JPH05255265A - 薬剤組成物類 - Google Patents

薬剤組成物類

Info

Publication number
JPH05255265A
JPH05255265A JP4003230A JP323092A JPH05255265A JP H05255265 A JPH05255265 A JP H05255265A JP 4003230 A JP4003230 A JP 4003230A JP 323092 A JP323092 A JP 323092A JP H05255265 A JPH05255265 A JP H05255265A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxy
methylaporphine
compound
physiologically acceptable
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4003230A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph G Cannon
ジョセフ・ジェラルド・キャノン
Scott T Moe
スコット・トーマス・モー
John P Long
ジョン・ポール・ロング
Ranbir K Bhatnagar
ランビル・クリシュナ・バートナガー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of JPH05255265A publication Critical patent/JPH05255265A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】図示構造式を有する（Ｓ）−１１−ヒドロキシ
−１０−メチルアポルフィンおよびその生理的に許容で
きる塩類、ならびに、（Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０
−メチルアポルフィン又はその生理的に許容できる塩を
含有する薬剤組成物。 【効果】（Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０−メチルアポ
ルフィンは特異的なセロトニン５−ＨＴ１Ａレセプター
ブロッカーであり、コカインの効果を中和する解毒剤と
してあるいは食欲抑制剤として応用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、５−ＨＴ1Aレセプター
阻害剤類として価値ある化合物類およびそれらを含有す
る組成物類に関する。
【０００２】
【従来の技術】数多くの５−ＨＴ1Aレセプター阻害剤類
が公知であるが、これまで発見されたそれらのどれも選
択的ではない。したがって、現在公知のそれらは、しば
しば、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび／またはア
セチルコリンのような他のレセプター類のブロッカーで
もあり、そして、特に、セロトニン５−ＨＴ1Aレセプタ
ー阻害にのみ選択的であるものは全くない。
【０００３】
【発明が解決する課題】ブロッカーとしてセロトニンレ
セプターの阻害に極めて特異的に機能する化合物を有す
ることは極めて望ましく、このことによって、望ましく
ない副作用を伴うことなく高度に特異的な効果が達成可
能である。高度に特異的なセロトニン５−ＨＴ1Aレセプ
ターブロッカーの適用として、コカインの効果を中和す
る解毒剤としての用途および食欲抑制剤としての用途が
挙げられる。
【０００４】
【課題を解決する手段】Ｃａｎｎｏｎら、ジャーナル・
オブ・メディシナルケミストリ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９８
８、３１、３１３−３１８は、（Ｒ）−１１−ヒドロキ
シ−１０−メチルアポルフィンが、セロトニン５−ＨＴ
1Aレセプター類のアゴニストであることを報告してい
る。同一化合物の（Ｓ）異性体が、全くアゴニスト効果
を示さないばかりでなく、セロトニン５−ＨＴ1Aレセプ
ター類の作用を阻害するであろうこと、すなわち、それ
がアンタゴニスト（拮抗剤）であることが驚くべきこと
に現在発見された。したがって、これは、同一レセプタ
ーに対して全く正反対の薬理効果を示す鏡像体類の極め
てまれな例のひとつである。
【０００５】本発明は、（Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１
０−メチルアポルフィンおよびその生理的に許容できる
塩類からなる。
【０００６】（Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０−メチル
アポルフィンは、下記の構造式： を有している。
【０００７】既に述べたように、Ｃａｎｎｏｎら、ジャ
ーナル・オブ・メディシナルケミストリ（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、１９８８、３１、３１３−３１８は、本発明の化
合物の対応する（Ｒ）鏡像体の調製およびそのセロトニ
ン５−ＨＴ1Aレセプター類アゴニストとしての特性を報
告している。本発明の化合物は、セロトニン５−ＨＴ1A
レセプター類のアンタゴニスト（拮抗剤）であり、例え
ばヒトのようなほ乳類において、５−ＨＴ1Aニューロレ
セプター類を阻害する上で有用である。このような方法
は、２つの目的のため、すなわち、コカインの効果に対
する解毒剤としておよび食欲抑制のために有用であるこ
とができる。本発明の化合物は、それが、特異的セロト
ニン５−ＨＴ1Aニューロレセプター阻害剤類であること
およびドーパミンおよびアセチルコリンのような異なる
ニューロレセプター類を阻害しないことの点において、
特に価値がある。先の記載から、それが、貴重な特性を
有する（Ｓ）鏡像体であることおよび本発明は１１−ヒ
ドロキシ−１０−メチルアポルフィンの（ＲＳ）ラセミ
体およびその生理的に許容できる塩類にまでは拡張され
ないことが理解されるであろう。にもかかわらず、この
（Ｓ）鏡像体は理想的には（Ｒ）鏡像体を含まないが、
（Ｓ）鏡像体への（Ｒ）鏡像体のある程度の夾雑は、容
認できる。しかし、本発明の（Ｓ）−鏡像体試料中に含
まれる〔（Ｒ）または（ＲＳ）体のいずれかの〕（Ｒ）
鏡像体の量が、好適には、２または１重量％未満、特に
０．２または０．１重量％未満、および特に０．０２ま
たは０．０１重量％未満（これらの数値は、（Ｓ）体に
対して本化合物の（Ｒ）および（ＲＳ）体の総量に対し
て適用され、遊離塩基類に関して計算されているが、本
化合物の異なる形態類も、遊離塩基または塩形態を取る
ことができる）。
【０００８】示唆したように、（Ｓ）−１１−ヒドロキ
シ−１０−メチルアポルフィンは、生理的に許容できる
塩の形態で、特に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等のような無機酸、または酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン
酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエ
ン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデール酸等の有機酸で
形成された酸添加塩の形態で用いることができる。例え
ば塩酸塩のようなこれらの生理的に許容できる塩類は、
薬剤用途のために本化合物の好適な形態を提供する。
【０００９】治療有効量の（Ｓ）−１１−ヒドロキシ−
１０−メチルアポルフィンの投与は、全身活性物質類の
投与に認められたいかなる方法によっても実施すること
ができる。これらの方法には、経口、非経口（皮下、分
子間、静脈内）および直腸投与、ならびにエアゾールの
ような他の全身投与手段が含まれる。
【００１０】本発明の化合物およびその塩類は、製剤技
術で公知の種々の形態で生理的に許容できる希釈剤また
は担体とともに薬剤組成物として製剤化できる。このよ
うな形態には、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、油剤・
水性懸濁剤・液剤および乳化剤を含む非経口および経口
投与用液剤、および直腸投与のための座剤が挙げられ
る。本組成物は、また、長時間作用性の注入用調製物ま
たは徐放性設計の形態を取ることもできる。
【００１１】前記組成物が固体形態であるとき、デンプ
ン、糖、タルク、マンニトール、ポビドン、ステアリン
酸マグネシウム等のような固体の製剤担体を用いて、粉
剤を形成することができる。ラクトースおよびマンノー
スは、好適な固体担体である。前記粉剤は、患者に直接
投与するものとして用いることができ、または、これと
は別に、前記粉剤は、適切な固体または液体食品に添加
することができ、および同様に水を含む他の液体類に添
加して投与を促進することができる。
【００１２】前記粉剤は、また、錠剤製造のために使用
することができ、またはゼラチンカプセル類を充填する
ために使用することができる。ステアリン酸マグネシウ
ムのような適切な潤滑剤類、ゼラチンのような結合剤
類、炭酸ナトリウムのような崩壊剤類がクエン酸と併用
して用いられ、錠剤を成形する。
【００１３】錠剤、丸剤およびカプセル剤のような単位
投与形態は、いかなる適切なあらかじめ定めた量の
（Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０−メチルアポルフィン
またはその生理的に許容できる酸添加塩を含有すること
もでき、そして、適切な定期的間隔で１度に１個以上投
与することができる。本発明の化合物またはその塩は、
異なる投与レベルにおいて投与できるが、しかし、１．
０乃至２５．０ｍｇ／ｋｇ体重のレベル、好適には５．
０乃至２０．０ｍｇ／ｋｇのレベルが適していることが
多く、必要な間隔で繰り返される。おそらくは低レベル
で一定投与量を長く投与することが一般に食欲抑制剤と
しての用途には適しており、一方、コカインの解毒剤と
しての用途は高レベルを必要とし、おそらくより短期間
であろう。
【００１４】（Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０−メチル
アポルフィン鏡像体の合成の好適な方法は、先に公表さ
れた（Ｒ）鏡像体の調製（Ｃａｎｎｏｎら、ジャーナル
・オブ・メディシナルケミストリ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３
１、３１３−３１８、１９８８）の修飾を伴い、そし
て、下記の図によって表すことができることが理解され
るであろう。下記の実施例は、さらに、本図による
（Ｓ）鏡像体の合成を例示している。
【００１５】（Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０−メチル
アポルフィンまたはその生理的に許容できる塩の調製に
おける最終段階は、本図にも示したように、例えば、Ｐ
ｄ／Ｃ触媒上における水素化を用いて（Ｓ）−１０−ホ
ルミル−１１−ヒドロキシアポルフィンまたはその塩を
還元すること、およびその後適当な場合には前記生成物
を所望の塩形態に変換することからなる。
【００１６】本図に示した操作の別法として、ラセミ体
（ＲＳ）−１１−ヒドロキシ−１０−メチルアポルフィ
ンまたはその塩は、例えば（ＲＳ）−１０−ホルミル−
１１−ヒドロキシアポルフィンまたはその塩の還元によ
って調製でき、そして、（Ｒ）鏡像体から（Ｓ）鏡像体
を分離し、および適当な場合には所望の塩形態に変換す
る。
【００１７】 本発明は、下記の実施例によって例示される（実施例１
の副題中化合物類の名前の後の数字は、上図に用いた系
の数値に対応する）。全ての反応は、他に示唆されてい
なければ、Ｎ2 下に実施した。
【００１８】
【実施例】実施例１ （Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０−メチルアポルフィン
塩酸塩の調製 （１）１−（２−アミノ−３−メトキシベンジル）−２
−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリ
ン塩酸塩／ヨウ化水素酸塩（２） ＭｅＯＨ ３２５ｍｌ、ＥｔＯＨ １００ｍｌおよびＣ
ＨＣｌ3 ２ｍｌ混合物中、Ｎｅｕｍｅｙｅｒら、ジャー
ナル・オブ・メディシナルケミストリー（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、１９７４、１７、１０９０−１０９５による記載
のように調製した１−（３−メトキシ−２−ニトロベン
ジル）イソキノリンメチオダイド（１）（１２．７ｇ、
０．０２９モル）を、初期圧６０ｐｓｉｇで４８時間、
０．５０ｇのＰｔＯ2 上で２５℃でパール（Ｐａｒｒ）
装置中で水素化した。次に、過剰のＨＣｌを水素化混合
物中に通気し、それをセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）でろ過
した。揮発性の成分類を減圧下にろ液から除去し、標題
化合物（１２．４ｇ，９６％）を橙々色の半固体として
得、それを精製しないで次の段階で用いた。少量を、Ｍ
ｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（２：３）から２度結晶化し、融点
２１０−２１２℃；ＭＳ ｍ／ｅ ２８３（Ｍ＋−ＨＣ
ｌ−ＨＩ）の純粋な前記塩酸塩／ヨウ化水素酸塩を得
た。
【００１９】（２）１−（２−アミノ−３−メトキシベ
ンジル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリン２塩酸塩（３） 前記塩酸塩／ヨウ化水素酸塩（２）１２．１ｇ（０．０
２７３モル）および２５０ｍｌ中ＡｇＣｌ ５．０ｇ
（０．０３４９モル）の混合物を１８時間、機械シャー
カーで振とうした。銀塩をセライトを通して除去し、そ
してろ液を減圧下に蒸発させた。固体残渣を、メタノー
ル／イソプロパノール（ＭｅＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ）
（４：１）５０ｍｌ中に溶解し、ＥｔＯＡｃ ４００ｍ
ｌを添加して２塩酸塩を沈澱させた。固体をフィルター
上に採取し、そして、Ｎ2 下に乾燥させ、融点２１２−
２１５℃の標題化合物（９．５ｇ、９８％）を得た。こ
の塩についてのスペクトルデータ（ＮＭＲ、ＭＳ）は、
ＨＣｌ−ＨＩ塩で得られたものと同一であった。本物質
を精製せずに次の段階で用いた。
【００２０】（３）（Ｒ，Ｓ）−１１−メトキシアポル
フィン塩酸塩（４） １０％Ｈ2 ＳＯ4 ５００ｍｌ中２塩酸塩（３）（５．８
５ｇ、０．０６５モル）を氷塩浴中で−５℃まで冷却
し、冷Ｈ2 Ｏ ２５ｍｌ中ＮａＮＯ2 １．５０ｇ（０．
０２１７モル）溶液を、迅速に攪拌した前記溶液に５分
間かけて滴下した。反応混合物を−５℃で１５分間攪拌
し、次に、新鮮調製Ｃｕ（バイデ インフラ（Ｖｉｄｅ
ｉｎｆｒａ））２．０ｇ（０．３１５ｇ原子）を１度
に添加した。氷塩浴を氷水浴に交換し、この反応混合物
を１８時間攪拌して、氷をゆっくりと融解させた。生成
した混合物をフリットガラスフィルターを通過させ、そ
してろ液を濃ＮＨ4 ＯＨで塩基性とし、次に、ＣＨＣｌ
3 １００ｍｌで５回抽出した。集めた抽出液を乾燥させ
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、次に、揮発性の成分類を減圧下に除
去した。結果として生成した濃い橙々色の油状物をｉ−
ＰｒＯＨ ２０ｍｌに溶解し、そして、過剰のエーテル
性ＨＣｌを添加し、次に無水Ｅｔ2 Ｏ ６００ｍｌを添
加した。標題化合物が淡い橙々色の融点２１５−２２０
℃の固体（３．７９、７４％）として沈澱し、これを、
精製しないで次の段階で用いた。少量をＥｔＯＨ−Ｅｔ
2 Ｏで２回再結晶し、白色固体、融点２５８−２６１℃
（分解）；ＭＳ：ｍ／ｅ ２６６（Ｍ＋−ＨＣｌ）の純
粋な塩酸塩を得た。
【００２１】脚注：ショア（Ｐｓｃｈｏｒｒ）環化のた
めの銅の精製 Ｇａｔｔｅｒｍａｎ，ウンテルズホウンゲン・ウーバー
・ジアゾフェアビンヅンゲン（Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎ
ｇｅｎ ｕｂｅｒ Ｄｉａｚｏｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅ
ｎ．）ベリッヒテ・デル・ドイチェン・ケミッシェン・
ゲゼルシャフト（Ｂｅｒ．Ｄｅｕｔｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇ
ｅｓ．）、１８９０，２３，１２１８−１２２８の操作
の変法を用いた。Ｚｎ粉末（６．０ｇ、０．０９２グラ
ム原子；ＨＣｌ ５０ｍｌで２回洗浄後、Ｈ2 Ｏ ５０
ｍｌで２回洗浄）を、温度を２０−２５℃に維持するよ
うな速度で、迅速に攪拌したＣｕＳＯ4 ・５Ｈ2 Ｏ ２
０．０ｇ（０．０１２５モル）のＨ2 Ｏ １００ｍｌ溶
液に４５分かけて１０回に分けて添加した。本混合物を
さらに１時間、攪拌し、次に、その水相を捨て、さらに
本固体を５％ＨＣｌ １００ｍｌで１時間攪拌した。銅
は、洗浄液がｐＨ紙で中性となるまでＨ2 Ｏで洗浄し
た。
【００２２】（４）（Ｓ）−１１−メトキシアポルフィ
ン塩酸塩（５） ＥｔＯＡｃ１５ｍｌ中ラセミ体塩酸塩（４）（４．９
ｇ、０．００７２モル）を、ＥｔＯＡｃ １５ｍｌ中
（＋）−ジ−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸１．４８ｇ
（３．６６ミリモル）で処理した。本混合物を還流下に
１時間加熱し、次に、冷却ろ過し、本固体残渣をＥｔＯ
Ａｃ １０ｍｌで２回洗浄した。結果として生成した物
質を、一定の光学旋光度が得られるまでＥｔＯＡｃ−Ｅ
ｔＯＨ（１：４）で４回再結晶した。本生成物を、ＣＨ
Ｃｌ3 ２５ｍｌ、Ｈ2 Ｏ ２５ｍｌ、およびＥｔＯＨ
１ｍｌの混合物中に溶解した。本溶液を、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 ２５ｍｌで塩基性とし、水溶液をＣＨＣｌ3 ２５ｍ
ｌで３回、抽出した。集めた有機抽出物を乾燥させ（Ｎ
ａＳＯ4 ）、そして、揮発性の成分類を減圧下に除去し
た。残渣をエーテル性ＨＣｌで処理し、白色結晶、融点
２５７−２５９℃（分解）； として標題化合物（０．２９ｇ、１３％）を得た。
【００２３】脚注 （Ｓ）−１１−メトキシアポルフィン塩酸塩のＮＭＲお
よびＭＳデータは、（ＲＳ）修飾体（６）および（Ｒ）
鏡像体（８）のそれらと同一であり、その後者の生成物
は、（−）−ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸を用いて全
く類似の操作で得ることができる。
【００２４】（５）（Ｓ）−１１−ヒドロキシアポルフ
ィン塩酸塩（６） （Ｓ）−塩酸塩（５）０．３００ｇ（１．１３ミリモ
ル）の４８％ＨＢｒ１０ｍｌ溶液を１２５℃で４時間、
加熱した。冷却した反応混合物をろ過し、そして、残渣
をＭｅ2 ＣＯ−Ｅｔ2 Ｏ（３：１）５ｍｌで２回洗浄
し、 の白色固体を得た。
【００２５】本物質を飽和ＮａＨＣＯ3 で処理し、水溶
液を、ＣＨＣｌ3 ５０ｍｌで３回、抽出した。集めた有
機抽出物を乾燥させ（ＮａＳＯ4 ）、そして、揮発性の
成分類を減圧下に除去し、標題化合物の遊離塩基（０．
２２８ｇ、９１％） を得た。
【００２６】本物質の一部をエーテル性ＨＣｌ塩に変換
し、生成物をＥｔＯＨ−ＭｅＯＨ−Ｅｔ2 Ｏで結晶さ
せ、白色固体、融点１７９−１８１℃（分解）； として標題化合物を得た。
【００２７】（６）（Ｓ）−１０−ホルミル−１１−ヒ
ドロキシアポルフィン塩酸塩（７） 本反応は、窒素下に１０％相対湿度の乾燥ボックス中で
実施した。前記塩基塩（６）０．２２８ｇ（０．９０８
ミリモル）のベンゼン１０ｍｌ中懸濁液を、２０分かけ
て、１０ｍｌベンゼン中ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ2 Ｏ中３．
０Ｍ）０．４５ｍｌ（１．３６ミリモル）溶液に０．５
ｍｌずつ添加した。本混合物を室温で３０分間攪拌し
て、ヘキサメチルリントリアミド（ＨＭＰＴ）０．２４
３ｇ（１．３６ミリモル）のベンゼン１ｍｌ溶液を添加
した。本混合物をさらに１５分間攪拌し、次に、パラホ
ルムアルデヒド０．２７３ｇ（９．０８ミリモル）のベ
ンゼン２ｍｌ懸濁液を添加した。結果として生成した混
合物を還流下に４時間加熱後、冷却し、そして１リット
ルのビーカーに移した。５％ＨＣｌ ２００ｍｌを添加
し、本混合物を１０分間攪拌した。本混合物を固体Ｎａ
ＨＣＯ3 で塩基性とし、次に、Ｅｔ2 Ｏ １００ｍｌで
抽出し、次にＣＨＣｌ3 ７５ｍｌで４回、抽出した。
まとめた有機抽出物を乾燥させ（ＮａＳＯ4 ）、そし
て、揮発性の成分類を減圧下に除去し、緑色油状物を
得、これを次にエーテル性ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し
た。この生成物を無水ＥｔＯＨ ５ｍｌで２回洗浄し、
融点２５５−２５８℃（分解）の白色固体として標題化
合物（０．１３０ｇ、４６％）を得た。（７）（Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０−メチルアポル
フィン塩酸塩（８） 前記塩酸塩（７）０．１２０ｇ（０．４２９ミリモル）
のＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3 （１：１）５０ｍｌ溶液を５０
℃で４８時間、０．０５０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ上で初期
圧５０ｐｓｉｇで水素化した。冷却反応混合物を、セラ
イトでろ過し、そして、このろ液を、減圧下に蒸発させ
た。残渣をＥｔ2 Ｏで処理して、白色沈澱物を得、これ
は、ＥｔＯＨ−Ｅｔ2 Ｏで再結晶し、融点２６８−２７
０℃（分解）； の白色固体として標題化合物（０．０５６ｇ、４８％）
を得た。
【００２８】実施例２：（Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１
０−メチルアポルフィン（ｍｅｔｈｙｏｐｏｒｐｈｉｎ
ｅ）の処方 典型的な錠剤処方は、組成物（Ａ）または（Ｂ）を有す
る： （Ａ） Ｍｇ （Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０−メチルアポルフィン １−２５ マンニトール １００ ステアリン酸 ３ 乾燥顆粒物質をマンニトールから作製し、そして、他の
成分類をこの物質に添加して次に錠剤を打錠する。
【００２９】 （Ｂ） Ｍｇ （Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０−メチルアポルフィン １−２５ 米国薬局方デンプン ５７ 米国薬局方ラクトース ７３ 米国薬局方タルク ９ ステアリン酸 ６ 最初の３成分類の粉剤をスラッグとし、次に顆粒化し、
最後の２成分類と混合して全体を錠剤化する。
【００３０】典型的なカプセル剤は、硬ゼラチンカプセ
ルＮｏ．３に完璧に混合した下記成分類を充填すること
によって得られる： Ｍｇ （Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０−メチルアポルフィン １−２５ 米国薬局方ラクトース ２００ 米国薬局方デンプン １６ 米国薬局方タルク実施例３：（Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０−メチルア
ポルフィン塩酸塩の薬理活性試験 これらの試験では、対応する（Ｒ）鏡像体（Ｃａｎｎｏ
ｎら、同上）を、比較のために含めた。
【００３１】（１）ラット皮質を用いた試験 （Ｒ）および（Ｓ）鏡像体双方の５−ＨＴ1A部位へのア
フィニティを求めるため、Ｃａｎｎｏｎら、同上によっ
て先に記載のように結合実験を実施した。ラット皮質を
氷冷溶液中でホモジナイズし、遠心分離して膜類を単離
し、次に洗浄した。最終アッセイ混合物は、Ｔｒｉｓ緩
衝液（ｐＨ７．５）５０ｍＭ、５％（ｗ／ｖ）ラット皮
質ホモジナイズ、１０μＭパルギリン、０．１％アスコ
ルビン酸、４ｍＭＣａＣｌ2 、１ｎＭ〔 3Ｈ〕８−ＯＨ
ＤＰＡＴ（８−ヒドロキシ−２−ジ−ｎ−プロピルア
ミノテトラリン）および適当な濃度の（Ｓ）または
（Ｒ）鏡像体を含有していた。非特異的結合は、１０μ
ｍの５−ＨＴ存在下に残存する結合として定義した。Ｋ
ｉ値は、飽和曲線から得られた１．９ｎＭの〔 3Ｈ〕８
−ＯＨ−ＤＰＡＴのＫＤ値を用いてＬＩＧＡＮＤプログ
ラムで回帰した加重非直線最小２乗曲線によって求め
た。結果は、モルモット回腸を用いた試験で得られた結
果とともに下記に表で示した。
【００３２】（２）モルモット回腸を用いた試験 モルモットは、ペントバルビタールナトリウム３５ｍｌ
を腹腔内投与して麻酔し、その後屠殺した。盲腸から１
０ｃｍの回腸２ｃｍをクレブスリンガー（Ｋｒｅｂｓ−
Ｒｉｎｇｅｒ）溶液に入れ、そして、縦方向の筋肉収縮
を、ステートハム（Ｓｔａｔｅｈａｍ）ＧＴ−０３フォ
ーストランスジューサーを用いて測定した。収縮は、ベ
ックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）Ｒ−６１１記録計を用いて
記録した。収縮は、経壁単回ショック刺激（０．１Ｈ
ｚ）を用いて誘発し、そして、１０-8Ｍの硫酸アントロ
ピンによって阻害した。収縮安定後、（Ｓ）および
（Ｒ）鏡像体類の収縮阻害能力または８−ＨＴ ＤＰＡ
Ｔの阻害作用に拮抗する能力を試験した（５−ＨＴ1Aレ
セプターアゴニスト類は、本調製物において約３５％で
筋収縮を阻害できる）。
【００３３】結果を、ラット皮質を用いた試験で得られ
たものとともに下記の表に示した。 本表は、ラット皮質結合試験における上記２種の鏡像体
類が定量的に類似の活性であること、しかし、モルモッ
ト回腸を用いた試験では、それらは、反対の活性である
ことを示している。両鏡像体類ともに、ラット前脳膜か
ら〔 3Ｈ〕８−ＯＨ ＤＰＡＴを排除するそれらの能力
において強力である。この実験操作は、８−ＯＨ ＤＰ
ＡＴの結合部位において化合物がアゴニストであるかま
たはアンタゴニスト（拮抗剤）であるかを曖昧でなく示
唆することはない。しかし、モルモット回腸を用いた機
能的試験では、上記２種の鏡像体類の反対の作用が実証
された。（Ｒ）鏡像体は、コリン作動性神経の単回ショ
ック刺激によって誘発された収縮の強力な阻害剤であ
り、この阻害は、（Ｓ）鏡像体によって拮抗される。こ
の（Ｓ）鏡像体は、また、８−ＯＨ ＤＰＡＴによって
誘発された阻害に拮抗したが、しかし、それは、領域刺
激によって誘発された収縮を促進することもなくまたは
阻害することもなかった。上記の結果は、また、１０-6
Ｍのブラゾシンの存在下においても得られ、したがっ
て、上記に述べた応答においてａｌ（α１）アドレノレ
セプターの関与の証拠は全くない。
【００３４】（Ｒ）鏡像体または８−ＯＨ ＤＰＡＴに
よる収縮の阻害後２乃至３回洗浄すると、誘発された電
気的刺激に対する応答が対照レベルにまで回復した。こ
の（Ｓ）鏡像体は前記調製物から除去するのが困難であ
り、２−３時間かけて繰り返し洗浄することが、（Ｒ）
鏡像体または８−ＯＨ ＤＰＡＴに対する前記調製物の
感受性を再構築するために必要であった。この（Ｓ）鏡
像体（１μＭ）は、回腸の安静時状態を変化させず、ま
たは、電気的刺激に対する応答を変化させなかった。こ
の（Ｓ）鏡像体（１μＭ）は、塩化カリウムまたはニコ
チンの回腸刺激性を変化させなかった。したがって、こ
の（Ｓ）鏡像体が、平滑筋抑制剤として作用するという
証拠は、全くなかった。
【００３５】鏡像体類によって反対の薬理効果（アゴニ
ズム−アンタゴニズム）が発現されるという予測されな
かった現象は、これまで、２種の異なるニューロトラン
スミッタ−レセプター類（ドーパミン／セロトニン）で
実証されてきた。さらに、セロトニン５−ＨＴ1A阻害
は、コカインの効果を中和する点で有効でありかつ食欲
抑制に関与していることが公知であるので、（Ｓ）−１
１−ヒドロキシ−１０−メチルアポルフィンおよびその
生理的に許容できる塩類のこれらの目的のための使用
が、本文で示した薬理データによって示唆される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＮ 7252−4Ｃ ＡＤＱ 7252−4Ｃ (71)出願人 592008136 スコット・トーマス・モー ＳＣＯＴＴ ＴＨＯＭＡＳ ＭＯＥ アメリカ合衆国ミネソタ州55108，セン ト・ポール，クッシング・サークル 1150，ナンバー 219 (71)出願人 592008147 ジョン・ポール・ロング ＪＯＨＮ ＰＡＵＬ ＬＯＮＧ アメリカ合衆国アイオワ州52246，アイオ ワ・シティ，キャスリン・ドライブ 1817 (71)出願人 592008158 ランビル・クリシュナ・バートナガー ＲＡＮＢＩＲ ＫＲＩＳＨＮＡ ＢＨＡＴ ＮＡＧＡＲ アメリカ合衆国アイオワ州52246，アイオ ワ・シティ，イースト・ワシントン 29675 (72)発明者 ジョセフ・ジェラルド・キャノン アメリカ合衆国アイオワ州52246，アイオ ワ・シティ，ハイウッド・ストリート920 (72)発明者 スコット・トーマス・モー アメリカ合衆国ミネソタ州55108，セン ト・ポール，クッシング・サークル1150, ナンバー219 (72)発明者 ジョン・ポール・ロング アメリカ合衆国アイオワ州52246，アイオ ワ・シティ，キャスリン・ドライブ1817 (72)発明者 ランビル・クリシュナ・バートナガー アメリカ合衆国 アイオワ州52246，アイ オワ・シティ，イースト・ワシントン 29675

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０−メチ
    ルアポルフィンおよびその生理的に許容できる塩類。
  2. 【請求項２】 （Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０−メチ
    ルアポルフィン塩酸塩。
  3. 【請求項３】 前記化合物の（Ｒ）および（ＲＳ）体を
    １重量％以下含有する請求項１または２に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 前記化合物の（Ｒ）および（ＲＳ）体を
    ０．０１重量％以下含有する請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 生理的に許容できる希釈剤または担体と
    ともに（Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０−メチルアポル
    フィン又はその生理的に許容できる塩類からなる薬剤組
    成物。
  6. 【請求項６】 （Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０−メチ
    ルアポルフィンが請求項２乃至４のいずれかで規定され
    ている請求項５に記載の薬剤組成物。
  7. 【請求項７】 注入可能な形態となっている請求項５ま
    たは６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 経口投与形態となっている請求項５また
    は６に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 錠剤、丸剤またはカプセル形態となって
    いる請求項８に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 液体形態となっている請求項８に記載
    の組成物。
  11. 【請求項１１】 単位投与形態である請求項５乃至１０
    のいずれかに記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 （Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０−メ
    チルアポルフィンまたはその生理的に許容できる塩類お
    よび食品からなる組成物。
  13. 【請求項１３】 コカインの解毒剤としてまたは食欲抑
    制剤としての用途のためである請求項５乃至１２のいず
    れかに記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 （Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０−メ
    チルアポルフィンまたはその生理的に許容できる塩類を
    調製するための方法で、（Ｓ）−１０−ホルミル−１１
    −ヒドロキシアポルフィンまたはその塩類を還元するこ
    とおよび適当である場合には、その後、前記生成物をそ
    の所望の塩形態に変換することからなる方法。
  15. 【請求項１５】 前記（Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０
    −メチルアポルフィンが請求項２乃至４のいずれかで規
    定されている請求項１４に記載の方法。
JP4003230A 1991-01-11 1992-01-10 薬剤組成物類 Pending JPH05255265A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64024191A 1991-01-11 1991-01-11
US640241 1991-01-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH05255265A true JPH05255265A (ja) 1993-10-05

Family

ID=24567423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4003230A Pending JPH05255265A (ja) 1991-01-11 1992-01-10 薬剤組成物類

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0494777A1 (ja)
JP (1) JPH05255265A (ja)
AU (1) AU657113B2 (ja)
CA (1) CA2059142A1 (ja)
GB (1) GB2251620B (ja)
ZA (1) ZA92192B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2315203B1 (es) * 2007-09-11 2010-01-13 Universidade De Santiago De Compostela Uso de oxoisoaporfinas y sus derivados como inhibidores selectivos de la monoamino oxidasa a.

Also Published As

Publication number Publication date
AU1015192A (en) 1992-07-16
GB2251620A (en) 1992-07-15
CA2059142A1 (en) 1992-07-12
GB2251620B (en) 1995-01-18
EP0494777A1 (en) 1992-07-15
GB9200414D0 (en) 1992-02-26
AU657113B2 (en) 1995-03-02
ZA92192B (en) 1993-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69427704T2 (de) Neue (r)-5-carbamoyl-8-fluor-3-n,n-disubstituierte-amino-3,4-dihydro-2h-1-benzopyrane
DE69332559T2 (de) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinen mit anti-psychotisch wirkung, und synthese von alfa-substituierten-arylacetamiden
DE69518373T2 (de) Neue Zusammensetzungen, die Sertralin und einem 5-HT1D-Rezeptoragonisten oder Antagonisten enthalten
DE60032940T2 (de) Neue verfahren und zubereitungen die opioiden und deren antagonisten enthalten
CA2284732C (en) Analogs of cocaine
JP4748320B2 (ja) 環状アミン誘導体又はその塩
JPH05503517A (ja) シグマレセプターリガンド及びその用途
EP1096926B1 (en) Methods and compounds for treating depression
DE69713524T2 (de) 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative
LT3966B (en) Novel 8-substituted-2-aminotetralines, process for preparing thereof, pharmaceutical composition
US20020025967A1 (en) N-alkylpiperdine analogs and uses thereof in treating addictions
FR2501506A1 (fr) Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine
DE69232484T2 (de) Hydroisochinolinderivate
CA2595400C (en) Methylphenidate derivatives and their use in the treatment of angiogenic diseases and conditions
JP2877231B2 (ja) スピロキヌクリジン誘導体の光学異性体、それらの製造法、それらからなる薬剤組成物およびそれらを使用した治療法
KR20020038947A (ko) 씨엔에스 질환에 대한 카보닐아미노 유도체의 용도
JPH05255265A (ja) 薬剤組成物類
US5258384A (en) S-11-hydroxy-10-methylaporphine and its biologically active salt forms as 5HT1A inhibitors
US4855308A (en) Method of treating senile cognitive decline with N'-substituted aminopyridine adrenergic agents
DE69211857T2 (de) 3-(N-ISOPROPYL-N-u-PROPYLAMINO)-5-(N-ISOPROPYL)CARBAMOYLCHROMAN
DE69732359T2 (de) Disubstituierte morpholin-, oxazepin- oder thiazepinderivate, deren herstellung und verwendung als dopamin-d4-rezeptorantagonisten
US4177291A (en) Compounds having antidepressive activity
US7714023B2 (en) Treatment or prophylaxis of migraine or headache disorders using citalopram, escitalopram or citalopram metabolites
HU216831B (hu) Eljárás 5-HT3-receptor antagonista 2,6-metano-2H-kinolizin-származék és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
JPS624250A (ja) ベンズ三置換−２−アミノテトラリン