HU196195B - Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds - Google Patents

Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds Download PDF

Info

Publication number
HU196195B
HU196195B HU861750A HU175086A HU196195B HU 196195 B HU196195 B HU 196195B HU 861750 A HU861750 A HU 861750A HU 175086 A HU175086 A HU 175086A HU 196195 B HU196195 B HU 196195B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
halogen
acid
defined above
Prior art date
Application number
HU861750A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45038A (en
Inventor
Edit Toth
Jozsef Toerley
Erzsebet Lapis
Istvan Laszlovszky
Eva Palosi
Laszlo Szporny
Dora Groo
Istvan Hajdu
Bela Kiss
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU861750A priority Critical patent/HU196195B/hu
Priority to US07/041,234 priority patent/US4866062A/en
Priority to DK213087A priority patent/DK213087A/da
Priority to FI871875A priority patent/FI85267C/fi
Priority to GR870662A priority patent/GR870662B/el
Priority to AU72159/87A priority patent/AU595026B2/en
Priority to ZA873028A priority patent/ZA873028B/xx
Priority to EP87106033A priority patent/EP0243904B1/de
Priority to IL82358A priority patent/IL82358A/xx
Priority to DE8787106033T priority patent/DE3765827D1/de
Priority to ES8701261A priority patent/ES2004409A6/es
Priority to AT87106033T priority patent/ATE57922T1/de
Priority to JP62106157A priority patent/JPS62294674A/ja
Priority to CA000535730A priority patent/CA1277986C/en
Publication of HUT45038A publication Critical patent/HUT45038A/hu
Publication of HU196195B publication Critical patent/HU196195B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új I általános képletű gyógyászatilag hatásos 1,4-diszubsztituált piperazin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az I általános képletben:
Rí és Rz azonos, vagy különböző és hidrogénatomot, halogénatomot, Ci-«-alkil—, trihalo-metil-, vagy Ci-«-alkoxicsoportot jelent.
Az I általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, ée így különböző sztereoizomer formában létezhetnek. A találmány szerinti I általánoB képlettel jellemzett vegyületek tehát lehetnek bázisok, savaddíciós sók, racemátok, szétválasztott optikai izomérek és ezek keverékei, valamint a vegyületek ezolvátjai pl. hidrátjai.
Az irodalomban haeonló szerkezetű vegyületek előállítását a következő publikációk ismertetik:
CA 45 577 f; 50 4405 b; 50 16792 c közlemények, az 530,795 sz (CA 53 17 156i) és
530,797 sz (CA 53 17 158 b) belga, és a 2,988 551 sz (CA 56 4778 c) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Az ismert vegyületek szimmetrikusan szubsztituált 1,4-bisz[2-(benzhidril-oxi)-etil]-piperazin, illetőleg l,4-bÍBz[3-(benzhidriloxi)-propil]-piperazin származékok, melyek antihisztamín hatással rendelkeznek. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmányunk szerinti új I általános képletű aszimmetrikusan diszubsztituált piperazin származékok farmakológiai hatása az ismert származékokétól lényegesen különbözik.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik erős, szelektív, központi idegrendszeri dopaminerg hatással rendelkeznek, és mint ilyenek, alkalmasak a dopaminerg rendszer degenerációja ée/vagy hipofunkciója következtében előálló kóros állapotok mint pl. bizonyos neuroendokrin megbetegedések, depresszió, „öregedés”, parkinzonizmus, impotencia, stb. kezelésére.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek illetve sóik dopaminerg hatását egereken és patkányokon végzett .in vivő' kísérletekben tanulmányoztuk.
a) Lokomotoros aktivitás változás mérése
Dopaminerg anyagok az L-DOPA-val indukált hipermotilitást befolyásolják [Plotnikoff N. P. és munkatársai: in The Thyroid axie Drug and Behaviour, Raven Press, NY. 103-113 (1974)]. A vizsgálatokhoz 160-180 g-os hím ivarú Hann-Wistar patkányokat használtunk. 5 állatból álló csoportokat 40 mg/kg Pargylinnel [N-metil-N-(2-propinil)-benzilamin] kezeltünk intraperitoneálisan, majd 60 perc múlva, a vizsgálandó anyagokat 0,5%-os tweenes szuszpenzióban adagoltuk orálisan 30 mg/kg-os dózisban. A kontroll csoportokat placeboval (0,5% tweent tartalmazó deszt. vizes oldat 10 ml/kg) kezeltük. Az anyagok Leadása utón 30 perccel az állatok 100 mg/ /kg L-DOPA-t kaptak intraperitonealiean. Az állatok lokomotoros aktivitását kezelés után 3 órán ót regisztráltuk VK1 (Typ‘.UPAMS-01) ctcsatornás aktivitásmérővel. (A mérési idő elatt regisztráltuk az állatok aktív mozgásának idejét.) Az eredményeket a kontroll %éban adjuk meg az I. táblázatban.
Rövidítések: n = állatezám
i. p.: intraperitoneális p. o.: orális
L-DOPA = L-3-3,4-dihidroxi-fenil-alanin x±SE = átlagérték + standard hiba
A táblázatban szereplő vegyületek:
A = l-{2-[bisz-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil)-4- {3-[ bisz- (4-fluor-fenil)-metoxi)-propil)-piperazin-dimaleát
í) = l-{2-[(4-metoxi-fenil)-(3-trifluor-metil-fenil)-metoxi]-etil)-4-(3-[(4-metoxi-fenil)- (3-trif luor-metil-f enil) -metoxi ]-propil) -piperazin-dimaleót = l-(2-[bisz-(4-klór-fenil)-metoxi]-etil}-4-(3-[bisz-(4-klór-fenil)-metoxi]-propil)-piperazin-dimaleát
D = 1—{2—[ (2-metil-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil )-4-(3-( (2-metil-f enil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-propil)-piperazin-dimaleát
E = l-(2-(difenil-metoxi)-etil]-4-(3-(difeni]-metoxi) -propilj-piperazin-dimaleá t
I. táblázat
Vegyület Dózis mg/kg p. o, Lokomotoros , aktivitás ösezmozgáB 3 óra a kontroll %-óban n
A 30 175+9.3 15
B 30 151+7.1 15
C 30 202+9.8 15
D 30 157+8.4 15
Placebos - 100±10.4 15
kontroll Placebos kontroll x+S. E. = 1986+208.5 sec.
Az eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek az L-DOPA-val kiváltott hiperaktivitóst szignifikánsan növelik, s mint ilyenek, dopamin-hiányos állapotokban jelentős javító hatással rendelkeznek.
b) az l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) neurotoxikus hatásának gátlása
Az MPTP-ról 1979-ben írták le, hogy a dopaminerg rendszer neuronsainak degenerációját okozza emberen és majmokon [lásd: Davie, G. G. és munkatársai: Psychiat. Rés. 1, 249-254, [1979); Burna R. S. és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 80, 4546-4550 (1983)], majd a vegyület szelektív dopaminerg károsító hatását egereken is kimutatták, pl.: Hallman H. ós munkatársai: Eur. J. Pharmacol. 97. 133-136 (1984); Pileblad E. és munkatársai: Neuropharmacol. 24, 689-694 (1985). Az MPTP-vel, kísérleti állatokon létrehozott szelektív dopaminerg károsító hatás a humán dopaminerg rendszer degenerációs hipofunkciós jellegű megbetegedésével analóg folyamatnak tekinthető és alkalmas modell olyan vegyületek vizsgálatára, melyek a terápiában a dopaminerg rendszer kóros működésével kapcsolatos betegségek kezelésére szolgálhatnak (Bradbury, A. J. és munkatársai: The Láncét 1444-45, (1985); Przuntek, H. és munkatársai: Life Sci. 37, 1195-1200 (1985)].
A vizsgálatokhoz 20-25 g-os hím, CPY egereket (LATI, Gödöllő) használtunk. A vegyületeket 1%-ob Tween-80 oldatban homogenizáltuk és 0,1 mmol/kg-os dózisban a táblázatban megadott módon 1 órával a MPTP előtt adtuk az állatoknak. Az MPTP-t fiziológiás sóoldatban frissen feloldva 70 mg/kg-os dózisban subcutan adtuk az egereknek. Az állatokat az MPTP adása után 72-96 óra múlva dekapitálással leöltük, az agyat gyorsan eltávolitottuk, jéghideg fiziológiás sóoldatban lehűtöttük ée striatumot kiboncoltuk, majd szárazjégen lefagyasztottuk.
A szövetek súlyát (fagyott állapotban) lemértük, 1 ml 0,4 N jéghideg, 0,5% NaiSaOs-t, 0,25% NajEDTA-t és 100 ng N-metil-dopamin (internál standard a cetecholaminok meghatározásához) tartalmazó perklórsavban Ultra-Turrax készülékkel elhomogenizáltuk. A homogenátumot 20 000 g-vel centrifugáltuk 10 percig +4 °C-on, majd a felülúszóból 0,8 ml-t kivettünk. 20 mg aktivált AI2O3 hozzáadása után a pH-t 0,8 ml 0,5 Μ-os Tris oldattal 8-ra állítottuk és a csöveket 20 percig rázattuk. Az alumínium-oxidot ülepítettük, a felülÚBZÓt leezívattuk, majd háromszor 5 ml deBzt. vízzel mostuk. Az alumínium-oxidon abszorbeálódott catecholaminokat 1 ml 0,05 n perklórsavval eluáltuk. Az eluátum egy részletéből dopamint határoztunk meg nagynyomású folyadékkromatográfiával elektrokémiai detektálással: (Labor MIM OE-320 pumpa, 4x xl50 mm-es Nucleosil 5 C-18 analitikai és 4x x20 mra-eB Nucleosil 5 C-18 előtét oszlop, glassy-carbon munkaelektróddal és Ag/AgCh referenciaelektróddal ellátott elektrokémiai detektor, Eltron potenciosztat, LKB 2110 kétcsatornae rekorder, oxidációe potenciál: 600 mV, mobil fázis 0,1 Μ ΝβΗϊΡΟ», 1 mM NaiEDTA,, 1 mM oktánszulfonsav, mely 8,5% acetonitrilt tartalmaz, folyási sebesség 1 ml/ /perc).
Az alkalmazott módszerrel a striatum dopamin szintjének 50-60%-os csökkenése érhető el. Az MPTP indukált dopamin depléció védését a következőképpen számítottuk:
(vegyület+MPTP kezelt) - (MPTP kezelt) gátló s% = - x 100 (kontroll) - (MPTP kezelt)
Referenciaanyagként trihexy-phenidyl-hidrokloridot alkalmaztunk 10 mg/kg í. p. dózisban. Ez kevesebb, mint a 0,1 mmól/kg, de a 10 mg/kg-nál nagyobb dózisoktól az állatok elpusztultak.
Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.
2. táblázat
Vegyület Dózis mmól/kg Adás módja MPTP-vel indukált DA csökkenés gátlás % n
A 0.1 i. p. 94 7
p. o. 87 7
E 0.1 p. o. 69 7
Trihexy-phe- nidyl.HCl i. p. 7 7
Pentiekböl látható, hogy a találmány szerinti I. általános képletű új vegyületek, orálisan és/vagy intraperitonealísan adva az állatoknak az MPTP-vel való kezelés előtt, nagymértékben vagy teljesen képesek kivédeni az MPTP neurotoxikus dopamin-szint csökkentő hatóeát. A vegyületek kedvező, alacsony toxicitással rendelkeznek. Mindezek alapján a találmány szerinti új vegyületek értékes terápiás eszközt jelentenek mindazon kórképek befolyásolására, melyekben a dopaminerg rendszer degenerációja vagy más okok miatt, dopaminerg hipofunkció áll fenn.
A találmány szerinti I általános képletű új vegyületeket az alábbi eljárások szerint állíthatjuk elő:
a) egy II általános képletű vegyüietet - e képletben Rí, Ra jelentése fenti és Y jelentése halogénalom, hidroxilcsoport vagy egy -OM képletű csoport, ahol M jelentése alkálifém - a III általános képletű piperazin származékkal - a III általános képletben X jelentése halogénatom, alkil-szulfoniloxi-, aril-szulfoniloxicsoport hidroxilcsoport, vagy egy -OM képletű csoport, ahol M jelentése a fenti, azzal a megszorítással, hogy (1) X jelentése hidroxilcsoport vagy egy -OM képletű csoport, ahol M jelentése a fenti, ha Y jelentése halogénatom, vagy (2) X jelentése halogénatom, alkil-szulfoniloxi - vagy aril-szulfoniloxicsoport, ha Y jelentése hidroxilcsoport vagy -0M képletű csoport, ahol M jelentése a fenti reagáltatunk, vagy
b) egy IV általános képletű vegyületet - ahol Rí, Ra jelentése a fenti, és π jelentése 2 vagy 3 és egy V általános képletű vegyülettel - e képletben Rj, R2 jelentése a fenti m jelentése 2 vagy 3, azzal a megszorítással, hogy n és m különböző, és Q jelentése halogénatom, alkil-szulfoniloxi vagy aril-szulfonil-oxicsoport - reagáltatunk, vagy
c) egy II. általános képletű vegyületet mely képletben Rí, R2, és Y jelentése a már megadott - egy VI általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Rí, Rj, n, m és X jelentése a fenti, azzal a megszorítással, hogy (1) X jelentése hidroxilcsoport vagy -0M képletű csoport, ahol M jelentése a fenti ha Y jelentése halogéantom, vagy (2) X jelentése halogénatom, alkil-szulfoniloxi - vagy aril-szulfoniloxi csoport, ha Y jelentése hidroxilcsoport vagy -OM képletű csoport ahol M jelentése a fenti reagáltatunk, és kívánt esetben az a-c. eljárások bármelyike szerint előállított terméket szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti a) eljárás egyik kiviteli módja szerint ha Y éB X valamelyike egy -OM képletű csoport, ahol M jelentése előnyöeen lítium-, kálium- vagy nátriumatom ós a másik halogénatom, előnyösen klór-, vagy brómatom, a reakciót vízmentes közegben, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, előnyösen inért gózatmoszféróban, pl. nitrogén vagy argon atmoszférában végezzük. Oldószerként pl. alifás vagy aromás szénhidrogéneket mint hexánt, ligroint, benzolt, toluolt, xilolt, alifás vagy cikloalifás étereket így dipropil-étert, dibutil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, vagy dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforamidot, vagy fenti oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. Ha a II vagy III általános képletű vegyület alkoholótjót valamely alkálifém-tercier-alkoholáttal képezzük, akkor oldószerként a megfelelő tercier-alkohol vagy a fenti oldószerekkel alkotott elegye is szolgálhat.
Abban az eeetben, ha Y és X valamelyike hidroxilcsoport és a másik halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy alkilvagy aril-ezulfonilcsoport, előnyösen metán-Bzulfoniloxi- vagy p-toziloxicsoport, a reakciót előnyösen a felszabaduló sav megkötésére alkalmas szervetlen vagy tercier-szerves bázie jelenlétében végezzük. Szervetlen bázisként például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat igy kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, stb., tercier szerves bázisként például piridint, trietil-amint, tripropil-amint használhatunk.
A c) eljárásra értelemszerűen a fentiekben leirt körülmények alkalmazhatók.
A b) eljárás szerint a IV általános képletű monoszubsztituált piperazin és az V általános képletű vegyület reakcióját - e képletekben Rí, R2, n, m és Q a korábban megadott jelentésű - előnyöeen valamely inért szerves oldószerben, így például aromás szénhidrogénben mint benzolban, toluolban, xilolban, valamely éterben, igy di-butil-éterben, díoxánban, valamely ketonben, igy pl.
4-metil-2-pentanonban, savamidban, igy pl. Ν,Ν-dimetilformamidban, észterben, igy pl. etil-acetátban, rövidszénláncú alkanolban, mint pl. propanolban, butanolban, halogénezett szénhidrogénben, például klór-benzolban hatjuk végre. A reakció sorén keletkezett sav megkötésére alkalmas szervee vagy szervetlen bázist, így például trietil-amint, tripropil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, stb. használhatunk. Katalizátorként a reakció elősegítésére adhatunk még kis mennyiségű alkalmas fém-jodidot, például nátrium- vagy kálium-jodidot a reakcióelegyhez. A reakció meggyorsítására előnyös a hőmérséklet emelése, így a reakciókat célszerűen 40 °C és 'eakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciöterméket valamennyi eljárásnál a reakcióelegyből elkülönítjük, például oly módon, hogy a reakcióelegyet vízzel kezeljük, a terméket szerves oldószerrel extraháljuk, és ha szükséges, ismert eljárásokkal, pl. desztillációval, kromatográfiával, kristályosítással tovább tisztítjuk.
Az I általános képletű vegyületeket adott esetben önmagában ismert módszerekkel savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Savaddiciás sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, pl. hidrogén-halogenideket mint pl. sósavak, hidrogén-bromidot stb. kénsavat, foszforsavakat, hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, oxálsavat, glikolsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkőeavat, borkősavat, aBzkorbinsavat, citromsavat, almasavat, szalicilsavat, tejsavat, benzoeeavat, fahéjsavat; aszparaginsavat, glutaminsavat, N-acelil-aszparaginsavat, N-acetil-glutaminsavat, alkil-szulfonBavakat, mint pl. metán-szulfonsavat, aril-szulfonsavakat mint pl. p-toluol-szulfoneavat, stb.
A sóképzést pl. úgy végezhetjük, hogy az I általános képletű vegyület iners oldószerrel, pl. etanollal készült oldatéhoz adjuk a megfelelő savat, és a sót előnyöeen valamely vizzel nem elegyedő szervee oldószerrel mint pl. a dietil-éterrel kicsapjuk.
A kiindulási anyagok ismertek, vagy az irodalomban közölt eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A II általános képletű benz-49 hidrolok például a megfelelő karbonil-vegyületekból szintetizálhatok Grignard-reagenssel történő reakciójukkal, például M. S. Kharasch ób munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic eubstances, Ed., Prentice-Hall. Inc. 138-143 (1954) módszere szerint, vagy a megfelelő benzofenonok alkálifém-bórhidriddel történő redukciójával [E. Schenker: Angewandte Chemie 73, 81-90 (1961)].
A III általánoe képletű alkohol előállítását pl. a CA 53,22 027d illetve a 807 750 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás közli. A VI általános képletű alkoholok például úgy állíthatók elő, hogy II általános képletű alkoholotokat az a) eljárásban megadott körülmények között az l-(2-hidroxi-etil)-4-(3-klór-propil)-piperazinnal vagy az l-(3-hidroxi-propil)-4-(2-klór-etil)-piperazinnal reagáltatjuk, melyek pl. L. Toldy [Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 42, 351-7 (1964)] módszerével állíthatók elő.
A II, III és VI általános képletű alkoholokból az alkoholátok pl. a Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie VI/2 kötet 6-34 oldalán (1963) közölt módszerekkel nyerhetők.
A II, III, V és VI általános képletű vegyületek például a megfelelő alkoholokból állíthatók elő, a technika állása Bzerint ismert eljárásokkal. A halogenidek az alkoholból alkalmas halogénezőszerekkel például tionil-kloriddal, tionol-bromiddal, foszforpentakloriddal vagy -bromiddal, illetve foszforoxikloriddal történő reakciójuk útján nyerhetők. Az alkil-szulfoniloxi - vagy aril-szulfoniloxi-csoportot tartalmazó észterek pl. a metánszulfonátok vagy p. tozilszulfonátok az alkoholok és metán-szulfonilklorod vagy p-toluol-Bzulfonilklorid reakciójával kaphatók. Az V általános képletű vegyületek például Sugasawa ób munkatársai [Org. Synthesis 33, 11 (1953)] által közölt eljárással is előállithatók.
A IV általános képletű monoszubsztituált. piperazin-származékok többek között például úgy állíthatók elő, hogy az V általános képletű vegyületeket feleslegben alkalmazott piperazinnal reagáltatjuk [Ind. Chim. Belge 22, 416 (1957)], de alkalmazható szintézisükre a Kiichi Fujii és munkatársai által [J. Pharm. Soc. Japan 74, 1049-51 (1954)] leírt eljárás ÍB.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A gyógyszerkészítményt orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként pl. tejcukor vagy keményítő használható. Kötóvagy granuláló anyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont, vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk utraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Anti-adhezív és csúsztató anyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium-, ée magnézium-eztearátot stb. alkalmazhatunk.
A tublettát például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható-, és töltőanyagokat valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megezáritjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhéziós segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönynyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettát kívánt esetben a gyógyszerkészitésnél általánosan használt védő, ízesítő-, illetve színezőanyagok mint pl. cukor, cellulózszórmazékok (metil-, vagy etil-cellulóz, karboximetil-cellulóz-nétrium stb.), polivinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aroma-anyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk.
Kapszula előállítása esetén a ható-, és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.
Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk eló. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, ún, adeqs pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot mint például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavakat trigliceridjeit előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat, használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk.
Parenterálie adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk eló. Injekciós oldat előállításánál a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők mint pl. polioxietilén-szorbitán-monolaurát-, monooleát, vagy monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben, éB/vagy különböző szerves oldószerekben mint pl. glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezen kívül különböző segédanyagokat éspedig konzerváló szereket mint például benzilalkoholt, ρ-hidroxi-benzoesav-metil-, vagy propil-észtert, benzalkonium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb., továbbá antioxidánsokat mint pl. aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképzó anyagot mint például etiléndiamin-tetraacetátot, továbbá pH beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenitöt mint pl. lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az
-5η ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.
A napi adagok a beteg állapotától, a kezelendő rendellenességtől függenek és felnőtteknél 5-200 mg az alkalmas dózis orális adagoló b esetén.
Az I általános képletű piperazinszármazékok előállítását a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
1. példa
1-(2-( bisz (4-fluor-f enil)-metoxi]-e til )-4—{3—£ bisz (4-fluor-fenil)-metoxi]-propil)-piperazin-dimaleát
2,5 g 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió, 13,7 g 4,4'-difluor-benzhidrol és 64 ml vízmentes toluol szuszpenzióját nitrogén atmoszréfában keverés közben 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és utána 6,8 g l-(2-klór-etil)-4-(3-klór-propil)-piperazin 14 ml vízmentes toluollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A forralást további 2 órán ót folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vizet adunk hozzá. A szervee fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradók benzolos oldatát alumínium-oxid rétegen átszűrjük és bepárlás után etanolos oldatban, maleinsav-etanollal készített oldatát adjuk hozzá. A kristályos dimaleát só olvadáspontja 189-190 ’C. Homaz: 61,0%.
A dimaleát sóból a bázist hig vizes ammónium-hidroxid-oldattal szabadítjuk fel.
A bázis elemanalízise a CjsHssFíNzCh képletre számítva:
számított: C 70,93%; H 6,12%; F 12,82%;
N 4,73%;
talált: C 71,01%; H 6,03%; F 12,70%;
N 4,86%
A fenti példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet:
l-(2-[(4-metoxi-fenil)-(3-trifluor-metil-fenil)-metoxij-etil}-4-(3-((4-metoxi-fenil)-(3-trifluor-me til-f enil)-metoxi 1-pr opil)-piperazin-dimaleát;
olvadáspontja: 166-167 ’C
Előállítása l-(2-hidroxi-etil)-4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-dimeténszulfonát és 3-(trifluor-raetil)-4-metoxi-benzhidrol nátrium-alkoholátjának reagáltatásával történik.
A bázis elemanalízise CseHAjFeNjO* képletre számítva:
számított: C 65,35%; H 6,91%; F 15,90%;
N 8,93%;
talált: C 65,50%; H 6,00%; F 15,98%;
N 8,72%.
2. példa
1-(3-( (4-Fluor-fenil)-fenil-metoxi]-propil )-4-(2-( difenil-metoxi]-etil)-piperazin
10,1 g benzhidrolt és 6,2 g kélium-terc-butilátot 100 ml vízmentes tercier-butil-alkoholban argon atmoszférában 30 percig visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd 19,6 g l-(3-[(4-fluor-fenil)-fenil-metoxi]-propil)-4-[2-klór-etil]-piperazin 40 ml vízmentes terc-butil-alkohollal készült oldatát csepegtetjük hozza. További 1 órát forraljuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomóson körülbelül 40 ml térfogatra betöményítjük, vizet adunk hozzá és benzollal extraháíjuk. A benzolos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, a benzolt csökkentett nyomáson ledesztílláljuk, a maradékot vákuumban frakc.ionáljuk. A címben szereplő vegyület forráspontja 247-250 °C/0,01 Hgmm. Hozam: 81,3%..
Elemanalizis a CasHjaFNaOj képletre számítva:
számított: C 78,03%; H 7,30%; F 3,53%;
N 5,20%;
talált: C 78,21%; H 7,11%; F 3,69%;
N 5,37%.
3. példa l-( 2-[(2-Metil-f enil)-(4-fluor-f enil )-nletoxil-etil}-4-{3-[(2-πletil-fenil)-(4-fluor-fenil)-inetoxi]-propil}-piperazin-dimaleát
9,4 g l-(2-hidroxi-etil)-4-(3-hidroxi-propil)-piperazin 29,3 g 2-metil-4’-fluor-benzhidril-klorid és 24 ml tripropil-amin 120 ml dimetil-formamiddal készült oldatát keverés közben 8 órán ót visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban az oldószert ledesztílláljuk. A maradékot metanolban oldjuk, csontszénnel derítjük, szűrjük és a szűrlethez éteres maleinsav oldatot adunk. A kivált csapadékot szűrjük, metanolból átkristályositjuk. A dimaleát olvadáspontja: 178-179,5 »C. Hozam: 68,0%.
A bázis elemanalízise a C37HtsFjN!O2 képletre számítva:
számított: C 75,99%; H 7,24%; F 6,50%;
N 4,79%;
talált: C 76,20%; H 7,33%; F 6,63%;
N 4,88%.
-613
4. példa l-{3-[(4-Fluor-fenil)-fenil-metoxil-propil)-4-{2-[(4-fluor-fenil)-fenil-metoxil-etil}-piperazin-dimaleát
6.6 g l-{3-[(4-fluor-fenil)-fenil-metoxi]-propill-piperazint, 6,6 g 2-[{4-fluor-fenil)-fenil-metoxij-etil-kloridot, 4,1 g vízmentes, porított kálium-karbonátot, 0,5 g kálium-jodidot 70 ml metil-izobutil-ketonban keverés közben 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet ée kloroformot adunk. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízmentes éterben oldjuk és maleinsav óteres oldatával a sót leválasztjuk. Metanolból való átkristályosítás után a címben szereplő vegyület dimaleát Bójának olvadáspontja 176— -177 °C. Hozam: 78,2%.
A bázis elemanalizise a CjsHsaFjNjOj képletre számítva:
számított: C 75,51%; H 6,88%; F 6,83%;
N 5,03%;
talált: C 75,55%; H 7,11%; F 6,65%;
N 5,28%.
A fenti példában imertetett eljárással analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet:
l-( 2-(difenil-metoxi)-etil]-4-(3-( dif enil-me toxi)-propil]-piperazin-dimaleát; olvadáspontja: 175-176 °C;
Előállítása 3-(dif enil-me toxi)-propil-p-toluolszulfonát ób l-[2-(difenil-metoxi)-etil]-piperazin reagáltatásával történik.
A bázis elemanalízise a CasHíoNíOj képletre számítva:
számított: C 80,73%; H 7,74%; N 5,38%; talált: C 80,88%; H 7,66%; N 5,50%.
5. példa l-(2-[bisz-(4-Klór-fenil)-metoxi)-etil)-4-{3-[bÍBz(4-klór-fenil)-meloxi]-propil}-piperazin-dimaleát
5.7 g l-(2-hidroxi-etil)-4-(3-hidroxi-propil)-piperazin 14,3 ml tripropil-amin és 20,4 g 4,4’-diklór-benzhidril-klorid 100 ml vízmentes xilollal készült oldatát 15 órán át visezafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegyet visszahütjük és vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradókot ezilikagél oszlopon kloroformmal eluálva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot etilalkoholban oldjuk, és maleinsav etanoloB oldatával kezeljük. A dimaleát só kristályosan kiválik, szűrjük, szárítjuk. Olvadáspontja: 192-194 °C. Hozam: 63,6%.
A bázis elemanalizise a CasHjíChNjOj képletre Bzámitva:
számított: C 63,84%; H 5,51%; Cl 21,54%;
N 4,25%;
talált: C 63,62%; H 5,67%; Cl 21,70%;
N 4,28%.
6. példa l-(2-[(4-Trifluor-metil-feni])-(4-fluor-fenil)-metoxi)-etil)-4-{3-[(4-trifluor-metil-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-propil)-piperazin-dimaleát
5,7 g l-(2-hidroxi-etil)-4-(3-hidroxi-propil)-piperazin, 2,7 g 60%-os olajos nétrium-hidrid diszperzió és 50 ml vízmentes xilol szuszpenzióját argon atmoszférában, keverés közben a hidrogén fejlődés megszűnéséig forraljuk. Ezután 22,3 g 4-fluor-4'-(trifluor-metil)-benzhidril-bromid 50 ml vízmentes xilollal készült oldatát csepegtetjük hozzá és további 3 órán át forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet vízre öntjük, és a szerves fázist elválasztjuk, vizzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, csontszénnel való derítés után maleinsav etanolos oldatát adjuk hozzá. A terméket szűrjük és metanolból átkristályosítjuk, így a címben szereplő vegyület dimaleátját kapjuk, melynek olvadáspontja: 181-183 ’C. Hozam: 74,5%.
A báziB elemanalizise a CaiHaeFsNzOj képletre számítva:
számított: C 64,15%; H 5,24%; F 21,94%;
N 4,04%; .
talált: C 64,33%; H 5,46%; F 22,85%;
N 4,20%.
7. példa
A találmány szerinti új vegyüietekből például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állíthatjuk elő:
Tabletták g hatóanyagot, 92 g laktózt, 40 g burgonyakeményitöt, 4 g poli-vinil-pirrolidont, 6 g talkumot, 1 g magnézium-sztearátot, 1 g kolloid szilieium-dioxidot (Aerosil) és 6 g ultraamilo-pektint összekeverünk, majd nedves granulálás és préselés útján 200 mg-os tablettákat állítunk elő, melynek mindegyike 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
Hatóanyag: l-(2-[bisz(4-klór-fenil)-metoxi]-etil)-4-(3-[bisz{4-klór-fenil)-metoxi]-propil)-piperazin-dimaleát.
-715
Drazsék
A fenti módon készült tablettákat ismert módon cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A drazsékat méhviasz és karnaubaviasz keverékével polírozzuk.
Drazsésúly: 250 mg
Szuszpenzió
100 ml szuszpenzió összetétele
hatóanyag 1.0 g
na trium-hid roxid 0.26 g
citromsav 0.30 g
nipagin (4-hidroxi-benzoe- 0.10 g
sav-metilészter)
karbopol 940 (poliakrilsav) 0.30 g
etanol (96%-os) 1.00 g
málnaaroma 0.60 g
szorbit (70%-os vizes oldat) 71.00 g
desztillált vízzel feltöltve 100 ml- -re
A nipagin ób citromsav 20 ml des: ztillált
vízzel készült oldatába kis részletekben, intenzív keverés közben beadagoljuk a karbopolt, és az oldatot 10-12 órán át állni hagyjuk. Ezután becBepegtetjűk a fenti mennyiségű nátrium-hidroxid 1 ml desztillált vízzel készült oldatát, a szorbit vizes oldatát, végül az etanolos mélnaaroma-oldatot keverés közben. A vivóanyaghoz kis részletekben hozzáadjuk a hatóanyagot és bemerülő homogenizátorral szuszpendáljuk. Végül a szuszpenziót desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítjük és a szuszpenziós szirupot kolloid malmon átbocsájtjuk.
Hatóanyag: l-(2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil)-4-{3-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-propil}-piperazin-dimaleát.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljáráe új I általános képletű 1,4-diszubsztituált piperazin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - az I általános képletben
    Rj és Rj azonos, vagy különböző és hidrogénatomot, halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, trihalogén-metil—, vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoportot jelent azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű vegyületet e képletben Ri, R2 jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom, hidroxilcsoport vagy egy -0M képletű csoport, ahol M jelentése alkálifém - a III általános képletű piperazin származékkal - a III általános képletben X jelentése halogénatom, alkil-szulfoniloxi-, aril-szulfoniloxicsoport, hidroxilcsoport, vagy egy -0M kópletű csoport, ahol M jelentése a fenti, azzal a megszorítással, hogy (1) X jelentése hidroxilcsoport vagy egy -OM kópletű ceoport, ahol M jelentése a fenti, ha Y jelentése halogénatom, vagy (2) X jelentése halogénatom, alkil-szulfoniloxi - vagy aril-szulfoniloxi-csoport, ha Y jelentése hidroxilcsoport vagy -OM képletű csoport, ahol M jelentése a fenti reagáltatunk, vagy
    b) egy IV általános képletű vegyületet ahol Ri, Rj jelentése a fenti és n jelentése 2 vagy 3, egy V általános képletű vegyülettel - e képletben Ri, Rj jelentése a fenti m jelentése 2 vagy 3, azzal a megszorítással, hogy n és m különböző, és Q jelentése halogénatom, alkil-szulfoniloxi - vagy aril-szulfonil-oxicsoport - reagáltatunk, vagy
    c) egy II általános képletű vegyületet mely képletben Ri, R2 és Y jelentése a mór megadott - egy VI általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Rí, Ri, n, m ée X jelentése a fenti, azzal a megszorítással, hogy (1) X jelentése hidroxilcsoport -OM képletű ceoport, ahol M jelentése a fenti, ha Y jelentése halogénatom, vagy (2) X jelentése halogénatom, alkil-szulfoniloxi - vagy aril-szulfoniloxi-csoport, ha Y jelentése hidroxilcsoport vagy -OM képletű csoport, ahol M jelentése a fenti reagáltatunk, és kívánt esetben az a-c) eljárások bármelyike szerint előállított terméket szervetlen vagy szerves savakkal savaddiciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont ezerinti a)-c) eljárások bármelyike, azzal jellemezve, hogy a reakciót a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében folytatjuk le.
  3. 3. Az 1. igénypont Bzerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy ha II általános képletű vegyületként Y helyén -OM-töl eltérő, és III általános képletű vegyületként X helyén OM-től eltérő jelentésű szubsztituenst tartalmazó vegyületeket reagáltatunk, a reakciót savmegkötő jelenlétében folytatjuk le.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötő jelenlétében folytatjuk le.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy ha II általános képletű vegyületként Y helyén -OM-től eltérő, és VI általános képletű vegyületként X helyén OM-től eltérő szubsztituenst tartalmazó vegyületeket reagáltatunk, a reakciót savmegkö'.ő jelenlétében folyatjuk le.
    -817
  6. 6. Eljárás hatóanyagként 1 általános képletű vegyületeket - ahol Rí és Rj az 1. igénypont tárgyi-körében megadott jelentésű - tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont Bzerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények előállításánál általános használt vivő és/vagy segédanyagokkal öszszekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU861750A 1986-04-28 1986-04-28 Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds HU196195B (en)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU861750A HU196195B (en) 1986-04-28 1986-04-28 Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
US07/041,234 US4866062A (en) 1986-04-28 1987-04-22 1,4-disubstituted piperazines, pharmaceutical compositions thereof and method of use
DK213087A DK213087A (da) 1986-04-28 1987-04-27 1,4-disubstituerede piperazinderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, deres fremstilling og anvendelse
FI871875A FI85267C (fi) 1986-04-28 1987-04-28 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-disubstituerade piperazinderivat.
GR870662A GR870662B (en) 1986-04-28 1987-04-28 Process for preparing 1,4 - disubstituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU72159/87A AU595026B2 (en) 1986-04-28 1987-04-28 1,4-disubstituted piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
ZA873028A ZA873028B (en) 1986-04-28 1987-04-28 1,4-disubstituted piperazine derivatives,pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
EP87106033A EP0243904B1 (de) 1986-04-28 1987-04-28 Gegebenenfalls substituierte, 1-(2'-[bis-(Phenyl)-methoxy]-äthyl)-4-(3'-[bis-(phenyl)-methoxy]-propyl)-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
IL82358A IL82358A (en) 1986-04-28 1987-04-28 1-(2-(diphenylmethoxy)-ethyl)-4-(3-(diphenyl-methoxy)propyl)piperazines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE8787106033T DE3765827D1 (de) 1986-04-28 1987-04-28 Gegebenenfalls substituierte, 1-(2'-(bis-(phenyl)-methoxy)-aethyl)-4-(3'-(bis-(phenyl)-methoxy)-propyl)-piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
ES8701261A ES2004409A6 (es) 1986-04-28 1987-04-28 Procedimiento parala preparacion de nuevos derivados piperazinas 1,4-disustituidos
AT87106033T ATE57922T1 (de) 1986-04-28 1987-04-28 Gegebenenfalls substituierte, 1-(2'-(bis-(phenyl)-methoxy>-aethyl)-4-(3'-(bisphenyl)-methoxy>- propyl)-piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
JP62106157A JPS62294674A (ja) 1986-04-28 1987-04-28 １，４−二置換ピペラジン誘導体、これを含む薬用組成物並びにその製造方法
CA000535730A CA1277986C (en) 1986-04-28 1987-04-28 1,4-disubstituted piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU861750A HU196195B (en) 1986-04-28 1986-04-28 Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45038A HUT45038A (en) 1988-05-30
HU196195B true HU196195B (en) 1988-10-28

Family

ID=10956006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861750A HU196195B (en) 1986-04-28 1986-04-28 Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4866062A (hu)
EP (1) EP0243904B1 (hu)
JP (1) JPS62294674A (hu)
AT (1) ATE57922T1 (hu)
AU (1) AU595026B2 (hu)
CA (1) CA1277986C (hu)
DE (1) DE3765827D1 (hu)
DK (1) DK213087A (hu)
ES (1) ES2004409A6 (hu)
FI (1) FI85267C (hu)
GR (1) GR870662B (hu)
HU (1) HU196195B (hu)
IL (1) IL82358A (hu)
ZA (1) ZA873028B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU196196B (en) * 1986-04-28 1988-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
DE68903263T2 (de) * 1988-10-10 1993-05-19 Akzo Nv Substituierte aromatische verbindungen mit zentraler nervensystem-wirkung.
EP0507863A4 (en) * 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5276035A (en) * 1990-07-26 1994-01-04 Novo Nordisk A/S 1,4-disubstituted piperazines
DK178490D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
US5252586A (en) * 1990-09-28 1993-10-12 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Ether derivatives of alkyl piperidines and pyrrolidines as antipsychotic agents
FR2673182A1 (fr) * 1991-02-22 1992-08-28 Univ Caen Piperazines n,n'-disubstituees, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
WO1993000811A1 (en) * 1991-07-01 1993-01-21 The General Hospital Corporation Invertebrate phenylethanolamine transporter and the use thereof
ZA944513B (en) * 1993-06-23 1996-01-16 Cambridge Neuroscience Inc Sigma receptor ligands
US6025355A (en) * 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6799637B2 (en) 2000-10-20 2004-10-05 Schlumberger Technology Corporation Expandable tubing and method
NO335594B1 (no) 2001-01-16 2015-01-12 Halliburton Energy Serv Inc Ekspanderbare anordninger og fremgangsmåte for disse
US8404330B2 (en) * 2004-08-23 2013-03-26 E I Du Pont De Nemours And Company Breathable low-emissivity metallized sheets
US8216600B2 (en) * 2007-11-14 2012-07-10 Cordis Corporation Polymeric materials for medical devices
CA2903746C (en) * 2013-03-08 2022-08-23 Amy Hauck Newman Potent and selective inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof
EP3157408A4 (en) 2014-06-17 2018-03-07 Ganiban, Gary Devices and methods to provide hands free scleral depression during ophthalmic procedures
WO2019094856A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Atypical inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE530795A (hu) *
BE530796A (hu) *
BE530797A (hu) *
US2988551A (en) * 1954-07-30 1961-06-13 Union Chimique Belge Sa Piperazine derivatives
CH396007A (fr) * 1961-06-12 1965-07-31 Pharma Yptor S A Lab Procédé de fabrication de nouveaux dérivés de la pipérazine
GB1545094A (en) * 1976-12-14 1979-05-02 Gist Brocades Nv Piperazine derivatives
NL8202636A (nl) * 1982-06-29 1984-01-16 Gist Brocades Nv Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
HU196196B (en) * 1986-04-28 1988-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU595026B2 (en) 1990-03-22
FI85267B (fi) 1991-12-13
ATE57922T1 (de) 1990-11-15
DK213087A (da) 1987-10-29
IL82358A0 (en) 1987-10-30
FI871875A (fi) 1987-10-29
JPS62294674A (ja) 1987-12-22
EP0243904A1 (de) 1987-11-04
AU7215987A (en) 1987-10-29
ZA873028B (en) 1987-10-21
EP0243904B1 (de) 1990-10-31
DK213087D0 (da) 1987-04-27
CA1277986C (en) 1990-12-18
ES2004409A6 (es) 1989-01-01
FI85267C (fi) 1992-03-25
IL82358A (en) 1991-03-10
GR870662B (en) 1987-09-02
US4866062A (en) 1989-09-12
DE3765827D1 (de) 1990-12-06
HUT45038A (en) 1988-05-30
FI871875A0 (fi) 1987-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196195B (en) Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
US4874765A (en) 1,4-Disubstituted piperazines having dopaminergic activity
EP0163537A1 (en) 1-Propanone derivatives and pharmaceutical compositions containing same
US4645779A (en) Dialkylaminoalkoxybenzylalcohol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4868184A (en) Benzhydrylpiperazines pharmaceutical compositions thereof and method of use
CZ279282B6 (cs) Způsob přípravy 1-/(diarylmethoxy)- alkyl/ pyrrolidinů a piperidinů
EP0113587B1 (en) Pyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4551465A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4510338A (en) Resorcin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4618611A (en) 1-(aminoalkoxyphenyl)-1-phenyl-propanols, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0115203B1 (en) Benzhydrylpiperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4645774A (en) Aminoethoxybenzylalcohol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH06726B2 (ja) 含窒素テルペンアルコ−ル類及びこれを有効成分とする抗アレルギ−剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee