JPH09512283A - 抗片頭痛インドール誘導体塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）を有する化合物のα多形、その製造方法、中間体β多形、並びにそれらの薬剤組成物および治療的使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗片頭痛インドール誘導体塩類 本発明は、式（Ｉ） を有する３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（２−フェ ニルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドールの臭化水素酸塩に関する。 好ましい態様において、本発明は、上記に定義の臭化水素酸塩の、以下α形と 称する独特の多形に関する。更に、本発明は、該臭化水素酸塩の、以下β形と称 する中間体多形、該αおよびβ形の製造方法、該α形を含む薬剤組成物、および 該α形の医薬品中での使用に関する。 ＷＯ−Ａ−９２／０６９７３号明細書は、片頭痛および他の障害の治療に有用 な一連の３，５−二置換インドールおよびそれらの薬学的に許容しうる塩に関す る。そこで引用されたこのような塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素 酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、 乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク 酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩およびパモエートである。そこで具体的に開示されているの は、３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（２−フェニル スルホニルエチル）−１Ｈ−インドールおよびその半コハク酸塩であり、後者は 非結晶性泡状物として特性決定される。更に別の研究は、この塩を製剤に必要と される性状を有する形で得ようとする多数の試みが不成功であったので、この塩 が製剤用に適していないことを確証した。 したがって、本発明が取組む課題は、薬物の安定且つ有効な配合物を、特に、 固体で且つ圧縮可能な剤形で提供するように効率よく加工することができる３− （Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（２−フェニルスルホニ ルエチル）−１Ｈ−インドールの薬学的に許容しうる塩の提供である。このよう な剤形としては、慣用放出経口錠、制御放出（マトリックス）錠、迅速溶解性錠 剤（例えば、凍結乾燥）、舌下錠、口腔錠、経口粉末−および顆粒充填カプセル 剤、再構成懸濁剤用粉末剤、カプセル中に充填されたまたは錠剤に圧縮された慣 用および制御放出多粒状系、トローチ剤、糖衣錠、坐剤、ペッサリー、固体植込 錠、親液プラグ、懸濁液および鼻供給用のナノ粒子およびミクロ粒子および粉末 、並びに乾燥吸入系がある。 納得のいく重要な判定基準は、特に、選択された塩が結晶性で、適当な融点を 有し、非吸湿性で、圧縮可能で、そして許容しうる溶解性および分散性に関連し た固相状態安定性を有しているべきであるということである。 この課題は、上記必要条件を満たす、したがって、製剤を、特に、経口、口腔 および舌下投与用の固体剤形で提供するのに卓越して適している新規のα形の式 （Ｉ）を有する臭化水素酸塩の意外な発見によって解決された。 課題の解決に近づく第一段階は、結晶性であるし、しかも固体剤形製造および 圧縮中に薬剤加工を行うことができるように十分に高い融点（＞約１３０℃）を 有してもいる一酸塩基、３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）− ５−（２−フェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドールの酸付加塩の生成で あった。 適当な形の以下の塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、半硫酸塩、重硫酸塩 、硝酸塩、酸性リン酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸 塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、（＋）−樟脳スルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸 塩、クエン酸塩、半フマル酸塩、フマル酸塩、半マレイン酸塩、マレイン酸塩、 半コハク酸塩、コハク酸塩、半Ｌ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、半Ｄ−酒石酸塩、 Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−乳酸塩、（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩、馬尿酸塩、半フタ ル酸塩、フタル酸塩および半テレフタル酸塩を得ることを試みた。 これら３０種類の可能な塩の内、４種類だけ、すなわち、半硫酸塩、塩酸塩、 臭化水素酸塩およびベンゼンスルホン酸塩だけを結晶性固体として得ることがで き、残りは、非結晶性／低またははっきりしない融点の／粘着性固体、ガム、ガ ラス、泡、樹脂または油状物として得られた。更に、４種類の結晶性塩の内、ベ ンゼンスルホン酸塩は、７４〜７５℃の十分に高くない融点（ｍ．ｐ．）を有す ることが分かった。したがって、半硫酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩だけを更 に詳細な研究へと進めた。半硫酸塩 最初に単離された（ｍ．ｐ．１４５〜１４７℃）β形と称される半硫酸塩は、 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって検査された場合、明確な単一融解吸熱を示 さないが、むしろ多形転移を暗示する複雑なトレースを示す。実際に、このβ形 は５０％より高い相対湿度（ＲＨ）において極めて吸湿性であり、そしてある種 の条件下において、水分吸収は、α形と称されるｍ．ｐ．１８５℃のまたは分解 することさえある別の形への多形変換を引き起こすことがある。更に、β形は、 圧縮時に変色し且つ錠剤製造中にパンチ−フィルミング（punch-filming）を引 き起こすので、様々な理由のために、その物理化学的性質はそれを固体剤形の開 発に対して不適当にする。 半硫酸塩のα形は、水分吸収に関係した固相状態不安定性を示さないが、それ にもかかわらず、それは極めて吸湿性であり、したがって、必然的に流動性に関 する種々の問題があるために、および薬物活性の的確な役割を特に妨げるバルク 状態および剤形状態での不安定性のために、開発に対しても不適当である。塩酸塩 反応基剤としておよび結晶化のために用いられる溶媒に応じて、二つの形の塩 酸塩のどちらかを得ることができる。β形と称されるｍ．ｐ．１２５〜１２９℃ の（ＤＳＣによる２０℃／分の走査速度において１３５℃で幅広の吸熱であるが 、明らかな脱水吸熱はない）単離され且つ特性決定されるこれらの第一は、カー ル・フィッシャー滴定（ＫＦＴ）によって水分含量が４．４２％（１．０８モル ）であることが分かった。しかしながら、β形は吸湿性実験で固相状態不安定性 を示さないということが分かったが、圧縮実験中に融解およびパンチに対するデ ィスクの粘着が観察され、そのような性質のため更に開発されることから除外さ れ、したがって、より高い融点の固体に対する必要条件が明白になった。 α形と称される別の塩酸塩は、ＤＳＣ（走査速度２０℃／分）によって１６５ ℃で主要な鋭い吸熱を示した。その吸湿性プロフィールの分析は、４０℃の温度 （Ｔ）および７５％のＲＨで７日後に、β形とは異なり、有意の量の水が吸収さ れたことを示した。この水分吸収は、少なくともこれらの湿度条件下において無 水α形が水和β形に変換することを実証しているＤＳＣトレースの変化に関係し ていることが分かった。したがって、α形の薬剤開発もまた、不適当な物理的安 定性によって除外される。臭化水素酸塩 臭化水素酸塩もまた、用いられる製造条件に応じて、二つの形の一方で単離さ れうる。β形と称される融点が低い方の形は、その品質の向上を試みる場合に、 それがα形と称される融点が高い方の形に多形変換されるので、固体剤形の開発 のための実行可能な選択ではないことが分かった。 しかしながら、対照的に、式（Ｉ）を有する臭化水素酸塩の新規のα形は、固 体剤形の有効な開発を可能にするのに必要な性状、すなわち、納得のいく溶解性 および溶解度プロフィールと一緒に、結晶化度、十分に高いｍ．ｐ．、吸湿性の 欠如、固相状態安定性、圧縮性および多形変換の欠如の組合せを予想外に有する ことにおいて独特であることが分かった。 本発明は、したがって、ヌジョールマルとしての赤外（ＩＲ）スペクトルが、 ν＝３３７１、３２９３、２７１３、２５２４、１４１９、１３４３、１３０７ 、１２６４、１１５１、１０８６、１０２０、１００８、９９９、９２２、９０ ０、８０５、７５８、７４０、７２８、６８９、６７２、６５２、６４０、５９ ８、５８１、５７３、５３１、４９８、４６５、４５７、４４３、４２８、４２ ２、４１４および３９９ｃm^-1で有意の吸収バンドを示す式（Ｉ）を有する臭化 水素酸塩の結晶性多形α形を提供する。 該α形は、９．７、１０．７、１５．９、１６．５、１７．８、１８．３、１ ９．３、１９．８、２０．１、２１．２、２４．４、２５．５、２５．８、２６ ．７、２７．６および２９．４°２θで主要ピークを示すグラファイトモノクロ メーター（λ＝０．１５４０５ｎｍ）によってフィルターを通過した銅放射線を 用いて得られたその粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）図形を更に特徴とする。 該α形はまた、２０℃／分の走査速度において１７６．５℃で鋭い吸熱を示す その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを更に特徴とする。 本発明は、更に、α形の製造において中間体として用いることができる式（Ｉ ）を有する臭化水素酸塩の結晶性多形β形を提供する。そのヌジョールマルとし てのＩＲスペクトルは、ν＝３２３９、２６７２、２６５６、２６３２、１４０ ９、１３６６、１３５１、１３３４、１３０３、１２９３、１１５２、１１３８ 、１１２２、１０９８、１０８６、７９１、７７１、７４６、６８８、６３４、 ５５７、５２８、４８４、４７６、４６９、４６３、４５５、４３２、４２４、 ４１３および４０１cm^-1で有意の吸収バンドを示す。 該β形は、１１．０、１７．２、１９．２、２０．１、２１．６、２２．６、 ２３．６および２４．８°２θで主要ピークを示すグラファイトモノクロメータ ー（λ＝０．１５４０５ｎｍ）によってフィルターを通過した銅放射線を用いて 得られたそのＰＸＲＤ図形を更に特徴とする。 該β形はまた、２０℃／分の走査速度において１５４．８℃で鋭敏な吸熱を示 すそのＤＳＣトレースを更に特徴とする。 本発明は、更に、下記によって例示される式（Ｉ）の化合物のα形の製造方法 を提供する。（Ａ） ３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（２−フェニルス ルホニルエチル）−１Ｈ−インドールの適当な溶媒、好ましくは、アセトン中溶 液を室温で臭化水素水溶液によって処理した後、単離された粗製油を適当な溶媒 、好ましくは、２−プロパノールから結晶化することは、必要な臭化水素酸塩の α形を与える。（Ｂ） ３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（２−フェニルス ルホニルエチル）−１Ｈ−インドールの適当な溶媒、好ましくは、アセトンまた はテトラヒドロフラン若しくは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル溶媒 、更に好ましくは、１，２−ジメトキシエタン中溶液を０〜１０℃で臭化水素水 溶液によって処理することは、必要な臭化水素酸塩のβ形を与える。 β形を適当な溶媒、好ましくは、水性アセトンから結晶化した後、得られた混 合物をスラリーにすることは、所望のα形を与える。（Ｃ） ３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（２−フェニルス ルホニルエチル）−１Ｈ−インドールの適当な溶媒、好ましくは、アセトン中溶 液を０〜５℃で臭化水素水溶液によって処理した後、反応混合物をスラリーにし 、場合により、引続き還流下で加熱し、冷却し、そして更にスラリーにすること は、必要なα形を与える。 前述のように、ＷＯ−Ａ−９２／０６９７３号明細書は、片頭痛および他の障 害の治療のための３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（ ２−フェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドールおよびその薬学的に許容し うる塩を開示している（本明細書中に援用される）。したがって、本発明は、更 に、その臭化水素酸塩のα形を含む薬剤組成物、片頭痛および前記他の障害の治 療用の医薬品としておよび医薬品の製造のためのα形の使用、並びに片頭痛また は前記他の障害のいずれかを有する哺乳動物を該α形によって治療する方法に関 する。 該α形の末梢５−ＨＴ₁受容体アゴニスト活性の in vitro 評価は、単離され たイヌ伏在静脈細片を収縮させる場合にそれがスマトリプタンに似ている程度を 試験することによって行うことができる（P.P.A.ハンフリー（Humphrey）ら、Br it.J.Pharmacol. ,1988,94,1123）。この作用は、既知の５−ＨＴアンタゴニスト であるメチオテピンによって阻止されうる。スマトリプタンは、片頭痛の治療に おいて有用であることが知られており、麻酔されたイヌにおいて頚動脈血管抵抗 性の増加および結果として起こる頚動脈血流の減少を引き起こす。これがその効 力の根拠であることが示唆された（Ｗ．フェニウク（Feniuk）ら、Brit.J.Pharm acol. ,1989,96,83）。 該α形の中枢５−ＨＴ₁アゴニスト活性は、in vitro 受容体結合検定において ５−ＨＴ_1A受容体について記載されたようにラット皮質を受容体源としておよび ［³Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴを放射性リガンドとして用いて（Ｄ．ホイアー（Hoy er）ら、Europ.J.Pharmacol.,1985,118,13）、そして５−ＨＴ_1D受容体につい て記載されたようにウシ尾状核を受容体源としておよび［³Ｈ］５−ＨＴを放射 性リガンドとして用いて（R.E.ヒューリング（Heuring）および S.J.ペロウトカ （Peroutka）、J.Neuroscience,1987,7,894）測定することができる。 療法において、式（Ｉ）を有する臭化水素酸塩のα形は単独で投与することが できるが、概して、予定された投与経路および標準的な薬学的慣例に関して選択 された滑剤、崩壊剤および滑沢剤を含めた薬学的に許容しうる賦形剤との混合物 で投与されるであろう。それは、特に、デンプン若しくはラクトースのような賦 形剤を含む錠剤、糖衣錠若しくはトローチ剤の形で、または単独か若しくは賦形 剤との混合物でのカプセル剤、小卵剤若しくは植込錠で経口投与することができ る。口腔または舌下投与用には、それを、慣用法で配合されうる錠剤、糖衣錠ま たはトローチ剤の形で投与することができる。 患者に対する経口、口腔または舌下投与に対して、式（Ｉ）の塩のα形の毎日 の投薬量は、０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ／Ｋｇ（単一または分割用量で）であろう 。したがって、錠剤またはカプセル剤は、適切に１回または２回若しくはそれ以 上の投与用に活性化合物０．５ｍｇ〜０．５ｇを含むであろう。医師は、いずれ にせよ、個々の患者に最も適当であろう実際の用量を決定するであろうし且つそ れは特定の患者の年齢、体重および反応によって変化するであろう。上記用量は 平均的な場合を例示するものであり、当然ながら、より高いまたはより低い用量 範囲が値する個々の場合がありうるし、そしてそれらは本発明の範囲内である。 したがって、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物のα形を薬学的に許容しうる 希釈剤または担体と一緒に含む薬剤組成物を提供する。 本発明は、更に、医薬品として使用するための式（Ｉ）を有する化合物のα形 またはその薬剤組成物を提供する。 本発明は、更に、片頭痛または群発性頭痛、慢性発作性片頭痛若しくは血管障 害に関係した頭痛のような関連症状、或いはうつ病、不安、摂食障害、肥満、薬 物乱用、高血圧症または嘔吐の治療または予防処置用の医薬品の製造、そして更 に、５−ＨＴ₁受容体の選択的アゴニストが必要とされる医学的症状の治療また は予防処置用の医薬品の製造の両方のための、式（Ｉ）を有する化合物のα形ま たはその薬剤組成物の使用を包含する。 もう一つの態様において、本発明は、片頭痛または群発性頭痛、慢性発作性片 頭痛若しくは血管障害に関係した頭痛のような関連症状、或いはうつ病、不安、 摂食障害、肥満、薬物乱用、高血圧症または嘔吐を治療するまたは予防するため のヒトの処置方法、そして更に、５−ＨＴ₁受容体の選択的アゴニストが必要と される医学的症状を治療するまたは予防するためのヒトの処置方法の両方であっ て、該ヒトに対して有効量の式（Ｉ）を有する化合物のα形またはその薬剤組成 物を投与することを含む上記方法を提供する。 式（Ｉ）を有する臭化水素酸塩のα形およびその薬剤組成物の製造を、以下の 実施例によって例証する。 室温は２０〜２５℃であり且つｍ．ｐ．は融点である。 ＩＲは赤外であり、ＰＸＲＤは粉末Ｘ線回折であり、ＤＳＣは示差走査熱量測 定であり、Ｔは温度であり、ＲＨは相対湿度であり、ＨＰＬＣは高速液体クロマ トグラフィーであり、ＫＦＴはカール・フィッシャー滴定である。 実施例１ ３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（２−フェニルスル ホニルエチル）−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩，α形 ４９％ｗ／ｗ臭化水素酸（４３２ｍｇ，０．３ｍｌ，２．６ミリモル）を、３ −（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（２−フェニルスルホ ニルエチル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ，２．６ミリモル）のアセトン（１ ０ｍｌ）中撹拌溶液に対して室温で加えた。更に１５分後、反応混合物を減圧下 で蒸発させて黄色液体を生じ；次に、その中に残留する水を、２−プロパノール を用いて共沸によって除去した。得られた濁った帯黄色油（１．５５ｇ）をエー タルによって粉末化した後、熱２−プロパノール（２５ｍｌ）中に溶解させ；こ の溶液は、冷却によって、濾過、２−プロパノールによる洗浄および真空乾燥後 に標題化合物（１．１３ｇ）を淡黄色結晶性固体、ｍ．ｐ．１６５〜１７０℃と して与えた。 実測値：Ｃ，５６．６７；Ｈ，５．７８；Ｎ，５．８２。Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓ；Ｈ Ｂｒ計算値：Ｃ，５７．０２；Ｈ，５．８７；Ｎ，６．０４％。 実施例２ ３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（２−フェニルスル ホニルエチル）−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩，α形 （ａ） ３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（２−フェ ニルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩，β形 ４９％ｗ／ｗ臭化水素酸（２７．８６ｍ１，０．２５モル）を、３−（Ｎ−メ チル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（２−フェニルスルホニルエチル ）−１Ｈ−インドール（９２．８６ｇ，０．２４モル）の１，２−ジメトキシエ タン（２．０８ １）中撹拌溶液に対して約５℃で１時間にわたって加えた。冷 却浴を除去し、そして得られたスラリーを室温で更に１８時間撹拌することによ って粒状にした。濾過に続く１，２−ジメトキシエタンによる洗浄および真空乾 燥は、必要な生成物（９７．９ｇ）を固体、ｍ．ｐ．１５０〜１５１℃として与 えた。 実測値：Ｃ，５６．７７；Ｈ，５．８７；Ｎ，５．８５。Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓ；Ｈ Ｂｒ計算値：Ｃ，５７．０２；Ｈ，５．８７；Ｎ，６．０４％。（ｂ） 上の生成物（２０ｇ）、アセトン（１４０ｍｌ）および水（６ｍｌ）の撹拌混 合物を還流下において、β形の完全な溶解が達成されるまで加熱した。次に、溶 液を室温まで冷却し、１時間撹拌した後、得られたスラリーに対してアセトン（ ４６０ｍｌ）を加えた。更に１時間後、スラリーを０〜５℃まで冷却し、そして 撹拌を最大１８時間まで続けた。無色の結晶性固体を、濾過、アセトンによる洗 浄および真空乾燥によって集めて標題化合物（１３．２２g）を与え、これは実 施例１の化合物と一致した。 実施例３ ３−（Ｎ−メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（２−フェニルスル ホニルエチル）−１Ｈ−インドール臭化水素酸塩，α形 ６２％ｗ／ｗ臭化水素酸（１．７０６ｇ，１３．０７ミリモル）を、３−（Ｎ −メチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（２−フェニルスルホニルエ チル）−１Ｈ−インドール（５．０ｇ，１３．０７ミリモル）のアセトン（１１ ２ｍｌ）中撹拌溶液に対して０〜５℃で１時間にわたって加えた。反応混合物を ０〜５℃で３時間スラリーにした後、還流下で２時間加熱を行い、続いて０〜５ ℃まで冷却し、そして更に、この温度で１時間スラリーにした。濾過、アセトン による洗浄および真空乾燥は、標題化合物（５．１８ｇ）を与え、これは実施例 １の化合物と一致した。 実施例４〜６において、「活性成分」とは、臭化水素酸塩のα形を意味する。 実施例４ 経口投与用錠剤 Ａ． 直接圧縮 活性成分を篩分けし、そして他の成分と配合する。得られた配合物を、６ｍｍ 標準凹形パンチを備えたロータリータブレットプレス（マネスティー・ベータプ レス (Manesty Betapress)）を用いて圧縮して錠剤にする。得られた錠剤は、適 当な薄膜コーティング材料によって塗膜することができる。 Ｂ． 湿式造粒法 ポリビニルピロリドンは、精製水中に適当な濃度まで溶解される。活性成分を 篩分けし、そしてステアリン酸マグネシウムを除く他の成分全部と配合する。適 当な容量のポリビニルピロリドン溶液を加え、粉末を造粒する。乾燥後、顆粒を スクリーニングし、そしてステアリン酸マグネシウムと配合する。次に、顆粒を 、適当な直径のパンチを用いて圧縮して錠剤にする。 異なる強度を有する錠剤は、活性成分対賦形剤の比率または圧縮重量を変更し 且つ適応するパンチを用いることによって製造することができる。 実施例５ カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤 活性成分 １８．１８ ラクトース Ph Eur ２０８．８９ トウモロコシデンプン Ph Eur ６９．６３ コロイド無水シリカ Ph Eur ０．３０ ステアリン酸マグネシウム Ph Eur ３．００ 充填重量 ３００．００ 活性成分を篩分けし、そして他の成分と配合する。適当な機械を用いて、配合 物を２号サイズ硬質ゼラチンカプセル中に充填する。他の用量は、充填重量を変 更することによって、そして所望ならば適応するカプセルサイズを変更すること によって製造することができる。 実施例６ 舌下錠 活性成分を適当な篩によって篩分けし、賦形剤と配合し、そして適当なパンチ を用いて圧縮する。他の長所を有する錠剤は、活性成分対賦形剤の比率または圧 縮重量を変更し且つ適応するパンチを用いることによって製造することができる 。臭化水素酸塩α形およびβ形のＩＲ、ＰＸＲＤおよびＤＳＣ分析による特性決定 （ａ） ＩＲ分光分析法 ＩＲスペクトルは、波数（ν）範囲４０００〜４００cm^-1に対してヌジョール マルとしてニコレット（Nicolet）８００ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターを用い て決定されており、図ＩＡおよびＩＢで示される。有意の吸収バンドνの同定に ついては上記を参照されたい。（ｂ） ＰＸＲＤ ＰＸＲＤ図形は、４０ｋＶ／３０ｍＡで操作され且つグラファイトモノクロメ ーター（λ＝０．１５４０５ｎｍ）によってフィルターを通過した銅放射線を用 いるシーメンス（Siemens）Ｄ５００回折計およびシンチレーション計数計検出 器を用いて得られた。それぞれの形に対して、角度２θの関数としてのビーム強 度を２°〜４５°２θの範囲にわたってステップ走査モード計数を用いて０．０ ３°２θのステップ間隔で６秒間記録した。図２Ａおよび２Ｂで示されたそれぞ れの図形で見られる主要ピーク（°２θ）の同定については、上記を参照された い。（ｃ） ＤＳＣ それぞれの形の試料（約５ｍｇ）を、パーキン・エルマー（Perkin-Elmer）７ 系列熱分析器を用いて２０℃／分の走査速度で分析した。図３Ａおよび３Ｂの典 型的なＤＳＣサーモグラムで示されたそれぞれの吸熱の同定については、上記を 参照されたい。吸湿性／固相状態安定性実験 試料（約１０ｍｇ）を篩分け（２５０μｍ）した後、下記の温度（T）および 相対湿度（ＲＨ）条件それぞれにおいて最大４週間まで貯蔵した。 １１、７５および９０％ＲＨで３０℃および １１、７５および９０％ＲＨで４０℃、 必要な湿度はデシケーター中で適当な飽和塩溶液を用いて達成される。水分含量 変化の測定は、微量天秤を用いる重量分析によっておよびカール・フィッシャー 滴定（ＫＦＴ）によって行われ、そして化学的および物理的安定性評価は高速液 体クロマトグラフィー（ＨＯＬＣ）およびＤＳＣによって行われた。 ＨＰＬＣ分析は、下記の条件下においてＬＤＣ均一濃度系で行われた。 カラム−ノバパク（Novapak）Ｃ₁₈，５μｍ，１５ｃｍ;移動相−ＰＨ６．０， ６０：４０ｖ／ｖの０．０２Ｍ ＫＨ₂ＰＯ₄（０．５％トリエチルアミン）：メ タノール；検出−ＵＶ（２５４ｎｍ）;流速−１．０ｍｌ／分;注入量−２０μｌ ；移動相中の試料０．１ｍｇ／ｍｌ。 ＫＦＴは、ミツビシ（Mitsubishi）湿分計および各試料約１０ｍｇを用いて行 われた。 表１は、臭化水素酸塩のα形並びに半硫酸塩のαおよびβ形に関して種々のＴ （℃）およびＲＨ（％）条件下において重量変化％で測定された水分変化として 表わされた吸湿性結果を示す。 表１から、臭化水素酸塩のα形は、実験経過中に比較的安定した重量を示した が、低（１１％）ＲＨでの僅かな水分減少は３０℃でも４０℃でも見られること が分かり、そしてこれらの結果は、ＫＦＴ分析によって得られた結果によって確 証された。特に注目に値するのは、その水分含量の変化が、半硫酸塩のβ形、そ して特にα形の両方について４０℃で見られる有意の吸収と比較して、７５％の ＲＨではほとんど見られないことである。更に、半硫酸塩のβ形による水分吸収 は、試料の色がクリーム色から黄色に変化することを伴うが、半硫酸塩のα形は 、β形よりもはるかに速く水を吸収したとしても、付随する変色は起こらなかっ た。前述のように、半硫酸塩のβ形の吸湿性は、α形への多形変換をもたらし、 そして最終的には分解をもたらす。 Ｔ＝４０℃／ＲＨ＝９０％試料の臭化水素酸塩のα形についてのＤＳＣプロフ ィールの変化は明らかではなかったが、ＨＰＬＣ分析は、実験された全条件下に おいてその安定性を確証した。 表２は、塩酸塩のαおよびβ形に関してＴ＝４０℃／ＲＨ＝７５％において重 量変化％で測定された水分変化として表わされた吸湿性結果を示す。 β形は、表２で示された結果と、固相状態不安定性が検出されなかった４週間 でのＫＦＴ分析によって得られた極めて同様の結果との両方に基いて非吸湿性で あると判定された。この実験においてα形について僅か１週間のインキュベーシ ョンしか行われなかったが、それがこの時点でも有意の量の水分を吸収していた こと、およびこの水分吸収が、これらの条件下においてα形のβ形への転移を示 したＤＳＣトレースの変化に関係していたことは明らかである。圧縮実験 試料（２００ｍg）を、ベンチＩＲプレス（グレースビー.スペカク（Grasebｙ Specac）１５．０１１型）を用い、１３ｍｍパンチおよびダイセットを用いて て５トンで１分間圧縮した後、変色および融解の形跡について評価した。追加の 分析（ＤＳＣおよびＨＰＬＣ）は、この圧縮体を乳鉢および乳棒を用いて磨砕し た後に行われた。 臭化水素酸塩のα形について、圧縮または磨砕後の融点または融解のエンタル ピーに関するサーモグラムに対する変化は見られなかった。更に、圧縮時に、試 料外観の変化またはパンチフィルミングが起こらなかった。 前述のように、半硫酸塩のβ形は圧縮時に変色し、そして更に、圧縮時にパン チフィルミングを引き起こすが、塩酸塩のβ形は圧縮中に融解し且つパンチに対 するディスクの粘着を引き起こし、そのような性質は、後者のｍ．ｐ．がかなり 低いことからみて驚くことではない。塩酸塩のα形は圧縮時に融解しなかった。多形変換 ＤＳＣを用いて、臭化水素酸塩および半硫酸塩のβ形のそれぞれのα形への多 形変換も、更には、無水物−水和物転移であると考えられる塩酸塩のα形のその β形への変換も確認した。 臭化水素酸塩のα形の多形転移は、調べられた条件下では見られなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＭ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＭ ＡＣＮ 9454−4Ｃ ＡＣＮ ＡＣＰ 9454−4Ｃ ＡＣＰ ＡＤＱ 9454−4Ｃ ＡＤＱ ＡＥＮ 9454−4Ｃ ＡＥＮ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｖ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マクレー，ロス・ジェームズ イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし），ファイザー・セ ントラル・リサーチ内 (72)発明者 オギルヴィー，ロナルド・ジェームズ イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし），ファイザー・セ ントラル・リサーチ内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） を有する化合物。 ２． ν＝３３７１、３２９３、２７１３、２５２４、１４１９、１３４３、 １３０７、１２６４、１１５１、１０８６、１０２０、１００８、９９９、９２ ２、９００、８０５、７５８、７４０、７２８、６８９、６７２、６５２、６４ ０、５９８、５８１、５７３、５３１、４９８、４６５、４５７、４４３、４２ ８、４２２、４１４および３９９ｃｍ^-1で有意の吸収バンドを示すヌジョールマ ルとしての赤外スペクトルを特徴とする請求項１に記載の結晶性α多形の化合物 。 ３． 主要ピークを９．７、１０．７、１５．９、１６．５、１７．８、１８ ．３、１９．３、１９．８、２０．１、２１．２、２４．４、２５．５、２５． ８、２６．７、２７．６および２９．４°２θで示すグラファイトモノクロメー ター（λ＝０．１５４０５ｎｍ）によってフィルターを通過した銅放射線を用い て得られた粉末Ｘ線回折図形を更に特徴とする請求項１に記載の化合物。 ４． ν＝３２３９、２６７２、２６５６、２６３２、１４０９、１３６６、 １３５１、１３３４、１３０３、１２９３、１１５２、１１３８、１１２２、１ ０９８、１０８６、７９１、７７１、７４６、６８８、６３４、５５７、５２８ 、４８４、４７６、４６９、４６３、４５５、４３２、４２４、４１３および４ ０１ｃｍ^-1で有意の吸収バンドを示すヌジョールマルとしての赤外スペクトルを 特徴とする請求項１に記載の結晶性β多形の化合物。 ５． 主要ピークを１１．０、１７．２、１９．２、２０．１、２１．６、２ ２．６、２３．６および２４．８°２θで示すグラファイトモノクロメーター（ λ＝０．１５４０５ｎｍ）によってフィルターを通過した銅放射線を用いて得 られた粉末ｘ線回折図形を更に特徴とする請求項１に記載の化合物。 ６． 請求項１〜５にいずれか１項に記載の化合物を、薬学的活性希釈剤また は担体と一緒に含む薬剤組成物。 ７． 式（Ｉ）を有する化合物のα多形を含む請求項６に記載の薬剤組成物。 ８． 固体剤形の請求項６および７のどちらかに記載の薬剤組成物。 ９． 医薬品として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合 物または請求項６〜８のいずれか１項に記載の薬剤組成物。 １０．化合物が式（Ｉ）の化合物のα多形であるかまたは薬剤組成物が式（Ｉ ）の化合物のα多形を含む請求項９に記載の使用。 １１．５−ＨＴ₁受容体の選択的アゴニストが必要とされる医学的症状の治療 または予防処置用の医薬品の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載 の化合物または請求項６〜８のいずれか１項に記載の薬剤組成物の使用。 １２．医学的症状が、片頭痛または群発性頭痛、慢性発作性片頭痛若しくは血 管障害に関係した頭痛のような関連症状、或いはうつ病、不安、摂食障害、肥満 、薬物乱用、高血圧症または嘔吐である請求項１１に記載の使用。 １３．化合物が式（Ｉ）の化合物のα多形であるかまたは薬剤組成物が式（Ｉ ）の化合物のα多形を含む請求項１１および１２のどちらか１項に記載の使用。 １４．５−ＨＴ₁受容体の選択的アゴニストが必要とされる医学的症状を治療 するまたは予防するためのヒトの処置方法であって、該ヒトに対して有効量の請 求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または請求項６〜８のいずれか１項に 記載の薬剤組成物を投与することを含む上記方法。 １５．医学的症状が、片頭痛または群発性頭痛、慢性発作性片頭痛若しくは血 管障害に関係した頭痛のような関連症状、或いはうつ病、不安、摂食障害、肥満 、薬物乱用、高血圧症または嘔吐である請求項１４に記載の方法。 １６．化合物が式（I）の化合物のα多形であるかまたは薬剤組成物が式（I） の化合物のα多形を含む請求項１４および１５のどちらか１項に記載の方法。 １７．ν＝３３７１、３２９３、２７１３、２５２４、１４１９、１３４３、 １３０７、１２６４、１１５１、１０８６、１０２０、１００８、９９９、９２ ２、９００、８０５、７５８、７４０、７２８、６８９、６７２、６５２、６４ ０、５９８、５８１、５７３、５３１、４９８、４６５、４５７、４４３、４２ ８、４２２、４１４および３９９ｃｍ^-1で有意の吸収バンドを示すヌジョールマ ルとしての赤外スペクトルを特徴とする式（I） を有する化合物の結晶性α多形の製造方法であって、 （ａ）式（ＩＩ） を有する化合物の第一の適当な溶媒中溶液を臭化水素水溶液によって処理した後 、単離された粗製油を第二の適当な溶媒から結晶化すること； （ｂ）ν＝３２３９、２６７２、２６５６、２６３２、１４０９、１３６６、 １３５１、１３３４、１３０３、１２９３、１１５２、１１３８、１１２２、１ ０９８、１０８６、７９１、７７１、７４６、６８８、６３４、５５７、５２８ 、４８４、４７６、４６９、４６３、４５５、４３２、４２４、４１３および４ ０１ｃｍ^-1で有意の吸収バンドを示すヌジョールマルとしての赤外スペクトルを 特徴とする式（I）を有する化合物の結晶性β多形を適当な溶媒から結晶化した 後、得られた混合物をスラリーにすること；または （ｃ）式（ＩＩ）を有する化合物の適当な溶媒中溶液を臭化水素水溶液によっ て処理した後、反応混合物をスラリーにし、場合により、引続き還流下で加熱し 、冷却し、そして更にスラリーにすること を含む上記方法。 １８．（ａ）第一の適当な溶媒がアセトンであり、第二の適当な溶媒が２−プ ロパノールであり、臭化水素水溶液が４９％ｗ／ｗであり、そしてそれらによる 処理を２０〜２５℃で行い； （ｂ）適当な溶媒が水性アセトンであり；そして （ｃ）適当な溶媒がアセトンであり、臭化水素水溶液が６２％w／ｗであり、 そしてそれらによる処理を０〜５℃で行う請求項１７に記載の方法。 １９．式（Ｉ）を有する化合物の結晶性α多形が、９．７、１０．７、１５． ９、１６．５、１７．８、１８．３、１９．３、１９．８、２０．１、２１．２ 、２４．４、２５．５、２５．８、２６．７、２７．６および２９．４°２θで 主要ピークを示すグラファイトモノクロメーター（λ＝０．１５４０５ｎｍ）に よってフィルターを通過した銅放射線を用いて得られた粉末Ｘ線回折図形を更に 特徴とし、そして式（Ｉ）を有する化合物の結晶性β多形が、１１．０、１７． ２、１９．２、２０．１、２１．６、２２．６、２３．６および２４．８°２θ で主要ピークを示すグラファイトモノクロメーター（λ＝０．１５４０５ｎｍ） によってフィルターを通過した銅放射線を用いて得られた粉末Ｘ線回折図形を更 に特徴とする請求項１７および１８のどちらか１項に記載の方法。 ２０．請求項１７および１９のどちらか１項に記載の式（Ｉ）を有する化合物 の結晶性β多形の製造方法であって、式（ＩＩ）を有する化合物の適当な溶媒中 溶液を臭化水素水溶液によって処理することを含む上記方法。 ２１．適当な溶媒がアセトンまたはテトラヒドロフラン若しくは１，２−ジメ トキシエタンのようなエーテル溶媒であり、臭化水素水溶液が４９％ｗ／ｗであ り、そしてそれらによる処理を０〜１０℃で行う請求項２０に記載の方法。 ２２．適当な溶媒が１，２−ジメトキシエタンである請求項２０および２１の どちらか１項に記載の方法。