JP2002516604A - 新規な１，７，７―トリメチル―ビシクロ［２，２，１］ヘプタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の新規化合物及びその塩は、有用な抗不安剤の特性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン誘導体発明の技術分野 本発明は、新規な１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン 誘導体、その製法及び製薬学的活性成分としてのその化合物の用途に関する。発明の背景技術 （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−ジメチルアミノエトキシ −１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンは、非ベンゾジア ゼピンタイプの潜在的な抗不安剤化合物であることは知られている。（１Ｒ，２ Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−ジメチルアミノエトキシ−１，７，７ −トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−ヘミフマレートのＩＮＮは、 デラムシクラン(deramciclane)である（ハンガリー特許第１７９、１６４号）。発明の概要 本発明の目的は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−ジメチ ルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン と同様の構造を有するが、そのリセプタ プロフィール、作用機構及び抗不安剤 の動物テストモデルで異なる、新規な１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２， ２，１］ヘプタン誘導体を提供することである。 上記の目的は、本発明の新規な化合物により達成される。 本発明の態様によると、式（Ｉ）の新規な化合物及びその製薬上許容される酸 付加塩が提供される。 本発明の更なる態様によると、式（Ｉ） の新規な化合物及び製薬上許容される酸付加塩の製法が提供される。 本発明の他の態様によると、活性成分として、式（Ｉ）の化合物或いはその製 薬上許容される酸付加塩を含有する製薬学的組成物が提供される。 更に本発明の他の態様によると、上記の製薬学的組成物の製法が提供される。 本発明の更なる他の態様によると、特に抗不安剤効果を有する、製薬学的組成 物の活性成分としての、式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される酸付加塩の 用途が提供される。 式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される酸付加塩は、有用な抗不安剤の特 性を有する。 式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体或いは光学的活性形で存在し得る。本発明は、 ラセミ体及び光学的活性形の両方を含むものである。 従って、本発明の特別に好適な特性によると、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−） −２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシク ロ［２，２，１］ヘプタン及びその製薬上許容される酸付加塩が提供される。発明の詳細な説明 式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される酸付加塩は、抗不安症の治療の必 要な患者に、式（Ｉ）の化合物或いはその製薬上許容される酸付加塩の製薬学的 に活性な量を投与することにより、抗不安症治療に用いることができる。この治 療に、活性成分として、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メ チルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ ン及びその塩を用いることが好適である。 式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される酸付加塩は、無機酸或いは有機酸と一緒 に形成される塩である。塩形成のために、例えば塩化水素酸、臭化水素酸のよう な水素ハライド；或いは硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、リンゴ酸、乳 酸、マレイン酸、フマル酸、タルタル酸、琥珀酸、メタン硫酸、ｐ−トルエン硫 酸等を用いることができる。フマル酸と形成した塩は、特に有利であることが証 明された。 本発明の方法によると、式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される酸付加塩が、 ａ）式（II） の化合物を脱メチル化せしめ、或いは、 ｂ）一般式(III) （式中、Ｒは、保護基である） の化合物から保護基を除去し、そして、所望により、得られた式（Ｉ）のラセミ 体化合物を、光学的活性の異性体に分割し、そして、所望により、式（Ｉ）の化 合物を製薬上許容される酸付加塩に変換し、或いは塩から塩基を遊離することに より製造される。 工程ａ）に従って、脱メチル化は、式（II）の化合物を、一般式（IV） （式中、Ｒ¹はアルキル或いはアリル基で、Hlgはハロゲンを示す） の化合物と反応せしめ、そして、得られた一般式（Ｖ） （式中、Ｒ¹は上記の通りである。） の化合物を、塩基で処理することにより、好適に行われる。 一般式(IV)の出発物質において、Ｒ¹は、好適には、１〜４個の炭素原子を有 する直鎖或いは分枝鎖の低級アルキル基、或いは任意に置換されたフェニル基で ある。Ｒ¹がメチル、エチル或いはフェニル、特に好適にはエチルクロロフォル メートである一般式(IV)の化合物を用いることが好適である。 式（II）の化合物と一般式(IV)のクロロフォルメートとの反応は、有機溶媒中 で行うことができる。反応媒体としては、好適には、芳香族炭化水素（例えばベ ンゼン、トルエン、キシレン）を用いることができる。その反応は、加熱下で、 好適には８０℃〜１１０℃で行われ、特に８０〜８５℃で行われる。好適には、 一般式(IV)のハロゲノ フォルメート−好適には、クロロフォルメートを２〜４ モル過剰に用いて、行うことができる。反応時間は、数時間、好適には、４〜８ 時間である。 式（II）と式（IV）の化合物の間の反応により、一般式（Ｖ）（式中、Ｒ¹は 上記の通りである）の化合物が生成される。反応が完結されると、反応混合物を 、好適には蒸発せしめ、一般式（Ｖ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物に単離する ことなく、変換せしめることにより、反応混合物を仕上げる。 一般式（Ｖ）の化合物を、塩基で処理する。この目的のために、好適には、水 酸化アルカリ（例えば水酸化ナトリウム或いは水酸化カリウム）を用いることが できる。反応は、溶媒中で行われる。反応媒体として、脂肪族アルカノール（例 えばメタノール、エタノール等）を用いることができる。好適には、媒体として エタノール中で行うことができる。反応は、加熱下で、好適には環流下で行う。 反応時間は１０〜２０時間である。 反応混合物は、既知の方法で生成される。好適には、濾過により沈殿した無機 塩を除去し、溶媒を蒸発せしめ、その残渣を有機溶媒（例えばジクロロエタンの ようなハロゲン化炭化水素）中に溶解し、水で有機溶液を抽出し、水性抽出液を 蒸発せしめ、真空中で残渣を分別することにより行うことができる。 本発明の製法の工程ｂ）によると、保護基が一般式(III)の化合物から除去さ れる。保護基Ｒは、任意に置換されたベンジル基、特にベンジル基であり得る。 ベンジル基は、既知の方法で触媒性の水素添加により除去される。触媒として は、好適にはパラジウム或いは白金を適用し、好適には、チャコール（炭）上の パラジウムの形状で適用する。水素添加は、加熱下、好適には、４０〜８０℃で 行われる。還元は、１〜５０気圧の圧力下で、好適には、５〜１０気圧下で行わ れる。水素添加は、溶媒中、好適には、低級アルカノール中、特に媒体としてエ タノール中で行われる。 反応混合物を既知の方法で仕上げられる。触媒を濾別し、沢液を蒸発せしめる ことにより、行われる。 式（Ｉ）のラセミ体化合物は、光学的活性異性体に分割できる。分割は、既知 の方法で行える。従って、式（Ｉ）のラセミ体を、光学的活性の酸（例えば光学 的活性タルタル酸、ジートルオイル タルタル酸、カンフェンスルフォン酸等） と反応させて、分別された結晶化により形成されたジアステレオマー塩を分離し 、塩基（例えば水酸化アルカリ）で処理することによって、塩から式（Ｉ）の光 学的活性の塩基を遊離化することにより、分割を行うことができる。物理的な分 割（例えばキラル カラム）が同様に適用できる。 式（Ｉ）の化合物を、既知の方法により、製薬上許容される酸付加塩に変換で きる。式（Ｉ）の化合物を、媒体として適当な溶媒中において、相当する酸と反 応させて、その上に、塩を沈殿化させる。 本発明の好適な具体例によると、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニ ル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２， １］ヘプタン及びその製薬上許容される酸付加塩は、 ａ）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−ジメチルアミノエトキ シ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンを脱メチル化す るか、或いは、 ｂ）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−ベンジルメチルアミノ エトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンからベン ジル基を除去するか、或いは、 ｃ）式（Ｉ）のラセミ体（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メ チルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ ンを光学的活性異性体に分割することにより；そして、所望により、（１Ｒ，２ Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７− トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンをその製薬上許容される酸付加塩 に変換するか、或いは、塩から塩基を遊離することにより製造できる。 式（II）の出発物質は、ハンガリー特許第１７９，１６４号明細書或いはハン ガリー特許出願公開第５９９７／９０号（Ｔ／６０９９６）明細書に記載のよう に、製造できる。 一般式(III)の出発物質は、フェニル−ボルネオールを、一般式(VI) （式中、Ｒ¹は上記の通りであり、Hlgは、ハロゲンである） のアミンと反応せしめることにより製造できる。 従って、例えば式(III)（但し、Ｒ¹はベンジルである）の出発物質は、フェニ ルボルネオールを、ベンジル−メチルアミノ−エチル クロライドと反応せしめ ることにより製造され得る。 一般式（ＩＶ）の化合物は、商業的に入手でき、或いは既知の方法により製造 できる。 式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される酸付加塩は、有用な抗不安剤効果 を示す。その治療的な効果は、次のテストにより示され得る。 次の化合物が、テストシステムに用いられた。 （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ− １，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−フマレート（化合 物A) （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−ジメチルアミノエトキシ −１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−フマレート（化 合物Ｂ） ２つの化合物のリセプタ プロフィールは、著しく異なる(表II)。 5-HTリセプタの間で、化合物Ａは２Ｃのみに結合するが、化合物Ｂは、２Ｃで 選択的でなく、更に、２つの化合物は、他のリセプタの母集団に対して異なる親 和性を有し、例えば化合物Ｂはシグマ リセプタで著しい結合性を有するが、化 合物Ａはそうではない。 ２つの化合物の抗不安剤プロフィールも明らかに異なる。化合物Ａは、高架迷 路テストで効果的であるが、驚くべきことに、化合物Ｂは何ら効果を示さない。 更に、化合物Ｂは、ラット モデルで、ｍＣＰＰ誘導不安症で著しく拮抗作用を 有するが、化合物Ａは、３．０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、(表III)まで完全に効 果がなかった。これらの差異は、予想できないものであった。 更に、差異は、化合物のセダト−ハイプノテック(sedato-hypnotic)副作用の テストでも見られた。化合物Ａは、高い投与量で突発性運動活性を抑制するだけ だが、化合物Ｂと比較して、より低い程度までヘキソバルビタール誘導ナルコシ スを増強した。（表IV）方法 リセプタ結合アッセイ １２０〜２００ｇの雄ウィスタ ラットの異なる脳領域を、結合研究がブタの 脈絡膜叢上で行われる5-HT_2Cリセプタを除く、リセプタ結合アッセイのために用 いた。隔膜区分のたんぱく質含有量は、ローウリィ(Lowry)記載[Lowry,O.H.,Ros ebrough，M.J.,Farr,A.L.and Randall,R.Y.;J.Biol.Chem.,193:265〜275,1951] のようにして、測定された。その結果は、表Ｉに概要される。 高架迷路 高架迷路は、クロス形状に配置された同じサイズ（５０×１５ｃｍ）の２つの 開いたアーム及び２つの４０ｃｍ壁で閉じられたアームより成る。同じタイプの アームが、各々向かい合っている。４つのアームの接合点が中央の平方領域（１ ５×１５ｃｍ）を形成する。装置は、床から５０ｃｍの高さに持ち上げられ、木 製材料で作られ、上から薄暗いライトで照らされる。 体重２２０〜２６０ｇの雄のスプラグ−ダウレイ ラットを、テストの６０分 前に、テスト化合物或いは参照化合物で処置した。これらを、中央の平方領域の 上に置き、５分間テストを行った。次のパラメータが決定された。 ＊開かれたアーム中で過ごした時間 ＊閉じたアーム中で過ごした時間 ＊開かれたアーム中に入るものの数 ＊閉じたアーム中に入るものの数 化合物は、対照動物に比較して、開いたアーム中で過ごした時間或いは開いた アームに入ったものの数のどちらかに著しい増加が見られた場合に効果的と考え る。最小効果投与量（ＭＥＤ）は、検査された各化合物について開いたアームで 過ごした時間に基づいて測定された（表II）[Pelow et al.,J.Neurosci.Methods ,14;149〜169,1985]ｍＣＰＰ誘導不安症 テストを、ケネット[Kennett,G.A.,Whitton,P.,Shah,K.and Curzon,G.Eur.J.P harmacol.,164:445〜454，1989.]に従って、体重１６０〜２２０ｇの雄のウィス ターラットについて行った。動物は、テスト化合物或いはベヒクラム（０．４％ メチルセルロース溶液）のどちらかで処置した。２０分後に、ｍＣＰＰ（ｍ−ク ロロフェニル−ピペラジン）或いは生理的食塩水かのどちらかを、皮下に投与し た。動物を更に、２０分間、暗所に保持し、次に、明−暗の装置（Omnitech.Dig iscan,Model RXYZCM16)中に置き、５分間運動活性を記録した。テストボックス は、同じ大きさ(39×20×29cm)の１つの暗所と１つの明所とからなり、２つの個 所の間には動物が自由に行き来できるよう、８×８のゲートがある。明所は、４ ０Ｗの赤色電球で、床から３０ｃｍ上から照らされた。運動活性は、赤外光ビー ム（１６個の床上２ｃｍのビームと１６個の床上８ｃｍのビーム）を遮る回数と して記録された。明所中を横切る回数は、ｍＣＰＰ誘導不安症への拮抗作用効果 の測定値として考えた。データは、ドゥネト(Dunnet)のｔ−テストによる１つの 方法ＡＮＯＶＡにより統計的に分析された。２つの化合物についてのＭＥＤ値が 、表IIIに示される。＊＝最小効果投与量突発性の運動活性の抑制性 突発性運動活性を、前に記載したような方法[Borsy et al.,Arch．Int.Pharma codyn.124:1-,1960]で、各個所で、１０ボックス装置[Dews]３−３マウスで測定 した。マウスを、テストの６０分前に、テスト化合物或いはベヒクラムのどちら かで処置した。赤外光ビームを遮る回数を数えた。ID₅₀値は、線形回帰分析によ り計算した（表IV）。 ヘキソバルビタール誘導ナルコシスの相乗作用 体重２０〜２５ｇの雄ＮＭＲＩマウスを、４０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ） ヘキソバルビタールの静脈注射の６０分前に、テスト化合物或いはベヒクラムの どちらかで、２０ｍｌ／ｋｇの容量で処置した。眠っている動物を、平面上に左 横向きに寝かせ、そして正確な眠っている時間と目覚めている時間を記録した。 動物は、横にころがっている場合には目覚めているものとした。 眠っている時間が、対照群の平均の２．５倍である場合、相乗作用の判定基準 （カットアップ法）として考えた。結果は、対照値と比較したパーセントの増加 値として示された。 ED₅₀値は、リッチフィールド−ウィルコソン(Litchfield-Wilcoxon)による投 与量応答曲線から計算した。ED₅₀値は、表IVに示される。 概略すると、示される結果から、化合物Ａがリセプタ プロフィール（作用の 機構）及び不安症の動物モデルの両方において、参照物質とされた化合物Ｂとは 著しく異なることは明らかである。記載の化合物Ａのこれらの効果は、化合物Ｂ の効果とは明らかに異なり、２つの化合物の間の類似点を考慮しても驚くべきも のである。 本発明によると、活性成分として、式（Ｉ）の化合物或いはその製薬上許容さ れる酸付加塩を含有する製薬学的な組成物を提供する。活性成分として、（１Ｒ ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７， ７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン或いはその製薬上許容される 酸付加塩、特に、そのフマル酸塩を用いることが好適である。 本発明の製薬学的な組成物は、経口的（例えば錠剤、被覆錠剤、硬質或いは軟 質のゼラチン カプセル、溶液、懸濁物、シロップ）、非経口的（例えば皮下注 射、筋肉注射或いは静脈注射）；直腸的（例えば坐薬）或いは鼻腔内（例えばス プレイ、エアロゾル）投与に適するものである。活性成分は瞬間的に遊離され、 それにより、作用期間は活性成分自体の期間により決められる。持続放出性組成 物は、作用期間が製薬学的な組成物の形状及び成分により影響される場合、製造 され得る。 本発明の製薬学的な組成物は、製薬学工業の通常の方法により製造できる。 錠剤或いはカプセルは、充填剤として、種々のタイプのラクトース（モノハイ ドライト、無水塩、乾燥物）、マンニトール或いはセルロース（乾燥物、微結晶 質）を含有することができる。結合剤として、例えばゼラチン、ポリビニル ピ ロリドン（分子量は変わる）、種々のタイプのセルロース エーテル類（例えば ヒドロキシプロピル セルロース、ヒドロキシプロピル メチル セルロース、 エチル セルロース等）、水和澱粉、種々の植物ガム（例えばアカシアガム、グ アル ガム等）が、水或いはＣ_{1 〜4}の脂肪族アルコール或いはそれらの混合物で 形成した溶液中で用いられる。崩壊剤として、例えば種々のタイプの澱粉（ポテ ト、とうもろこし、小麦澱粉）及び所謂、高度崩壊剤、例えばカルボキシメチル セルロース（商標：Ac-disol）、カルボキシメチル澱粉ナトリウム(Primojel ，U1traamilopektin，Explo-Tab)、ポリビニル ピロリドン(商標：Poliplasdon e)等を用いることができる。潤滑助剤としては、例えばアルカリ土類金属ステア レート（例えばマグネシウムステアレート、カルシウムステアレート）、脂肪酸 （例えばステアリン酸）、グリセリド(例えば、商標：Precirol,Cutina H)、パ ラフィン油、シリコン油、シリコン油エマルジョン、タルク或いはケイ酸を用い ることができる。 錠剤化及びカプセル化は、乾式或いは湿式造粒方法により、或いは単純な粉末 均一化法により、行われる。 持続放出性の固形の製薬学的な組成物は、適当な既知の方法により製造できる 。従って、スケルトン錠剤は、遅延剤として、親水性ポリマー（例えばヒドロキ シプロピル セルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、カルボキシ メチル セルロース、ポリアクリル酸誘導体）、多糖類（グアルガム、キサンタ ンガム）或いはそれらの混合物、或いは疎水性ポリマー（例えばエチル セルロ ース、メタクリル酸エステル コポリマー、ポリビニル アセテート、ポリビニ ル ブチラール等或いはその混合物）を用いることにより製造される。活性成分 の溶解が、親水性と疎水性のポリマーの混合物、或いはポリマーと脂肪物質の混 合物を用いることにより、遅延化させることができる。スケルトンタイプの錠剤 は、多層錠剤の形状で製造でき、一方、活性成分は、異なる層中に埋められ、そ して、この方法により、溶解プロフィールは、個々の活性成分の薬物動態学的特 性に良好に調整できる。 式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される酸付加塩は、持続放出性被覆ペレ ットとして製造できる。このようなペレットは、各活性成分から或いは活性成分 の混合物から別々に製造できる。ペレットは、球形押出形成法、ロト造粒法によ り、或いはプラシーボペレットに適用することにより、製造できる。ペレットは 、回転或いは流動化の装置中で被覆することができる。被覆剤としては、有機溶 媒（好適には、Ｃ_{1 〜3}の脂肪族アルコール及び／或いはＣ_{1 〜2}のポリ塩化炭化水 素及び／或いはアセトン及び／或いは酢酸エチル）中の水−不溶性のポリマーの 溶液或いは水性分散物を用いることができる。 本発明の活性成分は、浸透性或いは拡散−浸透性の組成物の形状に仕上げるこ とができる。このような組成物は、活性成分と親水性ポリマー（例えばヒドロキ シプロピル メチルセルロース）を含有する錠剤を製造し、その錠剤を、半透過 性（例えば酢酸セルロース）或いは透過性（例えばアミノメタアクリレート コ ポリマー）の薄膜層で、既知の方法により活性成分に対して被覆し、層中に、活 性成分を浸透的に水性媒体中に押出すことができる通過路を開けることにより、 製造できる。 持続放出性の組成物を適切に製造することにより、活性成分の設定遊離速度は 、好適には試験管内で活性成分の少なくとも８０％が２〜２４時間以内で（薬局 方に開示の方法により測定された）放出される程度の速度に調整できる。 式（Ｉ）の化合物の投与量は、広い範囲の間を変化し、そして、ケースバイケ ースで、例えば患者の状態及び体重、病気の深刻度、投与ルート等を、考慮して 決められる。日当り経口投与量は、一般的に約０．０１〜１．０ｍｇ／kgで、好 適には０．０５〜０．５ｍｇ／kgである。 更に、本発明の詳細は、実施例中に見られるが、それは、実施例に保護範囲が 限定されるものではない。実施例１ （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１ ，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンの製造 １５０mlの無水トルエン中に（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル− ２−ジメチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１ ］ヘプタン５７．１４ｇ（０．１９モル）の溶液に、６１．８ｇ（０．５７モル ）のエチルクロロフォルメートを、８０〜８５℃で１．５時間以内で滴加する。 反応混合物を８０〜８５℃に６時間加熱し、そして２０℃に冷却し、水で洗浄し 、乾燥し、蒸発せしめる。 このようにして得た油状産物（５８．５ｇ）を、６０mlのエタノール中に溶解 し、その溶液を、５０℃で、．７２．５ｇ（１．２９モル）の水酸化カリウムと ２７０mlの９６％エタノールの溶液に滴加する。反応混合物を２０時間環流処理 する。沈殿した生成物を２０℃で濾過し、濾液を蒸発させる。残渣油を１００ml のジクロロエタノール中に溶解し、溶液を水で抽出し、乾燥し、そして蒸発せし める。残渣を真空中で分別する。このようにして２７．０９ｇの所望の化合物が 、黄色油の形状で得られ、収率４９．６％、沸点１３０℃／２５Ｐａである。 フマル酸塩は、１１．５ｇ（０．０４モル）の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−） −２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシク ロ［２，２，１］ヘプタンを、４．６４ｇ（０．０４モル）のフマル酸と５０ml の無水エタノールの沸騰溶液に添加することにより製造される。沈殿結晶質生成 物を濾過し、エタノールで洗浄し乾燥する。得られた（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（ −）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビ シクロ［２，２，１］ヘプタン−（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１／１）は、 １７８〜１８０℃で溶解する。 C₂₃H₃₃NO₅(403.52)の分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：６８．４６％ ８．２４％ ３．４７％； 実験値：６８．１５％ ８．０８％ ３．５２％； 実施例２ （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−ベンジルメチルアミノエト キシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンの製造 ２．０ｇ（８．６８ミリモル）の（−）−フェニル−ボルネオールを、トルエ ン中で沸点において、０．５３ｇ（１１ミリモル）の５０％ナトリウムハイドラ イドと反応せしめ、その後、３．９ｇ（９．８ミリモル）のベンジルメチルアミ ノエチル クロライドの４６．１６％トルエン溶液を、沸点で添加し、その反応 混合物を３時間還流せしめる。反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発せしめる 。残渣油（３．７ｇ）をカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン：酢酸エチ ル＝１０：１）により精製する。 このように、２．６ｇの所望の油状化合物が得られ、収率７９．５％である。 そのオキサレート（１／１）は、１９４〜１９６℃で（エタノールから）溶解 する。 C₂₈H₃₇NO₅(467.59)の分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：７１．９２％ ７．９８％ ２．９９％； 実験値：７２．０８％ ７．８３％ ３．０８％；（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１ ，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンの製造 ０．４ｇ（１．０６ミリモル）の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニ ル−２−ベンジルメチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［ ２，２，１］ヘプタンに、エタノール中で、５％パラジウム−炭素の触媒の存在 下で、６０℃、１０気圧下で６時間、水素添加する。反応混合物は、濾過し、そ してその沢液を蒸発せしめる。それにより、無色の油の形状で、０．２６ｇの所 望の化合物が得られ、収率８５．２％である。フマル酸塩は、実施例１記載のよ うに製造される。２−（Ｅ）−ブテンジオエート（１／１）は、１７９〜１８０ ℃で（エタノールから）溶解する。 C₂₃H₃₃NO₅(403.52)の分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：６８．４６％ ８．２４％ ３．４７％； 実験値：６８．５０％ ８．１８％ ３．４２％；実施例３ 錠剤の製造 ６重量部の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノ エトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−フマル 酸塩を、９重量部のラクトースと３重量部の微結晶質セルロースと混合する。得 られた粉末混合物を、０．５重量部のポリビニル ピロリドンと４重量部のイオ ン交換水の溶液で、流動化スプレイ造粒装置で造粒する。乾燥した粒状物に、１ ．３重量部のカルボキシメチルセルロースと０．２重量部ステアリン酸マグネシ ウムを添加し、粒状物を、１．００mmの篩を通過させる。このようにして得られ た粒状物を、ダイ（直径８mm）を用いて、回転錠剤化機で、平均重量２００ｍｇ の錠剤に押圧する。このようにして、重量２００ｍｇ、６０ｍｇの活性成分含有 の錠剤が得られる。実施例４ 薄膜カプセルの製造 実施例３により製造された粒状物を、硬質ゼラチンカプセルサイズｎｏ．２中 に充填する。実施例５ 持続放出性錠剤の製造 １０重量部の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミ ノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−フマ ル酸塩、９重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセルＫ４Ｍ、ク ロルコン社(Clorcon Ltd.製)）及び１０重量部のラクトースを混合する。粉末混 合物を、０．４重量部のポリビニル ピロリドンと４重量部のイソプロパノール の溶液により、渦巻き造粒装置中で造粒する。粒状物を乾燥し、その後、０．３ 重量部のタルクと０．３重量部のステアリン酸マグネシウムを添加する。粒状物 を、篩（１．０mm）に通す。得られた粒状物を、レンチル形成ダイ（直径１０mm ）を用いて、回転錠剤化機で重量３００ｍｇ、１００ｍｇの活性成分含有の錠剤 に押圧する。実施例６ 坐薬の製造 ７重量部の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノ エトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−フマル 酸塩を、５３重量部の、５０℃で溶解した、ウィテップゾル（Witepsol）Ｓ５８ 坐薬基剤中に分散させる。液体の懸濁物を、坐薬の型に充填し、２５℃に冷却し 固化し、坐薬を型から取り出す。こうして、重量６ｇで、２０ｍｇの活性成分含 有の坐薬が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 213/10 Ｃ０７Ｃ 213/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ブダイ，ゾルターン ハンガリー共和国 ハー―1023 ブダペス ト ルカーチュ ウッツァ ３ (72)発明者 ルカーチュ，ヂュラ ハンガリー共和国 ハー―1163 ブダペス ト ブロンズ ウッツァ ５ (72)発明者 カウフマンネー ボイティ，エルジェーベ ト ハンガリー共和国 ハー―1144 ブダペス ト グヴァダーニュイ ウッツァ 62 (72)発明者 シュチュミトゥト，エーヴァ ハンガリー共和国 ハー―1021 ブダペス ト ターロガトー ウッツァ 64／ベー (72)発明者 ヂェルチアーン，イシュトヴァーン ハンガリー共和国 ハー―1165 ブダペス ト コロナフィルト ウッツァ 33 (72)発明者 ビルケイ ゴルゾー，アンドラーシュ ハンガリー共和国 ハー―1202 ブダペス ト オルト ウッツァ 70 (72)発明者 ブラシュコー，ガーボル ハンガリー共和国 ハー―1141 ブダペス ト エヴ ウッツァ 107／ベー (72)発明者 アベルマン，ミクローシュ ハンガリー共和国 ハー―1103 ブダペス ト ツォムボル ウッツァ ８／２ (72)発明者 バログネー ネメシュ，カタリン ハンガリー共和国 ハー―1111 ブダペス ト カリンティ フリヂェシュ ウッツァ 12 (72)発明者 グレーザール，ヂュラ ハンガリー共和国 ハー―1165 ブダペス ト ボルシカ テール 11 (72)発明者 エヂェド，アンドラーシュ ハンガリー共和国 ハー―1145 ブダペス ト ウィュヴィデーク ウッツァ 58

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） の化合物及びその製薬上許容される酸付加塩。 ２．請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチ ルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン 及びその製薬上許容される酸付加塩。 ３．請求項２に記載の化合物のフマル酸塩。 ４．ａ）式（II） の化合物を脱メチル化せしめ；或いは ｂ）一般式(III) （式中、Ｒは保護基である） の化合物から保護基を除去し、そして、所望により、得られた式（Ｉ）のラセミ 体化合物を光学的活性の異性体に分割し、そして所望により、式（Ｉ）の化合物 を製薬上許容される酸付加塩に変換し、或いは、塩から塩基を遊離することを特 徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される酸付加塩の製法。 ５．式（II）の化合物を、一般式（IV） （式中、Ｒ¹はアルキル或いはアリル基であり、Hlgはハロゲンである） の化合物と反応せしめ、そして、このようにして得られた、一般式（Ｖ） （式中、Ｒ¹は上記の通りである） の化合物を塩基で処理することを特徴とする請求項４の工程ａ）に記載の製法。 ６．一般式（IV）（式中、Ｒ¹はメチル、エチル或いはフェニルであり、好適に は、エチルである）の化合物を用いることを特徴とする請求項５に記載の製法。 ７．一般式（Ｖ）の化合物を、水酸化アルカリで処理することを特徴とする請求 項５に記載の製法。 ８．一般式(III)（式中、Ｒはベンジルである）の化合物を用いることを特徴と する請求項４の工程ｂ）に記載の製法。 ９．触媒性の水素添加によりベンジル基を除去することを特徴とする請求項８に 記載の製法。 １０．ａ）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−ジメチルアミノ エトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンを脱メチ ル化するか、或いは、 ｂ）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−ベンジルメチルアミノ エトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンからベン ジル基を除去するか、或いは、 ｃ）式（Ｉ）のラセミ体（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メ チルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ ンを光学的活性異性体に分割し；そして、所望により、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）− （−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル− ビシクロ［２，２，１］ヘプタンをその製薬上許容される酸付加塩に変換するか 、或いは、塩から塩基を遊離することを特徴とする請求項４に記載の（１Ｒ，２ Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７− トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン及びその製薬上許容される酸付加 塩の製法。 １１．適当な不活性固体或いは液体の担体或いは助剤とともにある混合物中で、 式（Ｉ）の化合物或いはその製薬上許容される酸付加塩を活性成分とする製薬学 的組成物。 １２．適当な不活性固体或いは液体の担体或いは助剤とともにある混合物中で、 式（Ｉ）の化合物或いはその製薬上許容される酸付加塩を活性成分とする請求項 １１に記載の抗不安剤組成物。 １３．活性成分として、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メ チルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ ン或いはその製薬上許容される酸付加塩を含有する請求項１１或いは１２に記載 の製薬学的組成物。 １４．式（Ｉ）の化合物或いはその製薬上許容される酸付加塩を、不活性な、固 体或いは液体の製薬学的担体或いは助剤と混合し、医学的な用途に適する形状の 混合物に仕上げることを特徴とする請求項１１〜１３のいずれかに記載の製薬学 的組成物の製法。 １５．製薬学的活性成分として使用するための、式（Ｉ）の化合物及びその製薬 上許容される酸付加塩。 １６．製薬学的活性成分として使用するための（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）− ２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ ［２，２，１］ヘプタン及びその製薬上許容される酸付加塩。 １７．抗不安剤効果を有する製薬学的組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物 及びその製薬上許容される酸付加塩の用途。 １８．抗不安剤効果を有する製薬学的な組成物の製造のための（１Ｒ，２Ｓ，４ Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメ チル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン及びその製薬上許容される酸付加塩の用 途。 １９．式（Ｉ）の化合物或いはその製薬上許容される酸付加塩の治療的に活性な 量を、その治療が必要な患者に投与することを特徴とする抗不安剤処置法。 ２０．（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキ シ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン或いはその製薬 上許容される酸付加塩を用いることを特徴とする請求項１９に記載の処置法。