CS196397B2 - Způsob přípravy 3-aryloxy-3-fenylpropylaminu - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká způsobu přípravy nových 3-aryloxy-3-fenylpropylaminů a jejich solí s kyselinami, které jsou použitelné jako psychoti;Opní činidla, zejména jako antidepresanty.

Terciární 2-fenoxý-2-fenylethylaniiny tvoří předmět amerického patentu č. 3106 564. Sloučeniny jsou použitelná farmakologická činidla s účinkem na centrální nervový systém, včetně použitelnosti jako analeptická činidla bez signifikantního účinku na dýchání. Sloučeniny mají také vysoký účinek jako antihistaminická, a anticholinergická činidla. Některé terciární 3-fenoxy-3-fenylpropylaminy a kvartérní amoniově sloučeniny jsou uvedeny v Í.Pharmaceutical Society, Japan, 93, 508—519, 1144—53, 1154—61 (1973). Tyto sloučeniny mají mydriatický účinek.

Sekundární a primární 3-arylóxy-3-fenylpropylaminy nejsou dosud známé.

Předložený vynález se týká způsobu přípravy nových 3-aryloxy~3-fenylpropylaminů obecného vzorce I

kde Rž a R‘2 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo methyl, R3 je atom hálogfenú, trífluormethyl; alkyl s 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo álkenýl s 3 až 4 atomy uhlíku a m je 0 nebo 1 a jejich solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami. Způsob podlé předloženého vynálezu se vyznačuje tím, že se 3-chlor-i-{substi- tuovaný fenoxy j-fenylpropan obecného vzorce

198397

kde Rz, R*2, Rs a m mají význam uvedený výše, nechá reagovat s azldem sodným a pak še provede redukce borohydrldem sodným a případně se vytvoří soli s farmaceuticky vhodnou kyselinou.

Ve výše uvedeném vzorci Rs je atom halogenu, alkyl s 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkenyl s 3 až 4 atomy uhlíku, například následující atomy nebo skupiny: fluor, chlor, brom, jod, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, methoxyl, ethoxyl, n-propoxyl, isopropoxyl, allyl, methallyl nebo krotyl. Sloučeniny spadající do rozsahu předloženého vynálezu jsou například:

3- (p-lsopropoxyfenoxy j -3-f enýlpropylamin methansulfonát, ?

3- (p-t-butylfénoxy) -3-fénylpropylamin glutarát,

3- (o-ethylf enoxy J-3-fenylpropylamin dihydrogenofosfát,

Do rozsahu předloženého vynálezu rovněž spadají farmaceuticky vhodné soli aminů výše uvedeného vzorce s netoxickýml kyselinami. Tyto soli zahrnují soli odvozené od anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusitá nebo kyselina fosforitá, jakož i soli s netoxickýml organickými kyselinami včetně alifatických monokarboxylových a dlkarboxylových kyselin, fenylem substituovaných alkanóvých kyselin, hydroxyalkanových kyselin a hydroxyalkandikarboxylových kyselin, aromatických kyselin, alifatických sulfonových kyselin a aromatických sulfonových kyselin. Tyto farmaceuticky vhodné soli zahrnují:

sulfáty, pyrosulfáty, bisulfáty, sulfidy, bisulfldy, nitráty, fosfáty, mtínohydrogenofosfáty, dihydrogenofosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, fluoridy, acetáty, propionáty, dekanonáty, kapryláty, akryláty, formiáty, isobutyráty, ' kapronáty, heptanoáty, propionáty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, butin-l,4-dioáty, hexin-l,6-dioáty, bénzoáty, chlorbenzoáty, methylbénzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybénzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, tereftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, chlorbenzensulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, /S-hydroxybuťyráty, glykoláty, maláty, tartráty, methansulfonáty, propansulfonéty, naftalen-1-sulíonáty, naftalen-2-sulfonáty nebo mandeláty.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vysokovroucí oleje jestliže jsou ve formě volné báze, ale ve formě solí s kyselinami jsou bílé krystalické pevné látky. Sloučeniny se mohou připravit několika způsoby.

Podle jedné metody se l-fenyl-3-chlorpropan nechá reagovat s halogenačním činidlem jako je N-brúmsukcinimid za vzniku odpovídajícího l-fenyl-l-brom-3-chlorpropanu. Selektivní náhradou atomu bromu reakcí se sodnou solí fenolu, jako je například sodná suů o-methoxyfenolu (quajqkol) se získá 3196397

S chlor-1- (1-methoxyf enoxy) -1-fenylpropán také nazývaný jako 3-chlor-l-(o-anisyloxy }-1-fenylpropan). Reakcí 3-chlorderivátu takto vzniklého s azidem sodným se získá odpovídající 3-azido-l-(o-anisyloxy)-l-fenylpropan. Redukcí azidu methaloorganickým redukčním činidlem, jako je borohydrid sodný se získá požadovaný primární amin. Alternativně se chlorsloučenina může nechat reagovat přímo š přebytkem amoniaku ve vysokotlakém reaktoru za vzniku primárního aminu.

Sloučeniny, kde R2 skupiny jsou methyly Se připraví ž odpovídajících výchozích sloučenin.

Ty sloučeniny, kde R2 skupina připojená buď na a nebo ,3 atom uhlíku, je methyl, mají dva asymetrické atomy uhlíku, atom uhlíku nesolící R? methyl a γ atom uhlíku nesoucí fenoxy a fenyl skupiny. Tak mohou tyto sloučeniny existovat ve čtyřech diastereoísomerních formách vyskytujících se jako dva racemické páry, přičemž měně rozpustný pár je označený jako α-dl forma a více rozpustný jako ,β-dl forma. Každý racemát sé může rozdělit na individuální d a 1 isomery známým způsobem, zejména tvorbou solí s opticky aktivními kyselinami a rozdělením solí krystalisací.

Předložený vynález je blíže objasněn v následujících, příkladech..

Příklad í

Příprava 3-(0-methoxyfenoxy)-3fenylpropy laminu.

Roztok 2,6 g azidu sodného v 10 ml vody se umístí v 10Ó ml tříhrdlé kulaté baňce opatřené míchadlem, chladičem a teploměrem. Druhý roztok obsahující 2,76 g 3-chlor-1-(o-methoxyf enoxy )-l-fenylpropanu v 30 mililitrech dimethylfórmamidu se přidá k roztoku azidu . sodného a vzniklá směs se zahřívá přes noc při 95 °C. Reakčni směs se ochladí, zředí se vodou a třikrát se extrahuje etherem. Eťherické extrakty se spojí, spojené extrakty se pětkrát promyjí vodou a pak nasycenýih vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší. Odpařením etheru ve vakuu se získá bezbarvá kapalina sestávající Z 3-azido-l- (o-methoxyf enoxy )-lfenylpropanu. 41 g této sloučeniny se rozpustí v 350 ml isopropanolu. Vzniklý roztok se umístí do 1 litrové kulaté baňky opatřené magnetickým míchadlem, zpětným chladičem a sušicí trubkou. Pak se k roztoku azidu přidá 15,2 g 96 % pevného borohydridu sodného. Vzniklá směs se zahřívá přes noc k bodu varu, načež se nechá vychladnout. Z roztoku se pak ve vakuu odpaří alkohol. Přidá se asi 1,5 litru vody a vzniklá vodná směs se opatrně okyselí 2 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. 3-(o-methoxyfenoxyj-3-fenylpropylamin vzniklý výše uvedenou reakcí se rozpustí ve vodné kyselé fázi jako hydrochlorid. Vodná kyselá fáze se třiB krát extrahuje etherem, aby se odstranil nezreagovaný výchozí materiál. Kyselá fáze se zalkalizuje 5N vodným roztokem hydroxidu sodného. Primární amin, který je v alkalic- , kém roztoku nerozpustný, se oddělí a extrahuje do etheru. Etherieká fáze se oddělí a vodně alkalická fáze se ještě dvakrát extrahuje etherem. Etherické extrakty se spojí a spojené fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Odpařením etheru ve vakuu se získá 17 g 3-(o-methoxyfenoxy)-3-fenylpropy lamin, který se převede na oxalát postupem podle příkadu 1, 3-(o-methoxyf enoxy) -3-fpnylpropylamín oXalát, připravený tímto způsobem má t. t. 118 až 121 °C po krystalizací ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu. Oxalát se pak převede na hydrochlorid vytvořením volné báze v etherlckém roztoku a pak nasycením etherického roztoku plynným chlorovodíkem. Hydrochlorid má 1.1. 77 až 78 °G.

Analysa vypočteno:

C 65,91, H 6,86, N, 4,77, Cl 12,07,

VIΛ I íSlO VLW

C *65,13, H 7,12, N 4,61, Cl 12,21.

Výše uvedeným postupem se připraví 3*( p-trifluormethylfénoxy )-3-fenylpropyláťninoxalát a teplotě tání 162 áž 164 °C. Oxalát se převede na hydrochlorid vytvořením volné báze, extrakcí volné báze do etheru a pak nasycením etherického roztoku volné báze plynným chlorovodíkem. Hydrochlorid má t. t. 130 až 133 ^ŮC.

Analysa vypočteno:

C 57,93, H 5,17, N 4,22, Cl 10,69,

F 17,18, nalezeno:

C 57,66, H 5,08, N 4,09, Cl 11,15,

F 16,66.

Výše uvedeným způsobem se připraví 3-fehoxy-3-fenylpropylamin teploty tání 170 . áž 173 °C.

Analýsa vypočteno:

C 64,34, H 6,04, N 4,41, nalezeno:

C 64,49, H 5,80, N 4,67.

Příklad 2

Příprava solí

Soli volných bází podle předloženého vynálezu, jiné než hydrochloridy a oxaláty, je198397 jichž příprava je uvedena v příkladu 1, se připravují ropuštěním volné báze v etheru a přidáním ekvivalentu vhodné netoxické kyseliny, rovněž v etheru. Takto vzniklé soli, jako jsou například acetáty a benzoáty, jsou nerozpustné v etheru a mohou se isolovat filtrací. Alternativně se amlnická báze může rozpustit v ethanolu a přidá se ekvivalent kyseliny v ethanolickém roztoku. V‘tomto případě vzhledem k tomu, že takto vzniklé solí jsou rozpustné v reakční směsi, mohou se isolovat odpařením rozpouštědla ve vakuu. Soli, které mohou vznikát výše popsaným postupem, jsou sulfáty, hydrobromidy, fosfáty, hydrogenofosfáty, dihydrogenofosfáty, acetáty, methansulfonáty, subkináty, tartráty, citráty, benzoáty a p-toluensulfonáty.

Jako indikace psychotropní aktivity bylo nalezeno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu blokují zvýšení různých fyziologicky aktivních monoaminů. Tato blokáda je prokázána jak in vltro použitím radioaktivně značených sloučenin pro stanovení množství zvýšení monoaminů symptúsomu z morku krys, tak in vivo použitím různých metod. Mezi fyziologicky aktivní monoaminy, jejichž zvýšení je blokováno sloučeninami podle předloženého vynálezu patří serotonln a norepinefrin. Zatímco veškeré sloučeniny podle předloženého vynálezu blokují zvýšení monoaminů, některé z nich vykazují vynikající selektivitu, neboť blokují zvyšování jednoho z monoaminů daleko více než ostatních dvou. Tabulka 1 shrnuje výsledky některých stanovení in vitro při blokování zvýšení monoaminů sloučeninami podle předloženého vynálezu. V tabulceve sloupci 1 je uveden R-substínent 3-fenylpropylaminu á ve sloupcích 2 až 4 je uvedena koncentrace v ^g na m 1 ml, která blokuje 50 % zvýšení aminu, například aminů norepinefrinu a serotoninu. V nadpisu každého sloupce je uvedena koncentrace určitého monoaminů použitého v pokusu.

Tabulka 1

R-O-CH—CH2—CH2—NH2

C6H5 . ' koncentrace mcg/ml, která blokuje 50% zvýšení aminu

R ^: Serotin . Norepinephrin

0,1 μΜ 0,48 μΜ fenyl o-methoxyfenyl p-trifluormethylfenyl

Při testování u lidí s různými psychosami, které mají depresivní, složku, se .mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu aplikovat orálně nebo parenterálně. V obou případech je výhodné použít solí sloučenin vzniklých s farmaceuticky vhodnou neťoxickou kyselinou. Pro účely orální aplikace se soli mohou smíchat se standardními farmaceutickými nosiči a připravit z nich želatinové kapsle. Obdobně se sloučeniny mohou smísit se škrobem, pojidly apod. á úpravit na tablety se zářezem pro snadné dě1,27

0,88

0,23

0,60 0,97

16,6 l,ení na menší dávky. Pro parenterální aplikaci se sůl sloučeniny podle předloženého vynálezu, která je rozpustná Ve vodě a která je farmaceuticky vhodná, může rozpustit v isotonlckém roztoku a aplikovat intramuskulárně, intravenosně nebo podkožně. Pro chronické aplikace se přirozeně dává přednost orálním farmaceutickým formám. Dávková hladina se pohybuje od 1 do 50 mg/dávka 1 až 4krát denně, přičemž celková denní dávka pro člověka je od 1 do 200 mg/den.

Claims (4)

1. Způsob přípravy 3-aroloxy-3-fenylpropylamínů obecného vzorce I ř/y 'níSTA ^/H

H (I) kde Ra a Rz‘ jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo methyl, R3 je atom halogenu, trlfluormethyl, alkyl s 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkenyl s 3 až 4 atomy uhlíku a m je 0 nébo 1 a jejich solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami, vyznačený tím, žé se nechá reagovat 3-chlor- (1-substltu ováný f enoxy) -1-f enylpropan obeeného vzorce

O-CH-CR-CH-CL kde R2, R2, R3 á m mají výše uvedený význam s azidem sodným a pak se provede redukce bořohydridem sodným a případně se připraví sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 3- (p-trif luormethylf enoxy)-3-fenylpropylamínu, vyznačený tím, že se 3-chlor-l-(p-trifluormethylfenoxy)-1-f enylpropan nechá reagovat s azidem sodným a pak se provede redukce borohydrídem sodným. ¹

3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 3- (o-methoxyfehoxy)-3-íenylpropylaminu, vyznačený tím, že se nechá reagovat 3-chlor-í-(o-methoxyf enoxy)-1-f enylpropan s azidem sodným a pak se provede reduk- , ce s borohydrídem sodným. í

4. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 3fénoxy-3-fenylprof>ylaminu, vyznačený tím že se 3-chlor-l-fenoxy-l-fénylpropan nechá reagovat s azidém sodným a pak se provede redukce s borohydrídem sodným.