HU196196B - Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds - Google Patents
Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU196196B HU196196B HU861751A HU175186A HU196196B HU 196196 B HU196196 B HU 196196B HU 861751 A HU861751 A HU 861751A HU 175186 A HU175186 A HU 175186A HU 196196 B HU196196 B HU 196196B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- halogen
- defined above
- group
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya, eljárás új gyógyászatilag hatásos I általános képletű benzhidril-piperazin-Bzármazékok, valmint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az I általános képletben
| Rí | és Rj | hidrogénatom, hnlogénatom, trihalogén-metil-csoport, 1- szénatoinos alkilcsoport, |
| Rí | hidrogénatom, halogénatom, 1 -4 szénatomos alkoxiesoport, | |
| R« | és Rs | hidrogénatom, halogénatom, 1 -4 szénatomos alkoxiesoport, trifluor-metil-csoport, |
| Re | hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, | |
| n | jelentése 2 vagy 3. |
Az I általános képletű vegyületek egy vagy több aBzimetrikus szénatomot tartalmazhatnak, és így különböző sztereoizomer formában létezhetnek. A találmány szerinti I általános képlettel jellemzett vegyületek tehát lehetnek bázisok, savaddíciós sók, racemátok, optikai izomerek és ezek keverékei, valamint szolvátjai pl. hidrátjai.
Az irodalom azámoB gyógyászatilag hatásos 1,4-diszubsztituált piperezin-származékot ismertet, melyben a piperazin egyik nitrogénatomja benzhidril-, illetőleg benzhidriloxi-alkil-csoporttal van helyettesítve, a másik nitrogén atomhoz pedig a legkülönbözőbb csoportok kapcsolódnak. Ilyen vegyületeket ismertetnek például az 523 899, 523 900-523 903 és 649 848 számú belga, a 8 202 636 számú holland, a 809 760 számú nagy-britanniai, a 2 719 246 és 2 755 752 számú német szövetségi kóztársaságbeli, a 7 411 713 számú japán, a 6 906 642 számú délafrikai és a 3 178 422 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.
A találmányunk szerinti I általános képletű vegyületek az ismert vegyületekből abban különböznek, hogy a benzhidril- és a benzhidril-oxi-alkilcsoportot egy molekulán belül tartalmazzák, az irodalom azonban egyetlen ilyen típusú vegyületet sem ismertet.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek ée gyógyászatilag elfogadható sóik erős, szelektív, központi idegrendszeri dopaminerg hatással rendelkeznek, és mint ilyenek alkalmasak a dopaminerg rendszer degenerációja és/vagy hipofunkciója következtében előálló kóros állapotok, mint pl. bizonyos neuroendokrin megbetegedések, depresszió, öregedés”, parkinzonizmus, impotencia, stb. kezelésére.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek illetve sóik dopaminerg hatását egereken ób patkányokon végzett in vivő kísérletekben tanulmányoztuk.
a) Lokomotoros aktivitás változás mérése
A dopaminerg anyagok az L-DOPA-val indukált hipermotilitást befolyásolják [Plotnikoff N. 1'. és munkatársai The Thyroid axia Drug and Behaviour, Ravan Press, NY. 103- 13 (1974)1.
A vizsgálatokhoz 160-180 g-οβ hím
Hann-Wistar patkányokat használtunk. 5 állatból álló csoportokat 40 mg/kg Pargylinnel (N-metil-N-(2-propinil)-benzilaminnan kezeltünk intraperitoneálisan, majd 60 perc múlva, a vizsgálandó anyagokat 0,5%-os tweenee szuszpenzióban adagoltuk orálisan 30 mg/kg-os dózisban. A kontroll csoportokat placebov.il (0,5% tweent tartalmazó desztillált vizes oldat 10 ml/kg) kezeltük. Az anyagok beadása után 30 perccel az állatok 100 mg/kg L-DOPA-t kaptak intraperitoneálisan. Az állatok lokomotoros aktivitását kezelés után 3 órán át regisztráltuk VKI (Typ: UPAMS-01) ötcsatornás aktivitásmérővel. (A mérési idő alatt regisztráltuk az állatok aktív mozgésén ik idejét.) Az eredményeket a kontroll %ában adjuk meg az I. táblázatban.
Rövidítések: n - állatszám
1. p.: intraperitoneális; p. o.: orális
L-DOPA - L-/)-3,4-dihidroxi-fenil-alanin x ± SE - átlagérték + standard hiba
A táblázatban szereplő vegyületek:
A = l-{3-[bisz(4-fluor-fenil)-meloxi]-propil)-4-[bisz( 4-fluor-fenil )-metil]-piperazin
B = l-{3-[(4-metoxi-fenil)-(3-trifluor-metil-fenil)-metoxi]-propil)-4-[(4-metoxi-fenil)-(3-trifluor-metil-fenil)-metil]-piperazin
C - l-{3-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-propH)-4-[ (2-klór-f enil)-(4-fluor-f enil)-metil 1-piperazin
D - l-[3-(difenil-metoxi)-propil]-4-[(2-klór-J’enil)-(4-fluor-f enil)-metil]-piperazin E = l-{2-[bisz(4-fluor-fenil)]-metoxi)-etil[-4-’difenil-metil)-piperazin]
P = l-{3-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-propil)-l-[(4-fluor-fenil)-fenil-metil]-piperazin G = l-[3-(difenil-metoxi)-propil]-4-[bisz(fluor-fenil)-metil]-plperazin
H = l-[3-(difenil-metoxi)-propil]-4-[(fluor-fenil)-fenil-metil]-piperazin
B vegyület dimaleátsó, a többi vegyület dihidroklorid formájában került alkalmazásra.
I. táblázat
| Vegyület | Dózis mg/kg p. 0. | Lokomotoros aktivitás ossz— mozgás/3 óra a kontroll %-ában | n |
| A | 30 | 158 ± 8.8 | 15 |
| B | 30 | 158 ± 9.2 | 15 |
| C | 30 | 165 ± 9.8 | 15 |
| D | 30 | 193 ± 10.3 | 15 |
| Placebos kontroll | - | 100 ± 10.5 | 15 |
x ±S. Ε. = 1986 i 208,5 sec.
Az eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek az L-DOPA-val kiváltott hiperaktivilást szignifikásan növelik, b mint ilyenek, dopamin-hiányos állapotokban jelentős hatással rendelkeznek.
b) Az l-metil-4-fenil-l,2,3,6-telrahidropiridin (MPTP) neurotoxikus hatásának gátlása.
Az MPTP-ról 1979-ben írták le, hogy n dopaminerg rendszer neuronjainak degenerációját okozza emberen és majmokon [lásd: Davis, G. C. és munkatársai, Psychiat. Rés. 1, 249-254, (1979); Burns R. S. és munkatársai, Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80, 4546-4550 (1983)], majd a vegyület szelektív dopaminerg károsító hatását egereken is kimutatták, [pl. Hallman H. és munkatársai, Eur. J. Pharmacol. 97, 133-136, (1984); Pileblad E. és munkatársai, Neuropharmac.ol. 24, 689-694 (1985)]. Az MPTP-vel, kísérleti állatokon létrehozott ezelektiv dopaminerg károsító hatás a humán dopaminerg rendszer degenerációs és hipofunkciós jellegű megbetegedésével analóg folyamatnak tekinthető és alkalmas modell olyan vegyületek vizsgálatára, melyek a terápiában a dopaminerg rendszer kóros működésével kapcsolatos betegségek kezelésére szolgálhatnak [Bradbury, A. J. és munkatársai, The Láncét 1444-45, (1985); Przun tek, H. és munkatársai, Life Sci. 37, 1195-1200 (1985)].
A vizsgálatokhoz 20-25 g-os, hím, CFY egereket (LATI, Gödöllő) használtunk. A vegyületeket 1%-os Tween 80 oldatban homogenizáltuk és 0,1 mmcl/kg-os dózisban a táblázatban megadott módon 1 órával az MPTP előtt adtuk az állatoknak. Az MPTP-t fiziológiás sóoldatban frissen feloldva 70 mg/kg-os dózisban szubkután adtuk az egereknek. Az állatokat az MPTP beadása után 72-96 óra múlva dekapitálással leöltük, az agyat gyorsan eltávolítottuk, jéghideg fiziológiás sóoldatban lehűtöttük és a striatumot kiboncoltuk, majd szárazjégen lefagyasztottuk.
A szövetek súlyát (fagyott állapotban) lemértük, 1 ml 0,4 N jéghideg, 0,5% NajSiOs-t, 0,25% NaaEDTA-t és 100 ng N-metil-dopamint (belső standard a katechol-aminok meghatározásához) tartalmazó perklórsavban Ultra-Turrax készülékkel elhomogenizáltuk. A homogenizátumot 20 000 g-al centrifugáltuk 10 percig +4 °C-on, majd a felülúszóból 0,8 ml-t kivettünk. 20 mg aktivált AI2O0 hozzáadása után a pH-t 0,8 ml 0,5 Μ-os Tris oldattal 8-ra állítottuk és csöveket 20 percig rázattuk.
Az alumínium-oxidol ülepítettük, a felülúszót leszivattuk, majd 3x5 ml desztillált vízzcl mostuk. Az aluminium-oxidon adszorbeálódott katechol-aminokat 1 ml 0,05 N perklórsavval eluláltuk. Az eluátum egy részletéből dopomint határoztunk meg nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel elektrokémiai detektálással: (Labor MIM OE-320 pumpa, 4x150 mm-es NucleoBil 5 C-18 analitikai és
4x20 mm-es Nucleosil 5 C-18 előtét oszlop, glassy-carbon munkaelektróddal és Ag/AgCh referenciaelektróddal ellátott eletrokémiai detektor, Eltron potenciosztat, LKB 2110 kétcsatornás rekorder, oxidációs potenciái:
600 inV, mobil fázis 0,1 M NalhPOí, 1 mM NaaEDTA, 1 mM oktánszulfonsav, mely 8,5% acetonitrilt tartalmaz, folyási sebesség 1 ml/ /perc).
Az alkalmazott módszerrel a striatum dopamin szintjének 50-60%-os csökkenése érhető el. Az MPTP indukált dopamin depléció védését a következőképpen számítottuk:
(vegyület + MPTP kezelt) -{MPTP kezelt) gátlás % = - x 100 (kontroll)- (MPTP kezelt) Referenciaanyagként trihexyphenidyl| hidrokloridot alkalmaztunk 10 mg/kg i. p.
dózisban. Ez kevesebb, mint a 0,1 mmól/kg, le a 10 mg/kg-nál nagyobb dózisoktól az állatok elpusztultak.
Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.
2. táblázat
| Vegyület | Dózis inól/kg | Adás módja | MPTP-vel indukált DA csökkenés gétlas% | n |
| E | 0.1 | p. o. | ~ 100 | 7 |
| F | 0.1 | i. p. | 85 | 7 |
| G | 0.1 | ρ. o. | 59 | 7 |
| 11 | 0.1 | p. o. | 61 | 7 |
| Trihexy- phenidyl- -HC1 | - | i. p | 7 | 7 |
Fentiekből látható, hogy a találmány szerinti I általános képletű új vegyületek orálisan és/vagy intraperitonealisan adva az állatoknak az MPTP-vel való kezelés előtt, nagymértékben vagy teljesen képesek kivédeni az MPTP neurotoxikus, dopamin-szint csökkenő hatását. A vegyületek kedvező, alacsony toxicitóssal rendelkeznek. Mindezek alapján a találmány szerinti új vegyületek értékes terápiás eszközt jelentenek mindazon kórképek befolyásolására, melyekben a dopaminerg rendszer degenrációja vagy más okok miatt, dopaminerg hipofunkció áll fenn.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) egy II általános képletű vegyületet - e képletben Rí, R2, R3 és Re jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, vagy egy -OM képletű csoport, ahol M jelentése alkálifém vagy egy MgHlg képletű csoport, ahol Híg jelentése halogénatom - egy III általános képletű piperazin-származékkal - a III általános képletben Rí, Rs és n jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, hidroxilcsoport vagy egy -OM’ képletű csoport, ahol M’ alkálifém, azzal a megszorítással, hogy (1) X jelentése hidroxilcsoport vagy egy -OM’ képletű csoport, ahol M’ jelentése alkálifém, előnyösen lítium-, kálium-, vagy nátrium-atom, ha Y jelentése halogénatom, vagy (2) X jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, ha Y jelentése hidroxilcsoport, vagy (3) X jelentése halogénatom, ha Y jelentése egy -OM képletű csoport, ahol M jelentése a fenti reagáltatunk, vagy
b) egy IV általános képletű vegyületet - ahol Rí, R2, Ra, Re és n jelentése a fenti, Z jelentése alkil- vagy aril-szulfonil-oxicsoport, vagy halogénatom - egy V általános képletű benzhidril-piperazinnal - ahol Rí és Rs jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
c) egy VI általános képletű vegyületei - e képletben Rí, R2, Ra, Re és n jelentése a fenti - egy VII általános képletű benzhidril-halogeniddel - ahol Rí, Rs és Híg jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
d) egy VIII általános képletű vegyületet, ahol Rí, Ra, Ra Rí, Rs, Rs, és n jelentése a fenti - redukálunk, és kívánt esetben az a-d/ eljárások bármelyike szerint előállított terméket szervetlen vagy szerveB savakkal savaddiciós sóvá alakítjuk, vagy ha a terméket savaddiciós sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és kívánt esetben a szabad bázis más savaddiciós sóját képezzük.
A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő.
A II általános képletű vegyületek - ebben a képletben Y jelentése hidroxilcsoport vagy egy MgHlg képletű csoport, ahol Híg halogénatomot jelent - például a megfelelő karbonil-vegyületből szintetizálhatok Grignard-reagensBel történő reakciójukkal, például M. S. Kharasch és munkatársai [Grignard reactions of nonmetallic substances Ed., Prentice-Hall INc. 138-143 (1954)] módszere szerint. A II általános képletű alkoholátok a megfelelő alkoholokból nyerhetők például alkálifémmel, alkálifém-hidriddel, -amiddal stb. való reakciójuk útján a Honben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie VI/2 6-34 (1963) irodalmi helyen közölt módszerek szerint. A II és VII általános képletű benzhidril-halogenidek, például Κ. E. Hamlin és munkatársai
IJ. Am. Chem. Soc. 71, 2731-4 (1949)] és R. Baltzly és munkatársai [J. Org. Chem. 14, 775-82 (1949)] módszerével állíthatók elő.
A III általános képletű alkoholok és halogenidek például az 523 899 sz. belga szabadalmi leírás (Chemical Abstracts. 53: 18 071 i) szerint szitetizálhatók a VII általános képletű benzhidril-halogenidek és l-(2- hidroxi etil)-, vagy l-(3-hidroxi-propil)-piperazin reakciója, majd a kapott alkoholok tionil-halogeniddel való reakciója után. A III általános képletű alkoholátok a fent ismert nódon állíthatók elő.
A IV általános képletű vegyületekhez például Sugasawa és munkatársai [Org. Syn20 thesis 33, 11 (1953)] módszere szerint juthatunk. A IV általános képletű vegyületeket pl. a megfelelő alkoholokból is előállíthatjuk alkil-szulfonil-halogeniddel, pl. metánszulfonil- kloriddal, vagy aril-ezulfonil-halogeniddel pl. á-metil-benzolszulfonil-kloriddal való reí kció.juk útján.
Az V és VI általános képletű monoszubsztituált piperazinok úgy állíthatók elő, hogy a feleslegben alkalmazott piperazint a
VII illetőleg a IV általános képletű halogén-vegyületekkel reagáltatjuk, például a 3 178 422 sz. (Chemical Abstracts. 63: 4313 e) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint.
λ Vili általános képletű savamidok például a II általános képletű alkoholátok és IX általános képletű piperazin-származékok ahol R«, Rs, n és Híg jelentése a fenti - reakciójával állíthatók elő az a) eljárás szerint.
a IX általános képletű vegyületekhez az V általános képletű benzhidril-piperazinok acilezésével juthatunk. Az acilezést pl. 2-klór-acetil-kloriddal vagy 3-bróm-propionil-kloriddal végezhetjük inért szerves oldószer45 ben, savmegkötőszer jelenlétében pl. a 3 041 341 sz. (Chemical Abstracts. 57: 13 778
c) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bírás szerint.
A találmány szerinti a) eljárás egy elő50 nyös módja szerint egy olyan II általános képletű vegyületet - ahol Rí, R2, R3, Re jelentése a fenti és Y jelentése egy -OM képletű csoport, ahol M jelentése a már megadott - vízmentes, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben egy olyan III általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, melyben Rí, Rs és n jelentése a fonti, és X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom. Oldószerként pl. alifás
5° vagy aliciklusos étereket, igy etil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, alifás vagy aromás szénhidrogéneket, így n-hexént, ligroint, benzolt, toluolt, xilolt vagy dimetilszulfoxidot, hexametil-foszforamidot vagy a fenti oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. A
-4β 1 reakciót előnyösen inért gázatmoszférában pl. nitrogénben vagy argonban végezzük.
Ha az alkalmazott II általános képletű vegyületben Y jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom és az alkalmazott III általános képletű vegyületben X jelentése egy -OM’ képletű csoport - ahol M’ alkálifémet előnyösen lítium-, kálium- vagy nátriumatomot képvisel - a reakciókörülményeket a fentiekben leírtak szerint választjuk meg.
Abban az esetben, ha Y és X valamelyike hidroxilcsoport és a másik halogénatom, a reakciót előnyösen a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas szervetlen vagy szerves bázis pl, alkálifém-karbonátok vagy piridin, trietil-amin, stb. jelenlétében végezzük, de alkalmazhatjuk savmegkötőkénl a III általános képletű vegyület feleslegét is. A reakció inért szerves oldószerben, de oldószer nélkül is végrehajtható.
Ha mind Y, mind X jelentése hidroxilcsoport, a kondenzációt előnyösen az éterképzésnél szokásos szervetlen vagy szerves savak vagy savanyú sóik, pl. kénsav, p-toluolszulfonsav, nátrium-hidrogén-szulfát stb. jelenlétében végezzük, atmoszferikus vagy csökkentett nyomáson és a keletkező vizet, azeotróposan kidesztílláljuk a rendszerből. Oldószerként alifás vagy aromás szénhidrogéneket pl. n-heptánt, toluolt, xilolt, alifás vagy alíciklusos étereket pl. di(n-butil)-étert, dioxánt, különböző oldódást elősegítő oldószereket pl. kÍBszénatomszámú alifás savamidokat, vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti b) eljárás értelmében egy IV általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a már megadott, előnyösen mezilátja, tozilátja, bromidja, vagy klorid ja formájában reagáltatunk az V általános képletű benzhidril-piperazinnal. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben, valamely, a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként szénhidrogéneket pl. ligroint, benzolt, toluolt, xilolt, halogénezett szénhidrogéneket, pl. kloroformot, étereket pl. di(n-butil)-élert, dioxánt, alkoholokat, pl. etanolt, észtereket pl. etil-acetátot savamidokat, pl. dimetil-formamidot, ketonokat pl. acetont, metil-izobutil-ketont, stb. vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. Savmegkötőkénl szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, pl. alkálifém-karbonátokat,- hidroxidokat, trietil-amint, piridint vagy az V általános képletű benzhidril-piperazin fölöslegét alkalmazhatjuk. Ha savmegkötőként tercier-szerves bázist vagy magát az V általános képletű vegyületet használjuk, ezek egyszersmind oldószerül is szolgálhatnak. A reakciót 20 ’C és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük, adott eeetben katalizátor jelenlétében. Katalizátorként pl. alkálifém-jodidokat alkalmazhatunk.
A találmány szerinti c) eljárás értelmében a VI általános képletű monoszubsztituált piperazinokat a VII általános képletű benzhidril-halogenidekkel, előnyösen benzhidril-kloridokkal vagy bromidokkal a b) eljárásnál leírt körülmények között reagáltatjuk.
A d) eljárás egy előnyös módja szerint a VIII általános képletű amidokat valamely alumínium-komplexszel pl. litium-alumínium-hldriddel redukáljuk. A redukciót inért szerves oldószerben, pl. alifás vagy gyűrűs éterekben, igy dietil-éterben, tetrahidrofuránban, stb. vagy ezek keverékében, közömbös gázatmoszféróban pl. nitrogénben vagy argonban végezzük, majd a képződött komplexet hidrolizáljuk.
Az I általános képletű vegyületeket adott esetben savaddíciós sóvá alakíthatjuk önmagában ismert módszerek szerint. Savaddiciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, pl. hidrogén-halogenideket, igy pl. sósavat, hidrogén-bromidot stb., kénsavat, foszforsavat, hangyasavat, ecelsavat, propionsavat, oxálsavat, glikolsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavai, aszkorbinsaval, citromsavat, almasavat, szalicilsavat, tejsavat, benzoesavat, fahéjsavat; aszparaginsavat, glutaminsavat, N—acetil-aszparaginsavat, N-acetilglutaminsavat, alkil-szulfonsavakat, mint pl. a metánszulfonsavat, aril-szulfonsavakat, mint pl. a p-toluolszulfonsavat, stb.
A sóképzést pl. úgy végezhetjük, hogy az 1 általános képletű vegyület hözömbős oldószerrel pl. etanollal készült oldatához adjuk a megfelelő savat, és a sót előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, igy pl. dietil-éterrel kicsapjuk.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A gyógyszerkészítményt orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként pl. tejcukor vagy keményítő használható. Kötővagy granuláló anyagként például zselatint, karboxi-metil-cellulóz-nétriumot, metil-cellulózt, polivinil-pirrolidon, vagy keményítöcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményitót vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadheziv és csúsztató anyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk.
Λ tablettát például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk eló. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított
-510 ] 961 96 granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúeztató és antiadhéziós segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönynyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettát kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, mint pl. cukor, cellulóz-számazékok (metil-, vagy etil-cellulóz, karboxi-iiietll-cellulöz-nátrium stb.) poli(vinil-pirrolidon) kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszer-színezékek, ólelmiszerfe6téklakkok, aroma-anyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk.
Kapezula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.
Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kivül vivőanyagmasszái, un. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivöanyagként növényi zsiradékot, így például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Wjtepsol néven védjegyzett vivöanyagként használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszába homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat, készítünk.
Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításánál a hatóanyagokat adott esetben oldás közvetítők, mint pl. polioxietilén-szorbitán-monolaurát-, monooleót, vagy monoBztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben, és/vagy különböző szerves oldószerekben, így pl. glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezen kivül különböző segédanyagokat, éspedig konzerváló szereket, így például benzilalkoholt, ρ-hidroxi-benzoesav-metil-, vagy -propilésztert, benzalkónium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb. továbbá antioxidánsokat, így pl. aszkorbinsavat, tokoferoll, nátrium-piroazulfátot és adott esetben helyi érzéetelenítőt mint pl. lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.
A napi adagok a beteg állapotától, a kezelendő rendellenességtől függenek és felnőtteknél 5-200 mg az alkalmas dózis orális adagolás esetén.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
1. példa l-(2-[bisz(4-Fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-(difenil-metil)-piperazin
6,6 g 4,4'-difluor-benzhidrol és 0,9 g 80%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 26,5 rnl vízmentes toluolos szuszpenzióját argon atmoszférában, keverés közben 15 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 9,5 g l-(2-klór-etil)-4-(difenil-metil)-piperazin 30 ml vízmentes toluollal készült oldatát csepegtetjük hozzá, ée a reakció elegyet további 2 órán át forraljuk. Lehűtés után vizel adunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk. A toluolos oldatot vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluálószerként kloroformot alkalmazva. A megfelelő frakciók bepárlása után a maradékot etanolból kristályosítjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja 112-113 “C. Hozam: 32,6%.
A bázis elemanalizise a CaiHazFzNzO képletre számítva:
számított: C 77.08%; H 6.47%; F 7.62%;
N 5.62%;
talált: C 77.12%; H 6.55%; F 7.58%;
N 5.67%;
A sósavas só leválasztásához a bázist vízmentes éterben oldjuk és sósavas étert adunk hozzá pl. 2,5-3 értékig. A kristályt szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. A dihidroklorid só olvadáspontja: 185-187 °C.
2. példa l-{3-[ l-(2,5-Dίmetil-fenil)-l-fenil-pΓopoxi]-propil )-4-( dif enil-metil)-piperazin ml fenil-magnézium-bromid 1,5 mólos c’tercs oldatához nitrogén atmoszférában keverés közben hozzácsöpögtetjük 2’,5’-dimetil-propiofenon 25 ml vízmentes éterrel készült oldatát és reakcióelegyet 1 órán át forraljuk. Ezután 9,8 g l-(3-klór-propil)-4-(difenil-metil)-piperazin 50 ml vízmentes xilollal ^5 készült oldatát csepegtetjük hozzá, az étert kidesztilláljuk és a reakcióelegyet továbi 3 crán át forraljuk. Lehűtés után vízre öntjük, s szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd vizes sósav-oldattal extraháljuk. A sa5θ vas extraktumot vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel kirázzuk. Az éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kloroform-metanol eleggyel eluálva °5 tisztítjuk, n-hexánból átkristályosítjuk. A bázis olvadáspontja 108-110 °C. Hozam: 68,5%. Elemanalizis a CnlbtNjO képletre számítva (bázis):
számított: C 83,41%; H 8,33%; N 3,00%;
60 talált: 83,60%; 8,51%; 3,11%;
A bázis éterea oldatához éteresmaleinsav-oldatol adunk, a kivált csapadékot szűrjük, szárítjuk. A di-(hidrogén-maleát) só olvadáspontja 138-140 “C.
-612
3. példa l-[ 3-(Difenil-me toxi)-propil J—*1—[ (2-klór-f enil)-(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin
7.4 g benzhidril-bromidot és 21,8 g 1-(3-hidroxipropil)-4-[ (2-klor-fenil)-(4-fluorfenil)-metil]-piperazint nitrogén atmoszférában 160-170 °C-on tartunk fél órán át, majd 90-100 °C-ra hűtjük és vízre öntjük. A vizes fázist benzollal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A terméket szilikagél oszlopon benzolíkloroform 4:1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk, majd n-hexánból átkristályosítjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja 98-99 °C.
Elemanalizis a CasHaíCIFNzO képletre számítva (bázis):
számított: C 74.91%; 11 6.48%; Cl 6.70%;
F 3.59%; H 5.29%;
talált: C 75.00%; H 6.55%; Cl 6.55%;
F 3.61%; H 5.3%;
A bázis dihidrokloridját vízmentes éteres oldatából sósavas éterrel választjuk le, a kristályokat szűrjük, szárítjuk. A dihidroklorid olvadáspontja 120-123 “C. Hozam: 61,0%.
4. példa l-{3-[bisz(4-Fluor-fenil)-metoxi]-propil)-4-(difenil-metil)-piperazin
10.4 g l-(3-[bisz(4-fluor-fenil)-meloxi]~ -propiD-piperazint, 4,6 ml trietil-amint és 8,1 g benzhidril-bromidot · 100 ml vízmentes xilolban forralunk 8 órán át. A reakcióelegyet lehűtés után vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja 78-79 °C. Hozam: 80,7%. Elemanalizis a CffiHa^FzNjO képletre számítva (bázis):
számított: C 770.31%; H 6.69%; F 7.41%;
N 5.47%;
talált: C 77.53%; H 6.58%; F 7.43%;
N 5.53%;
A dihidroklorid olvadáspontja 92-94 °C.
5. példa l-[ 3-(Difenil-me toxi )-propil]-4-[ (4-fluoi—
-f enil) -fenil-me til J-piperazin-di hid rok lórid
8,1 g l-[(4-fluor-fenil)-fenil-metil]-piperazint, 11,8 g 3-(difenil-metoxi)-propilkloridot, 6,9 g porított vízmentes kálium-karbonátot és 1 g kálium-jodidot 200 tnl metil-izobutil-ketonban keverés közben 18 órán át viszazafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyo8 máson bepároljuk. A maradékhoz vizet és benzolt adunk. A szerves fázist elválasztjuk és vizzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után aluminium-oxid rétegen átszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízmentes éterben felvesszük ée sósavas éterrel a címben szereplő vegyület sósavas sóját leválasztjuk. A dihidroklorid olvadáspontja 162-165 “C. A dihidrokloridból a bázist híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal felszabadítva, a termék olvadáspontja 59-
| -60 °C. Hozam | : 77,8%. | ||
| Elemanalízis a | CsaHssFNjO képletre | számítva | |
| (bázis): | |||
| számított: C | 80.13%; | H 7.13%; F | 3.84%; |
| N | 5.66%; | ||
| talált: C | 80.28%; | H 7.20%; F | 3.90%; |
| N | 5.77%; | ||
| A fenti | példában | ismertetett | eljárással |
analóg módon állítjuk elő a kővetkező vegyületeket:
;i) 1- {3-[bisz( 4-fluor-f enil)-metoxi ]-propil)-4-[ (4-fluor-fenil)-fenil-melil]-piperazin; olvadáspontja 70-71 °C.
Előállítása a 3-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-propil-tozilát és l-[(4-fluor-fenil)-fenil-metil]-piperazin reagáltatásával történik. A bázis éteres oldatát sósavas éterrel kezelve, a vegyület dihidrokloridját kapjuk, melynek olvadáspontja: 147-150 °C.
A bázis elemanallzise a ΟμΗβ,ΡΝΜίΟ képletre számítva:
számított·. C 74.69%; H 6.27%; F 10.74%;
N 5.28%;
talált: C 74.77%; H 6.20%; F 10.90%;
N 5.43%;
b) l-{3-[(3-trifluor-metil-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metoxi]-propil}-4-[ (3-trifluor-metil-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metil]-piperazin-dimaleát; Olvadáspontja 92-94 °C..
Előállítása 3-[ (3-trifluor-metil-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metoxi]-propil-bromid és 1-[(3-trifluor-metil-fenil)-(4-meloxi-fenil)-metill-piperazin reagáltatásával történik.
A bázis elemanalízise a C3?H3eFeNzO3 képletre számítva:
számított: C 66.06%; H 5.69%; F 16.95%;
N 4.16%;
talált: C 66.28%; H 5.75%; F 17.14%;
N 4.30%;
6'. példa l-(3-[bisz(4-Fluor~fenil)-metoxiJ-propil}-4-fbisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin ml 1,0 mólos éteres lítium-alumínium-hidrid olduthoz nitrogén atmoszférában becsepegtetjük 11,3 g l-(3-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxil-propionil)-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metill-piperazin 150 ml vízmentes dietil-711
-éterrel készült oldatát, majd a reakcióelegyet 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vizes nátrium-hidroxid-oldattal bontjuk, szűrjük, az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, alumínium-oxid rétegen átszűrjük, bepároljuk és a terméket n-hexánból kristályosítjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja 73-74 °C. A bázist etanolban oldva és sósavas éterrel kezelve a termék dihidrokloridja kristályosán kiválik, szül jük, szárítjuk. A dihidrokloríd só olvadáspontja 175-176 °C. Hozam: 59,5%.
A bázis elsmanalízise a CjjHjjFíNsO képletre számitva:
számított: C 72.24%; H 5.88%; F 13.85%;
N 5.11%;
talált: C 72.07%; H 6.00%; F 13.88%;
N 5.20%;
7. példa
1-(3(-( Dif enil-me toxi)-propil ]-4-[bisz(l-fluor-fenil)-metil])-piperazin
7,4 g benzhidrol 100 ml xilollal készült oldatához 12,0 g p-toluolszulfonsavat és
10,4 g l-[bisz(4-fluor-fenil)-metil)-4-(3-hidroxi-propil)-piperazin 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk keverés közben, és reakcióelegyet forráspontra melegítjük. További forralás közben a kondenzációban keletkező vizet azeotróposan folyamatosan kidesztilláljuk. Ezután a reakcióelegyet visszahűtjük és híg vizes ammónium-hidroxid oldattal a bázist felszabadítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon benzol-kloroform 5:1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat bepároljuk és n-hexánból kristályosítjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja 68-69 ’C. Hozam: 67,3%.
Elemanalízis a CaaHuFíNaO képletre számitva (bázis):
számított: C 77.31%; H 6.69%; F 7.41%;
N 5.47%;
talált: C 77.53%; H 6.65%; F 7.48%;
N 5.60%;
A dihidrokloríd só olvadáspontja 166-168 ’C.
8. példa
1-{3-[bÍBZ (4-Fluor-fenil)-metoxi ]-propil)-4-[ (2-klór-f enil)- (4—f luor-fe nil)-me til] -piperazin
10,9 g l-(3-hidroxi-propil)-4-[(2-klói— -fenil)-(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin, 1,2 g 60%-os olajos nátrium-hidrid és 50 ml vízmentes xilol szu6zpenzióját keverés közben argon atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percig forraljuk, majd 8,6 g 4,4’-difluor-benzhidril-klorid 50 ml vízmentes xilollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át forraljuk, majd lehűtés után vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, v .'.fikkenietl nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, benzol-kloroform 5:1 arányú eleggyel eluálunk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízmentes éterben oldjuk és éteres sósavval a dih drokloridot leválasztjuk. A címben szereplő vegyület dihidrokloridjának olvadáspontja 1 8-120 ’C. Hozam: 73,4%.
A dihidrokloridból hig vizes ammónium-hidroxid-oldattal a bázist felszabadítjuk, és n-hexánból kristályosítjuk. A bázis olvadáspontja 91-92 °C.
A bázis éteres oldatát metánszulfonsav éteres oldatával kezelve a címben szereplő vegyület dimetánszulfonát-sóját kapjuk, melynek olvadáspontja 110-112 °C.
A bázis elemanalíziee a CaaHaaClFaNiO képletre számítva.
számított: C 70.14%; H 5.71%; Cl 6.27%;
F 10.09%; N 4.96%;
talált: C 70.31%; H 5.68%; Cl 6.39%;
F 10.27%; N 5.08%;
9. példa l-(2-[bisz(4-Fluor-fenil)-metoxi]-etil]-4-[bisz(4-fluor-f enil )-me til ]-piperazin
12,7 g 2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil-kloridot, 8,6 g l-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]piperazint 6,2 g vízmentes, porított kálium-karbonátot és 0,5 g kálium-jodidot 90 ml metil-izobutil-ketonban keverés közben 20 orrán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyet vákuumban bepároijuk. A maradékhoz vizet ée dietilétert adunk. Az éteres fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfáton való szárítás után bepároljuk. A nyers terméket ezilikagél oszlopon benzol-kloroform 2:1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összepároljuk és etanolból kristályosítjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja 87-88 ®C. Hozam: 79,4%.
A bázisból a dihidroklorídot eósavas éterrel választjuk le. A dihidrokloríd olvadáspontja 198-200 °C.
A bázis elemanalizise a CsaHaoFaNjO képletre számítva.
számított·. C 71.89%; H 5.66%; F 14.22%;
N 5.24%;
talált: C 72.00%; H 5.51%; F 14.40%;
N 5.25%;
-8i96196 κ;
10. példa
A találmány szerinti új vegyületekből például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állíthatjuk elő:
Tabletták g hatóanyagot, 92 g laktózt, -10 g burgonyakeményitőt, 4 g polí( vinil-pirrolidon)t, 6 g talkumot, 1 g magnézium-sztearátot, 1 g kolloid Bzilícium-dioxidot (Aet-osil) és 6 g ultraamilo-pektint összekeverünk, majd nedves granulálás és préselés útján 200 mgos tablettákat állítunk elő, melynek mindegyike 50 mg hatóanyagot tartalmaz. Hatóanyag: 1-{2-[bisz (4-fluor-fenil)-metoxi ] -etil )-4-( dif enil-me til)-piperazin dihidroklorid.
Drazsék
A fenti módon elkészült tablettákat ismert módon cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A drazsékat méhviasz és carnouba viasz keverékével polírozzuk.
Drazsósúly: 250 ing.
Szuszpenzió
100 ml szuszpenzió összetétele:
| hatóanyag | 1,0 g |
| nátrium-hidroxid | 0,26 g |
| citromBav | 0,30 g |
| nipagin (4-hidroxi- | |
| -benzoesav-metílészter | 0,10 g |
| karbopol 940 (poliakrilsav) | 0,30 g |
| etanol (96%-os) | 1,00 g |
| málnaaroma | 0,60 g |
| szorbit (70%-os vizes oldat | 71,00 g |
| desztillált vízzel feltöltve | 100 ml-re |
| A nipagin és citromsav | 20 ml desztillált |
vízzel készült oldatába kis részletekben, intenzív keverés közben beadagoljuk a karbopolt, és az oldatot 10-12 órán át állni hagyjuk. Ezután keverés közben becsepegtetjük a fenti mennyiségű nátrium-hidroxid 1 ml desztillált vizzel készült oldatát, a szőrbit vizes oldatát, végül az etanolos málnaaroma-oldatot. A vivőanynghoz kis részletekben hozzáadjuk a hatóanyagot és bemerülő homogenizátorral szuszpendáljuk. Végül a sznszpenziót desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítjük és a szuszpenziós szirupot kolloid malmon átbocsájtjuk.
Hatóanyag: l-{2-[ hisz (4-fluor-fenil)-metoxi]—etil}—4—(difenil-metil l-piperazin.
Claims (5)
1?3 hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxiesoport,
Rt és Rs hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, trifluor-metil-csoport,
Re hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, n jelentése 2 vagy 3.
azzal jellemezve, hogy
a) egy II általános képletű vegyületet - e képletben Rí, R2, Ra, és Ro jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, vagy egy -OM képletű csoport, ahol M jelentése alkálifém vagy egy -MgHlg képletű csoport, ahol Híg jelentése halogénatom - egy III általános képletű piperazin-származékkal - a III általános képletben R«, Rs és n jelentése a fenti X jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, vagy egy -OM’ képletű csoport, ahol M' alkálifém, azzal a megszorítással, hogy (1) X jelentése hidroxilcsoport vagy egy OM' képletű csoport, ahol M’ jelentése alkálifém, előnyösen lítium-, kálium-, vagy nátriumatom, ha Y jelentése halogénatom, vagy (2) X jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, ha Y jelentése hidroxilcsoport, vagy (3) X jelentése halogénatom, ha Y jelentése egy -OM képletű csoport ahol M jelentése a fenti reagáltatunk, vagy
b) egy TV általános képletű vegyületet - ahol Rí, Rz, R3, Rí, és n jelentése a fenti, Z jelentése alkil- vagy aril-szulfoniloxicsoport, vagy halogénatom - egy V általános képletű benzhidril-piperazinnal - ahol R< és Rs jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
c) egy VI általános képletű vegyületet - e képletben Rí, R2, Ra, Rí, és n jelentése a fenti - egy VII általános képletű benzhidril-halogeniddel - ahol R4 Rs és Híg jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
d) egy VIII általános képletű vegyületet, ahol Rí, IÍ2, R3, R<, Rs, Rí, és n jelentése a fenti - redukálunk, és kívánt esetben az a-d/ eljárások bármelyike szerint előállított terméket szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy ha a terméket savaddíciós sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és kívánt esetben a szabad bázis inás savaddíciós sóját képezzük.
1. Eljárás új I általános képletű benzhidril-piperazin-származékok, valamint gyógyászalilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - az 1 általános képletben.
Hi és Rj hidrogénatom, halogénatom, trihalogén-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót közömbös szerves oldószerben végezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy ha a II általános kép10
-918
198196 letű vegyületben Y hidroxilcsoport és a 111 általános képletű vegyületben X halogénatom, vagy fordítva, a reakciót savmegkötő jelenlétében végezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy ha a II általános képletű vegyületben Y és a 111 általános képletű vegyületben X egyaránt hidroxilcsoport, a reakciót az éterképzésl elősegítő sav jelenlétében végezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötö jelenlétében végezzük.
6. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót közömbös szerves oldószerben végezzük.
7. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, fizzál jellemezve, hogy redukálószerként valamely alumínium-komplexet alkalmazunk.
5 8. Eljárás hatóanyagként I általános hépletű vegyületeket, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit - az I általános képletben Ri-Re és n jelentése az 1. igénypont tárgykörében megadott - tartalmait) zó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a szokásos vivőés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU861751A HU196196B (en) | 1986-04-28 | 1986-04-28 | Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds |
| US07/041,233 US4868184A (en) | 1986-04-28 | 1987-04-22 | Benzhydrylpiperazines pharmaceutical compositions thereof and method of use |
| DK212387A DK212387A (da) | 1986-04-28 | 1987-04-27 | Benzhydrylpiperazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditonssalte og kvaternaere ammoni-umsalte deraf, deres fremstilling og anvendelse |
| FI871876A FI85268C (fi) | 1986-04-28 | 1987-04-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benshydrylpiperazin-derivat. |
| ZA873027A ZA873027B (en) | 1986-04-28 | 1987-04-28 | Benzhydryipiperazine derivatives,pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| EP87106034A EP0243905B1 (de) | 1986-04-28 | 1987-04-28 | 1(omega-[bis-(Phenyl)-alkoxy]-alkyl)-4-(di-(phenyl)-methyl)- Piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| AT87106034T ATE57378T1 (de) | 1986-04-28 | 1987-04-28 | 1(omega-(bis-(phenyl)-alkoxy>-alkyl)-4-(di(phenyl)-methyl)- piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. |
| DE8787106034T DE3765451D1 (de) | 1986-04-28 | 1987-04-28 | 1(omega-(bis-(phenyl)-alkoxy)-alkyl)-4-(di-(phenyl)-methyl)- piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. |
| JP62106156A JPS62273970A (ja) | 1986-04-28 | 1987-04-28 | ベンズヒドリルピペラジン誘導体、その製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤、その製造方法及び薬剤による治療方法 |
| ES8701262A ES2004410A6 (es) | 1986-04-28 | 1987-04-28 | Porcedimiento para la preparacion e nuevos derivados benzohidrilpiperazinas |
| GR870661A GR870661B (en) | 1986-04-28 | 1987-04-28 | Process for preparing benzhydrylpiperazine derivatives |
| AU72160/87A AU594759B2 (en) | 1986-04-28 | 1987-04-28 | Benzhydrylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| CA000535729A CA1298299C (en) | 1986-04-28 | 1987-04-28 | Benzhydrylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| IL82354A IL82354A (en) | 1986-04-28 | 1987-04-28 | Benzhydrylpiperazine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU861751A HU196196B (en) | 1986-04-28 | 1986-04-28 | Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45039A HUT45039A (en) | 1988-05-30 |
| HU196196B true HU196196B (en) | 1988-10-28 |
Family
ID=10956008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU861751A HU196196B (en) | 1986-04-28 | 1986-04-28 | Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4868184A (hu) |
| EP (1) | EP0243905B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62273970A (hu) |
| AT (1) | ATE57378T1 (hu) |
| AU (1) | AU594759B2 (hu) |
| CA (1) | CA1298299C (hu) |
| DE (1) | DE3765451D1 (hu) |
| DK (1) | DK212387A (hu) |
| ES (1) | ES2004410A6 (hu) |
| FI (1) | FI85268C (hu) |
| GR (1) | GR870661B (hu) |
| HU (1) | HU196196B (hu) |
| IL (1) | IL82354A (hu) |
| ZA (1) | ZA873027B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196194B (en) * | 1986-04-28 | 1988-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds |
| HU196195B (en) * | 1986-04-28 | 1988-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds |
| FR2601366B1 (fr) * | 1986-07-10 | 1988-11-25 | Andre Buzas | Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5028610A (en) * | 1987-03-18 | 1991-07-02 | Sankyo Company Limited | N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use |
| DK178490D0 (da) * | 1990-07-26 | 1990-07-26 | Novo Nordisk As | 1,4-disubstituerede piperaziner |
| US5276035A (en) * | 1990-07-26 | 1994-01-04 | Novo Nordisk A/S | 1,4-disubstituted piperazines |
| FR2673182A1 (fr) * | 1991-02-22 | 1992-08-28 | Univ Caen | Piperazines n,n'-disubstituees, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| US5583665A (en) * | 1995-02-13 | 1996-12-10 | Eastman Kodak Company | Method and apparatus for performing color transformations using a reference image combined with a color tracer |
| US6304277B1 (en) | 1999-01-15 | 2001-10-16 | Colorcentric.Com, Inc. | Remote modification of digital images using scripts |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2709169A (en) * | 1955-05-24 | X c chs | ||
| US2899436A (en) * | 1959-08-11 | chjch | ||
| US2603435A (en) * | 1948-02-06 | 1952-07-15 | Earl G Metzler | Resilient mounting for airplane wings |
| US2861072A (en) * | 1952-07-19 | 1958-11-18 | Abbott Lab | Preparation of piperazine derivatives |
| GB837986A (en) * | 1956-07-10 | 1960-06-22 | Henri Morren | New piperazine derivatives and process for the preparation thereof |
| DE1062248B (de) * | 1956-07-10 | 1959-07-30 | Henri Morren | Verfahren zur Herstellung antiulceroes wirkender Piperazine |
| DE1470224B2 (de) * | 1961-10-02 | 1976-09-30 | G.D. Searle & Co., Chicago, Hl. (V.St.A.) | In 1-stellung substituierte 4- aminopiperazinderivate |
| DE1795375A1 (de) * | 1968-09-21 | 1972-01-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben |
| FR2374318A1 (en) * | 1976-12-14 | 1978-07-13 | Gist Brocades Nv | 1-Benzhydryl:oxy-alkyl-4-phenylalkyl- or cinnamyl-piperazine derivs. - with dopaminergic, anticholinergic and antiparkinson activity (BE 14.6.78) |
| GB1545094A (en) * | 1976-12-14 | 1979-05-02 | Gist Brocades Nv | Piperazine derivatives |
| DE3600390A1 (de) * | 1986-01-09 | 1987-07-16 | Hoechst Ag | Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel |
| HU196194B (en) * | 1986-04-28 | 1988-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds |
| HU196195B (en) * | 1986-04-28 | 1988-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds |
-
1986
- 1986-04-28 HU HU861751A patent/HU196196B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-22 US US07/041,233 patent/US4868184A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-27 DK DK212387A patent/DK212387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-04-28 ZA ZA873027A patent/ZA873027B/xx unknown
- 1987-04-28 DE DE8787106034T patent/DE3765451D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-28 AU AU72160/87A patent/AU594759B2/en not_active Ceased
- 1987-04-28 JP JP62106156A patent/JPS62273970A/ja active Pending
- 1987-04-28 GR GR870661A patent/GR870661B/el unknown
- 1987-04-28 ES ES8701262A patent/ES2004410A6/es not_active Expired
- 1987-04-28 FI FI871876A patent/FI85268C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-28 EP EP87106034A patent/EP0243905B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-28 AT AT87106034T patent/ATE57378T1/de active
- 1987-04-28 IL IL82354A patent/IL82354A/xx unknown
- 1987-04-28 CA CA000535729A patent/CA1298299C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7216087A (en) | 1987-10-29 |
| FI871876A0 (fi) | 1987-04-28 |
| AU594759B2 (en) | 1990-03-15 |
| IL82354A (en) | 1991-09-16 |
| ATE57378T1 (de) | 1990-10-15 |
| FI871876A (fi) | 1987-10-29 |
| JPS62273970A (ja) | 1987-11-28 |
| IL82354A0 (en) | 1987-10-30 |
| US4868184A (en) | 1989-09-19 |
| GR870661B (en) | 1987-09-02 |
| DE3765451D1 (de) | 1990-11-15 |
| EP0243905B1 (de) | 1990-10-10 |
| DK212387D0 (da) | 1987-04-27 |
| CA1298299C (en) | 1992-03-31 |
| EP0243905A1 (de) | 1987-11-04 |
| FI85268C (fi) | 1992-03-25 |
| ES2004410A6 (es) | 1989-01-01 |
| ZA873027B (en) | 1988-03-30 |
| FI85268B (fi) | 1991-12-13 |
| DK212387A (da) | 1987-10-29 |
| HUT45039A (en) | 1988-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU677644B2 (en) | Piperazine derivatives | |
| HU196195B (en) | Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds | |
| US5010079A (en) | Indolone derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| JPS6360968A (ja) | キノリン誘導体 | |
| HUT71419A (en) | 1-piperazino-1,2-dihydroindene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA02006499A (es) | Derivados de fenilpiperazinilo. | |
| FI85266B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-disubstituerade piperazinderivat. | |
| US4138494A (en) | 3-Phenylindolines | |
| HU196196B (en) | Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds | |
| EP0784055A1 (en) | Pyrimidinylpyrazole derivative | |
| IL90309A (en) | History of 6-Phenyl-3-) Piperazinylacil (- H, 3H (- PHRHNHSHBSHUI, VFB1) -2,4 T I, U T FAHRH RUEJU T VNFHKHO TU T I | |
| JP2005516898A (ja) | Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体 | |
| HU208422B (en) | Process for producing 1-//diaryl-methoxy/-alkyl/-pyrrolidine- and 1-//diaryl-methoxy/-alkyl/-piperidine derivatives | |
| FI71936B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat | |
| US4247549A (en) | Piperazine-1-carboxylic acid esters possessing antidepressant or analgesic activity | |
| US3988456A (en) | 1,2-Diphenylethanolamine derivatives and their salts and the preparation thereof | |
| US3931222A (en) | Tetrahydro-carbazole derivates | |
| JPH0375542B2 (hu) | ||
| JPH0368554A (ja) | ４―フェニルメチル―１ｈ―インドールの誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれを含有する組成物 | |
| EP1288208B1 (en) | Process for the preparation of 2-(4-Alkyl-1-Piperazinyl)-Benzaldehyde and -Benzylidenyl compounds by Nucleophilc Aromatic Substitution of 2-Fluorobenzaldehyde with 4-Alkyl-1-Piperazine in Water as Solvent | |
| EP0115203B1 (en) | Benzhydrylpiperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0558633B2 (hu) | ||
| FI78913C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-(aminoalkoxifenyl)-1-fenylpropanoler. | |
| HU210875A9 (en) | Nicotinicacid esters | |
| US5512569A (en) | Aminoalkyl benzothiazolinones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |