FI85267C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-disubstituerade piperazinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-disubstituerade piperazinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85267C FI85267C FI871875A FI871875A FI85267C FI 85267 C FI85267 C FI 85267C FI 871875 A FI871875 A FI 871875A FI 871875 A FI871875 A FI 871875A FI 85267 C FI85267 C FI 85267C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- halogen
- color
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
85267
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-di- substituoitujen piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten yleiskaavan (I) R1 R2~£€)) Rl mukaisten 1,4-disubstituoitujen piperatsiinijohdannaisten samoin kuin niiden farmaseuttisesti sopivien happoadditio-suolojen valmistamiseksi. Kaavassa (I) ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai halogeenia tai alempaa alkyyli-, trihalometyyli- tai alempaa alkoksiryhmää,
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat sisältää yhden tai useamman asymmetrisen hiiliatomin ja siten ne voivat esiintyä erilaisissa stereoisomeerisissä muodoissa. Tästä syystä yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla emäksiä, happoadditiosuoloja, rasemaatteja, erotettuja optisia isomeerejä ja niiden seoksia samoin kuin näiden yhdisteiden solvaatteja, esim. hydraatteja.
Samanlaisen rakenteen omaavia yhdisteitä on esitetty erilaisissa julkaisuissa (CA 45, 577f, 4405b ja 50, 16792c) ja patenteissa (BE-patenttijulkaisut 530,795 ja 530,797 samoin kuin US-patenttijulkaisussa 2,988,551). Nämä tunnetut yhdisteet ovat symmetrisesti substituoituja l,4-bis[2-(bentshyd-ryylioksi)etyyliIpiperatsiini- tai vastaavasti l,4-bis[3-(bentshydryyIloksi)propyyli]piperatsiini-johdannaisia, jOilia on antihistamiinivaikutus.
Yllättäen on todettu, että uusien yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, s.o. keksinnön mukaisten asymmetrisesti di- 2 85267 substituoitujen piperatsiinijohdannaisten farmakologinen aktiivisuus poikkeaa olennaisesti kirjallisuudesta tunnettujen piperatsiinijohdannaisten aktiivisuudesta.
Uusilla yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti sopivilla suoloilla on vahva selektiivinen dopaminerginen aktiivisuus keskushermostossa ja niitä voidaan käyttää sellaisten sairauksien hoitamiseksi, jotka johtuvat degeneroitumisesta ja/tai dopaminergisen järjestelmän hypotoiminnasta, kuten esim. depressio, parkinsonismi, useat neuroendokriiniset sairaudet, "vanhentuminen", impotenssi ja vastaavat.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen dopaminerginen aktiivisuus voidaan määrittää in vitro- ja in vivo-eläintesteillä.
a) Lokomotorisen aktiivisuuden muuntumisen mittaus L-dopalla [L—(3,4-dihydroksifenyyli)- -alaniini] aiheutettuun hyperliikkuvuuteen vaikutettiin dopaminergisillä aineilla. Tähän tutkimukseen käytettiin N.P. Plotnikoffin et al.:n menetelmää ["The Thyroid Axis, Drugs and Behavior", Raven Press N.Y., s. 103 - 113 (1974)].
Testissä käytettiin koiraspuolisia Hann-Wistar-rottia, jotka painoivat 160 - 180 g. 5 eläintä käsittävät eläinryhmät käsiteltiin intraperitoneaalisesti (i.p.) 40 mg:lla/kg pargy-liiniä (N-metyyli-N-(2-propynyyli)-bentsyyliamiini) ja 60 minuutin kuluttua annettiin testattavat yhdisteet oraalisesti annoksen ollessa 30 mg/kg 0,5 %:sessa Tween-suspensiossa. Kontrolliryhmät käsiteltiin plasebolla (s.o. 10 mg:lla/kg vesiliuosta, joka sisälsi 0,5 %:sta tislatussa vedessä olevaa Tweeniä). 30 minuutin kuluttua annettiin 100 mg/kg L-Dopaa intraperitoneaalisesti. Eläinten lokomotorinen aktiivisuus rekisteröitiin käyttämällä 5-kanavaista VKI-motimet-riä (tyyppi UPAMS-01) 3 tunnin ajan käsittelyn jälkeen. (Mittauksen kuluessa rekisteröitiin eläinten aktiivisen 3 85267 liikkumisen aika). Tulokset on esitetty prosenttimäärinä taulukossa 1.
Taulukoissa käytetään seuraavia lyhennyksiä: n : eläinten määrä i.p. : intraperitoneaalisesti p.o. : oraalisesti L-Dopa : (L-(3,4-dihydroksifenyyli)- -alaniini) x + SE : keskimääräinen + vakiovirhe
Seuraavat yhdisteet on esitetty taulukoissa: A: l-[2-[bis(4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]-4-[3-[bis-(4-fluorifenyyli)metoksi Jpropyyli Jpiperatsiinidimaleaatti, B: 1-[2-[(4-metoksifenyyli)-(3-trifluorimetyylifenyyli)-metoksi]etyyli]-4-[3-[(4-metoksifenyyli)-(3-trifluorimetyylifenyyli )metoksi]propyyli Jpiperatsiinidimaleaatti, C: 1-[2-[bis(4-kloorifenyyli)metoksi]etyyli]-4-[3-[bis(4-kloorifenyyli)metoksi Jpropyyli Jpiperatsiinidimaleaatti, D: 1-[2-[(2-metyylifenyyli)-(4-fluorifenyyli)metoksiJetyyliJ--4-[3-[(2-metyylifenyyli)-(4-fluorifenyyli)metoksi]--propyyli Jpiperatsiinidimaleaatti, E: 1-[2-(difenyylimetoksi)etyyli J-4-[3-difenyylimetoksi)propyyli Jpiperatsiinidimaleaatti.
4 85267
Taulukko 1
Yhdiste Annos Lokomotorinen aktiivisuus n mg/kg kaikki liikkeet/3 tuntia _p.o._% seinä kontrollista_ A 30 175 + 9,3 15 B 30 151 + 7,1 15 C 30 202 + 9,8 15 D 30 157 + 8,4 15
Kontrolli (plasebo) - 100 + 10,4 15
Kontrolli (plasebo) x + S.E. * 1986 + 208,5 sek.
Yllä olevista tuloksista nähdään, että keksinnön mukaiset yhdisteet pystyvät lisäämään huomattavasti L-Dopalla aikaansaatua hyperaktiivisuutta ja siten ne saavat aikaan tärkeän parannuksen sairauksissa, jotka johtuvat dopamiinin puutteesta (dopamiinin puutetiloissa).
b) l-metyyli-4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydropyridiinin (MPTP) neurotoksisen vaikutuksen esto
Vuonna 1979 esitettiin, että MPTP sai aikaan ihmisten ja apinoiden dopaminergisen järjestelmän degeneraatiota [G.C. Davis et ai.: Psychiat. Res. 1, 249 (1979); R.S. Burns et ai.: Proc. Natl. Acad. Sei. (USA), 80, 4546 (1983)]; myös tämän yhdisteen selektiivinen dopaminergistä järjestelmää vaurioittava vaikutus hiirissä osoitettiin (ks. esim. H. Haliman et ai.: Eur. J. Phamacol. 9133 (1984); E. Pi-leblad et ai.: Neuropharmacol. 24, 689 (1986)]. MPTP:llä testieläimissä aikaansaatua selektiivistä dopaminergistä järjestelmää vaurioittavaa vaikutusta voidaan pitää ihmisen dopaminergisen järjestelmän degeneratiivisinä ja hypofunk-tionaalisina sairauksina ja siten se sopii malliksi yhdisteiden tutkimiseksi, joita voidaan käyttää dopaminergisen 5 85267 järjestelmän patologiseen toimintaan liittyvien sairauksien hoitoon [A.J. Bradbury et ai.: The Lancet 1985/ 1444; H. Przuntek et ai.: Life Sei. yj_, 1195 (1985)].
Näihin tutkimuksiin käytettiin koiraspuolisia CFY-hiiriä (LATI, Gödöllö, Unkari), jotka painoivat 20 - 25 g. Testattavat yhdisteet homogenisoitiin 1 %:sessa Tween 80-liuokses-sa ja niitä annettiin eläimille 0,1 mmoolia/kg (taulukossa esitetyllä tavalla) tuntia ennen MPTP:tä. MPTP liuotettiin tuoreeltaan fysiologiseen suolaliuokseen ja annettiin subku-taanisesti eläimille (70 mg/kg). 72 - 96 tuntia MPTP:n antamisen jälkeen eläimet tapettiin katkaisemalla niiden kaula, niiden aivot poistettiin nopeasti, jäähdytettiin jääkylmässä fysiologisessa suolaliuoksessa, aivojuoviot (striatum) poistettiin ja jäädytettiin kuivassa jäässä.
Kudokset (jäädytettyinä) punnittiin ja homogenisoitiin 1 ml:ssa 0,4 N perkloorihappoliuosta, joka sisälsi 0,5 % Na2S20s:tä, 0,25 % Na2EDTA:a ja 100 ng M-metyylidopamiinia (sisäinen vakio katekolamiinien määrittämiseksi), Ultra-Tur-rax-laitteistossa. Homogenaattia lingottiin 4*C:ssa 20.000 g:ssä 10 minuutin ajan, sitten siitä otettiin 0,8 ml super-natanttia. Siihen lisättiin 20 mg aktivoitua aluminiumoksi-dia, liuoksen pH säädettiin arvoon 8 lisäämällä 0,5 M Tris-liuosta ja putkia ravisteltiin 20 minuutin ajan. Aluminium-oksidin annettiin laskeutua, supernatantti poistettiin imemällä ja pestiin 3 kertaa 5 ml:11a tislattua vettä. Alumi-niumoksidiin imeytyneet katekolamiinit eluoitiin 1 ml:11a 0,05 N perkloorihappoa. Eluaatin osasta määritettiin dopa-miini käyttämällä suurpainenestekromatografiaa sähkökemiallisen osoituksen avulla (Labor MIM Oe-320-pumppu, 4 x 150 mm:n Nucleosil 5 C-18-analyyttinen pylväs ja 4 x 20 mm:n Nucleosil 5 C-18-täydennyspylväs, sähkökemiallinen detektori, jossa oli lasihiilikoe-elektrodi ja Ag/AgCl2-vertailu-elektrodi, Eltron-potentiostaatti, LKB 2110 2-kanavainen tallennin, 600 mV:n hapetuspotentiaali ja mobiilina faasina 0,1 M NaH2P04, 1 mM Na2EDTA, 1 mM oktaanisulfonihappoa, joka sisälsi 8,5 % asetonitriiliä, virtausnopeus 1 ml/min.).
6 85267
Aivojuovion dopamiinitason 50 - 60 %:nen lasku voidaan saada aikaan käyttämällä yllä esitettyä menetelmää. Suoja MPTP:llä aiheutettua dopamiinin laskua vastaan laskettiin seuraavasti: esto , (yhdisteellä ja MPTP:llä käs.)-(MPTP:llä käs.)vmn [%] (kontrolli) - (käsitelty MPTP:llä)
Vertailulääkkeenä käytettiin triheksyfenidyylihydrokloridia (a-sykloheksyyli-ct-fenyyli-l-piperidiinipropanoli-hydroklo-ridi) (10 mg/kg, <0,1 mmoolia/kg). Eläimet säilyivät hengissä korkeammissa annoksissa. Tulokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2
Yhdiste Annos Antotapa MPTPrllä aiheutetun n mmoolia/kg dopamiinin laskun _esto %_ A 0,1 i.p. 94 7 p.O. 87 E 0,1 p.O. 69 7 triheksy-fenidyyli HCL - i.p. 7 7
Taulukosta 2 nähdään selvästi, että annettaessa oraalisesti ja/tai intraperitoneaalisesti eläimille ennen MPTP-käsitte-lyä yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, ne pystyvät estämään suuressa määrin tai täysin MPTP:n neurotoksisen dopa-miinia alentavan vaikutuksen. Lisäksi yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on edullisesti alhainen toksisuus. Siten keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia vaikuttamaan kliinisissä tapauksissa, joissa esiintyy dopaminerginen hypotoiminta dopaminergisen järjestelmän degeneroitumisen tai muiden syiden johdosta.
FI-patenttijulkaisusta 69839 ja "Chemical Abstracts":in tiivistelmästä 104, 141 709 r (1986) tunnetaan piperatsiinin 7 85267 aralkyyli- ja kinnamyylijohdannaisia, joilla ei ole pelkästään dopaminerginen vaikutus, vaan myös suora dopamiini-reseptoriaktiviteetti ja antikolinerginen aktiviteetti.
FI-patenttijulkaisussa 69839 esitettyjen yhdisteiden sekä esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuuksia on verrattu käyttämällä Hannover-Wistar -koirasrottia, joiden paino on 160 - 180 g, CFLP-koirashiiriä, joiden paino on 20 - 25 g, sekä NMRI-hiiriä, joiden paino on 24 - 26 g.
Menetelmät: a) DA D-2-reseptoriin tapahtuvan sitoutumisen määritys
Rotat tapettiin poistamalla niiden pää, minkä jälkeen aivot erotettiin ja sijoitettiin jääkylmään puskuriliuokseen, jossa oli 50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5mM KC1, ImM MgCl2, 2mM CaCl2, ja jonka pH oli 7,4). Aivojuovi leikeltiin ja homogenoitiin kymmenessä tilavuusosassa mainittua puskuria käyttämällä Potter-Elvehjeim -lasiteflonhomogenointilaitetta keskikorkealla teholla (5 ylös- ja alaslyöntiä). Homogenaat-ti sentrifugoitiin kolme kertaa 40 000 g:ssa 15 min ajan 4*C:ssa. Pelletit homogenoitiin Dounce-homogenointilait-teella (5-10 iskua), jolloin käytettiin 100 ml alkuperäistä puskuria jokaista grammaa kosteata kudosta kohti.
Sitoutumisen määrittämiseksi lisättiin seuraavat aineosat koeputkiin: 1000 μΐ membraanisuspensiota, 100 μΐ kokeiltavien lääkeaineiden liuosta, 800 μΐ puskuria, 100 μΐ 3H-spiroperidolia (spesifinen aktiivisuus 25,6 Ci/mmooli), jolloin saatiin lopulliseksi konsentraatioksi 0,5 nM. Seokset inkuboitiin 60 min 37#C:ssa, minkä jälkeen ne suodatettiin Whatman GF/B -lasikuitusuodattimen läpi käyttämällä Brandel M24 -laitetta. Suodattimet pestiin kahdesti 5 ml:11a jääkylmää puskuria ja siirrettiin lääkepulloihin, jotka sisälsivät 3 ml skintillaatioseosta (koostumuksen osalta viitataan kappaleeseen 2.2) ja radioaktiivisuus mitattiin LKB:n toimittamalla RackBeta Spectral liquid scintillation counter -laitteella noin 40 %:n hyötysuhteella. Ei-spesifinen sitou- e 85267 tuminen määritettiin 1 ym (+)-butaclamolin läsnäollessa. Ei-spesifisen sitoutumisen tuottama radioaktiivisuus vähennettiin kokonaissitoutumisesta (kun ei lääkeainetta ei ollut läsnä), jotta saataisiin spesifinen sitoutuminen. Konsent-raatioriippuvuutta osoittavien käyrien muodostamiseen käytettiin 4-6 konsentraatiota, jokaista kolmena kappaleena. Suoritettiin ainakin kolme määritystä lC-50-arvojen saamiseksi (IC-50 on se konsentraatio, joka antaa 50 prosentin poistuman 3H-ligandista).
b) Spontaanin liikunta-aktiviteetin mittaus
Yhdisteet liuotettiin fysiologiseen suolaliuokseen, jota annettiin suun kautta 10 ml/kg määrässä 30 mg/kg annoksena koe-eläimille (viisi eläintä ryhmää kohti) tunti ennen kokeiden aloittamista. Eläinten aktiivisuus mitattiin VKI-viisikanavaisella automaattisella aktiivisuusmittaajalla (tyyppiä yPAMS-01) kolmen tunnin ajan. Laskettiin kumulatiivisen aktiivisuuden keskiarvo (s/3 h), sen poikkeama vertailuryhmän keskiarvosta, testattujen liikkeiden (vaakatason liikkeet, nousuliikkeet ja stereotyyppiset eli pakkoliikkeet) keskimääräinen pituus sekä niiden jakautuminen laskettiin.
Kokeiden a) ja b) tulokset on kerätty taulukkoon 3.
c) Antidepressiivisen aktiivisuuden määrittäminen anti-immobilisoivana aktiivisuutena
Koiraspuolisten NMRI-hiirien häntä (10 eläintä ryhmässä) kiinnitettiin alumiinilevyyn (l x 2 cm) ja levyt asetettiin roikkumaan 30 cm pitkän jousen varassa. Eläinten käyttäytymistä seurattiin kuuden minuutin aikana ripustuksesta ja voimakkaiden kouristusten ja juoksuliikkeiden välinen liik-kumattomuusaika rekisteröitiin.
Eläimille annettiin suun kautta kokeiltavien yhdisteiden eri annoksia tunti ennen koetta. Keskimääräinen immobilisointi-aika, prosentteina lasketut erot vertailuryhmästä sekä immo- 9 85267 bilisointiajan puolittamiseen tarvittava annos (ED50) laskettiin.
d) Hiiren antikolinerginen aktiivisuus
Eläimille (10 eläintä ryhmässä) annettiin suun kautta kokeiltavien yhdisteiden eri annoksia tunti ennen koetta. Tunti antamisen jälkeen käsiteltiin hiiriä intraperitoneaali-sesti 0,25 mg:11a oksotremoriinia per kg. 10 minuuttia okso-tremoriinin antamisen jälkeen rekisteröitiin vapina yhden minuutin ajan joka viides minuutti IITC-D34-vapinan määrityslaitteen avulla. EDso-arvot laskettiin siitä, miten monta prosenttia vapinan määrä oli vähentynyt verrattuna vertailuryhmän vapinan määrään.
Kokeiden c) ja d) tulokset on kerätty taulukkoon 2.
Taulukoissa käytetään seuraavia lyhenteitä: p.o.: suun kautta apuaine: fysiologinen suolaliuos
Testiyhdisteet: 1 = l-[2-{bis(4-fluorifenyyli)metoksi}etyyli]-4-[3-(bis(4- fluorifenyyli)-metoksi)propyyli]piperatsiini-2-maleaatti 2 =* l-[2-{(4-fluorifenyyli)fenyylimetoksi}etyyli]-4-[3-{bis- (4-fluorifenyyli)metoksi)propyyli]piperatsiini-2-maleaatti GBR » l-[2{(bis(4-fluorifenyyli)metoksi)etyyli]-4-(3-fenyyli-propyyli)piperatsiini·HC1
Yhdisteet A ja B ovat esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä. Lyhenteellä GBR merkitty yhdiste on se yhdiste, joka on esitetty "Chemical Abstracts":in tiivistelmässä 104, 141 709 r ja FI-patenttijulkaisussa 69839 sivun 3 viimeisenä yhdisteenä.
10 85267
Taulukko 3
Yhdiste 3H-spiperoni- Erityyppisten liikkeiden jakautuminen sitoutumisen prosentteina, kumulatiivisen aktiivi-esto suuden ollessa 100 % IC50 (nM) (spontaani liikunta-aktiivisuus) _vaakatason nousuliikkeet pakkoliikkeet
Apuaine - 60 13 27 1 10500 66 11 23 2 HIOO 69 13 18 BGR 610 43 12 45
Taulukko 4
Antidepressiivinen, antikolinerginen aktiivisuus hiirillä
Yhdiste ED50 mg/kg p.o. (95 %:n fysiologinen raja)
Anti-immobilisointi- Oksotremoriini-inhibointi-aktiivisuus aktiivisuus 1 10,5 tehoton a 2 13,4 tehoton a GBR 15,2 9,4 a = 60 mg/kg annos p.o.
Yllä esitetyistä tuloksista voidaan vetää seuraavat johtopäätökset:
Taulukko 3 osoittaa, että esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste päinvastoin kuin lyhenteellä GBR merkitty tunnetun tekniikan mukainen yhdiste, ei käytännöllisesti katsoen lainkaan vaikuta spiperonisitoutumisen aktiivisuuteen.
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden etu suhteessa tunnetun tekniikan mukaisiin yhdisteisiin onkin siinä, että ne eivät vaikuta dopamiinireseptoreihin.
n 85267
Lyhenteellä GBR merkityllä yhdisteellä on merkittävä dopamiinireseptori-aktiivisuus sen lisäksi, että se estää dopamiinin oton, kun taas keksinnön mukaisella yhdisteellä on pelkästään dopamiinin ottoa estävä vaikutus. Niinpä esillä olevien yhdisteiden käytön yhteydessä ei esiinny reseptorin kanssa tapahtuvan vuorovaikutuksen aiheuttamia sivuvaikutuksia.
Taulukossa 4 on esitetty esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden lisäetu suhteessa tunnettuihin yhdisteisiin. Ne ovat tehokkaampia kuin yhdiste "GBR" anti-immobilisaatio-testissä, joka kuvastaa antidepressiivistä aktiivisuutta. Lisäksi erona tunnettuihin yhdisteisiin niillä ei ole anti-kolinergista aktiivisuutta. Tunnettujen yhdisteiden antiko-linerginen aktiivisuuden vuoksi voidaan odottaa samankaltaisia ei-toivottuja sivuvaikutuksia kuten trisyklisten masennusten vastaisten aineiden kohdalla, nimittäin esimerkiksi kardiaalistoksisuutta, sopeutumisvaikeuksia jne. Annettaesa esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä näitä sivuvaikutuksia ei esiinny.
Yhteenvetona voidaan todeta, että esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden yllättävä vaikutus suhteessa tunnettuihin yhdisteisiin perustuu dopaminergisen aktiivisuuden laatuun sekä antikolinergisen aktiivisuuden puutteeseen. Esillä olevilla yhdisteillä on selvä selektiivisesti dopamiinin ottoa estävä vaikutus, kun taas tunnetun tekniikan mukaisilla yhdisteillä on taipumus vuorovaikuttaa dopamiini-reseptoreiden kanssa. Käytettäessä tunnetun tekniikan mukaisia yhdisteitä esiintyy antikolinergista aktiivisuutta sivuvaikutuksena, mikä suuressa määrin rajoittaa niiden käyttökelpoisuutta eräissä tapauksissa.
Keksinnön mukaisesti yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että a) yleiskaavan (II) i2 85267 <Ρ^ηη@γ">
Ri mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja Y merkitsee halogeenia tai hydroksyyliryhmää tai OM-ryhmää, jossa M merkitsee alkalimetallia, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) /—\ X-(Cri2)2"N N-iCH2)3-X (m; mukaisen piperatsiinijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa X merkitsee halogeeniatomia tai alkyylisulfonyylioksi-, aryyli-sulfonyylioksi- tai hydroksyyliryhmää tai OM-ryhmää, jossa M merkitsee samaa kuin yllä, edellyttäen, että (1) X merkitsee hydroksyyliryhmää tai OM-ryhmää, jossa M merkitsee samaa kuin yllä, kun Y merkitsee halogeenia, tai (2) X merkitsee halogeeniatomia tai alkyylisulfonyylioksi-tai aryylisulfonyylioksiryhmää, kun Y merkitsee hydroksyyliryhmää tai OM-ryhmää, jossa M merkitsee samaa kuin yllä, tai b) yleiskaavan (IV) 13 85267 O - (CH2>n — N^JIh mukainen yhdiste, jossa kaavassa ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja symboleilla m ja n on arvona 2 tai 3, edellyttäen, että n ja m ovat erilaisia, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (V) 0-(CH2)m-O-CH-^Qr R1 *,-φ} mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja Q merkitsee halogeenia tai alkyyli-sulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmää, tai c) yleiskaavan (II) R1 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^, R2 ja Y merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VI) i4 85267 0)-CH-0-(CH2)n-N^n-(CH2 )^-Χ ", (Q3-*2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rj, R2, m, n ja X merkitsevät samaa kuin yllä, edellyttäen, että (1) X merkitsee hydroksyyliryhmää tai OM-ryhmää, jossa M merkitsee samaa kuin yllä kun Y merkitsee halogeenia, tai (2) X merkitsee halogeenia tai alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmää, kun Y merkitsee hydroksyyliryhmää tai OM-ryhmää, jossa M merkitsee samaa kuin yllä, ja haluttaessa muunnetaan näin jonkin menetelmän a) - c) mukaisesti saatu tuote happoadditiosuolaksi orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla tai haluttaessa muunnetaan hapoaddi-tiosuolan muodossa saatu tuote vastaavaksi vapaaksi emäkseksi ja/tai haluttaessa muunnetaan vapaa emäs sen happoadditiosuolaksi .
Keksinnön menetelmän a) erään edullisen sovellutusmuodon mukaisesti, kun Y tai X merkitsee OM-ryhmää, jossa M on edullisesti litium, kalium tai natrium, ja toinen merkitsee ha-logeeniatomia, etenkin klooria tai bromia, reaktio suoritetaan vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti inertin kaasun, esim. typen tai argonin atmosfäärissä. Sopivia liuottimia ovat esim. alifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, ligroiini, bentseeni, to-lueeni tai ksyleeni, alifaattiset tai alisykliset eetterit, kuten dipropyylieetteri, dibutyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani, edelleen dimetyylisulfoksidi, heksametyyli-fosforiamidi tai näiden liuottimien seokset. Yleiskaavan (II) tai (III) mukaisen yhdisteen alkoksidin valmistamiseksi . . tertiaarisen alkalimetallialkoksidin avulla voidaan käyttää sopivaa tertiääristä alkanolia tai tämän alkanolin ja yllä mainittujen liuottimien seosta.
is 8 5 267
Kun joko Y tai X merkitsee hydroksyyliryhmää, kun taas toinen niistä merkitsee halogeeniatomia, etenkin klooria tai bromia tai alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksi-ryhmää, etenkin metaanisulfonyylioksi- tai p-tolueenisulfo-nyylioksiryhmää, silloin reaktio suoritetaan mieluummin epäorgaanisessa tai tertiaarisessa orgaanisessa emäksessä, joka pystyy sitomaan reaktiossa vapautuneen hapon. Sopivia epäorgaanisia emäksiä ovat esim. alkalimetalli- tai maa-alkali-metallikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti ja vastaavat. Sopivia tertiaarisia orgaanisia emäksiä ovat esim. pyridiini, trietyyliamiini tai tripropyyliamiini.
Yllä esitettyjä olosuhteita voidaan noudattaa myös menetelmässä c).
Keksinnön menetelmän b) mukaisesti yleisen kaavan (IV) mukaisen monosubstituoidun piperatsiinin reaktio yleiskaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Rj_, R2, m, n ja Q merkitsevät samaa kuin yllä, suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bent-seenissä, tolueenissa tai ksyleenissä, tai eetterissä, kuten dibutyylieetterissä tai dioksaanissa, tai ketonissa, kuten 4-metyyli-2-pentanonissa, tai happoamidissa, kuten dimetyyli-formamidissa, tai esterityyppisessä liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa, tai alemmassa alkanolissa, kuten propano-lissa tai butanolissa, tai halogenoidussa hiilivedyssä, kuten klooribentseenissä. Reaktiossa vapautuneen hapon sitomiseksi voidaan käyttää orgaanisia tai epäorgaanisia emäksiä, esim. trietyyliamiinia, tripropyyliamiinia, 4-dimetyyliamino-pyridiiniä tai kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia tai vastaavia. Tämän reaktion edistämiseksi katalysaattoriksi voidaan lisätä pieni määrä sopivaa metallijodidia, esim. natrium- tai kaliumjodidia. Reaktion nopeuttamiseksi voidaan käyttää korotettua lämpötilaa. Siten tämä reaktio on edullista suorittaa 40eCreen - reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa.
Tuote, joka saadaan käyttämällä jotakin keksinnön mukaista menetelmää, erotetaan reaktioseoksesta esim. siten, että ie 85267 reaktioseos käsitellään vedellä, tuote uutetaan orgaaniseen liuottimeen ja tarvittaessa se puhdistetaan edelleen tunnetuilla menetelmillä, esim. tislaamalla, kromatografolmalla tai uudelleenklteyttämällä.
Haluttaessa yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa happoadditiosuoloikseen tunnetulla tavalla. Happoadditio-suolojen valmistukseen voidaan käyttää epäorgaanisia tai orgaanisia happoja, esim. vetyhalideja, kuten vetykloridia, vetybromidia tai vastaavia, rikkihappoa ja fosforihappoa, muurahais-, etikka-, propioni-, oksaali-, glykoli-, maleiini-, fumaari, meripihka-, viini-, askorbiini-, sitruuna-, omena-, salisyyli-, maito-, bentsoe-, kaneli-, asparagiini-, glutamiini-, N-asetyyliasparagiini- tai N-asetyyliglutamiinihappoa samoin kuin alkaanisulfonihappo-ja, kuten metaanisulfonihappoa ja areenisulfonihappoja, kuten p-tolueenisulfonihappoa ja vastaavia.
Happoadditiosuolat voidaan valmistaa esim. siten, että sopiva happo lisätään liuokseen, joka sisältää yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen sopivassa inertissä liuottimessa, esim. sen etanoliseen liuokseen, sitten näin saatu suola seostetaan lisäämällä mieluummin veteen sekoittumatonta orgaanista liuotinta, kuten etyylieetteriä.
Lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa käyttämällä kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä.
Yleiskaavan (II) mukaiset bentshydrolit voidaan valmistaa esim. saattamalla sopivat karbonyyliyhdisteet reagoimaan Grignard-reagenssien kanssa [ks. esim.: M.S. Kharasch et ai.: Grignard Reactions of Nonmetallic Substances, Ed. Prentice-Hall Inc., s. 138 - 143 (1954)] tai pelkistämällä sopivat bentsofenonit alkalimetalliboorihydridillä [E. Schenker: Angew. Chem. 7_3, 81 (1961)].
Yleisen kaavan (III) mukaisten alkoholien valmistus on esitetty esim. julkaisussa CA 53^, 22027d tai GB-patenttijulkaisussa 807,750. Yleiskaavan (VI) mukaiset alkoholit voi- 17 85267 daan valmistaa esim. saattamalla yleiskaavan (II) mukaiset alkoksidit reagoimaan l-(2-hydroksietyyli)-4-(3-klooripro-pyyli)piperatsiinin tai l-(3-(hydroksipropyyli)-4-(2-kloori--etyyli)piperatsiinin kanssa menetelmässä a) esitetyissä olosuhteissa. Viimeksi mainitut piperatsiinijohdannaiset voidaan valmistaa esim. käyttämällä L. Toldyn menetelmää [Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 42, 351 (1964)].
Yleiskaavojen (II), (III) ja (VI) mukaiset alkoholit voidaan muuntaa sopiviksi alkoksideiksi esim. käyttämällä julkaisussa Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie VI/2, s. 6 -34 (1963) esitettyjä menetelmiä.
Yleiskaavojen (II), (III), (V) ja (VI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. sopivista alkoholeista käyttämällä tunnettuja menetelmiä. Halidit voidaan valmistaa esim. käsittelemällä sopivat alkoholit sopivilla halogenointi-aineilla, kuten tionyylikloridilla, tionyylibromidilla, fos-foripentakloridilla, fosforipentabromidilla tai fosforioksi-kloridilla. Alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksi-ryhmän sisältävät esterit, esim. metaanisulfonaatti- tai p-tolueenisulfonaattiesterit voidaan valmistaa saattamalla alkoholit reagoimaan metaanisulfonyylikloridin tai vastaavasti p-tolueenisulfonyylikloridin kanssa. Yleiskaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös käyttämällä esim. Suga-sawan et al.:n menetelmää [Org. Synth. 33, 11 (1953)].
Yleiskaavan (IV) mukaiset monosubstituoidut piperatsiini-johdannaiset voidaan valmistaa mm. esim. saattamalla yleiskaavan (V) mukaiset yhdisteet reagoimaan piperatsiinin ylimäärän kanssa [Ind. Chim. Beige 22, 416 (1957)], vaikkakin voidaan myös käyttää Kiichi Fujiin et al.:n menetelmää [J. Pharm. Soc. Japan 74, 1049 (1954)].
Keksinnön mukaiset yhdisteet muunnetaan farmaseuttisiksi koostumuksiksi. Nämä koostumukset voidaan antaa oraalisesti, rektaalisesti ja/tai parenteraalisesti. Oraalista käyttöä varten koostumus voidaan valmistaa tablettien, rakeiden tai is 85267 kapseleiden muodossa. Oraalisten koostumusten valmistamiseksi apuaineena voidaan käyttää esim. laktoosia tai tärkkelystä. Sopivia side- tai granulointiaineita ovat esim. gelatiini, natriumkarboksimetyyliselluloosa, metyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni tai tärkkelyskumi. Hajotusaineiksi voidaan lisätä etenkin perunatärkkelystä tai mikrokiteistä selluloosaa, mutta myös ultra-amylopektiiniä tai formaldehydi-kaseiinia voidaan käyttää. Talkkia, kolloidista piihap-poa, steariinia samoin kuin kalsium- tai magnesiumstearaat-tia voidaan käyttää liukuaineina.
Tabletit voidaan valmistaa esim. märkägranuloinnin avulla ja puristamalla ne tämän jälkeen. Aktiivisia aineosia ja apuaineita ja mahdollisesti osan hajotusainetta sisältävä seos granuloidaan yhdessä sideaineiden vesipitoisen, etanolisen tai vesipitois-etanolisen liuoksen kanssa sopivassa laitteessa ja sitten granulaatti kuivataan. Tämän jälkeen muut hajotus- ja liukuaineet sekoitetaan kuivatun granulaatin kanssa ja seos puristetaan tableteiksi. Mahdollisesti tabletti varustetaan murtouralla. Tabletit voidaan valmistaa myös puristamalla suoraan seos, joka sisältää aktiivisen aineosan yhdessä tarvittavien lisäaineiden kanssa. Haluttaessa tabletit voidaan muuntaa rakeiksi käyttämällä suoja-, makuja väriaineita, kuten sokeria, selluloosajohdannaisia (metyyli- tai etyyliselluloosaa tai natriumkarboksimetyyli-selluloosaa), polyvinyylipyrrolidonia, kalsiumfosfaattia, kalsiumkarbonaattia, elintarvikevärejä, aromiaineita, rauta-oksidipigmenttejä ja vastaavia, joita yleisesti käytetään farmaseuttisessa teollisuudessa. Kapseleiden valmistamiseksi aktiivisten aineosien ja lisäaineiden seos täytetään kapseliin.
Rektaaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset muodostetaan suppositorioiksi. Aktiivisen aineosan lisäksi suppositorio sisältää myös perusta-apuaineen ("adeps pro suppositorio"). Apuaineina voidaan käyttää kasvirasvoja, kuten kovetettuja kasviöljyjä ja Ci2-i8~rasvahaPP°jen triglyseridejä, etenkin apuainetta Witepsol®. Aktiivinen aineosa sekoitetaan homo- i9 85267 geenisesti sulatettuun apuainemassaan ja sitten supposito-riot valmistetaan valamalla.
Parenteraaliseen käyttöön tarkoitettu koostumus valmistetaan injektoitavaksi liuokseksi. Injektoitavien liuosten valmistamiseksi aktiiviset aineosat liuotetaan tislattuiin veteen ja/tai erilaisiin orgaanisiin liuottimiin, esim. glykolieet-tereihin, mahdollisesti Huokoiseksi tekevien aineiden, kuten polyoksietyleenisorbitaanimonolauraatin, -mono-oleaatin tai -monostearaatin (Tween 20, Tween 60 ja vast. Tween 80) läsnäollessa. Lisäksi injektoitava liuos sisältää myös erilaisia lisäaineita, kuten säilöntäaineita, esim. bentsyyli-alkoholia, metyyli- tai propyyli-4-hydroksibentsoaattia, bentsalkoniumkloridia, fenyylielohopeaboraattia ja vastaavaa samoin kuin antioksidantteja, esim. askorbiinihappoa, toko-ferolia, natriumpyrosulfaattia ja mahdollisesti kompleksin muodostavia aineita, kuten etyleenidiamiinitetra-asetaattia metallijäännösten sitomiseksi, samoin kuin puskuriaineita pH-arvon säätämiseksi ja mahdollisesti paikallista puudutus-ainetta, esim. lidokaiinia. Keksinnön mukaista aktiivista aineosaa sisältävä injektoitava liuos suodatetaan ennen sen täyttämistä ampulliin ja steriloidaan täytön jälkeen.
Päivittäinen annos riippuu potilaan tilasta ja hoidettavasta sairaudesta ja yleensä se on aikuiselle 5 - 200 mg oraalisesti käytettäessä.
Keksinnön kohteena on myös menetelmä sairauksien hoitamiseksi, jotka johtuvat dopamiinitason laskusta, s.o. dopaminer-gisen järjestelmän hypofunktiosta. Tässä menetelmässä käytetään terapeuttisesti tehokas määrä yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti sopivaa happoad-ditiosuolaa tällaista hoitoa tarvitsevan potilaan hoitoon.
Keksintöä havainnollistetaan yksityiskohtaisesti seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla.
20 8 5 2 6 7
Esimerkki 1 1- [ 2- [ bis (4-fluorifenyyli )metoksi ] etyyli ] -4- [ 3- [ bis (4-i.
rifenyyli)metoksi]propyyli]piperatsiinidimaleaatin valmis
Suspensiota, jossa on 2,5 g 60 %:sta öljyistä natriumhydri-didispersiota ja 13,7 g 4,4'-difluoribentshydrolia 64 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen typpikaasussa 30 minuutin ajan sekoittaen, sitten lisätään ti-poittain liuos, jossa on 6,8 g l-(2-kloorietyyli)-4-(3-kloo-ripropyyliJpiperatsiinia 14 ml:ssa vedetöntä tolueenia, ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen vielä 2 tunnin ajan. Sitten seos jäähdytetään ja siihen lisätään vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivatetaan vedettömän kaliumkarbonaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöksen bentseenissä oleva liuos suodatetaan alumi-niumoksidikerroksen läpi ja haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisätään maleiinihapon etanoliliuosta. Näin saatu kiteinen dimaleaatti sulaa 189 - 190eC:ssa.
Emäs vapautetaan yllä esitetystä dimaleaatista lisäämällä laimeaa ammoniumhydroksidin vesiliuosta.
Analyysi yhdisteelle C35H36F4N2O2 (emäs): laskettu: C 70,93, H 6,12, F 12,82, N 4,73 %, saatu: C 71,01, H 6,03, F 12,70, N 4,86 %.
Seuraava yhdiste valmistetaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla: 1-[2-[(4-metoksifenyyli)-(3-trifluorimetyylifenyyli)metok-si]etyyli]-4-[3-[(4-metoksifenyyli)-(3-trifluorimetyylifenyyli )metoksi]propyyli]piperatsiinidimaleaatti, sp. 166 -167*C, valmistetaan saattamalla 1-(2-hydroksietyyli)-4-(3-hydroksipropyyli)piperatsiinidimetaanisulfonaatti reagoimaan 3-(trifluorimetyylifenyyli)-4'-metoksibentshydrolin nat-riumsuolan kanssa.
Analyysi yhdisteelle C39H42F6N2O4 (emäs): laskettu: C 65,35, H 5,91, F 15,90, N 8,93 %, saatu: C 65,50, H 6,00, F 15,98, N 8,72 %.
2i 85267
Esimerkki 2 1-[3-[(4-fluorifenyyli)-fenyylimetoksi Jpropyyli]-4-[2-(di- fenyylimetoksi)etyyli]piperatsiinin valmistus 10, 1 g bentshydrolia ja 6,2 g kalium-tert-butoksidia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 100 ml:ssa vedetöntä tert-butano-lia argonatmosfäärissä 30 minuutin ajan, sitten lisätään ti-poittain 19,6 g 1-[3-[(4-fluorifenyyli)fenyylimetoksi]pro-pyyli]-4-(2-kloorietyyli)piperatsiinia, joka on liuotettu 40 ml:aan vedetöntä tert-butanolia. Seosta keitetään vielä tunnin ajan, sitten se haihdutetaan n. 40 ml:aan alennetussa paineessa ja veden lisäyksen jälkeen se uutetaan bentseenil-lä. Orgaaninen faasi kuivatetaan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, haihdutetaan alennetussa paineessa, minkä jälkeen jäännös jakokiteytetään. Yhdiste kiehuu 247 - 250*C:ssa 0,01 mmHg:n paineessa.
Analyysi yhdisteelle C35H39FN2O2: laskettu: C 78,03, H 7,30, F 3,53, N 5,20 %, saatu: C 79,21, H 7,11, F 3,69, N 5,37 %.
Esimerkki 3 1-[2-[(2-metyylifenyyli)-(4-fluorifenyyli)metoksi Jetyyli]- 4— C 3—[(2-metyylifenyyli)-(4-fluorifenyyli)metoksiJpropyyli]--piperatsiinidimaleaatin valmistus
Liuosta, joka sisältää 9,4 g 1-(2-hydroksietyyli)-4-(3-hyd-roksipropyyli)piperatsiinia, 29,3 g 2-metyyli-4'-fluori-bentshydryylikloridia ja 24 ml tripropyyliamiinia 120 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 8 tunnin ajan sekoittaen, sitten se haihdutetaan alennetussa paineessa, vettä lisätään jäännökseen ja se uutetaan bent-seenillä, minkä jälkeen orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan meta-noliin, selkeytetään hiilellä, suodatetaan ja suodokseen lisätään maleiinihapon eetteriliuos. Sakka suodatetaan ja kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan aiottu di-maleaatti, sp. 178 - 179,5eC.
22 85267
Analyysi yhdisteelle C37H42F2N2O2 (emäs); laskettu: C 75,99, H 7,24, F 6,50, N 4,79 %, saatu: C 76,20, H 7,33, F 6,63, N 4,8β %.
Esimerkki 4 l-[3-[(4-fluorifenyyli)-fenyylimetoksi]propyyli]-4-[2-[(4-fluorifenyyli)fenyylimetoksi]etyyli]piperatsiinidimaleaatin valmistus
Seosta, joka sisältää 6,6 g 1-[3-[(4-fluorifenyyli)fenyylimetoksi ]propyyli]piperatsiinia, 6,6 g 2-[(4-fluorifenyyli)-fenyylimetoksi]etyylikloridia, 4,1 g vedetöntä jauhettua kaliumkarbonaattia ja 0,5 g kaliumjodidia 70 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 17 tunnin ajan, sitten se jäähdytetään ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään vettä ja kloroformia, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan vedettömään eetteriin ja siihen lisätään maleiinihapon eetteriliuosta. Sakka kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan aiottu dimaleaatti, sp. 176 - 177eC.
Analyysi yhdisteelle C35H30F2N2O2 (emäs): laskettu: C 75,51, H 6,88, F 6,83, N 5,03 %, saatu: C 75,55, H 7,11, F 6,65, N 5,28 %.
Seuraava yhdiste valmistetaan esimerkissä 4 esitetyllä tavalla: 1-[2-(d i fenyy1imetoks i)etyyli]-4-[3-(d i fenyy1imetoks i)propyyli Jpiperatsiinidimaleaatti, sp. 175 - 176eC, valmistetaan saattamalla 3-(difenyylimetoksi)propyyli-p-tolueenisulfonaat-ti reagoimaan l-[2-(difenyylimetoksi)etyyli]piperatsiinin kanssa.
Analyysi yhdisteelle C35H40N2O2 (emäs): laskettu: C 80,73, H 7,74, N 5,38 %, saatu: C 80,88, H 7,66, N 5,50 %.
Esimerkki 5 1-[2-[bis (4-kloorifenyyli)metoksi Jetyyli]-4-[3-[bis(4-kloo- rifenyyli)metoksi]propyyli]piperatsiinidimaleaatin valmistus 23 8 5267
Liuosta, jossa on 5,7 g l-(2-hydroksietyyli)-4-(3-hydroksi-propyyli)piperatsiinia, 14,3 ml tripropyyliamiinia ja 20,4 g 4,4'-diklooribentshydryylikloridia 100 ml:ssa vedetöntä ksy-leeniä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen sekoittaen 15 tunnin ajan, sitten se jäähdytetään ja siihen lisätään vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan Kieselgel-pylväällä käyttämällä eluenttina kloroformia. Sopivat fraktiot haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan etanoliin ja käsitellään maleiinihapon etanoliliuoksella. Kiteinen di-maleaatti suodatetaan ja kuivatetaan, sp. 192 - 194*C.
Analyysi yhdisteelle C35H36CI4N2O2 (emäs): laskettu: C 63,84, H 5,51, Cl 21,54, N 4,25 %, saatu: 63,62, H 5,67, Cl 21,70, N 4,28 %.
Esimerkki 6 1-[2-[(4-trifluorimetyylifenyyli)-(4-fluorifenyyli)metoksi]-etyyli]-4-[3-[(4-trifluorimetyylifenyyli)-(4-fluorifenyyli)-metoksi]propyyli]piperatsiinidimaleaatin valmistus
Suspensiota, jossa on 5,7 g l-(2-hydroksietyyli)-4-(3-hyd-roksipropyyli)piperatsiinia, 2,7 g 60 %:sta öljyistä nat-riumhydrididispersiota ja 50 ml vedetöntä ksyleeniä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen argonkaasussa sekoittaen, kunnes vedyn kehittyminen loppuu. Sitten lisätään tipoittain 22,3 g 4-fluori-4'-(trifluorimetyyli)bentshydryylibromidia, joka on liuotettu 50 ml:aan vedetöntä ksyleeniä, ja seosta keitetään vielä 3 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan veteen, orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etanoliin, selkeytetään hiilellä ja siihen lisätään maleiinihapon eta- 24 85267 noliliuosta. Sakka suodatetaan ja kiteytetään uudelleen me-tanolista, jolloin saadaan aiottu dimaleaatti, sp. 181 -183 °C.
Analyysi yhdisteelle C37H36F8N2O2 (emäs): laskettu: C 64,15, H 5,24, F 21,94, N 4,04 %, saatu: C 64,33, H 5,46, F 22,85, N 4,20 %.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt an-vändbara 1,4-disubstituerade piperzinderivat med den allmän-na formeln I, <y^^CH-0-CH2-CH2-N^ N-CH2-CH2-CH2-0-CH^^) ' rÄi <<^ i7 Ri ΙΩΗ*2 r2“K)J R1 (I) väri Ri och R2 Sr likadana eller olika och stär för väte eller halogen eller en lägre alkyl-, en trihalometyl- eller en lägre alkoxigrupp, samt farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter av dessa föreningar kännetecknat av att a) en förening med den allmänna formeln (II), <iS)-CH-(0^rR2 di) Ri väri Ri och R2 har samma betydelse som ovan och Y represen-terar halogen eller en hydroxylgrupp eller en grupp OM, väri M stär för en alkalimetall, omsätts med ett piperazin-derivat med den allmänna formeln (III), so 85267 /—\ X-(CH2)2"N^ N-{CH2)3"X dm väri X stär för en halogenatom eller en alkylsulfonyloxi-, en arylsulfonyloxi- eller en hydroxylgrupp eller en grupp OM, väri M betyder samma som ovan, under förutsättning att (1) X stär för en hydroxylgrupp eller en grupp OM, väri M har samma betydelse som ovan, när Y representerar halogen, eller
(2) X stär för en halogenatom eller en alkylsulfonyloxi-eller arylsulfonyloxigrupp, när Y representerar en hydroxylgrupp eller en grupp OM, väri M har samma betydelse som ovan, eller b) en förening med den allmänna formeln (IV), 0 - (CH 2) n <Jh väri Ri och R2 har samma betydelse som ovan och symbolerna m och n har värdena 2 eller 3, under förutsättning att n och m är olika, omsätts med en förening med den allmänna formeln (V), 3i 85267 o-KH;)m-o-ch^QT" väri Rx och R2 har samma betydelse som ovan och Q stär för halogen eller en alkylsulfonyloxi- eller en arylsulfonyloxi-grupp, eller c) en förening med den allmänna formeln (II), <iO)-CH-(§rR2 (II) Rl väri R^, R2 och Y har samma betydelse som ovan, omsätts med en förening med den allmänna formeln (VI), CH-0-(CH2)n-N^j)-(CH2)m-X väri Ri, R2, m, n och X har samma betydelse som ovan, under förutsättning att (1) X representerar en hydroxylgrupp eller en grupp OM, väri M har samma betydelse som ovan, när Y stär för halogen, eller (2) X representerar halogen eller en alkylsulfonyloxi- eller arylsulfonyloxigrupp, när Y stär för en hydroxylgrupp eller en grupp OM, väri M har samma betydelse som ovan, 32 8 5267 och, om sä önskas, överförs en produkt som erhällit med nä-gon av förfarandena a) - c) tili ett syraadditionssalt med hjält av en organisk eller en oorganisk syra, eller, om sä önskas, överförs en produkt som erhällits i formen av ett syraadditionssalt tili motsvarande fria bas och/eller, om sä önskas, överförs en fri bas till dess syraadditionssalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU861750A HU196195B (en) | 1986-04-28 | 1986-04-28 | Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds |
| HU175086 | 1986-04-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871875A0 FI871875A0 (fi) | 1987-04-28 |
| FI871875A FI871875A (fi) | 1987-10-29 |
| FI85267B FI85267B (fi) | 1991-12-13 |
| FI85267C true FI85267C (fi) | 1992-03-25 |
Family
ID=10956006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871875A FI85267C (fi) | 1986-04-28 | 1987-04-28 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-disubstituerade piperazinderivat. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4866062A (fi) |
| EP (1) | EP0243904B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62294674A (fi) |
| AT (1) | ATE57922T1 (fi) |
| AU (1) | AU595026B2 (fi) |
| CA (1) | CA1277986C (fi) |
| DE (1) | DE3765827D1 (fi) |
| DK (1) | DK213087A (fi) |
| ES (1) | ES2004409A6 (fi) |
| FI (1) | FI85267C (fi) |
| GR (1) | GR870662B (fi) |
| HU (1) | HU196195B (fi) |
| IL (1) | IL82358A (fi) |
| ZA (1) | ZA873028B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196196B (en) * | 1986-04-28 | 1988-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds |
| ATE81651T1 (de) * | 1988-10-10 | 1992-11-15 | Akzo Nv | Substituierte aromatische verbindungen mit zentraler nervensystem-wirkung. |
| WO1991009594A1 (en) * | 1989-12-28 | 1991-07-11 | Virginia Commonwealth University | Sigma receptor ligands and the use thereof |
| US5276035A (en) * | 1990-07-26 | 1994-01-04 | Novo Nordisk A/S | 1,4-disubstituted piperazines |
| DK178490D0 (da) * | 1990-07-26 | 1990-07-26 | Novo Nordisk As | 1,4-disubstituerede piperaziner |
| US5252586A (en) * | 1990-09-28 | 1993-10-12 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Ether derivatives of alkyl piperidines and pyrrolidines as antipsychotic agents |
| FR2673182A1 (fr) * | 1991-02-22 | 1992-08-28 | Univ Caen | Piperazines n,n'-disubstituees, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| WO1993000811A1 (en) * | 1991-07-01 | 1993-01-21 | The General Hospital Corporation | Invertebrate phenylethanolamine transporter and the use thereof |
| ZA944513B (en) * | 1993-06-23 | 1996-01-16 | Cambridge Neuroscience Inc | Sigma receptor ligands |
| US6025355A (en) | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| US6242198B1 (en) | 1996-07-25 | 2001-06-05 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Methods of treatment of eye trauma and disorders |
| US6756389B2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| US6799637B2 (en) | 2000-10-20 | 2004-10-05 | Schlumberger Technology Corporation | Expandable tubing and method |
| NO335594B1 (no) | 2001-01-16 | 2015-01-12 | Halliburton Energy Serv Inc | Ekspanderbare anordninger og fremgangsmåte for disse |
| US8404330B2 (en) * | 2004-08-23 | 2013-03-26 | E I Du Pont De Nemours And Company | Breathable low-emissivity metallized sheets |
| US8216600B2 (en) * | 2007-11-14 | 2012-07-10 | Cordis Corporation | Polymeric materials for medical devices |
| WO2014138518A2 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Potent and selective inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof |
| EP3157408A4 (en) | 2014-06-17 | 2018-03-07 | Ganiban, Gary | Devices and methods to provide hands free scleral depression during ophthalmic procedures |
| US11365195B2 (en) | 2017-11-13 | 2022-06-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Atypical inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE530797A (fi) * | ||||
| BE530796A (fi) * | ||||
| BE530795A (fi) * | ||||
| US2988551A (en) * | 1954-07-30 | 1961-06-13 | Union Chimique Belge Sa | Piperazine derivatives |
| CH396007A (fr) * | 1961-06-12 | 1965-07-31 | Pharma Yptor S A Lab | Procédé de fabrication de nouveaux dérivés de la pipérazine |
| GB1545094A (en) * | 1976-12-14 | 1979-05-02 | Gist Brocades Nv | Piperazine derivatives |
| NL8202636A (nl) * | 1982-06-29 | 1984-01-16 | Gist Brocades Nv | Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. |
| HU196196B (en) * | 1986-04-28 | 1988-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds |
-
1986
- 1986-04-28 HU HU861750A patent/HU196195B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-22 US US07/041,234 patent/US4866062A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-27 DK DK213087A patent/DK213087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-04-28 DE DE8787106033T patent/DE3765827D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-28 ES ES8701261A patent/ES2004409A6/es not_active Expired
- 1987-04-28 IL IL82358A patent/IL82358A/xx unknown
- 1987-04-28 FI FI871875A patent/FI85267C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-28 GR GR870662A patent/GR870662B/el unknown
- 1987-04-28 ZA ZA873028A patent/ZA873028B/xx unknown
- 1987-04-28 CA CA000535730A patent/CA1277986C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-28 JP JP62106157A patent/JPS62294674A/ja active Pending
- 1987-04-28 EP EP87106033A patent/EP0243904B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-28 AU AU72159/87A patent/AU595026B2/en not_active Ceased
- 1987-04-28 AT AT87106033T patent/ATE57922T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4866062A (en) | 1989-09-12 |
| CA1277986C (en) | 1990-12-18 |
| DK213087A (da) | 1987-10-29 |
| FI85267B (fi) | 1991-12-13 |
| EP0243904B1 (de) | 1990-10-31 |
| HU196195B (en) | 1988-10-28 |
| HUT45038A (en) | 1988-05-30 |
| ATE57922T1 (de) | 1990-11-15 |
| AU7215987A (en) | 1987-10-29 |
| ZA873028B (en) | 1987-10-21 |
| EP0243904A1 (de) | 1987-11-04 |
| AU595026B2 (en) | 1990-03-22 |
| IL82358A0 (en) | 1987-10-30 |
| ES2004409A6 (es) | 1989-01-01 |
| IL82358A (en) | 1991-03-10 |
| FI871875A (fi) | 1987-10-29 |
| GR870662B (en) | 1987-09-02 |
| DE3765827D1 (de) | 1990-12-06 |
| DK213087D0 (da) | 1987-04-27 |
| FI871875A0 (fi) | 1987-04-28 |
| JPS62294674A (ja) | 1987-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85267C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-disubstituerade piperazinderivat. | |
| JPH03145488A (ja) | 新規ニコチン類似体 | |
| FI85266B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-disubstituerade piperazinderivat. | |
| FI85268B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benshydrylpiperazin-derivat. | |
| CA1179343A (en) | Benzoxazolinones, substituted in the 6-position by an amino-alcohol chain or amino-ketone chain, their preparation and their use in pharmaceutical preparations | |
| US4650874A (en) | N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines | |
| FI78459B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dialkylaminoalkoxibensylalkohol-derivat. | |
| EP0113587B1 (en) | Pyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3877762B2 (ja) | 新規ヒドロキシム酸誘導体、それらを含む医薬組成物およびその製造法 | |
| SE447109B (sv) | 2-hydroxi-5-(1-hydroxi-2-piperazinyletyl)-bensoesyraderivat och sett att framstella dessa | |
| US4551465A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1055044A (en) | Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity | |
| FI78912B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, nya -etyl- -(2-metoxifenyl)-4-/(4-benshydryl piperazin-1-yl)-alkoxi/-bensylalkoholderivat. | |
| US4885299A (en) | 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acids antihypoxic and nootropic effects having | |
| FI78913B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-(aminoalkoxifenyl)-1-fenylpropanoler. | |
| EP0034752B1 (en) | Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same | |
| EP0219813B1 (en) | Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives | |
| WO2006106432A2 (en) | 4-arylpiperidine derivatives and use thereof for preparing a medicament for the treatment of cns disorders | |
| FI77841B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,1-difenylpropanolderivat. | |
| FR2619112A1 (fr) | Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 benzo(b)furo(2,3-c) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HU187205B (en) | Process for preparing new derivatives of amni-ethoxy-benzyl-alcohol and salts thereof further pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| CS196397B2 (cs) | Způsob přípravy 3-aryloxy-3-fenylpropylaminu | |
| JPH0331711B2 (fi) | ||
| NO180192B (no) | N-substituerte azabicykloheptanderivater og anvendelse derav |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT |