 1, 249 (1979), R.S. Burns et ai.: Proc. Natl. Acad. Sei. (USA), 80, 4546 (1983)]; myös osoitettiin tämän yhdisteen selektiivinen dopaminergistä järjestelmää vahingoittava vaikutus hiirissä [ks. esim. H. Haliman et ai.:

Eur. J. Pharmacol. SJ., 133 (1984), E. Pileblad et ai.: Neuropharmacol. 24, 689 (1986)]. MPTP:n hiirissä aiheuttamaa selektiivistä dopaminergistä järjestelmää vahingoittavaa vaikutusta voidaan pitää prosessina, joka on samanlainen kuin ihmisen dopaminergisen järjestelmän degeneratiiviset ja hypofunkttonaaliset sairaudet ja siten se on sopiva malli yhdisteiden tutkimiseen, joita voidaan käyttää sairauksien terapeuttiseen hoitoon, joihin liittyy dopaminergisen järjestelmän patologinen toiminta [A.J. Bradbury et ai.: The Lancet 1985, 1444; H. Przuntek et ai.: Life Sei. 37, 1195 (1985)].

Näihin tutkimuksiin käytettiin koiraspuolisia CFY-hiiriä (LATI, Gödöllo, Unkari) ja niiden paino oli 20 - 25 g. Tes- 3 85266 tattavat yhdisteet homogenisoitiin 1 %:seen Tween 80-liuok-seen ja sitä annettiin eläimille 0,1 mmoolia/kg (taulukossa esitetyllä tavalla) tuntia ennen MPTP:n antamista. MPTP oli juuri liuotettu fysiologiseen suolaliuokseen ja se annettiin subkutaanisti hiirille annoksen ollessa 70 mg/kg. 72 - 96 tuntia MPTP:n antamisen jälkeen eläimille niiden kaula katkaistiin, niiden aivot poistettiin nopeasti, jäähdytettiin jääkylmässä fysiologisessa suolaliuoksessa, aivojuovio poistettiin ja jäädytettiin kuivassa jäässä.

Kudokset (jäädytetyssä tilassa) punnittiin ja homogenoitiin 1 ml:aan 0,4 N perkloorihappoliuokseen, joka sisälsi 0,5 % Na2S205:ttä, 0,25 % Na2EDTA:ta ja 100 ng M-metyylidopamiinia (sisäinen standardi katekolamiinien määrittämiseksi) Ultra-Turrax-laitteessa. Homogenaattia sentrifugoitiin 4*C:ssa 20.000 g:ssä 10 minuutin ajan, sitten poistettiin 0,8 ml emäliuosta. Lisättiin 20 mg aktivoitua alumiinioksidia, minkä jälkeen liuoksen pH säädettiin arvoon 8 lisäämällä 0,5 M Tris-liuosta ja putkia ravisteltiin 20 minuutin ajan. Aluminiumoksidin annettiin laskeutua ja emäliuos poistettiin imemällä ja pestiin 3 kertaa 5 ml:11a tislattua vettä. Aluminiumoksidin päälle adsorboituneet katekolamiinit eluoitiin 1 ml:11a 0,05 N perkloorihappoa. Osasta eluaattia määriteltiin dopamiini käyttämällä korkeapainenestekromatografiaa sähkökemiallisen ilmaisun avulla (Labor MIM 0e-320-pumppu, 4 x 150 mm:n Nucleosil 5 C-18 analyyttinen pylväs ja 4 x 20 mm:n Nucleosil 5 C-18-täydennyspylväs; sähkökemialllinen detektori, joka oli varustettu lasitetulla hiilityöelektrodil-la j a Ag/AgCl2-vertailuelektrodilla; Eltron-potentiostaatti, LKB 2110 2-kanavainen rekisterilaite; hapetuspotentiaali 600 mV ja liikkuvana faasina 0,1 M NaH2P04, 1 mM Na2EDTA, 1 mM oktaanisulfonihappo, joka sisälsi 8,5 % asetonitriiliä; virtausnopeus 1 ml/min.

Aivojuovion (striatumin) dopamiinitason lasku 50 - 60 %:lla voidaan saada aikaan käyttämällä yllä esitettyä menetelmää. Suoja MPTP:n aiheuttamaa dopamiinin laskua vastaan laskettiin seuraavasti: 4 85266 esto a (kas, yhdisteellä + MPTP:llä)-(käs. MPTP:lia)]tl00 [%] (kontrolli) - (käsittely MPTP:llä)

Vertailulääkkeenä käytettiin triheksyfenidyyli-hydrokloridia (a-sykloheksyyli-a-fenyyli-l-piperidiinipropanoli-hydroklo-ridi) 10 mg/kg (<0,1 mmoolia/kg). Eläimet menehtyivät annettaessa suurempia annoksia. Tulokset on esitetty taulukossa.

Taulukossa käytetään seuraavia lyhenteitä: MPTP: l-metyyli-4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydropyridiini-hydro-kloridi DA: dopamiini n: eläinten määrä i.p.: intraperitoneaalisesti 0. p.: oraalisesti 1. l-[2-[bis (4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]-4-(2-propenyyli)-piperatsiini, 2. 2-[2-[bis(4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]-4-propyyli-piperatsiini, 3. 1-[2-[(4-fluorifenyyli)-£enyylimetoksi]etyyli]-4-(2-pro-penyyli)piperatsiini, 4. 1-[2-[(4-kloorifenyyli)-(4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]--4-(2-propenyyli)piperatsiini, 5. l-[2-[(4-bromifenyyli)-(4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]--4-(2-propenyyli)piperatsiini, 6. l-[2-[bis(4-kloorifenyyliJmetoksi]etyyli]-4-(2-propenyyli)- piperatsiini, 7. l-[2-[(3,4-dikloorifenyyli)-fenyylimetoksi]etyyli]-4--(2-propenyyli)piperatsiini, 8. l-[2-[(4-kloorifenyyli)-(4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]--4-propyyli-piperatsiini, 9 l-[2-[bis(4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]-4-butyyli-piperatsiini, 10. 1-[2-[1-bis(4-fluorifenyyli)etoksi]etyyli]-4-(2-propenyyli )piperatsiini, 11. 1-[2-[bis(4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]-4-(1-oksohek- s 85266 syyli)piperatsiini, 12. 1-[2-[bis (4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]-4-(2-propynyyli)-piperatsiini, 13. 1-[2-[bis (4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]-4-(2-metyyli--2-propenyyli)piperatsiini, 14. 1-[2-[bis (4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]-4-(1-okso-propyyli)piperatsiini, 15. 1-[2-[3,4-dikloorifenyyli)-(fenyylimetoksi) etyyli]-4--butyylipiperatsiini, 16. 1-[2-[(4-kloorifenyyli)-(4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]--4-butyylipiperatsiini, 17. 1-[2-[bis (4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]-4-heksyyli-piperatsiini.

Yhdisteet n:ot 11 ja 14 ovat monohydroklorideja, kun taas muut yhdisteet on testattu dihydroklorideina.

6 85266 Γ" Γ- c • o o o CO ^r Τη. o o T (TT o | * to <0

fH

§ c i * gs s a ά m tn .:. moj-H to q tttttttcv ...: m I ^ e oooc^ococo *> - τ-τ-r-^

1 - - rH

iH

_ · --- oo o ooo ·*. 4 , ♦#* jj aa a a a a

N

....: 'S

^ a V : ° J3 . ........

·· Ο a aaaaaaaa tn -P . ........

tri Q S -r-4 -H -H ·(-! Ή Ή ·Η Ή ·γΗ . . C rö ' · Φ Ä ^ _ : ·.: -p _ T-^jm-3-.nor-co~--T*a-' '- . . tn O T- T- T- T- ΤΗ ·· TS e

S

7 85266 G r·" r~

Si ό co · co σι 03 O, oo oo 0 — " e b ύ 1 * 3 s 5 03 4J tn g = S f

CO dP

-" - :(ö r—I Qj ;'. f-c · oo i - -H Q*>

'·*- CP OO

\ d. ά ”: - a : ° 5 ά ά - ·* Q · * * 0) «P H «r4 :Y: § § -.» (¾ r-4 -...·* ϋ

I -H

. . *r4 r-4 - -- tn O) j* .-. : -P Φ ό ... tn O -C -h 3 H ί i£ £ m ΪΗ θ 85266

Yllä olevista taulukon arvoista nähdään, että annettaessa MPTP:tä eläimmille oraalisesti ja/tai intraperitoneaalisesti yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet pystyvät estämään suuressa määrin tai täysin MPTP:n neurotoksisen dopamiinia heikentävän vaikutuksen. Lisäksi yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on edullisesti alhainen toksisuus. Siten tämän keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokas terapeuttinen aktiivisuus kliinisissä tapauksissa, joissa esiintyy dopaminerginen hypofunktio dopaminergisen järjestelmän degeneraation seurauksena tai muista syistä.

FI-patenttijulkaisusta 69839 ja "Chemical Abstracts":in tiivistelmästä 104, 141 709 r (1986) tunnetaan piperatsiinin aralkyyli- ja kinnamyylijohdannaisia, joilla ei ole pelkästään dopaminerginen vaikutus, vaan myös suora dopamiini-reseptoriaktiviteetti ja antikolinerginen aktiviteetti.

FI-patenttijulkaisussa 69839 esitettyjen yhdisteiden sekä esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuuksia on verrattu käyttämällä Hannover-Wistar -koirasrottia, joiden paino on 160 - 180 g, CFLP-koirashiiriä, joiden paino on 20 - 25 g, sekä NMRl-hiiriä, joiden paino on 24 - 26 g.

Menetelmät: a) DA D-2-reseptoriin tapahtuvan sitoutumisen määritys

Rotat tapettiin poistamalla niiden pää, minkä jälkeen aivot erotettiin ja sijoitettiin jääkylmään puskuriliuokseen, jossa oli 50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5mM KCl, ImM MgCl2, 2mM CaCl2, ja jonka pH oli 7,4). Aivojuovi leikeltiin ja homogenoitiin kymmenessä tilavuusosassa mainittua puskuria käyttämällä Potter-Elvehjeim -lasiteflonhomogenointilaitetta keskikorkealla teholla (5 ylös- ja alaslyöntiä). Homogenaat-ti sentrifugoitiin kolme kertaa 40 000 g:ssa 15 min ajan 4eC:ssa. Pelletit homogenoitiin Dounce-homogenointilait-teella (5 - 10 iskua), jolloin käytettiin 100 ml alkuperäistä puskuria jokaista grammaa kosteata kudosta kohti.

9 85266

Sitoutumisen määrittämiseksi lisättiin seuraavat aineosat koeputkiin: 1000 μΐ membraanisuspensiota, 100 μΐ kokeiltavien lääkeaineiden liuosta, 600 μΐ puskuria, 100 μΐ 3H-spiroperidolia (spesifinen aktiivisuus 25,6 Ci/mmooli), jolloin saatiin lopulliseksi konsentraatioksl 0,5 nM. Seokset inkuboitiin 60 min 37*C:ssa, minkä jälkeen ne suodatettiin Whatman GF/B -lasikuitusuodattimen läpi käyttämällä Brandel M24 -laitetta. Suodattimet pestiin kahdesti 5 ml:11a jääkylmää puskuria ja siirrettiin lääkepulloihin, jotka sisälsivät 3 ml skintillaatioseosta (koostumuksen osalta viitataan kappaleeseen 2.2) ja radioaktiivisuus mitattiin LKB:n toimittamalla RackBeta Spectral liquid scintillation counter -laitteella noin 40 %:n hyötysuhteella. Ei-spesifinen sitoutuminen määritettiin 1 μπι ( + )-butaclamolin läsnäollessa. Ei-spesifisen sitoutumisen tuottama radioaktiivisuus vähennettiin kokonaissitoutumisesta (kun ei lääkeainetta ei ollut läsnä), jotta saataisiin spesifinen sitoutuminen. Konsent-raatioriippuvuutta osoittavien käyrien muodostamiseen käytettiin 4-6 konsentraatiota, jokaista kolmena kappaleena. Suoritettiin ainakin kolme määritystä IC-50-arvojen saamiseksi (IC-50 on se konsentraatio, joka antaa 50 prosentin poistuman 3H-ligandista).

b) Spontaanin liikunta-aktiviteetin mittaus

Yhdisteet liuotettiin fysiologiseen suolaliuokseen, jota annettiin suun kautta 10 ml/kg määrässä 30 mg/kg annoksena koe-eläimille (viisi eläintä ryhmää kohti) tunti ennen kokeiden aloittamista. Eläinten aktiivisuus mitattiin VKI-viisikanavaisella automaattisella aktiivisuusmittaajalla (tyyppiä μΡΑΜε-ΟΙ) kolmen tunnin ajan. Laskettiin kumulatiivisen aktiivisuuden keskiarvo (s/3 h), sen poikkeama vertailuryhmän keskiarvosta, testattujen liikkeiden (vaakatason liikkeet, nousuliikkeet ja stereotyyppiset eli pakkoliikkeet) keskimääräinen pituus sekä niiden jakautuminen lasket-tiin.

Kokeiden a) ja b) tulokset on kerätty taulukkoon 3.

10 85266 c) Antidepressiivisen aktiivisuuden määrittäminen anti-immobilisoivana aktiivisuutena

Koiraspuolisten NMRI-hiirien häntä (10 eläintä ryhmässä) kiinnitettiin alumiinilevyyn (1 x 2 can) ja levyt asetettiin roikkumaan 30 cm pitkän jousen varassa. Eläinten käyttäytymistä seurattiin kuuden minuutin aikana ripustuksesta ja voimakkaiden kouristusten ja juoksuliikkeiden välinen liikkumattomuus a ikä rekisteröitiin.

Eläimille annettiin suun kautta kokeiltavien yhdisteiden eri annoksia tunti ennen koetta. Keskimääräinen immobilisointi-aika, prosentteina lasketut erot vertailuryhmästä sekä immo-bilisointiajan puolittamiseen tarvittava annos (ED50) laskettiin.

d) Hiiren antikolinerginen aktiivisuus

Eläimille (10 eläintä ryhmässä) annettiin suun kautta kokeiltavien yhdisteiden eri annoksia tunti ennen koetta. Tunti antamisen jälkeen käsiteltiin hiiriä intraperitoneaali-sesti 0,25 mg:11a oksotremoriinia per kg. 10 minuuttia okso-tremoriinin antamisen jälkeen rekisteröitiin vapina yhden minuutin ajan joka viides minuutti IITC-D34-vapinan määrityslaitteen avulla. EDsg-arvot laskettiin siitä, miten monta prosenttia vapinan määrä oli vähentynyt verrattuna vertailuryhmän vapinan määrään.

Kokeiden c) ja d) tulokset on kerätty taulukkoon 2.

Taulukoissa käytetään seuraavia lyhenteitä: p.o.: suun kautta apuaine: fysiologinen suolaliuos

Testiyhdisteet: A * l-[2-{bis(4-fluorifenyyli)metoksi)etyyli]-4-(2-prope-nyyli)piperatsiini·2HC1 n 85266 B = l-[2-{4-(fluorifenyyli)metoksi}etyyli]-4-(2-propynyyli)-piperatslini·2HC1 GBR = 1-[2((bis (4-fluorifenyyli)metoksi}etyyli]-4-(3-fenyyli-propyyli)piperatsiini·HCl

Yhdisteet A ja B ovat esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä. Lyhenteellä GBR merkitty yhdiste on se yhdiste, joka on esitetty "Chemical Abstracts":in tiivistelmässä 104, 141 709 r ja FI-patenttijulkaisussa 69839 sivun 3 viimeisenä yhdisteenä.

Taulukko 3

Yhdiste 3H-spiperoni- Erityyppisten liikkeiden jakautuminen sitoutumisen prosentteina, kumulatiivisen aktiivi-esto suuden ollessa 100 % IC50 (nM) (spontaani liikunta-aktiivisuus) ______vaakatason nousulilkkeet pakkoliikkeet

Apuaine - 60 13 27 1 10500 70 10 20 2 HIOO 62 13 25 BGR 610 43 12 45 12 85266

Taulukko 4

Antidepressiivinen, antlkollnerglnen aktiivisuus hiirillä

Yhdiste ED50 mg/kg p.o. (95 %:n fysiologinen raja)

Anti-immobilisointi- Oksotremoriini-inhibointi-aktiivisuus aktiivisuus 1 7,4 tehoton a 2 14,2 tehoton a GBR 15,2 9,4 a = 60 mg/kg annos p.o.

Yllä esitetyistä tuloksista voidaan vetää seuraavat johtopäätökset :

Taulukko 3 osoittaa, että esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste päinvastoin kuin lyhenteellä GBR merkitty tunnetun tekniikan mukainen yhdiste, el käytännöllisesti katsoen lainkaan vaikuta spiperonisitoutumisen aktiivisuuteen.

Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden etu suhteessa tunnetun tekniikan mukaisiin yhdisteisiin onkin siinä, että ne eivät vaikuta dopamlinireseptoreihin.

Lyhenteellä GBR merkityllä yhdisteellä on merkittävä dopamiinireseptori-aktiivisuus sen lisäksi, että se estää dopamiinin oton, kun taas keksinnön mukaisella yhdisteellä on pelkästään dopamiinin ottoa estävä vaikutus. Niinpä esillä olevien yhdisteiden käytön yhteydessä ei esiinny reseptorin kanssa tapahtuvan vuorovaikutuksen aiheuttamia sivuvaikutuksia.

Taulukossa 4 on esitetty esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden lisäetu suhteessa tunnettuihin yhdisteisiin. Ne ovat tehokkaampia kuin yhdiste "GBR" anti-immobilisaatio-testissä, joka kuvastaa antidepressiivistä aktiivisuutta. Lisäksi erona tunnettuihin yhdisteisiin niillä ei ole anti- i3 8 5 2 6 6 kolinergista aktiivisuutta. Tunnettujen yhdisteiden antiko-linerginen aktiivisuuden vuoksi voidaan odottaa samankaltaisia ei-toivottuja sivuvaikutuksia kuten trisyklisten masennusten vastaisten aineiden kohdalla, nimittäin esimerkiksi kardiaalistoksisuutta, sopeutumisvaikeuksia jne. Annettaesa esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä näitä sivuvaikutuksia ei esiinny.

Yhteenvetona voidaan todeta, että esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden yllättävä vaikutus suhteessa tunnettuihin yhdisteisiin perustuu dopaminergisen aktiivisuuden laatuun sekä antikolinergisen aktiivisuuden puutteeseen. Esillä olevilla yhdisteillä on selvä selektiivisesti dopa-miinin ottoa estävä vaikutus, kun taas tunnetun tekniikan mukaisilla yhdisteillä on taipumus vuorovaikuttaa dopamiini-reseptoreiden kanssa. Käytettäessä tunnetun tekniikan mukaisia yhdisteitä esiintyy antikolinergista aktiivisuutta sivuvaikutuksena, mikä suuressa määrin rajoittaa niiden käyttökelpoisuutta eräissä tapauksissa.

Keksinnön mukaisesti yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että a) yleisen kaavan (II) R2 I r4 R5 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1# R2, R3, R4 ja Rg merkitsevät samaa kuin yllä ja Y merkitsee OM-ryhmää (jossa M merkitsee alkalimetallia, mieluummin litiumia, kaliumia tai natriumia tai MgHlg-ryhmää, jossa Hlg merkitsee halogeenia) tai Y merkitsee hydroksyyliryhmää, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) 85266 X-(CH2)n-N N-R5 \_/ (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rg ja n merkitsevät samaa kuin yllä ja X merkitsee halogeenia tai alkyyli-sulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmää, kun Y merkitsee OM-ryhmää, tai X merkitsee halogeenia tai hydrok-syyli-, alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmää, kun Y merkitsee hydroksyyliryhmää, tai b) yleisen kaavan (IV) R, Hlg r3 B5 R‘ mukainen yhdiste, jossa kaavassa R2, R3, R4, Rg ja Hlg merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (V) Y-(CH,)n-N N-R, <v) mukaisen piperatsiinl-johdannaisen kanssa, jossa kaavassa R6 ja n merkitsevät samaa kuin yllä ja Y merkitsee hydroksyyliryhmää tai OM'-ryhmää, jossa M' merkitsee alkalimetal-lia, tai c) yleisen kaavan (VI) is 85266

R, 0-(CH2)n-Z

R2·^—' I Ri (vi) «5 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1, R2, R3, R^, Rg ja n merkitsevät samaa kuin yllä ja z merkitsee halogeenia tai alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmää, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VII) /-\ HN N-Rc (vii) \_V 6 mukaisen piperatsiini-johdannaisen kanssa, jossa kaavassa Rg merkitsee samaa kuin yllä, tai d) yleisen kaavan (VIII) 0-(CH2)n-N/ NH R) R3 N /

Rs mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^, R2, R3, R^, Rg ja n merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IX) Z - R6 (IX) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Z ja Rg merkitsevät samaa kuin yllä, tai ie 85266 e) pelkistetään yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^, R2, R3, R4, Rg ja n merkitsevät samaa kuin yllä ja Rg merkitsee C3_g-alkynyyliryhmää, haluttaessa osittain tai kokonaan yleisen kaavan (I) mukaiseksi ryhmäksi, jossa Rg merkitsee C3_g-alkenyyliryhmää ja R^, R^, R3, R4, Rg ja n merkitsevät samaa kuin yllä, ja haluttaessa muunnetaan näin saatu tuote, joka on valmistettu käyttämällä jotakin menetelmistä a) - e) happoadditio-suolaksi orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla tai kva-ternaariseksi ammoniumsuolaksi kvaternisointiaineella tai haluttaessa muunnetaan happoadditiosuolan tai kvaternaarisen ammoniumsuolan muodossa saatu tuote vastaavaksi vapaaksi emäkseksi ja/tai haluttaessa muunnetaan vapaa emäs sen hap-poadditiosuolaksi tai kvaternaariseksi ammoniumsuolaksi.

Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat sisältää yhden tai useamman epäsymmetrisen hiiliatomin ja se voi siitä syystä esiintyä erilaisissa stereoisomeerisissä muodoissa. Siten keksinnön mukaiset yleisen kaavan (I) yhdisteet voivat olla emäksiä, happoadditiosuoloja, kvaternaarisia ammonium-suoloja, rasemaatteja, erotettuja optisia isomeerejä tai niiden seoksia ja solvaatteja, esim. hydraatteja.

Lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa käyttämällä kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä.

Yleisen kaavan (II) mukaiset bentshydrolit, jossa kaavassa Y merkitsee hydroksyyliryhmää tai OMgHlg-ryhmää, jossa Hlg merkitsee halogeenia, voidaan valmistaa esim. saattamalla sopivat karbonyyliyhdisteet reagoimaan Grignard-reagenssien kanssa [ks. esim.: M.S. Kharasch et ai.: Grignard Reactions of Nonmetallic Substances, Ed. Prentice-Hall Inc., s. 138 -143 (1954)].

Yleisen kaavan (V) mukaiset alkoholit voidaan valmistaa esim. alkyloimalla yleisen kaavan (VII) mukaiset monosubstl-tuoidut piperatsiinit yleisen kaavan Hlg-(CH2)n-OH mukaisilla haloalkanoleilla, jossa kaavassa symboleilla n ja Hlg on yllä määritelty merkitys.

i7 8 5266

Yleisen kaavan (III) mukaiset halidi-johdannaiset voidaan valmistaa esim. siten, että yleisen kaavan (V) mukaiset alkoholit saatetaan reagoimaan tionyylikloridin kanssa [O. Hromatka et ai., Monatshefte 87, 701 (1956)].

Yleisten kaavojen (II) ja (V) mukaiset alkoksidit, joissa kaavoissa Y merkitsee OM'-ryhmää ja M' merkitsee alkalime-tallia, voidaan valmistaa sopivista alkoholeista [ks. esim. Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie Vl/2, 6-34 (1963)] alkalimetallien, alkalimetallihydridien tai alkali-metalliamidien kanssa.

Yleisen kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden valmistusta ovat selostaneet esim. K. E. Hamlin et ai. [J. Am. Chem. Soc. 71, 2731 (1949)] tai R. Baltzly et ai. [J. Org. Chem. 14, 775 (1949) ].

Yleisen kaavan (VI) mukaiset eetteriyhdisteet voidaan valmistaa esim. käyttämällä Sugasawan mukaista menetelmää [Org. Synth. 33, 11 (1953)].

Yleisten kaavojen (VII) ja (Vili) mukaiset monosubstituoidut piperatsiini-johdannaiset voidaan syntetisoida esim. niiden menetelmien mukaisesti, joita ovat selostaneet Kiichi Fujii [J. Pharm. Soc. Japan TA, 1049 (1954)], H. W. Stewart [J. Org. Chem. Γ3 (1948)] tai T. Irikura [J. Med. Chem. li., 801 (1968)] samoin kuin BE-patenttijulkaisun 549,420 mukaisesti.

Keksinnön mukaisen menetelmän a) mukaisesti yleisen kaavan (II) yhdiste, jossa kaavassa R^, R2, Rj, R4 ja R,. merkitsevät samaa kuin yllä ja Y merkitsee OMgHlg-ryhmää, jossa Hlg on halogeeni, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen piperatsiini-johdannaisen kanssa, jossa kaavassa Rg ja n merkitsevät samaa kuin yllä ja X merkitsee halogeenia tai alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmää, vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa. Yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktiivisena johdannaisena voidaan käyttää sen mesy- ie 85266 laattia, tosylaattia, etenkin kloridia tai bromidia. Edullisesti tämä reaktio suoritetaan inertin kaasun, kuten typen tai argonin atmosfäärissä. Käyttökelpoisia liuottimia ovat esim. alifaattiset tai alisykliset eetterit, kuten di(n-butyyli)-eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, alifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt, kuten n-heksaani, ligroiini, bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, samoin kuin dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosforiamidi ja näiden liuottimien seokset.

Kun Y merkitsee yleisen kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä hydroksyyli-ryhmää ja käytetään yleisen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden yllä mainittuja reaktiivisia johdannaisia, silloin reaktio suoritetaan etenkin sellaisen epäorgaanisen tai tertiaarisen orgaanisen emäksen läsnäollessa, joka pystyy sitomaan reaktiossa vapautuneen hapon. Happoa sitovana aineena voidaan käyttää myös yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen ylimäärää. Tämä reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa tai ilman mitään liuotinta.

Kun sekä X että Y ovat hydroksyyliryhmiä, silloin kondensaa-tio suoritetaan etenkin epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai niiden happoadditiosuolojen läsnäollessa, joita yleensä käytetään eetterin muodostamisen edistämiseksi, atmosfäärisessä paineessa tai alennetussa paineessa samalla, kun muodostunut vesi tislataan pois atseotrooppisesti. Sopivia liuottimia ovat esim. aromaattiset tai alifaattiset hiilivedyt, kuten n-heptaani, tolueeni tai ksyleeni samoin kuin alifaattiset tai alisykliset eetterit, kuten di(n-butyyli)-eetteri, dioksaani ja vastaavat.

Keksinnön mukaisen menetelmän b) mukaisesti yleisen kaavan (IX) mukainen bentshydryylihalidi, etenkin kloridi tai bro-midi saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (V) mukaisen pipe-ratsiini-johdannaisen kanssa, jossa substituenteilla on yllä määritellyt merkitykset, menetelmässä a) esitetyissä olosuhteissa. Reaktion päätyttyä tuote eristetään. Reaktioseos voidaan viimeistellä esim. siten, että seos kaadetaan veteen i9 8 5 2 6 6 ja tuote erotetaan liuotlnuuttamalla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kunnes se on vapaa halogeenista, kuivatetaan ja haihdutetaan. Näin saatu raaka tuote puhdistetaan esim. kromatografolmalla ja/tal uudelleenklteyttämällä.

Keksinnön menetelmän c) mukaisesti yleisen kaavan (VI) mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen, etenkin mesy-laatti, tosylaatti, bromidi tai kloridi, jossa kaavassa substituenteilla on yllä määritellyt merkitykset, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VII) mukaisen 1-alkyyli-, 1-alke-nyyli- tai 1-alkynyylipiperatsiini-johdannaisen kanssa, jossa kaavassa Rc merkitsee samaa kuin yllä. Tämä reaktio suo-

O

ritetaan etenkin orgaanisessa liuottimessa, sellaisen emäksen läsnäollessa, joka pystyy sitomaan reaktiossa vapautuneen hapon. Tähän reaktioon sopivia liuottimia ovat esim. hiilivedyt, kuten ligroiini, bentseeni, tolueeni tai ksylee-ni, halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, eetterit, kuten dioksaani, alkoholit, kuten etanoli, esterit, kuten etyyliasetaatti, happoamidit, kuten dimetyyliformamidi, ke-tonlt, kuten asetoni tai metyyli-isobutyyliketoni, tai näiden liuottimien seokset. Happoa sitovina aineina voidaan käyttää epäorgaanisia tai tertiaarisia orgaanisia emäksiä, esim. alkalimetallikarbonaatteja ja -hydroksideja, trietyy-liamiinia, pyridiiniä ja vastaavia tai yleisen kaavan (VII) mukaisen piperatsiinijohdannaisen ylimäärää. Viimeksi mainitun ylimäärää voidaan käyttää myös liuottimena. Reaktio voidaan suorittaa 20°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, mahdollisesti katalysaattorin läsnäollessa. Katalysaattorina voidaan käyttää esim. alkalimetallijodide- ja·

Suoritettaessa keksinnön menetelmää d) 1-bentshydryylioksi-alkyylipiperatsiini saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa, edullisesti samoissa olosuhteissa kuin menetelmässä c).

Keksinnön menetelmän e) mukaisesti yleisen kaavan (I) mukainen uusi yhdiste, jossa kaavassa R^, Rj, R^, R4, Rg ja n 20 8 5 266 merkitsevät samaa kuin yllä ja Rg merkitsee C3_g-alkynyyli-ryhmää, voidaan haluttaessa muuntaa joksikin muuksi yleisen kaavan (I) mukaiseksi uudeksi yhdisteeksi, nimittäin vastaavaksi alkenyyli- tai alkyyli-johdannaiseksi pelkistämällä osittain tai kokonaan kolmoissidos. Kun tätä pelkistystä jatketaan siihen asti, kunnes yksi mooli vetyä on absorboitunut, esim. katalysaattorin läsnäollessa, jota voidaan käyttää tyydyttämään osittain kolmoissidos, silloin saadaan uusia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Rg on alkenyyli-ryhmä. Tähän tarkoitukseen sopivia katalysaattoreita ovat esim.: Raney-nikkeli-katalysaattori, joka on myrkytetty sinkkiasetaatilla ja jota käytetään piperidiinin läsnäollessa, tai Lindlarin katalysaattori (Pd(CaC03)Pb0) kinoliinin läsnäollessa. Suoritettaessa pelkistys kolmois-sidoksen täydelliseen tyydyttymiseen asti saadaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Rg merkitsee alkyyli-ryhmää. Tämä pelkistys suoritetaan edullisesti katalyyttisen hydrauksen avulla. Tähän hydraukseen sopivia katalysaattoreita ovat esim. metallit, kuten rutenium, palladium, platina, nikkeli, rauta, kupari, koboltti, kromi, sinkki, molybdeeni, wolframi ja vastaavat, tai näiden metallien oksidit ja sulfidit. Katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa myös katalysaattoreiden läsnäollessa, jotka on ensin seostettu kantoaineen pinnalle. Sopivia kantoaineita ovat esim. hiili, piidioksidi, aluminiumoksidi samoin kuin maaalkalimetallien karbonaatit ja sulfaatit. Edullisesti pelkistys suoritetaan hydraamalla palladium-, platina- tai Raney-nikkeli-katalysaattorin läsnäollessa reaktion suhteen inertissä lluottimesssa. Sopivia liuottimia ovat esim. alemmat ali-faattiset alkoholit, eetterit, esterit sekä alifaattiset, sykloalifaattiset ja aromaattiset hiilivedyt tai näiden liuottimien seokset. Hydraus suoritetaan atmosfäärisessä tai korkeammassa paineessa 20*C:n ja reaktloseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa. Pelkistystä jatketaan, kunnes laskettu määrä vetyä on absorboitunut, sitten katalysaattori suodatetaan, suodos haihdutetaan ja näin saatu tuote puhdistetaan tislaamalla ja/tal uudelleenkiteyttämällä.

2i 8 5 266

Haluttaessa yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoaddi-tiosuoloiksi tai kvaternaarisiksi ammoniumsuoloiksi tunnetulla tavalla. Happoadditiosuolojen valmistamiseksi voidaan käyttää epäorgaanisia tai orgaanisia happoja, esim. vetyha-lideja, kuten vetykloridia, vetybromidia ja vastaavia, rikkihappoa ja fosforihappoa, muurahais-, etikka-, propioni-, oksaali-, glykoli-, maleiini-, fumaari-, meripihka-, viini-, askorbiini-, sitruuna-, omena-, salisyyli-, bentsoe-, kaneli-, asparagiini-, glutamiini-, N-asetyyliasparagiini- tai N-asetyyliglutamiinihappoa samoin kuin alkaanisulfonihappo-ja, kuten metaanisulfonihappoa ja areenisulfonihappoja, kuten p-tolueenisulfonihappoa ja vastaavia.

Happoadditiosuolat voidaan valmistaa esim. siten, että sopiva happo lisätään liuokseen, joka sisältää yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä inertissä liuottimessa, esim. se etanoliseen liuokseen, sitten näin saatu suola saostetaan lisäämällä edullisesti veteen sekoittumatonta orgaanista liuotinta, kuten etyylieetteriä.

Kvaternaaristen suolojen valmistamiseksi voidaan käyttää etenkin alempaa alkyyli-, alkenyyli- tai bentsyyllhalidia tai alkyylisulfaattia. Kvaternisointi suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, edullisesti esim. asetonissa, asetonit-riilissä, etanolissa tai näiden seoksessa huoneenlämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa. Näin muodostettu kvaternaarinen suola eristetään, esim. suodattamalla ja puhdistetaan haluttaessa uudelleenkiteyttämällä.

Keksinnön mukaiset yhdisteet muunnetaan farmaseuttisiksi koostumuksiksi. Nämä koostumukset voidaan käyttää oraalisesti, rektaalisesti ja/tai parenteraalisesti. Oraalisessa käytössä koostumus voidaan valmistaa tablettien, rakeiden tai kapseleiden muodossa. Oraalisten koostumusten valmistamiseksi apuaineena voidaan käyttää esim. laktoosia tai tärkkelystä. Sopivia side- tai granulointiainelta ovat esim. gelatiini, natrlumkarboksimetyyliselluloosa, metyylisellu- 22 8 5266 loosa, polyvinyylipyrrolidoni tai tärkkelyskumi. Hajotusai-neeksi voidaan lisätä etenkin perunatärkkelystä tai mikroki-teistä selluloosaa, mutta myös ultra-amylopektiiniä tai formaldehydi-kaseiinia voidaan käyttää. Talkkia, kolloidista piihappo, steariinia samoin kuin kalsium- tai magnesiumstea-raattia tai vastaavia voidaan käyttää antiadhesiivisena tai 1lukuaineena.

Tabletit voidaan valmistaa esim. märkägranuloimalla ja puristamalla tämän jälkeen. Seos, joka sisältää aktiiviset aineosat ja apuaineet ja mahdollisesti osan hajotusainetta, granuloidaan yhdessä sideaineiden vesi-, etanoli- tai vesi-etanoliliuoksessa sopivassa laitteessa, sitten granulaatti kuivatetaan. Tämän jälkeen muut hajotus-, liuku- ja antiad-hesiiviset aineet sekoitetaan kuivatettuun granulaattiin ja seos puristetaan tableteiksi. Mahdollisesti tabletit varustetaan jakouralla. Tabletit voidaan valmistaa myös puristamalla suoraan seos, joka sisältää aktiivisen aineosan yhdessä tarvittavien lisäaineiden kanssa. Haluttaessa tabletit voidaan muuntaa rakeiksi käyttämällä suoja-, maku- ja väriaineita, kuten sokeria, selluloosajohdannaisia (metyyli- tai etyyliselluloosaa tai natriumkarboksimetyyliselluloosaa), polyvinyylipyrrolidonia, kalsiumfosfaattia, kalsiumkarbo-naattia, elintarvikeväriaineita, aromiaineita, rautaoksidi-pigmenttejä ja vastaavia, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisessa teollisuudessa. Kapselien valmistamiseksi aktiivisten aineosien ja lisäaineiden seos täytetään kapseliin.

Rektaalista käyttöä varten koostumus valmistetaan supposito-rion muodossa. Aktiivisen aineosan lisäksi suppositorio sisältää myös apuaineperusmateriaalin, niin kutsuttu "adeps pro suppositorio" (rasvaa suppositoriota varten). Apuaineina voidaan käyttää kasvirasvoja, kuten kovetettuja kasviöljyjä ja Ci2-ie-rasva^aPP°jen triglyseridejä, etenkin tavaramerkillä Witespola markkinoitavia apuaineita. Aktiivinen aineosa jaetaan homogeenisesti sulatettuun apualnemassaan ja sitten suppositoriot valmistetaan valamalla.

23 8 5266

Parenteraaliseen käyttöön koostumus valmistetaan injektoitavan liuoksen muodossa. Injektoitavien liuosten valmistamiseksi aktiiviset aineosat liuotetaan tislattuun veteen ja/tai erilaisiin liuottimiin, esim. glykolieettereihin, mahdollisesti liukenevaksi tekevän aineen, kuten polyoksi-etyleenisorbitaanimonolauraatin, -mono-oleaatin tai -mono-stearaatin (Tween 20, Tween 60 ja Tween 80) läsnäollessa. Lisäksi injektoitava liuos sisältää myös erilaisia lisäaineita, kuten säilöntäaineita, esim. bentsyylialkoholia, metyyli- tai propyyli-4-hydroksibentsoaattia, bentsalko-niumkloridia, fenyylielohopeaboraattia ja vastaavia, samoin kuin antioksidantteja, esim. askorbiinihappoa, tokoferolia, natriumpyrosulfaattia ja mahdollisesti kompleksin muodostavia aineita, kuten etyleenidiamiinitetra-asetaattisuolaa metallin pienten määrien sitomiseksi, samoin kuin puskureita pH-arvon säätämiseksi ja mahdollisesti paikallisia puudutus-aineita, esim. lidokaiinia. Keksinnön mukaista aktiivista ainetta sisältävä injektoitava liuos suodatetaan ennen sen täyttämistä ampulliin ja steriloidaan täyttämisen jälkeen.

Päivittäiset annokset riippuvat potilaan tilasta ja hoidettavasta sairaudesta ja ne ovat yleensä täysikasvuisille 5 -200 mg oraalisessa käytössä.

Keksinnön kohteena on myös menetelmä sairauksien hoitamiseksi, jotka johtuvat dopamiinitason laskusta, s.o. dopaminer-gisen järjestelmän hypofunktiosta. Tässä menetelmässä käytetään terapeuttisesti tehokas määrä yleisen kaavan (I) mukaista 1,4-disubstituoitua piperatsiini-johdannaista tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai sen kvaternaarista ammoniumsuolaa tällaisen hoidon tarpeessa olevalle potilaalle.

Keksintöä havainnollistetaan yksityiskohtaisesti seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä.

24 8 5266

Esimerkki 1 1-[2-[bis (4-fluorifenyyli)-metoksi]etyyli]-4-(2-propenyyli-piperatsiini-dihydrokloridin valmistus

Suspensiota, jossa on 2,4 g 50 %:sta natriumhydridiä (öljy-dispersio) ja 11,0 g 4,4'-difluoribentshydrolia 60 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen argon-atmosfäärissä 15 minuutin ajan, sitten siihen lisätään annoksittain liuos, jossa on 9,4 g 1-(2-kloorietyyli)-4-(2-propenyyli)piperatsiinia 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen vielä 2 tunnin ajan, sitten se jäähdytetään ja lisätään 40 ml vettä. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vapaaksi kloridista vedellä, kuivatetaan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan Kieselgel-pyl-väällä käyttämällä eluenttina bentseenin ja metanolin seosta. Sopivat fraktiot haihdutetaan, jäännös liuotetaan vedettömään isopropanoliin ja aiottu suola seostetaan lisäämällä eetteripitoista vetykloridiliuosta . Dihydrokloridi sulaa 189 - 191*C:ssa.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C22H26F2N2° (emäs): C 70,94, H 7,04, F 10,20, N 7,52 % saatu: C 70,77, H 7,11, F 10,40, N 7,63 %.

Esimerkki 2 1—[2—[(4-kloorifenyyli)-(4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]-4-(2-propenyyli)piperatsiini-dihydrokloridin valmistus

Seosta, jossa on 18,0 g 2-[(4-kloorifenyyli)-(4-fluorife-nyyli)metoksi]etyyli-kloridia, 6,3 g 1-allyyliplperatsiinia, 8,3 g jauhettua vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 0,83 g ka-liumjodidia 170 mlrssa metyyli-isobutyyliketonia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen sekoittaen 15 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa. vettä lisätään reaktioseokseen, joka uutetaan sitten bentseenlllä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivatetaan 25 85266 vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan vedettömään eetteriin. Eetteriliuos käsitellään vetykloridin eetteriliuoksella, saostunut suola suodatetaan ja kuivatetaan, jolloin saadaan aiottu dihydroklori-di, sp. 199 - 200*C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C22H26C^FN2° (emäs): C 67,94, H 6,74, Cl 9,12, N 7,20, F 4,89 % saatu C 68,10, H 6,53, Cl 9,30, N 7,08, F 5,10%.

Seuraavat yhdisteet valmistetaan yllä esitetyssä esimerkissä esitetyllä tavalla: a) 1-[2-[3-nitro-4-[4-(2-propenyyli)piperatsin-l-yyli-fenyy-li]-fenyylimetoksi]etyyli]-4-(2-propenyyli)-piperatsiini-tetramaleaatti, sp. 109 -H2eC, valmistetaan saattamalla 2- [(4-kloori-3-nitrofenyyli)-fenyylimetoksi]etyyli-kloridi reagoimaan l-(2-propenyyli)piperatsiinin kanssa.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C2gH3gN503 (emäs): C 68,88, H 7,77, N 13,85 % saatu C 68,67, H 7,84, N 13,97 %.

b) 1—[2—[(4-kloorifenyyli)-(4-fluorifenyyli)metoksi]etyy-li]-4-(2-propynyyli)piperatsiini-dihydrokloridi, sp. 186 -188*C, valmistetaan saattamalla 2-[(4-kloorifenyyli)-(4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli-kloridi reagoimaan l-(2-pro-pynyyli)piperatsiinin kanssa.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C22H24C1FN20 (emäs): C 68,29, H 6,25, Cl 9,16, F 4,91, N 7,24 % saatu C 68,47, H 6,38, Cl 9,00, F 4,77, N 7,32 %.

c) l-[2-[(3,4-dikloorifenyyli)fenyylimetoksiJetyyli]-4-(2-propynyyli)piperatsiini-dihydrokloridi, sp. 201 - 203*C, voidaan valmistaa saattamalla 2-[(3,4-dikloorifenyyli)fe- 26 85266 nyylimetoksijetyyli-bromidi reagoimaan l-(2-propynyyli)pi-peratsiinin kanssa.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C22H24C12N2° iemäs): C 65,71, H 6,00, Cl 17,58, N 6,95 % saatu C 65,60, H 6,11, Cl 17,33, N 7,13 %.

d) 1—[2—[(4-bromifenyyli)-(4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]-4-(2-propynyyli)piperatsiini-dihydrokloridi, sp. 179 - 181"Cm valmistetaan saattamalla 2-[(4-bromifenyyli)-(4-fluorifenyyli)metoksi]etyyliJbromidi reagoimaan l-(2-propy-nyyli)piperatsiinin kanssa.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C22H24BrFN20 (emäs): C 61,26, H 5,61, Br 18,53, F 4,40, N 6,49 % saatu C 61,17, H 5,83, Br 18,44, F 4,61, N 6,40 %.

e) 1—[2—[(4-fluorifenyyli)-fenyylimetoksi]etyyli]-4-(2-pro-pynyyli)piperatsiini-dihydrokloridi, sp. 186 - 187*C, valmistetaan saattamalla 2-[(4-fluorifenyyli)-fenyylimetoksi]-etyyli-kloridi reagoimaan 1-(2-propenyyli)piperatsiinin kanssa.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C22H25FN20 (emäs): C 74,97, H 7,15, F 5,39, N 7,95 % saatu C 75,21, H 7,34, F 5,55, N 7,79 %.

f) 1-[2-[bis(4-kloorifenyyli)metoksi]etyyli-4-(2-propynyy-li)piperatsiini-dihydrokloridl, sp. 194 - 196*C, valmistetaan saattamalla 2-[bis(4-kloorifenyyli)metoksi]etyyli-to-sylaatti reagoimaan l-(2-propynyyli)piperatsiinin kanssa.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C22H24C12N20 (emäs): C 65,51, H 6,00, Cl 17,58, N 6,95 % saatu C 65,69, H 5,87, Cl 17,45, N 6,84 %.

27 8 5 2 6 6

Esimerkki 3 1-[2-[1-(2,5-dimetyylifenyyli)-1-fenyylipropoksi]etyyli]-4-(2-propenyyli)piperatsiini-divetyfumaraatin valmistus

Seokseen, jossa on 10,6 g 1-[2-[1-(2,5-dimetyylifenyyli)-l-fenyylipropoksi]etyyli]piperatsiinia ja 4,6 g vedetöntä, jauhettua kaliumkarbonaatti 90 ml:ssa vedetöntä bentseeniä, lisätään tipoittain miedossa palautusjäähdytyksessä 3,6 g allyylibromidia, joka on liuotettu 10 ml:aan bentseeniä, sitten reaktioseosta keitetään vielä tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisätään vettä, orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Haihdutusjäännöksen vedetön etanoliuos käsitellään eta-nolipitoisella fumaarihappoliuoksella. Kiinteä sakka kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan aiottu divety-fumaraatti, sp. 202 - 204eC.

Analyysi; laskettu yhdisteelle C2gH3gN20 (emäs): C 79,54, H 9,24, N 7,14 % saatu C 79,31, H 9,28, N 7,30 %.

Esimerkki 4 1-[2-[bis(4-fluorifenyyli Jmetoksi]etyyli]-4-(1-oksopropyy-li)piperatsiini-hydrokloridin valmistus 2,6 g propionyylikloridia, joka on liuotettu 10 ml:aan 1,2-dikloorietaania, lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 8,3 g l-[2-[bis(4-fluorifenyyli)metoksiJetyyli]piperatsiinia ja 4,2 ml trietyyliamiinia 80 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, minkä jälkeen seosta sekoitetaan vielä 30 minuutin ajan. Sitten reaktioseokseen lisätään vettä, orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä, kuivatetaan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etanoliin, siihen lisätään eetteripitoista vetyklori-diliuosta, minkä jälkeen saostunut suola suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan aiottu hyd-rokloridi, sp. 191 - 192eC.

28 85266

Seuraavat yhdisteet valmistetaan vastaavalla tavalla käyttämällä sopivia lähtöaineita: a) 1-[2-(difenyylimetoksi)etyyli]-4-(l-okso-2-propenyyli)-piperatsiini-hydrokloridi, sp. 189 - 190eC,

Pelkistämällä yllä mainitut yleisen kaavan (I) mukaiset hap-poamidityyppiset yhdisteet voidaan saada vielä muita sopivia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä: b) 1-[2-(difenyylimetoksi)etyyli]-4-(2-propenyyll)piper-atsiinidihydrokloridi, jonka fysikaaliset ominaisuudet ovat samat kuin esimerkissä 13 esitetyn yhdisteen.

Esimerkki 5 1-[2-[1-bis(4-fluorifenyyli)etoksi]etyyli]-4-(2-propenyyli)-piperatsiini-dihydroklorldin valmistus 4,6 g 4·-fluoriasetofenonia, joka on liuotettu 10 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 20,0 ml 1,5 M 4-fluorimagnesiumbromidia tetrahydrofuraanis-sa. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen vielä tunnin ajan, sitten se jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja lisätään liuos, jossa on 5,7 g 1-(2-kloorietyyli)-4-(2-propenyyli)-piperatsiinia 45 ml:ssa ksyleeniä, minkä jälkeen seosta keitetään vielä 3 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan veteen, orgaaninen kerros erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan kahdesti 25 ml:11a ksyleeniä. Hapan vesiliuos alkaloidaan lisäämällä ammoniumhydroksidiliuosta ja uutetaan eetterillä. Yhdistetty eetterifaasi kuivatetaan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös kromato-grafoidaan Kieselgel-pylväällä käyttämällä eluenttina kloroformin ja metanolin 98:2-seosta. Sopivat fraktiot yhdistetään, haihdutetaan paineessa ja dihydrokloridisuola seostetaan lisäämällä vetykloridin eetteripitoista liuosta. Kiteiden suodattamisen ja kuivattamisen jälkeen saadaan aiottu tuote, sp. 187 - 189,5*C.

Analyysi; laskettu yhdisteelle C23H28F2N2° (em**s>: 29 8 52 66 C 71,47, H 7,30, F 9,83, N 7,25 % saatu C 71,60, H 7,37, F 9,75, N 7,30 %.

Esimerkki 6 1-[2-[bis(4-kloorifenyyli)metoksi]etyyli]-4-(2-propenyyli)-piperatsiini-dihydrokloridin valmistus 8,5 g 4-(2-hydroksietyyli)-1-(2-propenyyli)-piperatsiinia, joka on 30 mlrssa metanolia, saatetaan reagoimaan natiumme-toksidin (2,7 g) kanssa, minkä jälkeen metanoli tislataan pois reaktioseoksesta. Jäännökseen lisätään 100 ml toluee-nia, minkä jälkeen seos vapautetaan metanolin tähteistä tislaamalla atseotrooppisesti (n. 20 ml tolueenia tislataan pois). Jäännökseen lisätään tipoittain liuos, jossa on 14,1 g 4,4'-diklooribentshydryylikloridia 30 ml:ssa tolueenia, seosta keitetään palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan, sitten se jäähdytetään ja siihen lisätään vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivatetaan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös otetaan vedettömään eetteriin, sitten lisätään ve-tykloridin eetteripitoista liuosta. Sakka suodatetaan ja kiteytetään uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saadaan aiottu dihydrokloridi, sp. 218,5 - 220eC.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C22H26C^2N2° (emäs): C 65,18, H 6,47, Cl 17,49, N 6,91 % saatu C 65,31, H 6,52, Cl 17,29, N 6,83 %.

Seuraavat yhdisteet, joissa R5 merkitsee vetyä, n on 2 ja Rg merkitsee 2-propenyyliä, valmistetaan esimerkissä 6 esitetyllä menetelmällä sopivista lähtöaineista.

30 85266 m o O CTiOCVJCOf^r-^-COrvj oooiTiO>oc^-cnr^ ·· OJOJOJt— *— CV)t— t— t—

. I I I I I I I I I

r^COOvOOJiTiror^T- • o σ>ο ιλ σ' σ' > cr> Γ'' W OJ ^ C\l r r τ- *— r— t-

3 ΐ ie s S S

nj r—tr—IlHi-HrH i—•'“ji—(Γ|3 -H OOUOOO g O 1

Q xxxxx:r.5x-P

^ CMCUOJOJCUCVJrgojX

x L· h O Cu Cl, Cl·

I I III I

X ·4·-3·Χ-3·^}·-ί·Χ^·Χ

•H

o £

i3-H

X c ui : . oj 3 M Cu : " o -Q O o

ΓΛ III

::: x χχχγλχ — ^3-χγλ ΓΛ

- * rH f—t Cu X

O o o o CU I I II ,

KOJXOXC^CNJXXX

Γ'Ί ‘ X rH &*

O O Cu Cu X

• - · r- III II

x x^^-a-xxjt^-x ‘ - /-N /-\ /'—V /“> ✓ L /—N ^ /-\ •ö OT3 0) t-ι ha X -H -o 31 85266

Esimerkki 7 a) 1-[2-[bis (4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]-4-(2-metyyli- 2-propenyyli)piperatsiini-dihydrokloridin valmistus

Seosta, jossa on 6,6 g 1-[2-[bis(4-fluorifenyyli)metoksi]-etyyli]piperatsiinia, 3,0 g jauhettua vedetöntä kaliumkarbonaattia, 2,0 g 3-kloori-2-metyylipropeenia ja 70 ml vedetöntä asetonia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen sekoittaen 6 tunnin ajan, sitten asetoni tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännös otetaan veteen ja uutetaan bentseenillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivatetaan vedettömän kaliumkarbonaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla Kieselgel-pyl-väällä käyttämällä eluenttina kloroformia. Sopivien fraktioiden haihduttamisen jälkeen aiottu dihydrokloridi saostuu lisättäessä vetykloridin eetteripitoista liuosta, sp. 197 -199 eC.

Emäs vapautetaan dihydrokloridista lisäämällä laimeaa ammo-niumhydroksidin vesiliuosta.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C23H28F2N2° (emäs): C 71,48, H 7,30, F 9,83, N 7,25 % saatu C 71,60, H 7,35, F 9,74, N 7,33 %.

Esimerkki 8 l-[2-(difenyylimetoksi)etyyli]-4-(2-propenyyli)piperatsiini-dihydrokloridin valmistus

Liuos, joka sisältää 16,7 g l-[2-(difenyylimetoksi)etyyli]- 4-(2-propynyyli)piperatsiinia, 0,4 g sinkkiasetaattidihyd-raattia ja 10 ml piperidiiniä 170 mlrssa metanolia, hydra-taan Raney-nikkelikatalysaattorin (3,0 g) läsnäollessa atmosfäärin paineessa. Lasketun vetymäärän absorboitumisen jälkeen katalysaattori suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös otetaan bentseeniin, pestään vedellä, kuivatetaan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla Kie- 32 85266 selgel-pylväälä käyttämällä eluenttina kloroformin ja meta-nolin 98:2-seosta. Sopivasta fraktiosta saadaan aiottu di-hydrokloridl lisäämällä vetykloridin eetteripitoista liuosta, sp. 204 - 206eC.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C22H28N2° (emäs): C 78,53, H 8,39, N 8,33 % saatu C 78,67, H 8,29, N 8,35 %.

Esimerkki 9 1-[2-[bis(4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]-4-(2-propynyyli)-piperatsiini-dihydrokloridin valmistus

Seosta, jossa on 33,2 g 1-[2-[bis(4-fluorifenyyli)metoksi]-etyyli]piperatsiinia, 15,5 g vedetöntä jauhettua kaliumkarbonaattia, 13,1 g 30-%:sta propargyylibromidin tolueenipi-toista liuosta ja 330 ml vedetöntä asetonia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin ajan, sitten se haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös otetaan veteen ja uutetaan bentseenillä. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivatetaan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla Kieselgel-pylväällä käyttämällä eluenttina kloroformia. Aiottu dihydrokloridi, sp. 187 - 188eC, saostetaan lisäämällä vetykloridin eetteripitoista liuosta emäksen eetteri-pitoiseen liuokseen.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C22H24F2N2° (emäs): C 71,33, H 6,53, F 10,26, N 7,56 % saatu C 71,41, H 6,47, F 10,12, N 7,58 %.

mällä vetykloridin eetteripitoista liuosta emäksen eetteri-pitoiseen liuokseen.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C22H24F2N2° (emas): C 71,33, H 6,53, F 10,26, N 7,56 % saatu C 71,41, H 6,47, F 10,12, N 7,58 %.

33 85266

Seuraavat yhdisteet valmistetaan sopivista lähtöaineista vastaavalla tavalla kuin yllä esitetyssä esimerkissä.

a) 1-(2-(difenyylimetoksi)etyyli]-4-(2-propynyyli)piperat-siini-dihydrokloridi, sp. 205 - 206eC.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C22H26N2° (emäs): C 79,00, H 7,84, N 8,38 % saatu C 79,20, H 7,78, N 8,19 %.

b) 1—[2—[(4-trifluorimetyylifenyyli)-(4-fluorifenyyli)metok-si]etyyli]-4-(2-propynyyli)piperatsiini, öljymäinen aine

Analyysi: laskettu yhdisteelle C23H24F4N2° C 65,70, H 5,75, F 18,8, N 6,66 % saatu C 65,86, H 5,76, F 18,20, N 6,51 %.

Esimerkki 10 1-[2-[(4-fluorifenyyli)-fenyy1imetoksi]etyyli]-4-(2-prope-nyyli)piperatsiini-dihydrokloridin valmistus 12,0 g 4-tolueenisulfonihappomonohydraattia ja 5,1 g 1—(2— hydroksietyyli)-4-(2-propenyyli)piperatsiinia liuotettuna 45 ml:aan dimetyyliformamidia lisätään liuokseen, jossa on 7,9 g 4-fluoribentshydrolia 150 ml:ssa tolueenia, minkä jälkeen seosta keitetään ja kondensaatioreaktiossa muodostunut vesi tislataan pois atseotrooppisesti. Reaktion päätyttyä (mitä seurataan ohutkerroskromatografian avulla) seos jäähdytetään ja uutetaan vedellä. Vesipitoinen faasi alkaloidaan lisäämällä väkevää ammoniumhydroksidin vesiliuosta ja uutetaan bentseenillä. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivatetaan vedettömän natriumsulfaatin päällä, suodatetaan kerroksen läpi, joka sisältää 50 g aluminiumoksidia, ja haihdutetaan. Jäännöksen vedettömässä eetterissä oleva liuos säädetään pH-arvoon 2,5 - 3 lisäämällä vetykloridin eetteripitoista liuosta. Sakka suodatetaan ja kiteytetään uudelleen metano- 34 85266 lista, jolloin saadaan aiottu dihydrokloridi, sp. 191 -192°C.

Analyysi; laskettu yhdisteelle C22H27FN2° (emäs); C 74,55, H 7,68, F 5,36, N 7,90 % saatu C 74,41, H 7,73, F 5,41, N 7,88 %.

Claims

35 85266

1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten yleisen kaavan (I) °-(CH2)n-N/ N-Rs κ2 I R/ r5 4 mukaisten 1,4-disubstituoitujen piperatsiinijohdannaisten samoin kuin näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additio- ja kvaternaaristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1, R2, Rj ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai halogeenia tai trihalometyyli-, alempaa alkyyli-, alempaa alkoksi-, nitro-, hydroksyyli-, fenyyli-C1_4-alkyylioksi- tai 1-(2-propenyyli-4-piperatsinyyli)-ryhmää, R5 merkitsee vetyä tai C1_4-alkyyliryhmää, Rg merkitsee C3_g-alkenyyli- tai -alkynyyliryhmää ja n on 2 tai 3, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan (II) 36 85266 AA "> R2 Rt Rs mukainen yhdiste, jossa kaavassa , R2, R3, R^ ja Rg merkitsevät samaa kuin yllä ja Y merkitsee OM-ryhmää (jossa M merkitsee alkalimetallia, mieluummin litiumia, kaliumia tai natriumia tai MgHlg-ryhmää, jossa Hlg merkitsee halogeenia) tai Y merkitsee hydroksyyliryhmää, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) χ-ΚΗ2>η-\3“Ρ5 cni) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rg ja n merkitsevät samaa kuin yllä ja X merkitsee halogeenia tai alkyyli-sulfonyyIloksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmää, kun Y merkitsee OM-ryhmää, tai X merkitsee halogeenia tai hydroksyyli-, alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmää, kun Y merkitsee hydroksyyliryhmää, tai b) yleisen kaavan (IV) R, Hlg r3 an r2 ' R‘ K5 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^, R2, R^, R^, Rg ja Hlg 37 85266 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (V) Y-(CH,)n-N ^J-R6 N_/ (V) mukaisen piperatsiini-johdannaisen kanssa, jossa kaavassa Rg ja n merkitsevät samaa kuin yllä ja Y merkitsee hydrok-syyliryhmää tai OM'-ryhmää, jossa M' merkitsee alkalimetal-lia, tai c) yleisen kaavan (VI) R, 0- (CK2)n-Z - Rs mukainen yhdiste, jossa kaavassa , R2, R3, R4, Rg ja n merkitsevät samaa kuin yllä ja z merkitsee halogeenia tai alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmää, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VII) HN^_N-R6 (VII) mukaisen piperatsiini-johdannaisen kanssa, jossa kaavassa Rg merkitsee samaa kuin yllä, tai d) yleisen kaavan (Vili) 38 85266 o-(CH2)nVnh .,4'Ä ...... Rs mukainen yhdiste, jossa kaavassa 1^, R2, R^, R^, Rg ja n merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IX) Z - R6 (IX) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Z ja Rg merkitsevät samaa kuin yllä, tai e) pelkistetään yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^, R2, R3, R4, R5 ja n merkitsevät samaa kuin yllä ja Rg merkitsee C3_6-alkynyyliryhmää, haluttaessa osittain tai kokonaan yleisen kaavan (I) mukaiseksi ryhmäksi, jossa Rg merkitsee C3_g-alkenyyliryhmää ja Rj, R2, R3, R^, Rg ja n merkitsevät samaa kuin yllä, ja haluttaessa muunnetaan näin saatu tuote, joka on valmistettu käyttämällä jotakin menetelmistä a) - e) happoadditio-suolaksi orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla tai kva-ternaariseksi ammoniumsuolaksi kvaternisointiaineella tai haluttaessa muunnetaan happoadditiosuolan tai kvaternaarisen ammoniumsuolan muodossa saatu tuote vastaavaksi vapaaksi emäkseksi ja/tai haluttaessa muunnetaan vapaa emäs sen hap-poadditiosuolaksi tai kvaternaariseksi ammoniumsuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[2-[bis(4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]-4-(2-propenyyli)-piperatsiini, 1-[2-[(3,4-dikloorifenyyli)fenyylimetoksi]etyyli]-4-(2-propenyyli )piperatsiini, 39 8 5 2 6 6 1-[2-[bis (4-fluorifenyyll)metoksi]etyyli]-4-(2-propynyyli)-piperatsiini, tai näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additio- ja kvaternaariset ammoniumsuolat. 40 85266