PL190580B1

PL190580B1 - Nowe pochodne 1,7,7-trójmetylobicyklo[2,2,1]-heptanu, sposób ich otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie nowych pochodnych

Info

Publication number: PL190580B1
Application number: PL97335416A
Authority: PL
Inventors: Istvan Gacsalyi; Imre Klebovich; Zoltan Budai; Gyula Lukacs; Bojti Erzsébet Kaufmanné; Éva Schmidt; Istvan Gyertyan; Gorzó Andras Bilkei; Gabor Blaskó; Miklós Abermann; Nemes Katalin Baloghné; Gyula Grézal; Andras Egyed
Original assignee: Egis Gyógyszergyar Rt
Priority date: 1996-10-17
Filing date: 1997-10-16
Publication date: 2005-12-30
Also published as: PL335416A1

Abstract

1. Zwiazek o wzorze (I) i jego farmaceutycznie do- p uszczalna sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub orga- nicznym. 4. Sposób otrzymywania zwiazku o wzorze (I) okreslo- nym w zastrz. L i jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z kwasem, znamienny tym, ze obejmuje: a) monodemetylowanie zwiazku o wzorze (II) poprzez jego reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym (IV), w którym R 1 stanowi grupe C 1 -4 alkilowa, grupe fenylowa lub grupe naftylowa, a Hlg oznacza chlorowiec, i poddanie otrzymanego w ten sposób zwiazku o wzorze ogólnym (V), w którym R 1 jest okreslony powyzej, reakcji z zasada, lub b) usuniecie przez uwodornienie katalitycz- nie zabezpieczajacej grupy benzylowej ze zwiazku o wzorze ogólnym (III), w którym R oznacza grupe benzylowa; i, jezeli to pozadane, rozdzial tak otrzymanego race micznego zwiazku (I) na optycznie aktywne izomery, korzystnie przez krystalizacje frakcjonowana lub poprzez zastosowanie rozdzialu chromatograficznego, korzystnie z uzyciem kolumny chiralnej, i , j ezeli to pozadane, przemienienie zwiazku o wzorze (I) w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub uwolnienie zasady z jej soli. 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca obojetne stale lub ciekle nosniki lub srodki pomocnicze, znamienna tym, ze jako skladnik aktywny zawiera zwiazek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym. Wzór I PL PL PL

Description

Wiadomo, że (lR,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-dwumetyloaminoetoxy-1,7,7-trójmetylobi-cyklo[2.2.1 ] heptan jest potencjalnym związkiem anksjolitycznym typu nie-benzodiazepinowego. Międzynarodową nazwą (INN) dla hemifumaranu (1R,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-dwumetyloaminoetoksy-1,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.1]heptanu jest deramciclan (patent węgierski nr 179,164).

Celem obecnego wynalazku jest dostarczenie nowych pochodnych 1,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.1]heptanu, które posiadają strukturę podobną do struktury (1R,2S,4R)-(-) -2-fenylo-2-dwumetyloaminoetoksy-1,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.1]heptanu, ale różnią się profilem receptora, mechanizmem działania i anksjolitycznym modelem testu na zwierzętach.

Cel ten jest osiągany poprzez nowe związki według niniejszego wynalazku.

Stosownie do aspektu obecnego wynalazku, przedstawiony jest nowy związek o wzorze I oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.

Stosownie do dalszego aspektu obecnego wynalazku, przedstawiony jest proces otrzymywania nowego związku o wzorze I oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem.

Stosownie do następnego aspektu obecnego wynalazku, przedstawione są kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik aktywny związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.

Stosownie do następnego aspektu obecnego wynalazku, przedstawiony jest proces otrzymywania wyżej wspomnianych kompozycji farmaceutycznych.

Stosownie do następnego aspektu obecnego wynalazku, przedstawione jest zastosowanie związku o wzorze I i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem jako aktywnych składników kompozycji farmaceutycznych, mających szczególnie efekt anksjolityczny.

Związek o wzorze I i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem posiadają cenne właściwości anksjolityczne.

Związek o wzorze I może być obecny w formie racemicznej lub optycznie czynnej. Obecny wynalazek obejmuje obydwie formy, racemiczną i optycznie czynną.

Stosownie do szczególnie preferowanej cechy obecnego wynalazku przedstawiony jest (lR,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-dwumetyloaminoetoksy-1,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.1 ]heptan oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.

Związek o wzorze I i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem mogą być zastosowane w leczeniu anksjolitycznym, poprzez podanie pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia, farmaceutycznie czynnej ilości związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycy’nych z kwasem. We wspomnianym leczeniu preferowane jest zastosowanie jako składnika aktywnego (lR,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-dwumetyloaminoetoksy-1,7,7trójmetylobicyklo[2.2.1]heptanu i jego soli.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem związku o wzorze I mogą być solami utworzonymi z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Dla utworzenia soli mogą zostać użyte chlorowcowodory, takie jak kwas solny lub bromowodór, lub kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy,

190 580 kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, itp. Sole utworzone z kwasem fiunarowym okazały się szczególnie korzystne.

Stosownie do sposobu według wynalazku, związek o wzorze I i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem mogą być otrzymywane poprzez odmetylowanie związku o wzorze II lub usuwanie grupy zabezpieczającej ze związku o ogólnym wzorze IU (w którym R jest grupą zabezpieczającą) oraz, jeżeli jest to wskazane, rozszczepianie otrzymanego w ten sposób związku racemicznego o wzorze I na optycznie czynne izomery, oraz, jeżeli jest to wskazane, przekształcanie związku o wzorze I na farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub uwalnianie zasady z soli.

Stosownie do procesu a) demetylowanie może być korzystnie przeprowadzane w reakcji związku o wzorze II ze związkiem o ogólnym wzorze Hlg-COORi IV (w którym Ri stanowi grupę Ci ^alkilową, grupę fenylową lub grupę naftylową a Hlg odpowiada chlorowcowi) oraz poddanie otrzymanego w ten sposób związku o wzorze ogólnym V (gdzie Ri oznacza jak wyżej) działaniu zasady.

W materiałach wyjściowych o wzorze ogólnym IV, korzystnie jest gdy Ri jest niższą grupą alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, posiadającą I-4 atomy węgla lub, alternatywnie, podstawionym fenylem. Preferowane jest zastosowanie związków o ogólnym wzorze IV, w którym R ^rjest metylem, etylem, fenylem lub naftylem, szczególnie korzystny jest chloromrówczan etylu.

Reakcja związku o wzorze II i chloromrówczanu o ogólnym wzorze IV może być prowadzona w rozpuszczalniku organicznym. Jako środowisko reakcji mogą być korzystnie użyte węglowodory aromatyczne (np. benzen, toluen, ksylen). Reakcja może być prowadzona przy ogrzewaniu, korzystnie w temperaturze między 80°C a II0°C, szczególnie w 80-85°C. Korzystnie, gdy używa się chlorowcomrówczanu o ogólnym wzorze IV - korzystnie chloromrówczanu - w nadmiarze molowym 2-4. Czas reakcji wynosi kilka godzin, korzystnie 4-8 godzin.

Rezultatem reakcji między związkami o wzorze II i IV jest utworzenie związku o ogólnym wzorze V (w którym Ri jak opisano wyżej). Zakańczając reakcję, można dopracować mieszaninę reakcyjną korzystnie poprzez odparowanie mieszaniny reakcyjnej i przekształcenie związku o ogólnym wzorze V, bez wyodrębniania, w związek o wzorze I.

Związek o ogólnym wzorze V poddawany jest działaniu zasady. Uo tego ceiu można korzystnie użyć wodorotlenków alkalicznych (np. wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu). Reakcja prowadzona jest w rozpuszczalniku. Jako środowisko reakcji mogą być użyte alkanole alifatyczne (np. metanol, etanol, itp.). Korzystniej, gdy reakcja przebiega w etanolu jako środowisku. Reakcja jest prowadzona z ogrzewaniem, korzystnie pod chłodnią zwrotną. Czas reakcji wynosi i0-20 godzin.

Mieszanina reakcyjna może być dopracowywana sposobem znanym per se. Korzystnie, gdy usuwa się wytrącone sole nieorganiczne przez odfiltrowanie, odparowanie rozpuszczalnika, rozpuszczenie pozostałości w rozpuszczalniku organicznym (np. chlorowcowane węglowodory, np. dwuchloroetan), ekstrahowanie rozpuszczalnika wodą, odparowanie ekstraktu wodnego i frakcjonowanie pozostałości in vacuo.

Stosownie do metody b) sposobu według wynalazku, grupa zabezpieczająca jest usuwana ze związku o ogólnym wzorze III. Grupą zabezpieczającą R może być korzystnie alternatywnie podstawiony benzyl, szczególnie benzyl.

Grupa benzylowa może być usunięta przez uwodornianie katalityczne sposobem znanym per se. Jako katalizator może być zastosowany korzystnie pallad lub platyna, korzystnie w postaci palladu na węglu drzewnym. Uwodornianie może być prowadzone przy ogrzewaniu, korzystnie w temperaturze 40-80° C. Redukcja może być prowadzona pod ciśnieniem i-50 barów, korzystnie 5-i0 barów. Uwodornianie może być prowadzone w rozpuszczalniku, korzystnie w niższym alkanolu, szczególnie w etanolu, jako środowisku.

Mieszanina reakcyjna może być dopracowana sposobem znanym per se.

Można, na przykład odsączyć katalizator i odparować przesącz.

Racemiczny związek o wzorze I można rozdzielić na optycznie czynne izomery. Rozdział może być prowadzony metodą znaną^er se. Tak więc można racemat o wzorze I poddać reakcji z optycznie czynnym kwasem (np. optycznie czynnym kwasem winowym, kwasem

190 580 dwutoluoilowinowym, kamforowym kwasem sulfonowym, itp.) oddziela diastereomeryczne sole, utworzone przez krystalizację frakcjonowaną i uwalniania optycznie czynną zasadę o wzorze I z soli poprzez poddanie działaniu zasady (np. wodorotlenku alkalicznego). Równie dobrze może być zastosowany rozkład fizyczny (np. kolumna chiralna).

Związek o wzorze I może być przekształcony na farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem metodami znanymi per se. Związek o wzorze I może być poddany reakcji z odpowiednim kwasem w odpowiednim rozpuszczalniku jako środowisku, po czym wytrącana jest sól.

Stosownie do priorytetowego przykładu wykonania obecnego wynalazku, (lR,2S,4R)-(-) -2-fenylo-2-metyloaminoetoksy-1,7,7-trójmetylobicyklo-[2.2.1]heptan i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem, mogą być otrzymywane przez:

a) demetylowanie (lR,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-dwumetyloaminoetoksy-1,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.1]heptanu; lub

b) usuwanie grupy benzylowej z (lR,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-benzylometylaminoetoksy1,7,7trójmetylobicyklo[2.2.1 Jheptanu; lub

c) rozszczepianie racemicznego (1R,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-metyloaminoetoksy-1,7,7trójmetylobicyklo[2.2.1 Jheptanu o wzorze I na optycznie czynne izomery;

oraz, jeżeli to jest wymagane, przekształcenie (1R,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-metyloaminoetoksy-1,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.1]heptanu w jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem lub uwalnianie zasady z soli.

Materiał wyjściowy o wzorze II może być otrzymany w sposób opisany w specyfikacji patentu węgierskiego nr 179,164 lub w węgierskim zgłoszeniu patentowym Nr 5997/90 (T/60996).

Materiały wyjściowe o ogólnym wzorze III mogą być otrzymane przez reakcję fenylo-bomeol z aminą o ogólnym wzorze VII, (w którym R jest jak podano powyżej, a Hlg reprezentuje chlorowiec). Tak więc, na przykład, materiał wyjściowy o wzorze III, w którym R1 oznacza benzyl, może być otrzymany przez reakcję fenylobomeolu z chlorkiem benzylometyloaminoetylowym.

Związki o ogólnym wzorze IV są dostępne na rynku lub mogą być otrzymane metodami znanymi per se.

Związek o wzorze I i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem wykazują cenny efekt anksjolityczny. Efekt terapeutyczny może być zademonstrowany za pomocą następujących testów.

W systemach testowych zostały zastosowane następujące związki:

Fumaran (lR,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-metyloaminoetoksy-1,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.1 ] heptanu (Związek A);

Fumaran (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-dwumetyloaminoetoksy-1,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.1] heptanu (Związek B).

Profile receptorów obu związków są w wysokim stopniu różne (Tabela II).

Wśród receptorów 5-HT, związek A wiąże się tylko z 2C podczas gdy związek B nie działa wybiórczo na 2C. Ponadto oba związki posiadają różne powinowactwo do innych populacji receptorów, na przykład związek B wykazuje znaczące wiązanie na receptorach sigma, podczas gdy związek A nie wykazuje.

Występują także wyraźne różnice w profilu anksjolitycznym obu związków. Zostało udowodnione że związek A jest efektywny w badaniu w wysokim labiryncie w kształcie znaku „+ , podczas gdy, zaskakująco, związek B nie wykazuje żadnego efektu. Ponadto związek B znacząco antagonizuje niepokój wzbudzony przez mCPP w modelu przez szczura, gdzie związek A był całkowicie nieefektywny aż do 3.0 mg/kg i.p. (Tabela III).

Te różnice były nie do przewidzenia.

Dalsze różnice zostały znalezione w testach sprawdzających uboczny efekt uspokajająco-hipnotyczny tych związków. Związek A hamował samorzutne czynności ruchowe tylko w wyższych dawkach i wzmagał działanie narkozy wywołanej heksobarbitolem w mniejszym stopniu w porównaniu ze związkiem B (Tabela IV).

190 580

Próba wiązania receptora

Dla przeprowadzenia próby wiązania receptora zostały użyte różne rejony mózgu samca szczura Wistar o wadze 120-200g, za wyjątkiem receptorów 5-HT2C, dla których badania wiązania zostały przeprowadzone na splocie naczyniowym świni. Zawartość białkowa frakcji błony została określona według opisu Lowry’ego [Lowry, O.H., Rosebrough, M.J., Farr, A.L. i Randall, R.Y., J. Biol. Chem., 193: 265-275, 1951]. Rezultaty są podsumowane w Tabeli I.

Tabela I

Receptor	Ligand	Okolica mózgu	NSB (conc.)	Odnośnik
5-HT.a	³H-8-OH-DPAT 0.7 nM	czołowa kora	5HT (10ąM)	Peroutka, S.J.J. Neurochem. 47:529
5-HT₂a	3H-ketanserm 1.0 nM	czołowa kora	cyproheptadine (10gM)	Leysen, J.E. et al.: Mol. Pharmacol. 21:301 (1982)
5-HT₂c	³H-mesulergin 1.0 nM	splot naczyniówkowy	mianserin (1pM)	Pazos, A et. al.: Eur. J. Pharmacol, 106:539(1984)
D,	³H-SCH 23390 0.78 Nm	prąźkowie	cis-flupentixol (1pM)	Hietala J. et. al.: Neurosci. Left 108:289(1990)
D2	³H-spiperone 0.5 nM	prążkowie	butaclamol (1 gM)	Leff. S. et al.: Eur. J. Pharmacol. 70:71 (1981)
Sigma	³H-pentazocme 3.0 nM	móżdżek	haloperidol (10gM)	Costa B. R. et al.,. Febs Leff., 251:1,253 (1989)

Tabela II

Receptor	Związek B Kj(nM)	Związek A Kj(nM)
5-HT_ia	> 10,000	> 10,000
5-HT2A	35.0	> 100.0
5-HT2C	9.0	20.0
D,	> 1000.0	10,000
D2	> 100.0	> 100.0
Sigma	52.0	> 100.0

Wysoki labirynt w kształcie znaku „+

Wysoki labirynt w kształcie znaku „+ składa się z dwóch otwartych i dwóch 40-centymetrowych, zamkniętych ścianą, ramion o takich samych rozmiarach (50 x 15 cm) ułożonych w kształcie krzyża. Ramiona tego samego rodzaju ustawione były przeciwległe

190 580 względem siebie. Połączenie czterech ramion tworzy kwadratową powierzchnię centralną (15 x 15 cm). Przyrząd ten wykonany jest z materiału drewnianego, wzniesiony do wysokości 50 cm od podłogi i oświetlony przyćmionym światłem z góry.

Samce szczurów Sprague-Dawley, ważące 220-260 g, były poddane działaniu związku badanego lub porównawczego na 60 minut przed badaniem. Następnie były one umieszczane w centralnej powierzchni kwadratowej i poddawane badaniu przez 5 minut. Zostały określone następujące parametry:

• Czas spędzony w ramionach otwartych;

• Czas spędzony w ramionach zamkniętych;

• Liczba wejść do otwartych ramion;

• Liczba wejść do zamkniętych ramion.

Związek był uważany za efektywny, gdy zauważono znaczący wzrost czasu spędzonego w otwartych ramionach albo ilości wejść do otwartych ramion w porównaniu do zwierząt kontrolnych. Minimalne Efektywne Dawki (MED) zostały określone bazując na czasie spędzonym w otwartych ramionach dla każdego sprawdzanego związku (Tabela II) [Pelow et al., J. Neurosci, Methods, 14: 149-169, 1985].

Niepokój wzbudzony przez mCPP

Testy zostały przeprowadzone na samcach szczurów Wistar ważących 160-220 g stosownie do Kennett [Kennett, G.A., Whitton, P., Shah, K. and Curzon, G. Eur. j. pharmacol., 164: 445-454, 1989.]. Zwierzęta były poddane działaniu albo związków testowych albo vehiculum (0.4% roztwór metylocelulozy). Dwadzieścia minut później została podana podskórnie mCPP (m-chlorofenylo-piperazyna) lub roztwór fizjologiczny. Zwierzęta były przetrzymywane w ciemności przez dodatkowe 20 minut, następnie były umieszczone w aparacie „jasnociemno” (light-dark) (Omnitech, Digiscan, Model RXYZCM16) i ich czynności ruchowe były rejestrowane przez pięć minut.

Pudełko badawcze składało się z jednego ciemnego i jednego jasnego pomieszczenia o tych samych ro:zimia^ra:^ln (39 x 20 x 29 cm) z bramką. 8x8, umożliwiającą zwierzętom swobodne przejście między dwoma pomieszczeniami. Jasny obszar był oświetlany 40W czerwoną żarówką zawieszoną 30 cm nad podłogą. Aktywność ruchowa była rejestrowana jako ilość zakłóceń wiązek promieniowania podczerwonego (16 wiązek 2 cm i 16 wiązek 8 cm nad podłogą). Liczba wejść do jasnego pomieszczenia była traktowana jako miara efektu antagonistycznego na niepokój wzbudzony przez mCPP. Dane były analizowane statystycznie poprzez jednokierunkowy ANOVA, po którym następował test Dunnefa. Wartości MED dla obu związków podane są w Tabeli HI.

Tabela HI

Testy aksjolityczne	Związek B MED* (mg/kg)	Związek B MED (mg/kg)
Wysoki labirynt w kształcie znaku „+”	> 10.0	1.0
Hamowanie niepokoju wzbudzonego mCPP	0.5	>3.0

* = minimalna efektywna dawka

Hamowanie samorzutnych czynności ruchowych Samorzutne czynności ruchowe były mierzone jak opisano wcześniej [Borsy et al.,

Arch. Int. Pharmacodyn, 124: 1-, 1960.] w aparaturze złożonej z 10 pudełek (Dews), 3-3 myszy w każdym pomieszczeniu. Myszy były poddane działaniu albo testowanych związków albo zarobki na 60 minut przed testem. Policzona została ilość zakłóceń podczerwonego światła z wiązek promieniowania, wartości ID5o kalkulowane za pomocą analizy regresji liniowej (Tabela IV).

190 580

Wzmaganie narkozy wywołanej heksobarbitalem

Samce myszy NMRI ważące 20-25 g zostały poddane działaniu p.o. testowanych związków lub zarobki o objętości 20ml/kg na 60 minut przed podaniem zastrzyku iv. 40mg/kg (10 ml/kg) heksobarbitolu. Śpiące zwierzęta zostały umieszczone na płaskiej powierzchni, w pozycji leżącej na lewym boku i rejestrowane były dokładne czasy snu i przebudzenia. Zauważono, że zwierzęta budziły się, gdy przekręcały się z boku.

Czasy snu, 2,5 razy dłuższe niż średnia dla grupy kontrolnej, zostały zastosowane jako kryterium wzmagania (metoda cut-up), rezultaty zostały wyrażone jako wzrost procentowy w porównaniu do wartości kontrolnych; wartości ED50 zostały wyliczone na podstawie krzywych reakcji na dawki zgodnie z Litchfield-Wilcoxon. Wartości ED50 pokazane są w tabeli IV.

Tabela IV

Test	Związek A ED50	Związek B ED5o
Hamowanie samorzutnych czynności ruchowych	31.5	57.0
Wzmaganie narkozy wywołanej heksobarbitalem	0.5	4.0

Podsumowując, zaprezentowane tutaj rezultaty wyraźnie pokazują, że związek A różni się znacząco od związku B jako odnośnika zarówno w profilu receptora (mechanizmie działania) jak i w zwierzęcym modelu lękowym. Opisane tutaj efekty związku A są wyraźnie odmienne od efektów związku B i są one zaskakujące, mając na uwadze podobieństwa między tymi dwoma związkami.

Stosownie do obecnego wynalazku przedstawione są kompozycje farmaceutyczne, zawierające jako składnik czynny związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem. Jako czynny składnik preferowane jest zastosowanie (1R,2S,4R)(-)-2-fenylo-2-metyloaminoetoksy-1,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.1]heptanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem - szczególnie ftimaranu.

Stosownie do wynalazku, te kompozycje farmaceutyczne mogą być dostosowane do podawania doustnego (np. tabletki, tabletki powlekane, miękkie lub twarde kapsułki żelatynowe, roztwory, zawiesiny, syropy); pozajelitowego (np. zastrzyki podskórne, domięśniowe, dożylne); doodbytniczego (np. czopki) lub donosowego (np. spray, aerozol). Składnik czynny może zostać uwolniony natychmiastowo przy czym czas działania jest zdeterminowany przez czas działania składnika czynnego per se. Mogą też zostać sporządzone kompozycje o przedłużonym czasie uwalniania, w którym to przypadku czas działania jest także uzależniony od formy i składników tej kompozycji farmaceutycznej.

Kompozycje farmaceutyczne obecnego wynalazku mogą być sporządzane za pomocą konwencjonalnych metod przemysłu farmaceutycznego.

Tabletki lub kapsułki mogą zawierać jako wypełniacz różne rodzaje laktozy (jednowodzian, bezwodna, wysuszona), mannitolu lub celulozy (wysuszone, mikrokrystaliczne). Jako czynnik wiążący mogą zostać użyte np. żelatyna, poliwinyl-opirolidone (ciężar cząsteczkowy może być różny), różne rodzaje eterów celulozy (np. hydroksypropylo-celuloza, hydroksypropylo-metyloceluloza, etylo-celuloza, itp.), uwodniona skrobia, różne żywice roślinne (np. żywica akacji, żywica guar, itp.), w roztworach z wodą lub alifatycznymi alkoholami Ci_4 lub ich mieszaninami. Jako składnik rozpulchniający mogą zostać zastosowane różne rodzaje skrobi (skrobia ziemniaczana, kukurydziana, pszeniczna), oraz tak zwane czynniki super rozkładające, np. karboksymetyloceluloza (nazwa handlowa Ac-disol), sól sodowa karboksymetylowanej skrobi (Primojel, Ultraamilopektin, Explo-Tab), polwinylo-pirolidone (nazwa handlowa Poliplasdone), itp. Jako składnik poślizgowy mogą być zastosowane np. alkaliczne stearyniany metali ziem alkalicznych (np. stearynian magnezu, stearynian wapnia), kwasy tłuszczowe (np. kwas stearynowy), glicerydy (np. o nazwie handlowej Precirol, Cutina H), olej parafinowy, oleje silikonowe, emulsje olejów silikonowych, talk lub kwas krzemowy.

190 580

Tabletkowanie i kapsułkowanie może być przeprowadzone za pomocą metody suchej lub mokrej granulacji lub prostej homogenizacji proszku.

Stałe kompozycje farmaceutyczne o wydłużonym czasie uwalniania mogą być otrzymywane każdym odpowiednim sposobem. Tak więc tabletki szkieletowe mogą być produkowane przy użyciu jako środka opóźniającego polimerów hydrofitowych (np. hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylo-cellulose, karboksymetylo-celulozy, pochodne kwasu poliakrylowego), polisacharoza (żywica guar, żywica ksantanowa) lub ich mieszaniny, albo polimery hydrofobowe (np. etyloceluloza, kopolimery estrów kwasu metakrylowego, octan poliwinylowy, maślan poliwinylowy, itp. lub ich mieszaniny). Rozpuszczanie się składnika czynnego może być także opóźnione przez zastosowanie mieszaniny polimeru hydrofitowego i hydrofobowego lub mieszaniny polimeru i substancji oleistej. Tabletki typu szkieletowego mogą także być sporządzone w formie tabletek wielowarstwowych, w których składniki aktywne są osadzone w różnych warstwach i tym sposobem profil rozpuszczania może być lepiej dostosowany do indywidualnych charakterystyk farmakokinetycznych składników aktywnych.

Związek o wzorze I i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem mogą być także sporządzane jako tabletki powlekane o wydłużonym czasie uwalniania. Takie tabletki mogą być sporządzane osobno z każdego składnika czynnego lub z mieszaniny składników aktywnych. Tabletki te mogą być sporządzane za pomocą wytłaczania sferonizacyj negó, metod rotogranulacji lub przez nakładanie na tabletkach placebo. Tabletki te mogą być powlekane w aparaturze wirującej lub fluidyzacyjnej. Jako środek powlekający może być zastosowany roztwór nierozpuszczalnych w wodzie polimerów w rozpuszczalnikach organicznych (korzystnie alkohole alifatyczne C1.3 i/lub wielochlorowcopochodne węglowodorów C1.2 i/lub aceton i/lub octan etylu) albo dyspersje wodne.

Czynne składniki obecnego wynalazku mogą być także wykończone w formie kompozycji osmotycznych lub dyfuzyjno-osmotycznych. Takie kompozycje mogą być otrzymane przez sporządzanie tabletek, które zawierają składnik czynny i polimery hydrofitowe (np. hydroksypropylo-metyloceluloza), powlekanie tych tabletek warstwą błony półprzepuszczalnej (np. octan celulozy) lub przepuszczalnej (np. kopolimer aminometakrylowy) w kierunku składników aktywnych sposobami znanymi per se oraz wywiercanie kanału do warstwy, poprzez którą składnik czynny może być wtłoczony osmotycznie do środowiska wodnegoo.

Poprzez odpowiednie sporządzenie kompozycji o wydłużonym czasie uwalniania, ilość uwolnionego składnika czynnego może być szczególnie dostosowana do wielkości, w której in vitro przynajmniej 80% składnika czynnego powinno być uwolnione w ciągu 2-24 godzin (mierzone zgodnie ze sposobami ujawnionymi w Farmacopei).

Dozowanie związku o wzorze I może być zróżnicowane w ramach szerokich limitów i jest zdeterminowane, na podstawie następujących po sobie przykładów, biorąc pod uwagę np. kondycję i masę ciała pacjenta, powagę choroby, sposób podawania, itp. Dzienna dawka doustna generalnie sięga do około 0.01-1.0 mg/kg, korzystnie 0.05-0.5 mg/kg.

Dalsze szczegóły dotyczące obecnego wynalazku mogą być znalezione w przykładach bez ograniczania zakresu ochrony do wymienionych przykładów.

Przykład 1

Otrzymywanie (lR.2S.4R)-(-)-2-fenylo-2-metyloaminoetoksy-1.7.7-trójmetylobicyklo[2.2.1]heptanu

Do roztworu 57.14 g (0.19 mola) (lR,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-dwumetyloaminoetoksyl,7,7-trójmetytobicyklo[2.2.1]heptane w 150 ml bezwodnego toulenu dodano kroplami 61.8 g (0.57 mola) chloromrówczanu etylu w temperaturze 80-85°C przez półtorej godziny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80-85°C przez 6 godzin, po czym oziębiono ją do 20°C, przemyto wodą, osuszono i odparowano.

Otrzymany w ten sposób oleisty produkt (58.5 g) rozpuszczono w 60 ml etanolu, i roztwór ten dodano kroplami w temperaturze 50°C do roztworu 72.5 g (1.29 mola) wodorotlenku potasu i 270 ml 96% etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Wytrącony produkt odsączono w temperaturze 20°C, a przesącz odparowano. Pozostały olej rozpuszczono w 100 ml dwuchloroetanu, roztwór poddano ekstrakcji wodą, osuszono i odparowano. Pozostałość poddano frakcjonowaniu in vacuo.

190 580

W ten sposób otrzymano 27.09 g pożądanego związku w postaci żółtego oleju, wydajność 49,6%, temperatura wrzenia: 130°C/25 Pa.

HNMR: NMR (CDCh)

0.60-0.80 [m„ 1H, C(6)-H(ax)]; 0.88-0.90 [ss, 6H, 2xCHa], 1,17 [s, 3H, -CH3]; 1.001.30 [m„ 2H, C(5)-H(ax), C(6)-H(eq)]; 1.53 [s, 1H, -NH]; 1.6-1.70 [m„ 1H, C(5)-H(eq)]; 1.86 [t, J=4.3, C(4)-H]; 2.00 [d, 1H, J=13.8, C(3)-H(ax)]; 2.25 [dt, 1H, J=13.3 J=3.9, C(3)-H(eq)]; 2.42 [s, 3H, -N-CH3]; 2.50-2.75 [m„ 2H, -N-CH2-]; 2.80-2.90 [m„ 1H -0-CH₂(l)]; 3.25-3.35 [m„ 1H, -0^-CH2(2)-1]; 7.20-7.40 [m., 4H, Ph-H]; 7.55 [d, 1H, J=7.5, Ph-H],

Sól kwasu fumarowego otrzymano przez dodanie 11.5 g (0.04 mola) (lR,2S,4R)-(-) -2-fenylo-2-metyloaminoetoksy-1,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.1]heptanu do wrzącego roztworu 4.64 g (0.04 mola) kwasu fumarowego i 50 ml bezwodnego etanolu. Wytrącony krystaliczny produkt przesączono, przemyto etanolem i osuszono. Otrzymany w ten sposób (E)-2butenedioan (lR,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-metyloaminoetoksy-1,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.1 ]heptanu (1/1) topi się w temperaturze 178-180°C.

Analiza dla wzoru: C23H33NO5 (403.52)

C obliczone: 68.46% znalezione: 68.15%

H N

8.24% 3.47%

8.08% 3.52%

[a]²p^{0 =} -45,4° (c - 0.4, DMSO).

Przykład 2

Otrzymywanie (lR.2S.4R)-(-)-2-fenylo-2-benzylometyloaminoetoksy-1.7.7-trójmetylobicyklo[2.2.1 Jheptanu

2.0 g (8.68 milimoli) (-)-fenylobomeolu poddaje się w toluenie w temperaturze wrzenia reakcji z 0.53 g (11 milimoli) 50% wodorku sodu, po czym, w temperaturze wrzenia, dodaje się 46.16% toluenowy roztwór, zawierający 3.9 g (9.8 milimoli) chlorku benzylometyloaminoetylowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemywa się wodą, osusza i odparowuje. Pozostały olej (3.7 g) oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej (eluent : heksan : octan etylu = 10 : 1). W ten sposób otrzymuje się 2.6 g pożądanego oleistego związku, wydajność 79.5%.

Szczawian (1/1) topi się w temperaturze 194-196°C (z etanolu).

Analiza dla wzoru: C28H37NO5 (467.59)

C

71.92%

72.08%

N

2.99%

3.08%

H

7.98%

7.83% obliczone:

znalezione:

Otrzymywanie (lR.2S.4R)-(-)-2ffenylo-2-metyloaminoetoksy1l.7.7-rrójmetylobicyklo[2.2.r| heptanu

0,4g (1.06 milimola) (lR,2S,4R)-(-)-2-fenyl-2-bfnzylometyloammoetoksy-1,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.ljheptanu uwodornia się w etanolu w obecności 5% katalizatora palladowo-weglowego, w temperaturze 60°C, pod ciśnieniem 10 barów przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesącza się, a przesącz odparowuje się. W ten sposób otrzymuje się 0.26 g pożądanego związku w postaci bezbarwnego oleju, wydajność 82%. Sól kwasu fumarowego otrzymuje się tak, jak -o zostało opisane w przykładzie 1. 2-(E)-bu-enfdioan (1/1) topi się w temperaturze 179-180°C (z etanolu).

Analiza wzoru: C23H33NO5 (403.52)

C	H	N
68.46%	8.24%	3.47%
68.50%	8.18%	3.42%

obliczone: znalezione: Przykład 3

Sporządzanie tabletek części wagowych fumarfnu (1R,2 S,4R)-(-)-2-fenylo-f-met2louminoatuksy-ll7,7-trójmetylobicyklo[2.2.1]hep-anu miesza się z 9 częściami wagowymi laktozy i 3 częściami wagowymi mikrokrystalicznej celulozy. Otrzymaną w ten sposób proszkową mieszaninę granuluje się roztworem 0.5 części wagowej poliwinylopirolidonu i 4 częściami wagowymi wody, oczyszczonej przez wymianę jonową, w aparaturze granulującej poprzez natryskiwanie fluidyzacyjne. Do suchych granulek dodaje się 1.3 części wagowych carboksymetylo celulozy

190 580 i 0.2 części wagowych stearynianu magnezu i granulki przepuszcza się przez 1.00 mm sito. Otrzymane w ten sposób granulki tłoczy się w obrotowej maszynie tabletkującej przy użyciu barwnika (średnica 8 mm) na tabletki o średniej wadze 200 mg. W ten sposób otrzymywane są tabletki ważące 200 mg i zawierające 60 mg składnika czynnego.

Przykład 4

Sporządzanie kapsułek błonowych

Granulkami otrzymanymi w przykładzie 3 wypełnia się twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar nr 2.

Przykład 5

Sporządzanie tabletek o wydłużonym czasie uwalniania

Miesza się 10 części wagowych fumaranu (lR,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-metyloaminoetoksy-1,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.1]heptanu, 9 części wagowych hydroksypropylometylocelulozy (Methocel K 4m., producent Cloron Ltd.) i 10 części wagowych laktozy'. Proszkową mieszaninę granuluje się roztworem 0.4 części wagowych poliwinylo-pirolidonu i 4 części wagowych izopropanolu w turbulentnej aparaturze granulującej. Granulki suszy się, po czym dodaje się 0.3 części wagowych talku i 0.3 części wagowych stearynianu magnezu. Granulki przepuszcza się przez sito (1.0 mm). Otrzymane w ten sposób granulki prasuje się do postaci tabletek ważących 300 mg i zawierających 100 mg składnika czynnego, w obrotowej maszynie tabletkującej, przy użyciu soczewkowo uformowanego barwnika (średnica 10 mm).

Przykład 6

Sporządzanie czopków części wagowych fumarfnu (lR,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-met2loamino-etoksy-l,7,7trójmetylobicyklo[2.2.1]heptanu zawiesza się w 53 częściach wagowych Witepsolu S 58, podłożu czopku, topiącego się w 50°C. Wciąż płynną zawiesiną wypełnia się formy czopkowe, następnie oziębia mieszaninę do 25°C i wyjmuje się czopki z form. W ten sposób otrzymuje się czopki, ważące 6 g i zawierające 20 mg składnika aktywnego.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Związek o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
2. (lR,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-metyloaminoetoksy-l,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.ljheptan według zastrz. 1 i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
3. Sól kwasu fumarowego związku według zastrz. 2.
4. Sposób otrzymywania związku o wzorze (I) określonym w zastrz. 1 i jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z kwasem, znamienny tym, że obejmuje:

a) monodemetylowanie związku o wzorze (Π) poprzez jego reakcję ze związkiem o wzorze ogólnym (IV), w którym R¹ stanowi grupę Ci ^alkilową grupę fenylową lub grupę naftylową a Hlg oznacza chlorowiec, i poddanie otrzymanego w ten sposób związku o wzorze ogólnym (V), w którym R¹ jest określony powyżej, reakcji z zasadą lub

b) usunięcie przez uwodornienie katalitycznie zabezpieczającej grupy benzylowej ze związku o wzorze ogólnym (HI), w którym R oznacza grupę benzylową i, jeżeli to pożądane, rozdział tak otrzymanego racemicznego związku (I) na optycznie aktywne izomery, korzystnie przez krystalizację frakcjonowaną lub poprzez zastosowanie rozdziału chromatograficznego, korzystnie z użyciem kolumny chiralnej, i, jeżeli to pożądane, przemienienie związku o wzorze (I) w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub uwolnienie zasady z jej soli.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (IV), w którym R¹ stanowi grupę metylową etylową korzystnie etylową.
6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym (V) poddaje się reakcji z wodorotlenkiem alkalicznym.
7. Sposób według zastrz. 4 albo 5 albo 6 otrzymywania (lR,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-metyloaminoetoksy-l,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.1]heptanu i jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z kwasem, znamienny tym, że obejmuje:

a) monodemetylowanie (lR,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-dwumetyloaminoetoksy-l,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.1]heptanu; lub

b) usunięcie zabezpieczającej grupy benzylowej z (lR,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-benzylmetyloaminoetoksy-1,7,7-trójmetylobicyklo[2.2. ljheptanu; lub

c) rozdzielenie racemicznego (]R,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-metyloaminoetoksy 1,7,7-trójmetylobicyklo[2.2. ljheptanu o wzorze (I) na optycznie aktywne izomery, korzystnie poprzez poddanie reakcji z optycznie czynnym kwasem, oddzielenie diastereomerycznych soli, utworzonych przez krystalizację frakcjonowaną i uwolnienie optycznie czynnej zasady o wzorze (I) z jej soli poprzez poddanie działaniu zasady, lub poprzez zastosowanie rozdziału chromatograficznego, korzystnie z użyciem kolumny chiralnej i, jeżeli to pożądane, przemienienie (lR,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-metyloaminoetoksy-l,7,7trójmetylobicyklo[2,2,ljheptanu w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną lub uwolnienie zasady z soli.
8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca obojętne stale lub ciekłe nośniki lub środki pomocnicze, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz.8, zawierająca jako składnik aktywny (lR,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-metyloaminoetoksy-l,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.1jheptan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem nieorganicznym lub organicznym.

190 580
10. Zastosowanie związku o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem do otrzymywania kompozycji farmaceutycznych, posiadających efekt anksjolityczny.
11. Zastosowanie (lR,2S,4R)-(-)-2-fenylo-2-metyloaminoetoksy-1,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.1]heptanu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasem do otrzymywania kompozycji farmaceutycznych, posiadających efekt anksjolityczny.

Wynalazek dotyczy nowych pochodnych l,7,7-trójmetylobicyklo[2.2.1]heptanu, sposobu ich otrzymywania oraz zastosowania wspomnianych związków jako aktywnych farmaceutycznie składników.