CZ287693B6 - Hydrobromide salt of 3-(N-methyl-2(R)pyrrolidinylmethyl)-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1H-indole, process of its preparation, use and pharmaceutical preparation based thereon - Google Patents

Hydrobromide salt of 3-(N-methyl-2(R)pyrrolidinylmethyl)-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1H-indole, process of its preparation, use and pharmaceutical preparation based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ287693B6
CZ287693B6 CZ1997563A CZ56397A CZ287693B6 CZ 287693 B6 CZ287693 B6 CZ 287693B6 CZ 1997563 A CZ1997563 A CZ 1997563A CZ 56397 A CZ56397 A CZ 56397A CZ 287693 B6 CZ287693 B6 CZ 287693B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrobromide salt
formula
salt
crystalline
compound
Prior art date
Application number
CZ1997563A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ56397A3 (cs
Inventor
Valerie Denise Harding
Ross James Macrae
Ronald James Ogilvie
Original Assignee
Pfizer Res And Dev Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10760474&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ287693(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Res And Dev Company filed Critical Pfizer Res And Dev Company
Publication of CZ56397A3 publication Critical patent/CZ56397A3/cs
Publication of CZ287693B6 publication Critical patent/CZ287693B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Reciprocating, Oscillating Or Vibrating Motors (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká hydrobromidové soli 3-(N-methyl-2(R)pyrrolidinylmethyl)-5-(2-fenylsulfonylethyl)-lH-indolu. Zejména se vynález týká polymorfní formy, dále označované jako aforma, hydrobromidové soli uvedené výše. Dále se vynález týká intermediámí polymorfní formy, zde označované jako β-forma, výše uvedené hydrobromidové soli, způsobu výroby α-a βformy, farmaceutických prostředků, které obsahují α-formu a použití α-formy v lékařství pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktické léčení chorobných stavů, u nichž je indikován selektivní agonista 5-HTi receptoru.
Dosavadní stav techniky
WO-A-92/06973 se týká řady 3,5-disubstituovaných indolů a jejich farmaceuticky vhodných solí, které jsou užitečné při léčbě migrény a jiných poruch. Jako příklady solí, které tyto sloučeniny tvoří, jsou zde uvedeny hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty nebo bisulfáty, fosfáty nebo kyselé fosfáty, acetáty, laktáty, citráty nebo kyselé citráty, tartráty nebo bitartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty. Výše uvedená přihláška se týká zejména 3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5(2-fenylsulfonylethyl)-lH-indolu a jeho hemisukcinátové soli, která je charakterizována jako nekrystalická pěna. Další studie potvrdily, že tato sůl není vhodná pro farmaceutické přípravky, poněvadž mnohé pokusy získat tuto sůl ve formě, která by měla vlastnosti požadované pro farmaceutické prostředky, byly neúspěšné.
Vznikla tedy potřeba nalézt farmaceuticky vhodnou sůl 3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)5-(2-fenylsulfonylethyl)-lH-indolu, kterou by bylo možno zpracovávat na stabilní a účinné farmaceutické prostředky, zvláště pevné a lisovatelné dávkovači formy. Právě tohoto problému se týká předložený vynález. Jako takové dávkovači formy je možno uvést tablety pro orální podávání s běžným uvolňováním, tablety s řízeným uvolňováním (matrice), rychlorozpustné tablety (například lyofilizované), sublinguální tablety, tablety pro bukální podávání, kapsle s práškovou nebo granulovanou náplní pro orální podávání, prášky pro rekonstituci suspenzí, vícečásticové systémy plněné do kapslí nebo lisované do tablet s běžným nebo řízeným uvolňováním, pastilky, dražé, čípky, pesary, pevné implantáty, lyofilní zátky, nanočástice a mikročástice a prášky pro suspenze a nasální podávání a suché inhalační systémy.
Důležitým kritériem, které má být splněno, je mj., aby zvolená sůl byla krystalická s vhodnou teplotou tání, nehygroskopická, lisovatelná a aby byla stabilní v pevném stavu, a zároveň měla přijatelnou rozpustnost a chování při rozpouštění.
Tento úkol byl vyřešen překvapivým vyvinutím nové α-formy hydrobromidové soli vzorce I, která vyhovuje výše uvedeným požadavkům a výborně se tedy hodí pro výrobu farmaceutických prostředků v pevné dávkovači formě, zvláště pro orální, bukální a sublinguální podávání.
Prvním stupněm, kterým by se přiblížilo vyřešení tohoto úkolu, bylo nalézt adiční sůl báze, 3(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(2-fenylsulfonylethyl)-lH-indolu, s kyselinou, která by byla nejen krystalická, ale která by zároveň vykazovala dostatečně vysokou teplotou tání (nad 130 °C), aby byla schopna snést farmaceutické zpracování při výrobě a kompaktování pevných dávkovačích forem.
Byly učiněny pokusy získat vhodnou formu následujících solí: hydrochloridu, hydrobromidu, hemisulfátu, bisulfátu, nitrátu, kyselého fosfátu, fosfátu, methansulfonátu, benzensulfonátu, p
-1 CZ 287693 B6 toluensulfonátu, (+)-kafrsulfonátu, acetátu, benzoátu, citrátu, hemifumarátu, fumarátu, hemimaleátu, maleátu, hemisukcinátu, sukcinátu, hemi-L-tartrátu, L-tartrátu, hemi-D-tartrátu, D-tartrátu, L-laktátu, (R)-(-)-mandelátu, hippurátu, hemiftalátu, ftalátu a hemitereftalátu.
Z těchto třiceti možných solí byly možno pouze čtyři, konkrétně hemisulfát, hydrochlorid, hydrobromid a benzensulfonát, získat ve formě krystalické pevné látky. Zbývající soli byly získány ve formě nekrystalické látky, látky s nízkou nebo neostrou teplotou tání, lepivé látky, gumy, skla, pěny, pryskyřice nebo oleje. Kromě toho jedna ze čtyř krystalických solí, benzensulfonát, vykazoval nedostatečně vysokou teplotu tání, 74 až 75 °C. Podrobnějším studiím byly tedy podrobeny pouze hemisulfát, hydrochlorid a hydrobromid.
Hemisulfátová sůl
Hemisulfátová sůl, která byla izolována jako první (má teplotu tání 145 až 147 °C), označovaná jako β-forma, při zkoušce diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) nevykazuje čistý jediný endoterm tání, ale spíše komplexní stopu příznačnou pro polymorfní přeměnu. Tato β-forma je však při relativní vlhkosti nad 50 % velmi hygroskopická a za určitých podmínek může sorpce vody vyvolat polymorfní konverzi na alternativní formu označovanou jako α-forma (s teplotou tání 185 °C) nebo dokonce degradaci. Kromě toho, u β-formy při lisování dochází ke změně barvy a tato látka také při tabletování zanechává na lisovníku tenký film a je tedy z různých důvodů, vzhledem ke svým fyzikálně-chemickým vlastnostem, nevhodná pro vývoj pevných dávkovačích forem.
Ačkoliv α-forma hemisulfátové soli nevykazuje nestabilitu v pevném skupenství spojenou se sorpcí vody, je extrémně hygroskopická, a tedy rovněž nevhodná pro další vývoj vzhledem k obtížím s proměnlivými tokovými vlastnostmi a nestálosti vlastní látky i dávkovači formy, které znemožňují mj. přesné stanovení farmaceutické účinnosti.
Hydrochloridová sůl
V závislosti na rozpouštědle použitém jako médium pro reakci a krystalizaci je možno získat některou ze dvou forem hydrochloridové soli. Jako první žních byla izolována a charakterizována forma označovaná jako β-forma o teplotě tání 125 až 129 °C (která vykazuje při DSC široký endoterm při 135 °C při rychlosti snímání 20 °C/min, ale žádné zjevné dehydratační endotermy). Karl-Fischerovou titrací (TFT) byl u této formy zjištěn obsah vody 4,42% (1,08 mol). Třebaže studie hygroskopicity u β-formy neodhalily žádnou nestálost v pevném stavu, byla tato forma vyloučena z dalšího výzkumu kvůli svému chování během lisovacích studií. Při těchto studiích bylo zjištěno, že taje a lepí lisovníky k lisovnici. To ukazuje na opodstatněnost požadavku na vyšší teplotu tání použité pevné látky.
Alternativní hydrochloridová sůl, označovaná jako α-forma, vykazuje při DSC (rychlost snímání 20 °C/min) hlavní ostrý endoterm při 165 °C. Při stanovení profilu hygroskopicity této látky se po 7 dnech při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 % zjistilo, že na rozdíl od β-formy, a-forma zadržuje významné množství vody. Bylo zjištěno, že tato sorpce vody je spojena se změnou DSC stopy, která ukazuje, že alespoň za těchto podmínek vlhkosti bezvodá α-forma přejde na hydratovanou β-formu. Farmaceutický výzkum α-formy je tedy vlivem její fyzikální nestálosti také vyloučen.
Hydrobromidová sůl
Hydrobromidová sůl je rovněž izolovatelná ve dvou formách, a to v závislosti na použitých preparativních podmínkách. Nízkotající forma, označovaná jako β-forma, nebyla shledána jako schůdná možnost pro vývoj pevné dávkovači formy, když při pokusech zlepšit její kvalitu prodělala polymorfní konverzi na formu o vyšší teplotě tání, označovanou jako a-forma.
-2CZ 287693 B6
Naproti tomu u nové α-formy hydrobromidové soli vzorce I byla neočekávaně zjištěna unikátní kombinace vlastností, které umožňují efektivní vývoj pevných dávkovačích forem. Jako tyto vlastnosti je možno uvést krystalinitu, dostatečně vysokou teplotu tání, nehygroskopičnost, stálost v pevném stavu, lisovatelnost a absenci polymorfní konverze spolu s uspokojivým profilem rozpustnosti a rychlosti rozpouštění.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je hydrobromidová sůl 3-(N-methyl-2(R)pyrrolidinylmethyl)-5-(2fenylsulfonylethyl)-lH-indolu vzorce I
Předmětem vynálezu je zejména výše uvedená hydrobromidová sůl, která je v krystalické α-polymorfní formě jež vykazuje v nujolové suspenzi infračervené spektrum obsahující signifikantní absorpční pásy při v - 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498,465, 457, 443,428,422, 414 a 399 cm-1.
Hydrobromidová sůl podle předchozího odstavce s výhodou dále vykazuje práškový rentgenový difrakční obrazec, získaný za použití měděného záření přefiltrovaného grafitovým monochromátorem (lambda = 0,15405 nm), který obsahuje hlavní píky při 9,7, 10,7, 15,9, 16,5, 17,8, 18,3, 19,3, 19,8,20,1,21,2, 24,4,25,5,25,8, 26,7,27,6 a 29,4 stupně 2 théta.
Tato α-forma vykazuje dále při diferenční skanovací kalorimetrii DSC ostrý endotherm při 176,5 °C (XI = 151,600 °C, X2 = 186,066 °C, pík 176,523 °C, plocha 405,576 mJ, deltaH = 80,519 J/g, výška = 25,249 mW; médium = dusík; navážka vzorku = 5,037 mg; Perkin-Elmer 7 Seriál Thermal Analysis Systém) při rychlosti snímání 20 °C/min.
Dále je předmětem vynálezu je také výše uvedená hydrobromidová sůl, která je v krystalické β-polymorfní formě jež vykazuje v nujolové suspenzi infračervené spektrum obsahující signifikantní absorpční pásy při v = 3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 a 401 cnT1.
Hydrobromidová sůl podle předchozího odstavce s výhodou dále vykazuje práškový rentgenový difrakční obrazec, získaný za použití měděného záření přefiltrovaného grafitovým monochromátorem (lambda = 0,15405 nm), který obsahuje hlavní píky při 11,0, 17,2, 19,2, 20,1, 21,6,22,6,23,6 a 24,8 stupně 2 théta.
Tato β-forma vykazuje dále při diferenční skanovací kalorimetrii DSC ostrý endotherm při 154,8 °C (XI = 138,666 °C, X2 = 165,400 °C, pík 154,771 °C, plocha 340,617 mJ, deltaH = 68,110 J/g, výška = 19,220 mW, začátek = 149,531; médium = dusík; navážka vzorku = 5,001 mg; Perkin-Elmer 7 Series Thermal Analysis Systém) při rychlosti snímání 20 °C/min.
β-Formy hydrobromidové soli vzorce I je možno použít jako meziproduktu pro výrobu a-formy.
-3CZ 287693 B6
Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje hydrobromidovou sůl v krystalické α-polymorfní formě, jež je definována výše, spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem. Tento farmaceutický prostředek má s výhodou 5 podobu pevné dávkovači formy.
Předmětem vynálezu je také hydrobromidová sůl v krystalické α-polymorfní formě, jež je definována výše, pro použití jako léčivo a použití této látky pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktické léčení chorobných stavů, u nichž je indikován selektivní agonista 5-HTi receptoru. 10 Takovým chorobným stavem je například migréna a související choroby, jako jsou histaminová cefalalgie, chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy spojené s vaskulámími chorobami nebo deprese, úzkost, poruchy chuti k jídlu, obezita, narkomanie, hypertense nebo emese.
Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby hydrobromidové soli v krystalické 15 α-polymorfní formě, jež je definována výše, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) na roztok sloučeniny vzorce II
(II) v acetonu působí při teplotě 20 až 25 °C vodným roztokem bromovodíku o koncentraci 49 % hmotnostních a potom se izolovaný surový olejovitý produkt nechá vykrystalovat z 2-propanolu; nebo
b) hydrobromidová sůl podle nároku 4 nebo 5 nechá vykrystalovat z vodného acetonu a poté se výsledná směs suspenduje.
Alternativně je předmětem vynálezu také způsob výroby hydrobromidové soli v krystalické α-polymorfní formě, jež je definována výše, jehož podstata spočívá v tom, že se na roztok 30 sloučeniny vzorce II v acetonu působí při teplotě 0 až 5 °C vodným roztokem bromovodíku o koncentraci 62 % hmotnostních a potom se reakční směs suspenduje a popřípadě zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a znovu suspenduje.
Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby hydrobromidové soli v krystalické β-polymorfní formě, jež je definována výše, jehož podstata spočívá v tom, že se na roztok sloučeniny vzorce II v acetonu nebo etherovém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan působí při teplotě 0 až 10 °C vodným roztokem bromovodíku o koncentraci 49 % hmotnostních. Jako etherového rozpouštědla se s výhodou používá 1,2-dimethoxyethanu.
Způsoby výroby α-formy sloučeniny vzorce I podle vynálezu jsou podrobněji popsány dále:
A)
Roztok 3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(2-fenylsulfonylethyl)-lH-indolu ve vhod45 ném rozpouštědle, přednostně acetonu, se při teplotě místnosti smísí s vodným roztokem bromovodíku. Izolovaný surový olej se překrystaluje z vhodného rozpouštědla, přednostně 2-propanolu. Získá se α-forma požadované hydrobromidové soli.
-4CZ 287693 B6
B)
Roztok 3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(2-fenylsulfonylethyl)-l H-indolu ve vhodném rozpouštědle, přednostně acetonu nebo etheru, jako tetrahydrofuranu nebo 1,2-dimethoxyethanu, výhodněji v 1,2-dimethoxyethanu, se při 0 až 10 °C smísí svodným roztokem bromovodíku. Získá se β-forma požadované hydrobromidové soli.
Získaná β-forma se překrystaluje z vhodného rozpouštědla, přednostně vodného acetonu a výsledná směs se suspenduje. Získá se požadovaná a-forma.
C)
Roztok 3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(2-fenylsulfonylethyl)-l H-indolu ve vhodném rozpouštědle, přednostně acetonu, se při 0 až 55 °C smísí s vodným roztokem bromovodíku. Reakční směs suspenduje a popřípadě zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a dále suspenduje. Získá se požadovaná a-forma.
Jak bylo uvedeno výše, WO-A-92/06973 popisuje 3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5(2-fenylsulfonylethyl)-lH-indol a jeho farmaceuticky vhodné soli pro léčbu migrény a jiných chorob (tato citace je zde uvedena náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto popisu).Předkládaný vynález se tedy rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují α-formu hydrobromidové soli této sloučeniny, použití této a-formy jako léčiva a pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčbu migrény a jiných poruch. Vynález se rovněž týká léčby migrény a jiných poruch u savců za použití této a-formy.
In vitro hodnocení účinnosti a-formy, jakožto agonisty periferních receptorů 5-HT], se může provést zkoušením rozsahu, v jakém simuluje sumatriptan při kontrakci proužku izolované safénové vény psa [P.P.A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1123 (1988)]. Tento účinek může být blokován methiothepinem, což je známý antagonista 5-HT. Je známo, že sumatriptan je užitečný při léčbě migrény a poskytuje u anestetizovaného psa selektivní zvýšení karotidové vaskulámí resistence, jehož důsledkem je pokles karotidového arteriálního krevního toku. Bylo postulováno [W. Feniuk et al., Br. J. Pharmacol. 96, 83 (1989)], že tento efekt je základem jeho účinnosti.
Centrální 5-HT! agonistická účinnost α-formy se může měřit in vitro zkouškou vazby k receptorů, která je popsána pro receptor 5-HT]A za použití krysího kortexu, jako receptorového zdroje a [3H]-8-OH-DPAT, jako radioligandu [D. Hoyer et al., Eur. J. Pharm., sv. 118, 13 (1985)] a pro receptor 5-HT1D za použití hovězí oháňky, jako receptorového zdroje a [3H]-5-HT, jako radioligandu [R. E. Heuring a S. J. Peroutka, J. Neurosciepce, sv. 7, 894 (1987)].
α-Formu hydrobromidové soli vzorce I je možno při léčení podávat samotnou, ale obvykle se podává ve směsi s farmaceuticky vhodnými excipienty, včetně kluzných činidel, desintegračních činidel a lubrikantů, které se volí podle zamýšlené cesty podávání v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Zejména je možno ji podávat orálně ve formě tablet, dražé nebo pastilek, které obsahují takové excipienty, jako je škrob nebo laktosa, nebo ve formě kapslí, ovulí nebo implantátů, v nichž je tato α-forma obsažena samotná nebo ve směsi s excipienty. Pro bukální a sublinguální podávání se může použít tablet, dražé nebo pastilek, které se vyrábějí konvenčními způsoby.
Při orálním, bukálním a sublinguálním podávání pacientům leží denní dávka α-formy soli vzorce I v rozmezí od 0,01 mg do 20 mg/kg, přičemž tato dávka se může podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek. Tablety nebo kapsle budou tedy obsahovat 0,55 mg až 0,5 g účinné sloučeniny pro podávání jedné, dvou nebo více tablet najednou. Skutečné dávkování stanoví v každém konkrétním příkladě lékař pro dosažení optimálních výsledků u konkrétního
-5CZ 287693 B6 pacienta. Skutečně zvolené dávkování se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno jako příklad vhodný pro průměrný případ a je samozřejmé, že se budou vyskytovat případy, kdy bude vhodnější použít zvýšeného nebo sníženého dávkování. Všechny takové úpravy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Předmětem vynálezu je tedy také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje α-formu sloučeniny vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Předmětem vynálezu je dále α-forma sloučeniny vzorce I nebo farmaceutický prostředek obsahující tuto látku pro použití jako léčivo.
Dále je předmětem vynálezu použití α-formy sloučeniny vzorce I nebo farmaceutického prostředku obsahujícího tuto α-formu pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktickou léčbu migrény a souvisejících chorob, jako jsou histaminová cefalalgie, chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy spojené s vaskulámími chorobami nebo deprese, úzkosti, poruch chuti k jídlu, obezity, narkomanie, hypertense nebo emese a také pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktickou léčbu stavů, při nichž je indikován selektivní agonista receptoru 5-HTb
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob kurativní nebo profylaktické léčby migrény a souvisejících chorob, jako jsou histaminová cefalalgie, chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy spojené s vaskulámími chorobami nebo deprese, úzkosti, poruch chuti k jídlu, obezity, narkomanie, hypertense nebo emese u člověka a také způsobu léčby stavů člověka, při nichž je preventivně nebo kurativně indikován selektivní agonista receptoru 5-HT], jehož podstata spočívá v tom, že se humánnímu pacientovi podává účinné množství a-formy sloučeniny vzorce I nebo farmaceutického prostředku obsahujícího tuto a-formu.
Přehled obr, na výkresech
Na obr. IA je znázorněno infračervené spektrum α-formy hydrobromidové soli sloučeniny vzorce I v nujolové suspenzi na kotoučku z chloridu sodného za použití vzduchu jako referenčního vzorku (v = 4000 až 400 cm-1).
Na obr. 1B je znázorněno infračervené spektrum β-formy hydrobromidové soli sloučeniny vzorce I v nujolové suspenzi na kotoučku z chloridu sodného za použití vzduchu jako referenčního vzorku (v = 4000 až 400 cm-1).
Na obr. 2A je zobrazen práškový rentgenový difrakční obrazec (PXRD) a-formy hydrobromidové soli sloučeniny vzorce I.
Na obr. 2B je zobrazen práškový rentgenový difrakční obrazec (PXRD) β-formy hydrobromidové soli sloučeniny vzorce I.
Na obr. 3A je znázorněn termogram α-formy hydrobromidové soli sloučeniny vzorce I získaný pomocí diferenční skanovací kalorimetrie (DSC).
Na obr. 3B je znázorněn termogram β-formy hydrobromidové soli sloučeniny vzorce I získaný pomocí diferenční skanovací kalorimetrie (DSC).
Způsob výroby alfa-formy hydrobromidové soli vzorce I a farmaceutické prostředky na její báze jsou blíže objasněny v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. V těchto příkladech se pod pojmem „teplota místnosti“ rozumí teplota 20 až 25 °C.
-6CZ 287693 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 α-Forma hydrobromidu 3-(N-methyl-2(R)pynOlidinylmethyl)-5-(2-fenylsulfonylethyl)-l Hindolu
49% (hmotnostně) kyselina bromovodíková (432 mg, 0,3 ml, 2,6 mmol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku 3-(N-methyl-2(R)pyrrolidinylmethyl)-5-(2-feny]sulfonylethyl)lH-indolu (1,0 g, 2,6 mmol) v acetonu (10 ml). Po 15 minutách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Ze žlutého kapalného zbytku se azeotropickou destilací s 2-propanolem odstraní zbytková voda. Kalný nažloutlý olejovitý zbytek (1,55 g) se trituruje s etherem a poté rozpustí v horkém 2-propanolu (25 ml). Vzniklý roztok se ochladí, přefiltruje a odfiltrovaná látka se promyje 2-propanolem a za vakua vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,13 g) ve formě světle žluté krystalické pevné látky o teplotě tání 165 až 170 °C.
Analýza pro C22H26N2O2S.HBr:
vypočteno: C 57,02, H 5,87, N 6,04 % nalezeno: C 56,67, H 5,78, N 5,82 %
Příklad 2 α-Forma hydrobromidu 3-(N-methyl-2(R)pyrrolidinylmethyl)-5-(2-fenylsulfonylethyl)-l Hindolu β-Forma hydrobromidu 3-(N-methyl-2(R)pyrrolidinylmethyl)-5-(2-fenylsulfonylethyl)-lHindolu
49% (hmotnostně) kyselina bromovodíková (27,86 ml, 0,25 mol) se během 1 hodiny při teplotě asi 5 °C přidá k míchanému roztoku 3-(N-methyl-2(R)pyrrolidinylmethyl)-5-(2fenylsulfonylethyl)-lH-indolu (92,86 g, 0,24 mol) v 1,2-dimethoxyethanu (2,08 litru). Chladicí lázeň se odstaví, výsledná suspenze se za míchání při teplotě místnosti nechá 18 hodin granulovat a přefiltruje. Filtrační koláč se promyje 1,2-dimethoxyethanem a vysuší za vakua. Získá se požadovaný produkt (97,9 g) ve formě pevné látky o teplotě tání 150 až 151 °C.
Analýza pro C22H26N2O2S.HBr:
vypočteno: C 57,02, H 5,87, N 6,04 % nalezeno: C 67,77, H 5,87, N 5,85 %
Míchaná směs produktu získaného podle předchozího odstavce (20 g), acetonu (140 ml) a vody (6 ml) se zahřívá ke zpětnému toku, dokud β-forma zcela nepřejde do roztoku. Vzniklý roztok se poté ochladí na teplotu místnosti a hodinu míchá. K výsledné suspenzi se přidá aceton (460 ml). Po 1 hodině se suspenze ochladí na 0 až 5 °C a v míchání se pokračuje, takže celková doba míchání je 18 hodin. Filtrací se shromáždí bezbarvá krystalická pevná látka, která se promyje acetonem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (13,22 g), která je identická se sloučeninou získanou podle příkladu 1.
-7CZ 287693 B6
Příklad 3 α-Forma hydrobromidu 3-fN-methyl-2(R)pyrrolidinylmethyl)-5-(2-fenylsulfonylethyl)-l Hindolu
62% (hmotnostně) kyselina bromovodíková (1,706 g, 13,07 mmol) se během 1 hodiny při teplotě 0 až 5 °C přidá k míchanému roztoku 3-(N-methyl-2(R)pyrrolidinylmethyl)-5-(2fenylsulfonylethyl)-lH-indolu (5,0 g, 13,07 mmol) v acetonu (112 ml). Reakční směs se 3 hodiny suspenduje při 0 až 5 °C, 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 0 až 5 °C, při této teplotě suspenduje další 1 hodinu a přefiltruje. Filtrační koláč se promyje acetonem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,18 g), která je identická se sloučeninou získanou podle příkladu 1.
V příkladech 4 až 6 se pod pojmem „účinná složka“ rozumí α-forma hydrobromidové soli vzorce I.
Příklad 4
Tablety pro orální podávání
A) Přímé lisování
mg/tableta g/50 g směsi
Účinná složka 12,12 6,06
Mikrokrystalická celulosa PhEur 25,00 12,50
Laktosa PhEur 60,88 30,44
Sodná sůl kroskarmelosy NF 1,00 0,50
Stearan hořečnatý PhEur 1,00 0,50
Účinná složka se prošije a smíchá s dalšími složkami. Výsledná směs se lisuje na tablety za použití rotačního tabletovacího lisu (Manesty Betapress) vybaveného 6 mm normálními konkávními lisovníky. Získané tablety je možno potahovat za použití vhodné povlakotvomé hmoty.
B) Granulace za vlhka
m/tableta g/50 g směsi
Účinná složka 1,21 0,76
Laktosa PhEur 56,03 35,03
Kukuřičný škrob PhEur 18,68 11,67
Polyvinylpyrrol idon (roztok o koncentraci 20 g/litr) 1,60 1,00
Koloidní bezvodý oxid křemičitý PhEur 0,08 0,05
Sodná sůl kroskarmelosy NF 1,60 1,00
Stearan hořečnatý PhEur 0,80 0,50
Polyvinylpyrrolidon se rozpouští v purifikované vodě až do dosažení vhodné koncentrace. Účinná složka se prošije a smíchá s ostatními složkami kromě stearanu hořečnatého. Ke směsi se přidá vhodný objem roztoku polyvinylpyrrolidonu a prášek se granuluje. Poté se granule vysuší, prošijí a smíchají se stearanem hořečnatým. Granule se lisují na tablety, přičemž se použije lisovníku o vhodném průměru.
-8CZ 287693 B6
Tablety o jiné síle se vyrobí tak, že se změní poměr účinné složky k excipientům nebo se změní hmotnost lisované tablety za použití vhodných lisovníků.
Příklad 5
Kapsle
mg/kapsle
Účinná složka 18,18
Laktosa PhEur 208,89
Kukuřičný škrob PhEur 69,63
Koloidní bezvodý oxid křemičitý PhEur 0,30
Stearan hořečnatý PhEur 3,00
Celková hmotnost náplně 300,00
Účinná složka se prošije a smíchá s ostatními složkami. Vzniklou směsí se za použití vhodného strojního zařízení plní tvrdé želatinové kapsle o velikosti č. 2. Jiné dávky je možno vyrobit tak, že se použije náplně o jiné hmotnosti a - je-li to potřebné - také jiné velikosti kapsle.
Příklad 6
Sublinguální tablety
mg/tableta g/50 g směsi
Účinná složka 1,2 0,750
Laktosa PhEur 25,0 15,625
Kukuřičný škrob PhEur 25,0 15,625
Mannitol PhEur 25,0 15,625
Sodná sůl kroskarmelosy NF 3,0 1,875
Stearan hořečnatý PhEur 0,8 0,500
Účinná složka se prošije přes vhodné síto a smíchá s excipienty. Vzniklá směs se lisuje za použití vhodných lisovníků. Tablety o jiné síle se vyrobí tak, že se změní poměr účinné složky k excipientům nebo se změní hmotnost lisované tablety, přičemž se použije vhodných lisovníků.
Charakterizace a- a β-formy hydrobromidové soli sloučeniny vzorce I analýzou IR, PXRD aDSC
a) Infračervená spektroskopie (IR)
Infračervená spektra různých forem se stanoví v nujolové suspenzi za použití vlnočtu (v) v rozmezí 4000 až 400 cm'1 pomocí spektrometru Nicolet 800 FT-IR. Získané hodnoty jsou uvedeny na obr. 1A a IB. Identifikace vlnočtu v signifikantních absorpčních pásů je popsána výše.
b) Práškový rentgenový difrakční obrazec (PXRD)
Práškové rentgenové difrakční obrazce se získají za použití difraktometru Siemens D500, který se provozuje při napětí 40 kV a proudové intenzitě 30 mA. V tomto difraktometru se používá měděného záření filtrovaného grafitovým monochromátorem (lambda = 0,15405 nm) a scintilačního počítače, jako detektoru. U každé formy se zaznamená intenzita svazku, jakožto funkce úhlu 2 théta v rozsahu 2 théta 2° až 45° za použití stupňovitého snímání,
-9CZ 287693 B6 šestisekundového počítání a stupňovitých intervalů 2 théta 0,03°. Pro každou formu jsou hlavní píky (stupně 2 théta) pozorované v obrazcích uvedeny na obr. 2A a 2B; jejich identifikace je uvedena výše.
c) Diferenční skanovací kalorimetrie (DSC)
Vzorky (asi 5 mg) různých forem se analyzují za použití tepelného analyzátoru Perkin-Elmer 7 Series při rychlosti snímání 20 °C/min. Reprezentativní DSC thermogramy jsou znázorněny na obr. 3 A a 3B; identifikace jednotlivých endotermů je uvedena výše.
Studie hygroskopicity a stability v pevném stavu
Vzorky (asi 10 mg) se prošijí přes síto o velikosti oka 250 pm a po dobu 4 týdnů skladují vždy za následujících podmínek (teplota = T, relativní vlhkost = RH):
°C při II, RH 75 a 90 % a °C při II, RH 75 a 90 %, přičemž požadované vlhkosti se dosáhne za použití exsikátoru s vhodným nasyceným solným roztokem. Změny obsahu vody se stanoví gravimetrickou analýzou za použití mikrovah a Karl Fischerovy titrace (KFT). Chemická a fyzikální stabilita se hodnotí pomocí vysoceúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) a DSC.
Analýza pomocí HPLC se provádí na LDC isokratickém systému za následujících podmínek:
kolona: Novapak Cjg, 5 pm, 15 cm mobilní fáze: pH 6,0, směs 0,02M dihydrogenfosforečnanu draselného (0,5% triethylamin) a methanolu v poměru 60 : 40 (objemově) detekce: UV (254 nm) průtoková rychlost: 1,0 ml/min vstřikovaný objem: 20 pl vzorek: 0,1 mg/ml mobilní fáze
KFT se provádí za použití Mitsubishiho vlhkoměru vždy na asi 10 mg vzorku.
V tabulce 1 jsou uvedeny výsledky studie hygroskopicity pro α-formu hydrobromidové soli a a- a β-formu hemisulfátové soli, vyjádřené jako změna vlhkosti stanovená jako změna hmotnosti v procentech za různých podmínek [teplota T (°C) a relativní vlhkost RH (%)].
Tabulka 1
Forma soli Teplota (°C)/ relativní vlhkost (%) Týden
1 2 3 4
a-HBr 30/11 -0,45 -0,51 +0,20 +0,09
30/75 +0,08 +0,01 +0,17 +0,25
30/90 +0,53 +0,46 +0,50 +0,49
40/11 -0,48 +0,58 -0,51 -0,49
40/75 +0,06 +0,23 0,00 +0,11
40/90 +0,87 +1,27 +1,16 +1,23
p-l/2H2SO4 40/75 +1,33 +3,79 +3,38 +1,69
a-l/2H2SO4 40/75 +6,0 +4,85 +5,46 +4,04
-10CZ 287693 B6
Jak je patrné z tabulky 1, α-forma hydrobromidové soli vykazuje relativně stabilní hmotnost v průběhu celé studie s nepatrnými ztrátami vlhkosti při nízké (11%) relativní vlhkosti, a to při měření jak při 30 °C, tak při 40 °C. Tyto výsledky byly potvrzeny Karl Fischerovou titrační analýzou. Zvláště pozoruhodná je malá změna obsahu vody u α-formy zjištěná při relativní vlhkosti 75 % ve srovnání jak s β-formou, tak zvláště s α-formou hemisulfátové soli, které při 40 °C významně zadržují vodu. U β-formy hemisulfátové soli je kromě toho absorpce vody doprovázena změnou barvy vzorku, z krémové na žlutou; ačkoliv α-forma hemisulfátové soli absorbuje vodu ještě rychleji než β-forma, není tento proces doprovázen žádnými změnami barvy. Jak již bylo uvedeno výše, hygroskopičnost β-formy hemisulfátové soli vede k polymorfní konverzi na α-formu a nakonec k degradaci.
U vzorků α-formy hydrobromidové soli nebyly při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 90 % zjištěny žádné změny DSC profilu a analýzou HPLC byla potvrzena její stabilita za všech podmínek studie.
V tabulce 2 jsou uvedeny výsledky studie hygroskopicity pro a- a β-formu hydrochloridové soli, vyjádřené jako změna vlhkosti stanovená jako % změny hmotnosti při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 %.
Tabulka 2 [teplota = 40 °C, relativní vlhkost = 75 %]
Forma soli Den 5 Týden 1 Týden 2 Týden 3 Týden 4
β-HCl n* 0 0,27 +0,23 +0,19
a-HCl +0,56 +0,79 n n n
*n = nestanoveno β-Forma hydrochloridové soli je charakterizována jako nehygroskopická na základě výsledků uvedených v tabulce 2 a blízce srovnatelných výsledků získaných při analýze Karl-Fischerovou titrací v týdnu 4. Nebyla zjištěna žádná nestabilita v pevném stavu. Přestože α-forma byla při této studii inkubována jen po dobu jednoho týdne, je zřejmé, že pohltila značné množství vlhkosti i za tuto dobu, přičemž absorpce vody byla spojena se změnami stopy DSC, na základě kterých lze usuzovat, že za těchto podmínek došlo k transformaci α-formy na β-formu.
Lisovací studie
Lisování vzorků o hmotnosti 200 mg se provádí za použití stolního lisu IR (Graseby Specac Model 15.011) za použití 13 mm lisovníku (5 tun, 1 minuta). Po této době se hodnotí barevná změna a známky tání. Další analýzy (DSC a HPLC) se provádějí po rozdrcení výlisku v třecí misce.
V případě α-formy hydrobromidové soli se po lisování ani rozmělňování nezjistí v termogramu žádné změny ukazující na teplotu tání nebo entalpii tavení. Kromě toho nedojde k žádným změnám vzhledu vzorku a ke špinění lisovníku ulpělým filmem.
Jak již bylo uvedeno výše, β-forma hemisulfátové soli prodělává při lisování barevnou změnu a také vytváří při lisování na lisovníku film, zatímco β-forma hydrochloridové soli během lisování taje a lepí lisovníky k lisovnici. Toto chování β-formy hydrochloridové soli není překvapující, vezme-li se v úvahu podstatně nižší teplota tání této látky. a-Forma hydrochloridové soli při lisování netaje.
-11 CZ 287693 B6
Polymorfní konverze
Za použití DSC byla zjištěna polymorfní konverze β-formy hydrobromidu a hemisulfátu na odpovídající α-formu, jakož i konverze α-formy hydrochloridové soli na odpovídající β-formu, 5 o níž se předpokládá že představuje přechod anhydrátu na hydrát.
Za podmínek této zkoušky není pozorována polymorfní konverze α-formy hydrobromidové soli.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    15 1. Hydrobromidová sůl 3-(N-methyl-2(R)pyrrolidinylmethyl)-5-(2-fenylsulfonylethyl)-lHindolu vzorce I
    20 2. Hydrobromidová sůl podle nároku 1, která je v krystalické a-polymorfní formě jež vykazuje v nujolové suspenzi infračervené spektrum obsahující signifikantní absorpční pásy při v = 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531,498, 465,457,443, 428, 422,414 a 399 cm-1.
    25 3. Hydrobromidová sůl podle nároku 2, jež dále vykazuje práškový rentgenový difrakční obrazec, získaný za použití měděného záření přefiltrovaného grafitovým monochromátorem (lambda = 0,15405 nm), obsahující hlavní píky při 9,7, 10,7, 15,9, 16,5, 17,8, 18,3, 19,3, 19,8, 20,1,21,2,24,4, 25,5,25,8, 26,7,27,6 a 29,4 stupně 2 théta.
    30 4. Hydrobromidová sůl podle nároku 1, která je v krystalické β-polymorfní formě jež vykazuje v nujolové suspenzi infračervené spektrum obsahující signifikantní absorpční pásy při v = 3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334, 1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476,469, 463,455,432, 424, 413 a 401 cm-'.
    35 5. Hydrobromidová sůl podle nároku 4, jež dále vykazuje práškový rentgenový difrakční obrazec, získaný za použití měděného záření přefiltrovaného grafitovým monochromátorem (lambda = 0,15405 nm), obsahující hlavní píky při 11,0, 17,2, 19,2, 20,1, 21,6, 22,6, 23,6 a 24,8 stupně 2 théta.
    40 6. Farmaceutický prostředek, vyznaču j icí se tim, že obsahuje hydrobromidovou sůl podle nároků 2 nebo 3 spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
    7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že má podobu pevné dávkovači formy.
    8. Hydrobromidová sůl podle nároků 2 nebo 3 pro použití jako léčivo.
    9. Použití hydrobromidové soli podle nároků 2 nebo 3 pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktické léčení chorobných stavů, u nichž je indikován selektivní agonista 5-HT] receptoru.
    - 12CZ 287693 B6
    10. Použití podle nároku 9, kde chorobným stavem je migréna a související choroby, jako jsou histaminová cefalalgie, chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy spojené svaskulámími chorobami nebo deprese, úzkost, poruchy chuti k jídlu, obezita, narkomanie, hypertense nebo emese.
    11. Způsob výroby hydrobromidové soli podle nároků 2 nebo 3, vyznačuj ící se tím, že se
    a) na roztok sloučeniny vzorce II
    CHj
    H (II) v acetonu působí při teplotě 20 až 25 °C vodným roztokem bromovodíku o koncentraci 49 % hmotnostních a potom se izolovaný surový olejovitý produkt nechá vykrystalovat z 2-propanolu; nebo
    b) hydrobromidová sůl podle nároků 4 nebo 5 nechá vykrystalovat z vodného acetonu a poté se výsledná směs suspenduje.
    12. Způsob výroby hydrobromidové soli podle nároků 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se na roztok sloučeniny vzorce II v acetonu působí při teplotě 0 až 5 °C vodným roztokem bromovodíku o koncentraci 62 % hmotnostních a potom se reakční směs suspenduje a popřípadě zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a znovu suspenduje.
    13. Způsob výroby hydrobromidové soli podle nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se na roztok sloučeniny vzorce II v acetonu nebo etherovém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan působí při teplotě 0 až 10 °C vodným roztokem bromovodíku o koncentraci 49 % hmotnostních.
    14. Způsob podle nároku 13,vyznačující se tím, že se jako etherového rozpouštědla použije 1,2-dimethoxyethanu.
CZ1997563A 1994-08-27 1995-05-17 Hydrobromide salt of 3-(N-methyl-2(R)pyrrolidinylmethyl)-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1H-indole, process of its preparation, use and pharmaceutical preparation based thereon CZ287693B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9417310A GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-08-27 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ56397A3 CZ56397A3 (cs) 1998-05-13
CZ287693B6 true CZ287693B6 (en) 2001-01-17

Family

ID=10760474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1997563A CZ287693B6 (en) 1994-08-27 1995-05-17 Hydrobromide salt of 3-(N-methyl-2(R)pyrrolidinylmethyl)-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1H-indole, process of its preparation, use and pharmaceutical preparation based thereon

Country Status (45)

Country Link
US (2) US6110940A (cs)
EP (1) EP0776323B1 (cs)
JP (1) JP2904588B2 (cs)
KR (1) KR100228952B1 (cs)
CN (1) CN1066727C (cs)
AP (1) AP576A (cs)
AT (1) ATE163182T1 (cs)
AU (1) AU691005B2 (cs)
BG (1) BG61840B1 (cs)
BR (1) BRPI9503812B1 (cs)
CA (1) CA2198599C (cs)
CO (1) CO4410334A1 (cs)
CZ (1) CZ287693B6 (cs)
DE (1) DE69501620T2 (cs)
DK (1) DK0776323T3 (cs)
DZ (1) DZ1923A1 (cs)
EG (1) EG23822A (cs)
ES (1) ES2112650T3 (cs)
FI (1) FI113768B (cs)
GB (1) GB9417310D0 (cs)
GR (1) GR3026475T3 (cs)
HR (1) HRP950460B1 (cs)
HU (1) HU227822B1 (cs)
IL (1) IL115013A (cs)
IS (1) IS1850B (cs)
LV (1) LV11800B (cs)
MA (1) MA23650A1 (cs)
MX (1) MX9701538A (cs)
MY (1) MY113733A (cs)
NO (1) NO311297B1 (cs)
NZ (1) NZ288210A (cs)
OA (1) OA10600A (cs)
PE (1) PE41596A1 (cs)
PL (1) PL180867B1 (cs)
RO (1) RO116400B1 (cs)
RU (1) RU2159241C2 (cs)
SA (1) SA95160156B1 (cs)
SI (1) SI9520091B (cs)
SK (1) SK282922B6 (cs)
TN (1) TNSN95092A1 (cs)
TR (1) TR199501061A2 (cs)
UA (1) UA45980C2 (cs)
WO (1) WO1996006842A1 (cs)
YU (1) YU49287B (cs)
ZA (1) ZA957142B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9420529D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Pfizer Ltd Indoles
GB9706089D0 (en) * 1997-03-24 1997-05-14 Scherer Ltd R P Pharmaceutical composition
GB9714081D0 (en) * 1997-07-03 1997-09-10 Pfizer Ltd Pharmaceutical compositions
UY25078A1 (es) * 1997-07-03 2000-12-29 Pfizer Composiciones farmacéuticas que contienen eletriptan hemisulfato estabilizadas con cafeína
GB9816556D0 (en) * 1998-07-30 1998-09-30 Pfizer Ltd Therapy
GB9825988D0 (en) * 1998-11-27 1999-01-20 Pfizer Ltd Indole derivatives
GB9922963D0 (en) * 1999-09-28 1999-12-01 Pfizer Ltd Polymorphic salt
GB9915231D0 (en) 1999-06-29 1999-09-01 Pfizer Ltd Pharmaceutical complex
GB9923314D0 (en) 1999-10-01 1999-12-08 Pfizer Ltd Acylation process
CA2324116A1 (en) * 1999-10-25 2001-04-25 Susan Beth Sobolov-Jaynes Nk-1 receptor antagonists and eletriptan for the treatment of migraine
US20040252299A9 (en) 2000-01-07 2004-12-16 Lemmo Anthony V. Apparatus and method for high-throughput preparation and spectroscopic classification and characterization of compositions
US7108970B2 (en) 2000-01-07 2006-09-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Rapid identification of conditions, compounds, or compositions that inhibit, prevent, induce, modify, or reverse transitions of physical state
GB0008563D0 (en) 2000-04-07 2000-05-24 Cambridge Discovery Chemistry Investigating different physical and/or chemical forms of materials
GB0018968D0 (en) * 2000-08-02 2000-09-20 Pfizer Ltd Particulate composition
GB0031094D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Pfizer Ltd New Process
US20030166704A1 (en) * 2000-12-20 2003-09-04 Pfizer Inc. New process
US6579898B2 (en) 2001-03-01 2003-06-17 Pfizer Inc. Compositions having improved bioavailability
BRPI0409127A (pt) 2003-04-11 2006-03-28 Pfizer combinação farmacêutica compreendendo eletriptano e bicarbonato de sódio
US7132549B2 (en) 2003-05-30 2006-11-07 Pfizer Inc. Process
GB0312478D0 (en) * 2003-05-30 2003-07-09 Pfizer Ltd Improved process
US6927296B2 (en) 2003-07-23 2005-08-09 Pfizer Inc. Process
GB0317229D0 (en) * 2003-07-23 2003-08-27 Pfizer Ltd Improved process
EP2502621A1 (en) 2005-06-27 2012-09-26 Valeant International (Barbados) SRL Crystalline forms of bupropion HBr
RU2313340C1 (ru) * 2006-02-20 2007-12-27 Дмитрий Владимирович Зимин Лекарственное средство, обладающее противомигренозным действием, и способ его изготовления
CN101687788A (zh) * 2006-10-19 2010-03-31 奥斯拜客斯制药有限公司 取代的吲哚
US20080139510A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-12 Abe Rose Treatment of migraine headaches with sublingual amino acids
EP1956018A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats
EP2093225A1 (en) * 2007-05-01 2009-08-26 Plus Chemicals B.V. Process for preparing crystalline eletriptan hydrobromide form ß
EP2038273A1 (en) * 2007-05-29 2009-03-25 Plus Chemicals B.V. A process for preparing 5-bromo-3-[(r)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl]-1h-indole
EP2225224A2 (en) * 2007-12-17 2010-09-08 Actavis Group PTC EHF Novel hemioxalate salt of eletriptan
US20090299077A1 (en) * 2008-05-22 2009-12-03 Vinod Kumar Kansal Salts of (R)-5-(2phenylsulphonylethenyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indole, 5-bromo-3-[(R)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl]-1H-indole and of eletriptan
CA2934988A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Valeant International Bermuda Bupropion hydrobromide polymorphs
WO2010097703A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure eletriptan or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of eletriptan n-oxide impurity
WO2010116386A2 (en) * 2009-04-08 2010-10-14 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel polymorph of eletriptan hydrobromide and process for the preparation thereof
IT1393700B1 (it) 2009-04-22 2012-05-08 F S I Fabbrica Italiana Sint Sintesi di 3-{[(2r)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1h-indolo
WO2011004391A2 (en) * 2009-06-25 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of eletriptan and its salt thereof
US8754239B2 (en) 2010-01-19 2014-06-17 Sms Pharmaceuticals Limited Process for preparing eletriptan hydrobromide having α-form
WO2014063752A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Synthon Bv Process for making crystalline form alpha of eletriptan hydrobromide
WO2017125351A1 (en) 2016-01-21 2017-07-27 Laboratorios Lesvi Sl Process for preparing (( r)-3-[(-1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1h-indole

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2773875A (en) * 1952-03-28 1956-12-11 Hoffmann La Roche Indole derivatives and method for producing same
GB886684A (en) * 1957-09-17 1962-01-10 Upjohn Co Improvements in or relating to heterocyclic compounds and the manufacture thereof
GB851780A (en) * 1958-02-25 1960-10-19 Rhone Poulenc Sa New indole derivatives
US3037031A (en) * 1959-08-04 1962-05-29 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of 3-(2-aminoalkyl)-5-indolol and process therefor
GB893707A (en) * 1960-03-01 1962-04-11 Roche Products Ltd Novel tryptamine derivatives and a process for the manufacture thereof
GB966562A (en) * 1961-04-06 1964-08-12 Parke Davis & Co Amine compounds and means of producing the same
US4092315A (en) * 1976-03-01 1978-05-30 Pfizer Inc. Novel crystalline forms of prazosin hydrochloride
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4803218A (en) * 1982-09-29 1989-02-07 Mcneilab, Inc. 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK158590D0 (da) * 1990-07-02 1990-07-02 Lundbeck & Co As H Indolderivater
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
HU225055B1 (en) * 1990-10-15 2006-05-29 Pfizer Indole derivatives, their intermediates, process for production them and pharmaceutical compositions containing the compounds
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5208248A (en) * 1991-01-11 1993-05-04 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds
CZ283018B6 (cs) * 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
RU2126399C1 (ru) * 1991-11-25 1999-02-20 Пфайзер Инк. Производные индола, замещенные индолы и способ ингибирования 5ht1 рецептора серотонина
GB9201038D0 (en) * 1992-01-16 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5409941A (en) * 1992-02-03 1995-04-25 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives
TW288010B (cs) * 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
NZ251086A (en) * 1992-04-07 1996-09-25 Pfizer Substituted indole derivatives and medicaments
GB9207930D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
ATE148465T1 (de) * 1992-04-10 1997-02-15 Pfizer Acylaminoindolderivate als 5-ht1 agonisten
GB9208161D0 (en) * 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
GB9210400D0 (en) * 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PL311204A1 (en) * 1993-04-22 1996-02-05 Pfizer Res & Dev Indole derivatives as antagonists of 5-ht-like receptors for use in hemicrania
AP486A (en) * 1993-04-27 1996-04-16 Pfizer Indole derivatives.
WO1995006636A1 (en) * 1993-08-31 1995-03-09 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GR3026475T3 (en) 1998-06-30
DE69501620D1 (de) 1998-03-19
JPH09512283A (ja) 1997-12-09
SA95160156B1 (ar) 2005-05-30
MY113733A (en) 2002-05-31
IS1850B (is) 2003-02-07
EP0776323A1 (en) 1997-06-04
ZA957142B (en) 1997-02-25
AU2735295A (en) 1996-03-22
UA45980C2 (uk) 2002-05-15
CN1155886A (zh) 1997-07-30
NZ288210A (en) 1998-01-26
RO116400B1 (ro) 2001-01-30
AP9500754A0 (en) 1995-07-31
SI9520091B (sl) 2004-10-31
DK0776323T3 (da) 1998-03-30
DZ1923A1 (fr) 2002-02-17
HUT77310A (hu) 1998-03-30
PE41596A1 (es) 1996-10-12
BRPI9503812B1 (pt) 2017-04-18
SK24897A3 (en) 1998-08-05
EG23822A (en) 2007-09-19
HRP950460A2 (en) 1997-08-31
PL318319A1 (en) 1997-06-09
HRP950460B1 (en) 2000-02-29
AP576A (en) 1997-03-20
RU2159241C2 (ru) 2000-11-20
NO970861D0 (no) 1997-02-26
CA2198599A1 (en) 1996-03-07
TR199501061A2 (tr) 1996-06-21
OA10600A (en) 2000-04-06
NO970861L (no) 1997-02-26
IS4401A (is) 1996-12-19
BG101250A (en) 1997-09-30
TNSN95092A1 (fr) 1996-02-06
WO1996006842A1 (en) 1996-03-07
CZ56397A3 (cs) 1998-05-13
ES2112650T3 (es) 1998-04-01
EP0776323B1 (en) 1998-02-11
BG61840B1 (bg) 1998-07-31
LV11800B (en) 1997-10-20
CN1066727C (zh) 2001-06-06
KR970705557A (ko) 1997-10-09
YU49287B (sh) 2005-03-15
AU691005B2 (en) 1998-05-07
NO311297B1 (no) 2001-11-12
JP2904588B2 (ja) 1999-06-14
FI970800A0 (fi) 1997-02-26
US6380226B1 (en) 2002-04-30
MX9701538A (es) 1997-05-31
PL180867B1 (pl) 2001-04-30
SI9520091A (sl) 1998-02-28
HU227822B1 (en) 2012-03-28
FI970800L (fi) 1997-02-26
MA23650A1 (fr) 1996-04-01
ATE163182T1 (de) 1998-02-15
CA2198599C (en) 2000-06-06
BR9503812A (pt) 1996-04-16
IL115013A0 (en) 1995-12-08
IL115013A (en) 2000-11-21
CO4410334A1 (es) 1997-01-09
US6110940A (en) 2000-08-29
LV11800A (lv) 1997-06-20
DE69501620T2 (de) 1998-07-02
SK282922B6 (sk) 2003-01-09
YU56995A (sh) 1998-07-10
GB9417310D0 (en) 1994-10-19
KR100228952B1 (ko) 1999-11-01
FI113768B (fi) 2004-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287693B6 (en) Hydrobromide salt of 3-(N-methyl-2(R)pyrrolidinylmethyl)-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1H-indole, process of its preparation, use and pharmaceutical preparation based thereon
JP2009035535A (ja) バゼドキシフェンアセテートの結晶多形
US6391906B2 (en) Crystals of celecoxib
JP2009007361A (ja) バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体
NO180445B (no) 2-(4-hydroksypiperidino)-1-alkanol-derivater som anti-iskemiske midler
KR100479897B1 (ko) 다형태 염
RU2193560C2 (ru) Новая соль
SK15652002A3 (sk) Stabilizované prípravky 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1- yl)etoxy[fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofén a ich soli
JPH09500912A (ja) イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20150517

MK4A Patent expired

Effective date: 20151214