FI85268C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benshydrylpiperazin-derivat. - Google Patents

Description

85268

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentshydryyli- piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön kohteena ovat uudet, terapeuttisesti käyttökelpoiset yleisen kaavan (I) 0-(CH2)n — N^N-CH-^Qr^ R2 R6 3 mukaiset bentshydryylipiperatsiinijohdannaiset, jossa kaavassa Ri, R2, R3, R4 ja R5 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai halogeenia tai trihalometyyli-, Ci_4-alkyyli- tai Ci_4-alkoksiryhmää, Rg merkitsee vetyä tai Ci_4-alkyyliryhmää ja n on 2 tai 3, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat ja kvaternaari-set ammoniumsuolat ja näitä yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet.

Etenkin keksinnön kohteena on menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten uusien yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen sekä kvaternaaristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi.

Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat sisältää yhden tai useamman asymmetrisen hiiliatomin ja siten ne voivat esiintyä erilaisissa stereoisomeerisissä muodoissa. Tästä syystä yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla emäksiä, happoadditiosuoloja, kvaternaarisiä ammoniumsuolo-ja, rasemaatteja, erotettuja optisia isomeerejä ja niiden seoksia samoin kuin solvaatteja, esim. hydraatteja.

Kirjallisuudessa on esitetty useita terapeuttisesti käyttökelpoisia 1,4-disubstituoituja piperatsiinijohdannaisia, joissa piperatsiinirenkaan yksi typpiatomi on substituoitu bentshydryyli- tai bentshydryylioksialkyyliryhmällä, kun 2 85268 taas useimmat erilaiset ryhmät on sidottu toiseen typpiato-miin. Tällaisia yhdisteitä on esitetty esim. BE-patentti-julkaisuissa 523,899, 523,900, 523,901, 523,902 ja 649,848, NL-patenttijulkaisussa 8,202,636, GB-patenttijulkaisussa 809,760, DE-patenttijulkaisuissa 2,719,246 ja 2,755,752, JP-japanilaisessa 7,411,713, ZA-patenttijulkaisussa 6,906,642 ja US-patenttijulkaisussa 3,178,422.

Keksinnön mukaisen yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja tunnettujen yhdisteiden välisenä erona on se, että yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältävät sekä bentshyd-ryyli- että bentshydryylioksialkyyliryhmiä samassa molekyylissä. Tämäntyyppistä yhdistettä ei ole vielä esitetty kirjallisuudessa.

Yleisen kaavan (I) mukaisilla uusilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti sopivilla suoloilla on voimakas selektiivinen dopaminerginen aktiivisuus keskushermostossa ja niitä voidaan käyttää sellaisten sairauksien hoitamiseksi, jotka johtuvat degeneroitumisesta, dopaminergisen järjestelmän hypotoiminnasta, kuten esim. depressio, parkinsonismi, useat neuroendokriiniset sairaudet, "vanhentuminen", impotenssi ja vastaavat.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen dopaminerginen aktiivisuus voidaan määrittää in vitro- ja in vivo-eläintesteillä.

a) Lokomotorisen aktiivisuuden muuntumisen mittaus L-dopalla [L-(3,4-dihydroksifenyyli)- -alaniini] aiheutettuun hyperliikkuvuuteen vaikutettiin dopaminergisillä aineilla. Tähän tutkimukseen käytettiin N.P. Plotnikoffin et al.:n menetelmää ["The Thyroid Axis, Drugs and Behavior", Raven Press N.Y., s. 103 - 113 (1974)].

Testissä käytettiin koiraspuolisia Hann-Wistar-rottla, jotka painoivat 160 - 180 g. 5 eläintä käsittävät eläinryhmät käsiteltiin intraperitoneaalisesti (i.p.) 40 mg:lla/kg pargy- 3 85268 liiniä (N-metyyl’i-N-(2-propynyyli)-bentsyyliamiini) ja 60 minuutin kuluttua annettiin testattavat yhdisteet oraalisesti annoksen ollessa 30 mg/kg 0,5 %:sessa Tween-suspensiossa. Kontrolliryhmät käsiteltiin plasebolla (s.o. 10 mg:lla/kg vesiliuosta, joka sisälsi 0,5 %:sta tislatussa vedessä olevaa Tweeniä). 30 minuutin kuluttua annettiin 100 mg/kg L-Dopaa intraperitoneaalisesti. Eläinten lokomotorinen aktiivisuus rekisteröitiin käyttämällä 5-kanavaista VKI-motimet-riä (tyyppi UPAMS-01) 3 tunnin ajan käsittelyn jälkeen. (Mittauksen kuluessa rekisteröitiin eläinten aktiivisen liikkumisen aika). Tulokset on esitetty prosenttimäärinä taulukossa l.

Taulukoissa käytetään seuraavia lyhennyksiä: n : eläinten määrä i.p. : intraperitoneaalisesti p.o. : oraalisesti L-Dopa : (L-(3,4-dihydroksifenyyli)- -alaniini) x + SE : keskimääräinen + vakiovirhe

Seuraavat yhdisteet on esitetty taulukoissa: A: 1-[3-[bis(4-fluorifenyyli)metoksi Jpropyyli]-4-[bis(4-fluorifenyyli)metyyli]piperatsiini, B: l-[3-[(4-metoksifenyyli)-(3-trifluorimetyylifenyyli)metok-siJpropyyli]-4-[(4-metoksifenyyli)-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)metyyliJpiperatsiini, C: 1—[3-[bis(4-fluorifenyyliJmetoksiJpropyyli]-4-[(2-kloori-fenyyli)-(4-fluorifenyyli)metyyliJpiperatsiini, D: 1-[3-(difenyylimetoksi)propyyli]-4-[(2-kloorifenyyli)-(4-fluorifenyyli)metyyli]piperatsiini, E: l-[2-[bis(4-fluorifenyyli)metoksi]etyyliJ-4-difenyyli-metyylipiperatsiini, F: 1-[3-[bis(4-fluorifenyyli)metoksiJpropyyli]-4-[(4-fluorifenyyli ) fenyylimetyyli Jpiperatsiini, G: 1-[3-(difenyylimetoksi)propyyli]-4-[bis(4-fluorifenyyli)-metyyliJpiperatsiini, « 85268 H: 1-[3-(difenyylimetoksi)propyyli]-4-[(4-fluorifenyyli)-fenyylimetyyli]piperatsiini.

Yhdiste B käytettiin dimaleaattina, muut tutkittiin dihydro-klorideina.

Taulukko 1

Yhdiste Annos Lokomotorinen aktiivisuus n mg/kg kaikki liikkeet/3 tuntia _p.o._% teinä kontrollista_ A 30 158 + 8,8 15 B 30 158 + 9,2 15 C 30 165 + 9,8 15 D 30 193 + 10,3 15

Kontrolli (plasebo) - 100 + 10,5 15 x + S.E. = 1986 + 208,5 sek.

Yllä olevista tuloksista nähdään, että keksinnön mukaiset yhdisteet pystyvät lisäämään huomattavasti L-Dopalla aikaansaatua hyperaktiivisuutta ja siten ne saavat aikaan tärkeän parannuksen sairauksissa, jotka johtuvat dopamiinin puutteesta.

b) l-metyyli-4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydropyridiinin (MPTP) neurotoksisen vaikutuksen esto

Vuonna 1979 esitettiin, että MPTP sai aikaan ihmisten ja apinoiden dopaminergisen järjestelmän degeneraatiota [G.C. Davis et ai.: Psychiat. Res. 1, 249 (1979); R.S. Burns et ai.: Proc. Natl. Acad. Sei. (USA), 80, 4546 (1983)]; myös tämän yhdisteen selektiivinen dopaminergistä järjestelmää vaurioittava vaikutus hiirissä osoitettiin (ks. esim. H. Haliman et ai.: Eur. J. Phamacol. 9J7, 133 (1984); E. Pi-leblad et ai.: Neuropharmacol. 24, 689 (1986)]. MPTP:llä testieläimissä aikaansaatua selektiivistä dopaminergistä 5 85268 järjestelmää vaurioittavaa vaikutusta voidaan pitää ihmisen dopaminergisen järjestelmän degeneratiivisinä ja hypofunk-tionaalisina sairauksina ja siten se sopii malliksi niiden yhdisteiden tutkimiseksi, joita voidaan käyttää dopaminergisen järjestelmän patologiseen toimintaan liittyvien sairauksien hoitoon [A.J. Bradbury et ai.: The Lancet 1985, 1444; H. Przuntek et ai.: Life Sei. 22' 1195 (1985)].

Näihin tutkimuksiin käytettiin koiraspuolisia CFY-hiiriä (LATI, Gödöllö, Unkari), jotka painoivat 20 - 25 g. Testattavat yhdisteet homogenisoitiin 1 %:sessa Tween 80-liuokses-sa ja niitä annettiin eläimille 0,1 mmoolia/kg (taulukossa esitetyllä tavalla) tuntia ennen MPTP:tä. MPTP liuotettiin tuoreeltaan fysiologiseen suolaliuokseen ja annettiin subku-taanisesti eläimille (70 mg/kg). 72 - 96 tuntia MPTP:n antamisen jälkeen eläimet tapettiin katkaisemalla niiden kaula, niiden aivot poistettiin nopeasti, jäähdytettiin jääkylmässä fysiologisessa suolaliuoksessa, aivojuoviot (striatum) poistettiin ja jäädytettiin kuivassa jäässä.

Kudokset (jäädytettyinä) punnittiin ja homogenisoitiin 1 ml:ssa 0,4 N perkloorihappoliuosta, joka sisälsi 0,5 % Na2S20s:tä, 0,25 % Na2EDTA:a ja 100 ng M-metyylidopamiinia (sisäinen vakio katekolamiinien määrittämiseksi), Ultra-Tur-rax-laitteistossa. Homogenaattia lingottiin 4eC:ssa 20.000 g:ssä 10 minuutin ajan, sitten siitä otettiin 0,8 ml super-natanttia. Siihen lisättiin 20 mg aktivoitua aluminiumoksi-dia, liuoksen pH säädettiin arvoon 8 lisäämällä 0,5 M Tris-lluosta ja putkia ravisteltiin 20 minuutin ajan. Aluminium-oksldin annettiin laskeutua, supernatantti poistettiin imemällä ja pestiin 3 kertaa 5 ml:11a tislattua vettä. Alumiini-oksidiin imeytyneet katekolamiinit eluoitiin 1 ml:11a 0,05 N perkloorihappoa. Eluaatin osasta määritettiin dopamiini käyttämällä suurpainenestekromatografiaa sähkökemiallisen osoituksen avulla (Labor MIM 0e-320-pumppu, 4 x 150 mm:n Nucleosil 5 C-18-analyyttinen pylväs ja 4 x 20 mm:n Nucleo-sil 5 C-18-täydennyspylväs, sähkökemiallinen pylväs, jossa oli lasihiilikoe-elektrodi ja Ag/AgCl2-vertailuelektrodi, 6 85268

Eltron-potentiostaatti, LKB 2110 2-kanavainen tallennin, 600 mV:n hapetuspotentiaali ja moblilina faasina 0,1 M NaH2P04, 1 mM Na2EDTA, 1 mM oktaanisulfonihappoa, joka sisälsi 8,5 % asetonitriiliä, virtausnopeus l ml/min.).

Aivojuovion dopamlinitason 50 - 60 %:nen lasku voidaan saada aikaan käyttämällä yllä esitettyä menetelmää. Suoja MPTP:llä aiheutettu dopamiinin laskua vastaan laskettiin seuraavasti: esto = (yhdisteellä ja MPTP:llä käs.)-(MPTP:llä käs.)v1nn [%] (kontrolli) - (käsitelty MPTPrllä)

Vertailulääkkeenä käytettiin 10 mg/kg triheksyfenidyylihyd-rokloridia intraperitoneaalisesti. Tämä annos oli alle 0,1 mmoolia/kg, mutta eläimet säilyivät hengissä yli 10 mg:n/kg annoksella.

Tulokset on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2

Yhdiste Annos Antotapa MPTP:llä aiheutetun n mmoolia/kg dopamiinin laskun _esto %_ E 0,1 p.o. 100 7 F 0,1 i.p. 85 7 G 0,1 p.o. 59 7 H 0,1 p.o. 61 7 triheksy-fenidyyli HCL i.p. 7 7

Taulukosta 2 nähdään selvästi, että annettaessa oraalisesti ja/tai intraperitoneaalisesti eläimille ennen MPTP-käsitte-lyä yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, ne pystyvät estämään suuressa määrin tai täysin MPTP:n neurotoksisen dopa-miinia alentavan vaikutuksen. Lisäksi yleisen kaavan (I) mu- 7 85268 kaisilla yhdisteillä on edullisesti alhainen toksisuus. Siten keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia vaikuttamaan kliinisissä tapauksissa, joissa esiintyy dopaminerginen hypotoiminta dopaminergisen järjestelmän degeneroitumisen tai muiden syiden johdosta.

FI-patenttijulkaisusta 69Θ39 ja "Chemical Abstracts":in tiivistelmästä 104, 141 709 r (19Θ6) tunnetaan piperatsiinin aralkyyli- ja kinnamyylijohdannaisia, joilla ei ole pelkästään dopaminerginen vaikutus, vaan myös suora dopamiini-reseptoriaktiviteetti ja antikolinerginen aktiviteetti.

FI-patenttijulkaisussa 69839 esitettyjen yhdisteiden sekä esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuuksia on verrattu käyttämällä Hannover-Wistar -koirasrottia, joiden paino on 160 - 180 g, CFLP-koirashiiriä, joiden paino on 20 - 25 g, sekä NMRI-hiiriä, joiden paino on 24 - 26 g.

Menetelmät: a) DA D-2-reseptoriin tapahtuvan sitoutumisen määritys

Rotat tapettiin poistamalla niiden pää, minkä jälkeen aivot erotettiin ja sijoitettiin jääkylmään puskuriliuokseen, jossa oli 50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5mM KC1, ImM MgCl2, 2mM CaCl2, ja jonka pH oli 7,4. Aivojuovi leikeltiin ja homogenoitiin kymmenessä tilavuusosassa mainittua puskuria käyttämällä Potter-Elvehjeim -lasiteflonhomogenointilaitetta keskikorkealla teholla (5 ylös- ja alaslyöntiä). Homogenaat-ti sentrifugoitiin kolme kertaa 40 000 g:ssa 15 min ajan 4eC:ssa. Pelletit homogenoitiin Dounce-homogenointilait-teella (5 - 10 iskua), jolloin käytettiin 100 ml alkuperäistä puskuria jokaista grammaa kosteata kudosta kohti.

Sitoutumisen määrittämiseksi lisättiin seuraavat aineosat koeputkiin: 1000 μΐ membraanisuspensiota, 100 μΐ kokeiltavien lääkeaineiden liuosta, 800 μΐ puskuria, 100 μΐ 3H-spiroperidolia (spesifinen aktiivisuus 25,6 Ci/mmooli), joi- β 85268 loin saatiin lopulliseksi konsentraatioksi 0,5 nM. Seokset inkuboitiin 60 min 37*C:ssa, minkä jälkeen ne suodatettiin Whatman GF/B -lasikuitusuodattimen läpi käyttämällä Brandel M24 -laitetta. Suodattimet pestiin kahdesti 5 ml:11a jääkylmää puskuria ja siirrettiin lääkepulloihin, jotka sisälsivät 3 ml skintillaatioseosta (koostumuksen osalta viitataan kappaleeseen 2.2) ja radioaktiivisuus mitattiin LKB:n toimittamalla RackBeta Spectral liquid scintillation counter -laitteella noin 40 %:n hyötysuhteella. Ei-spesifinen sitoutuminen määritettiin 1 pm (+)-butaclamolin läsnäollessa. Ei-spesifisen sitoutumisen tuottama radioaktiivisuus vähennettiin kokonaissitoutumisesta (kun lääkeainetta ei ollut läsnä), jotta saataisiin spesifinen sitoutuminen. Konsent-raatioriippuvuutta osoittavien käyrien muodostamiseen käytettiin 4-6 konsentraatiota, jokaista kolmena kappaleena. Suoritettiin ainakin kolme määritystä IC-50-arvojen saamiseksi (IC-50 on se konsentraatio, joka antaa 50 prosentin poistumisen 3H-ligandista).

b) Spontaanin liikunta-aktiviteetin mittaus

Yhdisteet liuotettiin fysiologiseen suolaliuokseen, jota annettiin suun kautta 10 ml/kg määrässä 30 mg/kg annoksena koe-eläimille (viisi eläintä ryhmää kohti) tunti ennen kokeiden aloittamista. Eläinten aktiivisuus mitattiin VKI-viisikanavaisella automaattisella aktiivisuusmittaajalla (tyyPPia pPAMS-01) kolmen tunnin ajan. Laskettiin kumulatiivisen aktiivisuuden keskiarvo (s/3 h), sen poikkeama vertailuryhmän keskiarvosta, testattujen liikkeiden (vaakatason liikeet, nousuliikkeet ja stereotyyppiset eli pakkoliikkeet) keskimääräinen pituus sekä niiden jakautuminen laskettiin.

Kokeiden a) ja b) tulokset on kerätty taulukkoon 3.

c) Antidepressiivisen aktiivisuuden määrittäminen anti-immobilisoivana aktiivisuutena

Koiraspuolisten NMRI-hiirien häntä (10 eläintä ryhmässä) kiinnitettiin alumiinilevyyn (1x2 cm) ja levyt asetettiin 9 85268 roikkumaan 30 cnr pitkän jousen varassa. Eläinten käyttäytymistä seurattiin kuuden minuutin aikana ripustuksesta ja voimakkaiden kouristusten ja juoksuliikkeiden välinen liikkuma ttomuusa ikä rekisteröitiin.

Eläimille annettiin suun kautta kokeiltavien yhdisteiden eri annoksia tunti ennen koetta. Keskimääräinen immobilisointi-aika, prosentteina lasketut erot vertailuryhmästä sekä immo-bilisointiajan puolittamiseen tarvittava annos (ED50) laskettiin.

d) Hiiren antikolinerglnen aktiivisuus

Eläimille (10 eläintä ryhmässä) annettiin suun kautta kokeiltavien yhdisteiden eri annoksia tunti ennen koetta. Tunti antamisen jälkeen käsiteltiin hiiriä intraperitoneaali-sesti 0,25 mg:11a oksotremoriinia per kg. 10 minuuttia okso-tremoriinin antamisen jälkeen rekisteröitiin vapina yhden minuutin ajan joka viides minuutti IITC-D34-vapinan määrityslaitteen avulla. EDso-arvot laskettiin siitä, miten paljon prosentteina vapinan määrän oli vähentynyt verrattuna vertailuryhmän vapinan määrään.

Kokeiden c) ja d) tulokset on kerätty taulukkoon 4.

Taulukoissa käytetään seuraavia lyhenteitä: p.o.: suun kautta apuaine: fysiologinen suolaliuos

Testiyhdisteet: 1 = l-[2-{bis(4-fluorifenyyli)metoksi}etyyli]-4-(difenyyli- metyyli)-piperatsiini·2HC1 2 = l-[3-(bis-(4-(fluorifenyyli)-metoksi)propyyli]-4-(4- fluorifenyyli)-fenyylimetyyliJpiperatsiini·2HC1 GBR = l-[2{(bis(4-fluorifenyyli)metoksi}etyyli]-4-(3-fenyylipropyyli)-piperatsiini*HC1 ίο 85268

Yhdisteet 1 ja 2 ovat esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä. Lyhenteellä GBR merkitty yhdiste on se yhdiste, joka on esitetty "Chemical Abstracts":in tiivistelmässä 104, 141 709 r ja FI-patenttijulkaisussa 69Θ39 sivun 3 viimeisenä yhdisteenä.

Taulukko 3

Yhdiste 3H-spiperoni- Erityyppisten liikkeiden jakautuminen sitoutumisen prosentteina, kumulatiivisen aktiivi-esto suuden ollessa 100 % IC50 (nM) (spontaani liikunta-aktiivisuus) _vaakatason nousuliikkeet pakkoliikkeet

Apuaine 60 13 27 1 7990 63 13 24 2 8450 67 12 21 GBR 610 43 12 45

Taulukko 4

Antidepressiivinen, antikolinerginen aktiivisuus hiirillä

Yhdiste ED50 mg/kg p.o. (95 %:n fysiologinen raja)

Anti-immobilisointi- Oksotremoriini-inhibointi-aktiivisuus aktiivisuus 1 11,6 tehoton a 2 8,7 tehoton a GBR 15,2 9,4 a = 60 mg/kg annos p.o.

il 85268

Yllä esitetyistä* tuloksista voidaan vetää seuraavat johtopäätökset:

Taulukko 3 osoittaa, että esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste päinvastoin kuin lyhenteellä GBR merkitty tunnetun tekniikan mukainen yhdiste, ei käytännöllisesti katsoen lainkaan vaikuta spiperonisitoutumisen aktiivisuuteen.

Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden etu suhteessa tunnetun tekniikan mukaisiin yhdisteisiin on siinä, että ne eivät vaikuta dopamiinireseptoreihin.

Lyhenteellä GBR merkityllä yhdisteellä on merkittävä dopamiinireseptori-aktiivisuus sen lisäksi, että se estää dopamiinin oton, kun taas keksinnön mukaisella yhdisteellä on pelkästään dopamiinin ottoa estävä vaikutus. Niinpä esillä olevien yhdisteiden käytön yhteydessä ei esiinny reseptorin kanssa tapahtuvan vuorovaikutuksen aiheuttamia sivuvaikutuksia .

Taulukossa 4 on esitetty esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden lisäetu suhteessa tunnettuihin yhdisteisiin. Ne ovat tehokkaampia kuin yhdiste "GBR" anti-immobilisaatio-testissä, joka kuvastaa antidepressiivistä aktiivisuutta. Lisäksi erona tunnetuihin yhdisteisiin niillä ei ole anti-kolinergista aktiivisuutta. Tunnettujen yhdisteiden antiko-linergisen aktiisuuden vuoksi voidaan odottaa samankaltaisia ei-toivottuja sivuvaikutuksia kuten trisyklisten masennusten vastaisten aineiden kohdalla, nimittäin esimerkiksi kardiaa-listoksisuutta, sopeutumisvaikeuksia jne. Annettassa esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä näitä sivuvaikutuksia ei esiinny.

Yhteenvetona voidaan todeta, että esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden yllättävä vaikutus suhteessa tunnettuihin yhdisteisiin perustuu dopaminergisen aktiivisuuden laatuun sekä antikolinergisen aktiivisuuden puutteeseen. Esillä olevilla yhdisteillä on selvä selektiivisesti dopamiinin ottoa estävä vaikutus, kun taas tunnetun tekniikan i2 85268 mukaisilla yhdisteillä on taipumus vuorovaikuttaa dopamiini-reseptoreiden kanssa. Käytettäessä tunnetun tekniikan mukaisia yhdisteitä esiintyy antlkolinergista aktiivisuutta sivuvaikutuksena, mikä suuressa määrin rajoittaa niiden käyttökelpoisuutta eräissä tapauksissa.

Keksinnön mukaisesti yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että a) yleisen kaavan (II) <^^R3 R2 R6 mukainen yhdiste, jossa kaavassa Rj_, R2, R3 ja Rg merkitsee kuin yllä ja Y merkitsee halogeenia tai hydroksyyliryhmää tai OM-ryhmää, jossa M merkitsee alkalimetallia tai MgHlg-ryhmää, jossa Hlg merkitsee halogeenia, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) X-(CH2)n-N^J(~CH-^^r Ri «id (QH 5 mukaisen piperatsiinijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa R4, R5 ja n on yllä merkitsevät samaa kuin yllä ja X merkitsee halogeenia tai hydroksyyliryhmää tai OM'-ryhmää, jossa M' merkitsee alkalimetallia, edellyttäen, että (1) X merkitsee hydroksyyliryhmää tai OM'-ryhmää, jossa M' merkitsee alkalimetallia, mieluummin litiumia, kaliumia tai natriumia, kun Y merkitsee halogeenia, tai

(2) X merkitsee hydroksyyliryhmää tai halogeeniatomia, kun Y

i3 85268 merkitsee hydroksyyliryhmää, tai (3) X merkitsee halogeeniatomia, kun Y merkitsee OM-ryhmää, jossa tähteellä M on yllä esitetty merkitys, tai b) yleisen kaavan (IV)

R, 0-(CH2)n-Z

<m r2 ^ mukainen yhdiste, jossa kaavassa Rj, R2, R3, Rg ja n on yllä esitetty merkitys ja Z merkitsee alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmää tai halogeeniatomia, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (V)

Hl/ 'n - CH —{C^) W :V) ^"R5 mukaisen bentshydryylipiperatsiinijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin yllä, tai c) yleisen kaavan (VI)

r 0-(CH2)n - N^~NH

R2 r R3 K6 mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri, R2, R3, Rg ja n merkit- i4 8 5268 sevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VII)

Hig-CH—/¾ * li \—/ (vii) mukaisen bentshydryylihalidin kanssa, jossa kaavassa R4, R5 ja Hlg merkitsevät samaa kuin yllä, tai d) pelkistetään yleisen kaavan (Vili) (QK m,,> ! »6 mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri, R2, R3, R4, R5, Rö ja n merkitsevät samaa kuin yllä, ja haluttaessa muunnetaan näin jonkin menetelmän a) - d) mukaisesti saatu tuote happo-additiosuolaksi orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla tai kvaternaariseksi ammoniumsuolaksi kvaternisointiaineella tai haluttaessa muunnetaan hapoadditiosuolan tai kvaternaarisen ammoniumsuolan muodossa saatu tuote vastaavaksi vapaaksi emäkseksi ja/tai haluttaessa muunnetaan vapaa emäs sen happo-additiosuolaksi tai kvaternaariseksi ammoniumsuolaksi.

Lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä.

Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Y merkitsee hydroksyyliryhmää tai MgHlg-ryhmää, jossa Hlg merkitsee halogeenia, voidaan valmistaa esim. saattamalla sopivat karbo-nyyliyhdisteet reagoimaan Grignard-reagenssien kanssa [ks. esim.: M.S. Kharasch et ai.: Grignard Reactions of Nonmetal- is 85268 lie Substances, Ed. Prentice-Hall Inc., s. 138 - 143 (1954)]. Yleisen kaavan (II) mukaiset alkoksidit voidaan valmistaa esim. saattamalla sopivat alkoholit reagoimaan al-kalimetallin, alkalimetallihydridin tai alkalimetalliamidin kanssa (ks. esim. Houben-Weyl: Methoden der Organischen Che-mie VI/2, s. 6 - 34 (1963)].

Yleisten kaavojen (II) ja (VII) mukaiset bentshydryylihali-dit voidaan valmistaa esim. käyttämällä K.E. Hamlinin et al.:n [J. Am. Chem. Soc. 71., 2731 (1949)] tai R. Baltzlyn et ai.:n [J. Org. Chem. 14, 775 (1949)] menetelmää.

Yleisen kaavan (III) mukaiset alkoholit ja halidit voidaan valmistaa esim. BE-patenttijulkaisun 523,899 (CA 5^, 180711) mukaisesti saattamalla reagoimaan l-(2-hydroksietyyli)-piperatsiini tai 1-(3-hydroksipropyyli)piperatsiini ja käsittelemällä sitten näin saadut alkoholit tionyyliklori-dilla. Yleisen kaavan (III) mukaiset alkoksidit voidaan valmistaa yllä esitetyllä tavalla.

Yleisen kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. Sugasawan et al.:n menetelmän mukaisesti [Org. Synth. 33, 11 (1953)]. Nämä yhdisteet voidaan valmistaa myös saattamalla sopivat alkoholit reagoimaan alkyylisulfonyylihali-din, kuten metaanisulfonyylikloridin tai aryylisulfonyyliha-lidin, kuten 4-metyylibentseenisulfonyylikloridin kanssa.

Yleisten kaavojen (V) ja (VI) mukaiset monosubstituoidut piperatsiinit voidaan valmistaa saattamalla piperatsiinin ylimäärä reagoimaan yleisen kaavan (VII) tai vast. (IV) mukaisen halidiyhdisteen kanssa. Tämä menetelmä on esitetty esim. US-patenttijulkaisussa 3,178,422 (CA 63^, 4313e).

Yleisen kaavan (Vili) mukaiset happoamidit voidaan valmistaa esim. saattamalla yleisen kaavan (II) mukaiset alkoksidit reagoimaan yleisen kaavan (IX) ie 85268

Hlg - (CH2)n_,-C- /"Λ -CH-^Qf 0 /k to^s mukaisten piperatsiinijohdannaisten kanssa, jossa kaavassa R4, R5, n ja Hlg merkitsee samaa kuin yllä menetelmässä a).

Yleisen kaavan (IX) mukaiset yhdisteet voidaan saada asyloi-malla yleisen kaavan (V) mukaiset bentshydryylipiperatsiini-johdannaiset. Tämä asylointi voidaan suorittaa käyttämällä esim. klooriasetyylikloridia tai 3-bromipropionyylikloridia inertissä orgaanisessa liuottimessa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Tämä menetelmä on esitetty esim. US-patentti-julkaisussa 3,041,341 (CA 57, 13778d).

Keksinnön menetelmän a) erään edullisen sovellutusmuodon mukaisesti yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa tähteillä R^, R2, R3 ja Rg on yllä esitetty merkitys ja Y merkitsee OM-ryhmää, jossa tähteellä M on yllä esitetty merkitys, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen pi-peratsiinijohdannaisen kanssa, jossa tähteillä R4 ja R5 ja symbolilla n on yllä määritelty merkitys ja X merkitsee halogeeniatomia, etenkin klooria ja bromia, orgaanisessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat esim. alifaattiset tai alisykliset eetterit, kuten etyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani, alifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt, kuten n-heksaani, ligroiini, bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, samoin kuin dimetyylisul-foksidi, heksametyylifosforiamidi tai näiden liuottimien seos. Tämä reaktio suoritetaan mieluummin inertin kaasun, kuten typen tai argonin atmosfäärissä.

Kun Y merkitsee yleisen kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä halogeeniatomia, etenkin klooria tai bromia ja X merkitsee käytettävässä yleisen kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä it 85268 OM'-ryhmää, missä M' merkitsee alkalimetallia, etenkin litiumia, kaliumia tai natriumia, silloin reaktio-olosuhteet valitaan yllä esitetyllä tavalla.

Kun joko Y tai X merkitsee hydroksyyliryhmää, kun taas toinen niistä merkitsee halogeeniatomia, silloin reaktio suoritetaan mieluummin epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa, joka pystyy sitomaan reaktiossa vapautuneen hapon. Sopivia emäksiä ovat alkalimetallikarbonaatit tai ter-tiaariset orgaaniset emäkset, kuten pyridiini tai trietyyli-amiini. Kuitenkin happoa sitovana aineena voidaan käyttää myös yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen ylimäärää. Tämä reaktio voidaan suorittaa joko inertissä orgaanisessa liuot-timessa tai ilman mitään liuotinta.

Kun sekä Y että X merkitsevät hydroksyyliryhmiä, silloin kondensaatio suoritetaan mieluummin orgaanisten tai epäorgaanisten happojen tai niiden happosuolojen, kuten rikkihapon, p-tolueenisulfonihapon, natriumvetysulfaatin tai vastaavan läsnäollessa, joita yleisesti käytetään eetterin muodostukseen, atmosfäärisessä tai alennetussa paineessa samalla, kun muodostunut vesi tislataan pois atseotrooppisesti. Sopivia liuottimia ovat alifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt, esim. n-heptaani, tolueeni, ksyleeni tai alifaattiset tai alisykliset eetterit, kuten di(n-butyyli)eetteri tai di-oksaani. Voidaan käyttää myös muita liukenemista edistäviä liuottimia, esim. alempialifaattisia happoamideja tai niiden seoksia.

Keksinnön menetelmän b) mukaisesti yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa substituenteilla on yllä esitetty merkitys, saatetaan reagoimaan sen mesylaatin, tosylaatin, bro-midin tai kloridin muodossa yleisen kaavan (V) mukaisen bentshydryylipiperatsiinin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan mieluummin Inertissä orgaanisessa liuottimessa emäksen läsnäollessa, joka pystyy sitomaan reaktiossa vapautuneen hapon. Tähän reaktioon sopivia liuottimia ovat esim. hiilivedyt, kuten ligroiini, bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, ie 85268 halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, eetterit, kuten di(n-butyyli)eetteri, dioksaani, alkoholit, kuten etanolit, esterit, kuten etyyliasetaatti, happoamidit, kuten dimetyy-llformamidi, ketonit, kuten asetoni tai metyyli-isobutyyli-ketoni, tai näiden liuottimien seokset. Sopivia happoa sitovia aineita ovat esim. epäorgaaniset tai tertiaariset orgaaniset emäkset, kuten alkalimetallikarbonaatit, alkalimetal-lihydroksidit, trietyyliamiini tai pyridiini, samoin kuin yleisen kaavan (V) mukaisen bentshydryylipiperatsilnin ylimäärä. Kun hapon sitomiseen käytetään tertiääristä orgaanista emästä tai yleisen kaavan (V) mukaisen piperatsiinijoh-dannaisen ylimäärää, silloin nämä aineet voivat toimia myös liuottimina. Tämä reaktio voidaan suorittaa 20eC:n - liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, mahdollisesti katalysaattorin läsnäollessa. Sopivia katalysaattoreita ovat alkalimetallijodidit.

Keksinnön menetelmän c) mukaisesti yleisen kaavan (VI) mukainen monosubstituoitu piperatsiini saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VII) mukaisen bentshydryylihalidin, mieluummin bentshydryylikloridin tai -bromidin kanssa menetelmän b) mukaisesti.

Keksinnön menetelmän d) erään edullisen sovellutusmuodon mukaisesti yleisen kaavan (Vili) mukainen happoamidi pelkistetään aluminiumkompleksilla, esim. litiumaluminiumhydridillä. Tämä pelkistys suoritetaan inertlssä orgaanisessa liuotti-messa, kuten alifaattisessa tai sykloalifaattisessa eetterissä, esim. etyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai näiden seoksessa inertin kaasun, esim. typen tai argonin atmosfäärissä, minkä jälkeen muodostunut kompleksi hydrolysoidaan.

Haluttaessa yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden farmaseuttisesti sopiviksi happoadditiosuo-loiksi tai kvaternaarisiksi ammoniumsuoloiksi tunnetulla tavalla. Happoadditiosuolojen valmistukseen voidaan käyttää epäorgaanisia tai orgaanisia happoja, esim. vetyhalideja, is 85268 kuten vetykloridia, vetybromidia tai vastaavia, rikkihappoa ja fosforihappoa, muurahais-, etikka-, propioni-, oksaali-, glykoli-, maleiini-, fumaari, meripihka-, viini-, askorbii-ni-, sitruuna-, omena-, salisyyli-, maito-, bentsoe-, kaneli-, asparagiini-, glutamiini-, N-asetyyliasparagiini-tai N-asetyyliglutamiinihappoa samoin kuin alkaanisulfoni-happoja, kuten metaanisulfonihappoa ja areenisulfonihappoja, kuten p-tolueenisulfonihappoa ja vastaavia.

Happoadditiosuolat voidaan valmistaa esim. siten, että sopiva happo lisätään liuokseen, joka sisältää yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen sopivassa liuottimessa, esim. sen etanoliseen liuokseen, sitten näin saatu suola seostetaan lisäämällä mieluummin veteen sekoittumatonta orgaanista liuotinta, kuten etyylieetteriä.

Kvaternaaristen suolojen valmistukseen voidaan käyttää etenkin alempaa alkyyliä, alkenyyliä tai bentsyylihalidia tai alkyylisulfaattia. Kvaternisointi suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, edullisesti esim. asetonissa, asetonitriilis-sä, etanolissa tai niiden seoksessa huoneenlämpötilan -liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa. Näin muodostettu kvaternaarinen suola eristetään esim. suodattamalla ja haluttaessa se puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen.

Keksinnön mukaiset yhdisteet muunnetaan farmaseuttisiksi koostumuksiksi. Nämä koostumukset voidaan antaa oraalisesti, rektaalisesti ja/tai parenteraalisesti. Oraalista käyttöä varten koostumus voidaan valmistaa tablettien, rakeiden tai kapseleiden muodossa. Oraalisten koostumusten valmistamiseksi apuaineena voidaan käyttää esim. laktoosia tai tärkkelystä. Sopivia side- tai granulointiaineita ovat esim. gelatiini, natriumkarboksimetyyliselluloosa, metyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni tai tärkkelyskumi. Hajotusaineiksi voidaan lisätä etenkin perunatärkkelystä tai mikrokiteistä selluloosaa, mutta myös ultra-amylopektiiniä tai formaldehydi-kaseiinia voidaan käyttää. Talkkia, kolloidista piihap-poa, steariinia samoin kuin kalsium- tai magnesiumstearaat-tia voidaan käyttää liukuaineina.

20 8 5268

Tabletit voidaan valmistaa esim. märkägranuloinnin avulla ja puristamalla ne tämän jälkeen. Aktiivisia aineosia ja apuaineita ja mahdollisesti osan hajotusainetta sisältävä seos granuloidaan yhdessä sideaineiden vesipitoisen, etanolisen tai vesipitois-etanolisen liuoksen kanssa sopivassa laitteessa ja sitten granulaatti kuivataan. Tämän jälkeen muut hajotus- ja liukuaineet sekoitetaan kuivatun granulaatin kanssa ja seos puristetaan tableteiksi. Mahdollisesti tabletti varustetaan murtouralla. Tabletit voidaan valmistaa myös puristamalla suoraan seos, joka sisältää aktiivisen aineosan yhdessä tarvittavien lisäaineiden kanssa. Haluttaessa tabletit voidaan muuntaa rakeiksi käyttämällä suoja-, makuja väriaineita, kuten sokeria, selluloosajohdannaisia (metyyli- tai etyyliselluloosaa tai natriumkarboksimetyyli-selluloosaa), polyvinyylipyrrolidonia, kalsiumfosfaattia, kalsiumkarbonaattia, elintarvikevärejä, aromiaineita, rauta-oksidipigmenttejä ja vastaavia, joita yleisesti käytetään farmaseuttisessa teollisuudessa. Kapseleiden valmistamiseksi aktiivisten aineosien ja lisäaineiden seos täytetään kapseliin.

Rektaaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset muodostetaan suppositorioiksi. Aktiivisen aineosan lisäksi suppositorio sisältää myös perusta-apuaineen ("adeps pro suppositorio"). Apuaineina voidaan käyttää kasvirasvoja, kuten kovetettuja kasviöljyjä ja Ci2-l8_rasvaliaPP0Jen triglyseridejä, etenkin apuainetta Witepsol®. Aktiivinen aineosa sekoitetaan homogeenisesti sulatettuun apuainemassaan ja sitten supposito-riot valmistetaan valamalla.

Parenteraaliseen käyttöön tarkoitettu koostumus valmistetaan injektoitavaksi liuokseksi. Injektoitavien liuosten valmistamiseksi aktiiviset aineosat liuotetaan tislattuun veteen ja/tai erilaisiin orgaanisiin liuottimiin, esim. glykolieet-tereihin, mahdollisesti Huokoiseksi tekevien aineiden, kuten polyoksietyleenlsorbitaanimonolauraatin, -mono-oleaatin tai -monostearaatin (Tween 20, Tween 60 ja vast. Tween 80) läsnäollessa. Lisäksi injektoitava liuos sisältää myös eri- 2i 85268 laisia lisäaineita, kuten säilöntäaineita, esim. bentsyyli-alkoholia, metyyli- tai propyyli-4-hydroksibentsoaattia, bentsalkoniumkloridia, fenyylielohopeaboraattia ja vastaavaa samoin kuin antioksidantteja, esim. askorbilnihappoa, toko-ferolia, natriumpyrosulfaattla ja mahdollisesti kompleksin muodostavia aineita, kuten etyleenidiamiinitetra-asetaattia metallijäännösten sitomiseksi, samoin kuin puskuriaineita pH-arvon säätämiseksi ja mahdollisesti paikallista puudutus-ainetta, esim. lidokaiinia. Keksinnön mukaista aktiivista aineosaa sisältävä injektoitava liuos suodatetaan ennen sen täyttämistä ampulliin ja steriloidaan täytön jälkeen.

Päivittäinen annos riippuu potilaan tilasta ja hoidettavasta sairaudesta ja yleensä se on aikuiselle 5 - 200 mg oraalisesti käytettäessä.

keksinnön kohteena on myös menetelmä sairauksien hoitamiseksi, jotka johtuvat dopamiinitason laskusta, s.o. dopaminer-gisen järjestelmän hypofunktiosta. Tässä menetelmässä käytetään terapeuttisesti tehokas määrä yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti sopivaa happoad-ditiosuolaa tai kvaternaarista ammoniumsuolaa tällaista hoitoa vaativan potilaan hoitoon.

Keksintöä havainnollistetaan yksityiskohtaisesti seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 1- [ 2-[bis(4-fluorifenyyli)metoksi]etyyli]-4-(difenyylimetyy-liJpiperatsiinin valmistus

Suspensiota, jossa on 6,6 g 4,4'-difluoribentshydrolia ja 0,9 g 80 %:sta öljyistä natriumhydrididispersiota 26,5 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen argonkaasussa 15 minuutin ajan sekoittaen, sitten lisätään tipoittain liuos, jossa on 9,5 g 4-difenyylimetyyli-l-(2-kloorietyyli)piperatsiinia 30 ml:ssa vedetöntä tolueenia, ja näin saatua reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 22 85268 vielä 2 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä ja faasit erotetaan. Tolueeniliuos pestään vedellä, kuivatetaan vedettömän kaliumkarbonaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan Kieselgel-pyl-väällä käyttämällä eluenttina kloroformia. Jäännös, joka saadaan sopivien fraktioiden haihduttamisen jälkeen, kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan aiottu yhdiste, sp. 112 - 113eC.

Analyysi yhdisteelle C32H32F2N2O (emäs): laskettu: C 77,08, H 6,47, F 7,62, N 5,62 %, saatu: C 77,12, H 6,55, F 7,58, N 5,67 %.

Hydrokloridin saostamiseksi eetterinen vetykloridiliuos lisätään emäksen liuokseen vedettömässä eetterissä pH-arvossa 2,5 - 3. Kiteinen sakka suodatetaan, pestään ja kuivatetaan, jolloin saadaan emäksen dihydrokloridi, sp. 185 - 187eC.

Esimerkki 2 1-[3-[1-(2,5-dimetyylifenyyli)-1-fenyylipropoksi Jpropyyli]- 4-(difenyylimetyyli)piperatsiinin valmistus 2',5'-dimetyylipropiofenonia, joka on liuotettu 25 ml:aan vedetöntä eetteriä, lisätään tipoittain 20 ml:aan 1,5-molaa-rista eetteristä fenyylimagnesiumbromidiliuosta typpikaasussa sekoittaen, sitten reaktioseosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen tunnin ajan. Tämän jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 9,8 g l-(3-klooripropyyli)-4-difenyylimetyy-lipiperatsiinia 50 ml:ssa vedetöntä ksyleeniä ja eetterin poistislaamisen jälkeen reaktioseosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen vielä 3 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan veteen, orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä ja uutetaan kloorivetyhapon vesiliuoksella. Happouute tehdään alkaliseksi lisäämällä ammoniumhydroksidin vesi-liuosta ja uutetaan eetterillä. Eetteriliuos kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan Kleselgel-pylväällä käyttämällä eluenttina kloroformin ja metanolin seosta. Kiteytetään uudelleen n-hek-saanista. Näin saatu emäs sulaa 108 - llOeC:ssa.

23 85268

Analyysi yhdisteelle C37H44N2O (emäs): laskettu: C 83,41, H 8,33, N 3,00 %, saatu: C 81,60, H 8,51, N 3,11 %.

Maleaatin valmistamiseksi eetteristä maleiinihappoliuosta lisätään emäksen eetteriseen liuokseen. Sakka suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan di(vetymaleaatti), sp. 138 -140®C.

Esimerkki 3 1-[3-(difenyylimetoksi)propyyli]-4-[(2-kloorifenyyli) - (4-fluorifenyyli)metyyli]piperatsiinin valmistus

Seosta, jossa on 7,4 g bentshydryylibromidia ja 21,8 g 4-[(2-kloorifenyyli)-(4-fluorifenyyli)metyyli]-1-(3-hydroksi-propyyli)piperatsiinia, kuumennetaan 160 - 170eC:ssa typpikaasussa 30 minuutin ajan, sitten se jäähdytetään 90 -100eC:seen ja kaadetaan veteen. Vesipitoinen faasi uutetaan bentseenillä, pestään vedellä, bentseeniliuos kuivatetaan vedettömän kaliumkarbonaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla Kieselgel-pylväällä käyttämällä eluenttina bentseenin ja kloroformin 4:l-seosta. Näin saatu tuote kiteytetään uudelleen n-heksaanista, jolloin saadaan aiottu tuote, sp. 98 -99 eC.

Analyysi yhdisteelle C33H34CIFN2O (emäs): laskettu: C 74,91, H 6,48, Cl 6,70, F 3,59, N 5,29 %, saatu: C 75,00, H 6,55, Cl 6,65, F 3,61, N 5,34 %.

Esimerkki 4 l-[3-[bis(4-fluorifenyyli)metoksi]propyyli]-4-(difenyyli-metyyli)piperatsiini

Liuosta, joka sisältää 10,4 g 1-[3-[bis(4-fluorifenyyli)me-toksi]propyyli]piperatsiinia, 4,6 ml trietyyliamiinia ja 8,1 g bentshydryylibromidia 100 ml:ssa vedetöntä ksyleeniä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 8 tunnin ajan ja sitten se jäähdytetään. Seos pestään vedellä, kuivataan vedettömän 24 85268 magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kieteytetään uudelleen n-heksaanista, jolloin saadaan aiottu tuote, sp. 78 - 79*C.

Analyysi yhdisteelle C33H34F2N2O (emäs): laskettu: C 77,31, H 6,69, F 7,41, N 5,47 %, saatu: C 77,53, H 6,58, F 7,43, N 5,33 %.

Emäksen dihydrokloridi sulaa 92 - 94*C:ssa.

Esimerkki 5 1-[3-(difenyylimetoksi)propyyli]-4-[(4-fluorifenyyli)-fenyy-limetyyli]piperatsiinidihydrokloridin valmistus

Seosta, joka sisältää 8,1 g l-[(4-fluorifenyyli)fenyylime-tyyliJpiperatsiinia, 11,8 g 3-(difenyylimetoksi)propyyli-kloridia, 6,9 g jauhemaista vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 1 g kaliumjodidia 200 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan sekoittaen ja sitten se jäähdytetään. Seoksen haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisätään vettä ja bentseeniä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivatetaan vedettömän magnesium-sulfaatin päällä ja suodatetaan aluminiumoksidikerroksen läpi. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös otetaan vedettömään eetteriin ja lisätään eetteristä vety-kloridiliuosta. Sakka suodatetaan ja kuivatetaan, jolloin saadaan dihydrokloridi, sp. 162 - 165eC.

Emäs, sp. 59 - 60eC, voidaan saada lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta dihydrokloridisuolaan.

Analyysi yhdisteelle C33H35FN2O (emäs): laskettu: C 80,13, H 7,13, F 3,84, N 5,66 %, saatu: C 80,28, H 7,20, F 3,90, N 5,77 %.

Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa edellä esitetyissä esimerkeissä esitetyllä tavalla: a) l-[3-[bis(4-fluorifenyyli)metoksi]propyyli]-4-[(4-fluorifenyyli )fenyylimetyyli]piperatsiini, sp. 70 - 71*C, vai- 25 85268 mistetaan saattamalla 3-[bis(4-fluorifenyyli)metoksi]pro-pyylitosylaatti reagoimaan l-[(4-fluorifenyyli)fenyylimetyy-lijpiperatsiinin kanssa. Dihydrokloridi, sp. 147 - l50eC, saadaan lisäämällä eetteristä vetykloridiliuosta emäkseen liuotettuna eetteriin.

Analyysi yhdisteelle C33H33F3N2O (emäs): laskettu: C 74,69, H 6,27, F 10,74, N 5,28 %, saatu: C 74,77, H 6,20, F 10,90, N 5,43 %.

b) 1-[3-[(3-trifluorimetyylifenyyli)-(4-metoksifenyyli getoksi ]propyyli ]-4- [(3-trifluorimetyylifenyyli)-(4-metoksi-fenyyli)metyyliJpiperatsiinidimaleaatti, sp. 92 - 94°C, valmistetaan saattamalla 3-[(3-trifluorimetyylifenyyli)-(4-me-toksifenyyli)metoksi]propyylibromidi reagoimaan l-[(3-trifluorimetyylifenyyli )-(4-metoksifenyyli)metyyli Jpiperatsiinin kanssa.

Analyysi yhdisteelle C37H38F6N2O3 (emäs): laskettu: C 66,06, H 5,69, F 16,95, N 4,16 %, saatu: C 66,28, H 5,75, F 17,14, N 4,30 %.

Esimerkki 6 1-[3-[bis(4-fluorifenyyli)metoksi]propyyli]-4-[bis(4-fluo-rifenyyli)metyyli]piperatsiinin valmistus

Liuos, jossa on 11,3 g l-[3-[bis(4-fluorifenyyli)metoksi-propionyyli)-4-[bis(4-fluorifenyylimetyyli)]piperatsiinia 150 ml:ssa vedetöntä eetteriä, lisätään tipoittain 40 ml:aan 1,0 molaarista eetteristä litiumaluminiumhydridiliuosta typ-piatmosfäärissä, sitten seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seos hajotetaan lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta, suodatetaan, eet-terifaasi pestään vedellä, kuivatetaan vedettömän magnesium-sulfaatin päällä ja haihdutetaan. Liuotetaan bentseeniin, minkä jälkleen jäännös suodatetaan aluminiumoksidikerroksen läpi, suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen n-heksaanista, jolloin saadaan aiottu emäs, sp. 73 - 74eC.

26 8 5 2 68

Emäksen kiteinen dihydrokloridi saadaan lisäämällä eetteristä vetykloridiliuosta emäksen etanoliseen liuokseen. Suodattamisen ja kuivattamisen jälkeen dihydrokloridi sulaa 17 5 -176eC:ssa.

Analyysi yhdisteelle C33H32F4N2O (emäs): laskettu: C 72,24, H 5,88, F 13,85, N 5,11 %, saatu: C 72,07, H 6,00, F 13,88, N 5,20 %.

Esimerkki 7 1—[3—[(difenyylimetoksi)propyyli]-4-[bis(fluorifenyyli)metyyli ]piperatsiini

Liuokseen, jossa on 7,4 g bentshydrolia 100 ml:ssa ksylee-niä, lisätään sekoittaen 12,0 g p-tolueenisulfonihappoa ja 10,4 g l-[bis(4-fluorifenyyli)metyyli]-4-(3-hydroksipropyy-li)piperatsiinia liuotettuna 50 ml:aan dimetyyliformamidia, sitten seos kuumennetaan kiehumaan ja kondensaatioreaktios-sa muodostunut vesi poistetaan tislaamalla atseotrooppises-ti. Sitten seos jäähdytetään ja emäs vapautetaan laimennetulla ammoniumhydroksidin vesiliuoksella. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivatetaan vedettömän natrium-sulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla Kieselgel-pylväällä käyttämällä eluenttina bentseenin ja kloroformin 5:l-seosta. Tuote, joka saadaan eluoimalla sopivat fraktiot, kiteytetään uudelleen n-heksaanista, jolloin saadaan aiottu emäs, sp. 68 - 69eC.

Analyysi yhdisteelle C33H34F2N2O (emäs): laskettu: C 77,31, H 6,69, F 7,41, N 5,47 %, saatu: C 77,53, H 6,65, F 7,48, N 5,60 %.

Dihydrokloridi sulaa 166 - 168*C:ssa.

27 8 5268

Esimerkki 8 1-[3-[bis (4-fluorifenyyli)metoksiJpropyyli]-4-[(2-kloorife-nyyli)-{4-fluorifenyyli)metyyli]piperatsiini

Suspensiota, jossa on 10,9 g l-(3-hydroksipropyyli)-4-[(2-kloorifenyyli)-(4-fluorifenyyli)metyyli]piperatsiinia ja 1,2 g 60 %:sta öljyistä natriumhydrididispersiota 50 ml:ssa vedetöntä ksyleeniä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen argon-kaasussa 30 minuutin ajan sekoittaen, sitten siihen lisätään tipoittain 8,6 g 4,4'-difluoribentshydryylikloridia, joka on liuotettu 50 ml:aan vedetöntä ksyleeniä. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tunnin ajan, sitten se jäähdytetään ja siihen lisätään vettä. Orgaanisen faasin erottamisen jälkeen se pestään vedellä, kuivatetaan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan Kieselgel-pylväällä käyttämällä eluenttina bentseenin ja kloroformin 5:l-seoksella. Sopivat fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan vedettömään eetteriin, jolloin dihydrokloridi saostuu lisättäessä vetykloridin eetteriliuosta. Tämä dihydrokloridi sulaa 118 - 120eC:ssa.

Emäs vapautetaan dihydrokloridista ammoniumhydroksidin vesi-liuoksella. Kun se on kiteytetty uudelleen n-heksaanista, se sulaa 91 - 92eC:ssa.

Käsittelemällä emäksen eetteriliuos metaanisulfonihapon eet-teriliuoksella saadaan emäksen dimetaanisulfonaatti, joka sulaa 110 - 112eC:ssa

Analyysi yhdisteelle C33H32CIF3N2O (emäs): laskettu: 70,14, H 5,71, Cl 6,27, F 10,09, N 4,96 %, saatu: C 70,31, H 5,68, Cl 6,39, F 10,27, N 5,18 %.

28 85268

Esimerkki 9 1-[2-[bis(4-fluorifenyyli Jmetoksi]etyyli]-4-[bis(4-fluori-fenyyli)metyyli Jpiperatsiinin valmistus

Seosta, jossa on 12,7 g 2-[bis(4-fluorifenyyliJmetoksi]etyy-likloridia, 8,6 g l-[bis(4-fluorifenyyli)metyyli]piperatsii-nia, 6,2 g jauhettua vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 0,5 g kaliumjodidia 90 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 20 tunnin ajan sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen seos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännökseen lisätään vettä ja etyylieetteriä. Eetterifaasi pestään vedellä, kuivatetaan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raaka tuote puhdistetaan Kieselgel-pylväällä käyttämällä eluenttina bentseenin ja kloroformin 2:l-seosta. Sopivat fraktiot yhdistetään, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan aiottu yhdiste, sp. 87 - 88eC.

Emäs muunnetaan dihydrokloridiksi lisäämällä vetykloridin eetteriliuosta. Sakka suodatetaan ja kuivatetaan, sp. 198 -200 *C.

Analyysi yhdisteelle C32H30F4N2O (emäs): laskettu: C 71,89, H 5,66, F 14,22, N 5,24 %, saatu: C 72,00, H 5,51, F 14,40, N 5,25 %.

Claims (2)

1. 29 8 52 68