BG61840B1

BG61840B1 - Соли на антимигренни индолови производни

Info

Publication number: BG61840B1
Application number: BG101250A
Authority: BG
Inventors: Valerie D. Harding; Ross J. Macrae; Ronald J. Ogilvie
Original assignee: Pfizer Research And Deyelopent Co Nv/Sa
Priority date: 1994-08-27
Filing date: 1997-02-20
Publication date: 1998-07-31
Also published as: RU2159241C2; OA10600A; BRPI9503812B1; HUT77310A; ATE163182T1; EG23822A; DK0776323T3; TR199501061A2; CZ56397A3; EP0776323B1; FI113768B; DZ1923A1; JPH09512283A; HRP950460B1; EP0776323A1; PL180867B1; GB9417310D0; BG101250A; IS4401A; SK282922B6

Description

Изобретението се отнася до хидробромидни соли на 3-(М-метил-2(1?)-пиролидинилметил) -5- (2-фенилсулфонилетил) -1 Н-индол с формула сн, н

Предпочитан аспект на изобретението се отнася до определена полиморфна форма, която се споменава по-нататък като α-форма на посочената по-горе хидробромидна сол. Освен това изобретението се отнася до междинна полиморфна форма, по-нататък обозначена като β-форма на споменатата хидробромидна сол, до методи за получаване на а и β-формите, до фармацевтични състави, съдържащи а-формата, както и до използването на α-формата в медицината.

Предшестващо състояние на техниката

WO-A-92/06973 се отнася до серии от 3,5-дизаместени индоли и техни фармацевтично приемливи соли, използвани за лечение на мигрена и други заболявания. Примери на споменатите там такива соли са: хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, нитрат, сулфат или бисулфат, фосфат или кисел фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кисел цитрат, тартарат или битартарат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, захарат, бензоат, метансулфонат и памоат. Поспециално там е описан 3-(М-метил-2(Ю-пиролидинилметил) -5- (2-фенилсулфонилетил) 1 Н-индол и неговата хемисукцинатна сол, като последната е охарактеризирана като некристално пенесто вещество. Допълнителни проучвания потвърждават, че тази сол не е подходяща за приготвяне на фармацевтични форми, тъй като редица опити за получаването й във форма, която има необходимите свойства за приготвяне на фармацевтични форми, са били неуспешни.

Съгласно изобретението е създадена фармацевтично приемлива сол на З-Ж-метил2 (R) -пиролидинилметил) -5-(2-фенилсулфонилетил)-1 Н-индол, която е подходяща за приготвяне на стабилни и ефикасни лекарствени форми и по-специално на твърди и годни за пресоване дозирани форми. Такива форми могат да бъдат таблетки за орално приемане с нормално освобождаване, таблетки с контролирано освобождаване, бързоразтварящи се таблетки (например, изсушени чрез сублимиране), сублингвални (подезични) таблетки, таблетки за букално приемане, орални капсули, запълнени с прах или гранули, прахове за суспензии, фино смлени системи с нормално или контролирано освобождаване, напълнени в капсули или пресовани в таблетки, хапчета за смукане, дражета, супозитории, микрочастици и прах за суспензия и назално прилагане, както и средства за суха инхалация.

Важни изисквания към избраната сол са тя да бъде кристална, да има подходяща точка на топене, да не е хигроскопична, да може да се пресова и да е стабилна в твърдо състояние, като същевременно има приемлива разтворимост.

Този проблем е решен с намирането на нова α-форма на хидробромидната сол с формула I, която отговаря на гореизбраните изисквания; така, тя е преди всичко подходяща за приготвяне на твърди фармацевтични форми и по-специално на такива за орално, букално и сублингвално приемане.

Първият етап за решаване на проблема е получаването на присъединителна с киселина сол на едновалентна основа, 3-(1Ч-метил2 (R) -пиролидинилметил) -5- (2-фенилсулфонилетил)-1 Н-индол, която е кристална и има достатъчно висока точка на топене ( > прибл. 130°С), за да може да премине през фармацевтичните технологични операции за приготвяне и пресоване на твърда дозирана форма.

Правени са опити за получаване на подходяща форма на следните соли: хидрохлорид, хидробромид, хемисулфат, бисулфат, нитрат, кисел фосфат, фосфат, метансулфонат, бензенсулфонат, р-толуенсулфонат, (+)-камфор2 сулфонат, ацетат, бензоат, цитрат, хемифумарат, фумарат, хемималеат, малеат, хемисукцинат, сукцинат, хеми-Ь-тартарат, L-тартарат, хеми-Ц-тартарат. D-тартарат, L-лактат, (R)-(-)манделат, хипурат, хемифгалат, фгалат и хемитерефталат.

От изброените тридесет възможни соли само четири могат да бъдат получени като кристални твърди вещества и по-точно хемисулфатът, хидрохлоридът, хидробромидът и бензенсулфонатът; останалите соли са получени като некристални /нискотопими или с неточно определима точка на топене/ вискозни твърди вещества, смоли, стъкла, пяни или масла. Освен това от четирите кристални соли за бензенсулфоната е доказано, че има недостатъчно висока точка на топене (т.т.) 7475°С. Ето защо само хемисулфатът, хидрохлоридът и хидробромидът са подложени на подетайлни изследвания.

Хемисулфатна сол

Първоначално изолираната хемисулфатна сол (т.т. 145-147°С), обозначена като βформа, не показва ясно изразена ендотерма с една точка на топене при изследване с помощта на диференциална сканираща калориметрия (DSC), а твърде сложна линия, която е индикация за полиморфно превръщане. В действителност тази β-форма е силно хигроскопична при относителна влажност над 50% и при определени условия поглъщането на вода може да предизвика полиморфно превръщане в алтернативна форма, обозначена като а-форма с точка на топене 185°С, или дори разпадане. Освен това β-формата претърпява промяна в цвета след пресоване и нарушаване целостта на филма по време на таблетиране и по този начин, поради различни причини, физико-химичните й свойства я правят неподходяща за разработване на твърди дозирани форми.

α-формата на хемисулфатната сол не показва нестабилност в твърдо състояние, свързана с поглъщане на вода, но въпреки това тя е изключително хигроскопична и също е неподходяща за разработване на твърди форми, поради следващи трудности с променливите течливи свойства, както и с нестабилността в насипно състояние и на дозираната форма, която прави невъзможно точно определяне на активността на лекарството.

Хидрохлоридна сол

В зависимост от използвания разтворител като реакционна среда и за кристализация може да се получи една от двете форми на хидрохлоридната сол. С помощта на титриметрия на Карл Фишер (KFT) е намерено, че първата от тях, която е изолирана и охарактеризирана, означена като β-форма, с точка на топене 125-129°С (широка ендотерма при 135°С и скорост на сканиране 20°С/мин с диференциална сканираща калориметрия, но без видими ендотерми на дехидратация), има водно съдържание 4.42% (1 08 mol). Но, независимо от това, че изследванията върху хигроскопичността показват, че β-формата не е нестабилна в твърдо състояние, тя също е изключена от по-нататъшни проучвания, поради поведението й при пресоване, тъй като се наблюдава стапяне и олепване на диска към поансона. Това затвърдява изискването за твърдо вещество с по-висока точка на топене.

Алтернативна хидрохлоридна сол, означена като α-форма, показва основна ендотерма с пик при 165°С с помощта на диференциална сканираща калориметрия (скорост на сканиране 20°С/мин.). Определянето на профила на хигроскопичност на тази сол показва, че след седем дни при температура (Т) 40°С и относителна влажност 75%, за разлика от βформата, тя поглъща значително количество вода. Установено е, че поглъщането на вода е свързано с изменения в линията, очертана при диференциалната сканираща калориметрия, която илюстрира, че дори при тези стойности на влажност безводната α-форма се превръща в хидратираната β-форма. Така недостатъчната физична стабилност на α-формата изключва по-нататъшни фармацевтични проучвания върху тази форма.

Хидробромидна сол

Хидробромидната сол също може да се изолира в една от двете форми, в зависимост от приложените условия на получаване. Установи се, че формата с по-ниска точка на топене, означена като β-форма, не е подходящият избор за разработване на твърда дозирана форма, тъй като при направените опити да се подобри нейното качество тя претърпява полиморфно превръщане във формата с по-висока точка на топене, означена като а-форма.

Обратно, сега е намерено, че новата осформа на хидробромидната сол с формула I е уникална, тъй като изненадващо притежава комбинацията от свойства, необходими, за да позволят ефективно разработване на твърди дозирани форми. По-точно тези свойства са кристалност, достатъчно висока точка на топене, липса на хигроскопичност, стабилност в твърдо състояние, способност за пресоване и липса на полиморфно превръщане, заедно със задоволителни разтворимост и профили на скоростта на разтваряне.

Следователно изобретението осигурява кристална полиморфна α-форма на хидробромидната сол с формула I, чийто инфрачервен спектър в среда от нуйол показва характерни абсорбционни линии приц= 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 и 399 cm¹.

α-формата е охарактеризирана още чрез прахова дифракционна рентгенограма (PNRD), получена с помощта на медно излъчване, филтрувано с графитен монохроматор (λ= 0,15405 nm), която показва главни пикове при 9,7, 10,7, 15,9, 16,5, 17,8, 18,3, 19,3, 19,8, 20,1, 21,2,

24,4 25,5 25,8, 26,7, 27,6 и 29,4 градуса 20.

α-формата е охарактеризирана допълнително чрез кривата, получена при диференциална сканираща калориметрия, която показва ендотерма с пик 176,5°С и скорост на сканиране 20°С/мин.

Изобретението осигурява също кристална полиморфна β-форма на хидробромидната сол с формула I, която може да се използва като междинна при получаване на а-формата. нейният инфрачервен спектър в среда от нуйол показва характерни абсорбционни линии прии=3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334,1303,1293, 1152, 1138,1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 и 401 cm¹.

β-формата е охарактеризирана още чрез прахова дифракционна рентгенограма (PNRD), получена с помощта на медно излъчване, филтрувано с графичен монохроматор (λ = 0,15405 nm), която показва главни пикове при 11,0, 17,2, 19,2, 20,1, 21,6, 22,6, 23,6 и 24,8 градуса 20.

β-формата е охарактеризирана допълнително чрез линията, получена при диференциална сканираща калориметрия, която показва ендотерма с пик при 154,8°С и скорост на сканиране 20°С/мин.

Обект на изобретението са и методи за получаване на α-формата на съединение с формула I. както е показано по-долу.

(A) α-формата на желаната хидробромидна сол се получава, като разтвор на З-ЦЧ-метил2 (R) -пиролидинилметил)-5- (2-фенилсулфонилетил)-1Н-индол в подходящ разтворител, за предпочитане ацетон, се обработва при стайна температура с воден разтвор на бромоводород. след което изолираното сурово масло кристализира из подходящ разтворител, за предпочитане 2-пропанол.

(B) β-формата на желаната хидробромидна сол се получава, като разтвор на З-Ш-метил2 (R >-пиролидинилметил) -5- (2-фенилсулфонилетил)-1Н-индол в подходящ разтворител, за предпочитане ацетон или етерен разтворител, като тетрахидрофуран или 1,2-диметоксиетан, по-добре 1,2-диметоксиетан, се обработва при температура от 0 до 10°С с воден разтвор на бромоводород.

След кристализация на β-формата из подходящ разтворител, за предпочитане воден ацетон, следвана от суспендиране на получената смес, се получава желаната а-форма.

(C)

За да се получи желаната α-форма, разтвор на 3-(1Ч-метил-2(Р)-пиролидинилметил)-

5-(2-фенилсулфонилетил)-1Н-индол в подходящ разтворител, за предпочитане ацетон, се обработва при температура от 0 до 5°С с воден разтвор на бромоводород, реакционната смес се суспендира, по желание се нагрява под обратен хладник, охлажда се и отново се суспендира.

Както вече беше споменато, в WO-A92/06973 е описан 3-(N-MeTiia-2(R)-пиролидинилметил) -5- (2-фенилсулфонилетил) -1Ниндол и неговите фармацевтично приемливи соли, предназначени за лечение на мигрена и други болести, настоящото изобретение също се отнася до фармацевтични състави, съдържащи α-формата на хидробромидната сол на това съединение, до използването на а-формата като лекарствено средство и до получаването му за лечение на мигрена и споменатите други болести, както и до метод за лечение на бозайници с мигрена или с някоя от другите споменати болести с помощта на аформата.

Изследване in vitro на активността на α-формата като агонист на периферен 5-НТ] рецептор може да се проведе чрез установяване на степента, до която формата имитира суматриптан при свиване на ивица, изолирана от сафенозна кучешка вена (Р.Р.А. Humphrey et al., Brit.J.Pharmacol., 1988, 94, 1123). Този ефект може да бъде блокиран с метиотепин, известен 5-НТ антагонист. Известно е, че суматриптанът се използва за лечение на мигрена и води до селективно повишаване на каротидно-васкуларната устойчивост у анестезирано куче и следващо намаляване на каротидно-артериалния кръвен поток. Предполага се (W.Feniuk et al., Brit.J.Pharmacol., 1989, 96, 83), че на това се дължи неговата ефикасност.

Активността на α-формата като агонист на централния 5-НТ, рецептор може да се определи в опити in vitro, както е описано за 5НТ_1А рецептора, като се използва кора на главния мозък на плъх като източник на рецептора и [³Н] 8-OH-DPAT като радиолиганда (D.Hoyer et al., Europ. J.Pharmacol., 1985, 118, 13( и както е описано за 5-HT_!D рецептора, като се използва волска опашка като източник на рецептора и [³Н]5-НТ като радиолиганда (R.E. Heuring, SJ. Pereutka, J.Neuroscienсе, 1987, 7, 894).

При лечение α-формата на хидробромидната сол с формула I може да се прилага самостоятелно, но по принцип се прилага заедно с фармацевтично приемливи ексципиенти, включително глиданти, дезинтегратори и смазващи вещества, избрани в зависимост от предвидения начин на приемане и стандартната фармацевтична практика. По-специално тя може да се прилага орално под формата на таблетки, дражета или хапчета за смукане, съдържащи ексципиенти, като нишесте или лактоза, или под формата на капсули, овули или имплантанти, самостоятелно или в смес с ексципиенти. За букално или сублингвално прилагане формата може да се използва във вид на таблетки, дражета или хапчета за смукане, които се приготвят по известен начин.

За орално или сублингвално прилагане към пациенти дневната доза от α-формата на солта с формула I е от 0,01 mg до 20 mg/Kg (в единична доза или разделени дози). Като таблетките или капсулите съдържат от 0,5 mg до 0,5 g активно съединение за прилагане наведнъж, на два пъти или повече пъти, както е необходимо. Лекарят за всеки случай определя действителната доза, която е най-подходяща за отделния пациент и която варира, в зависимост от възрастта, теглото и реакцията на съответния пациент. Горните дози са при5 мерни за средни случаи, разбира се, може да има отделни случаи, в които се предписват по-ниски или по-високи дози и последните също се включват в обхвата на изобретението.

Следователно изобретението осигурява фармацевтичен състав, съдържащ а-формата на съединението с формула I заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.

Обект на изобретението е и използването на α-формата на съединението с формула I 15 или на съдържащ я фармацевтичен състав като лекарство.

Изобретението включва и използването на α-формата на съединение с формула I или на съдържащ я фармацевтичен състав, както за приготвяне на лекарство за лечение или профилактика на мигрена или на свързани с нея състояния като хронична пароксизмална хемикрания, “хистаминово” главоболие или главоболие, свързано с васкуларно смущение; на депресия, безпокойство, хранително смущение, затлъстяване, наркомания, хипертензия или емезис, така и за приготвяне на лекарство за лечение или профилактика на медицинско състояние, за което е симптоматичен селективен агонист на 5-НТ, рецептори.

Друг аспект на изобретението се отнася до метод за лечение или предотвратяване на мигрена у хора, както и за лечение или предотвратяване на свързани с мигрената състояния, такива като хронична пароксизмална хемикрания, “хистаминово” главоболие или главоболие, свързано с васкуларно смущение, или на депресия, безпокойство, хранително смущение, затлъстяване, наркомания, хипертенция или емезис, както и до метод за лечение или предотвратяване у хора на медицинско състояние, за което е симптоматичен селективен агонист на 5-НТ] рецептори. Методът включва прилагане към хората на ефективно количество от α-формата на съединение с формула I или на фармацевтичен състав, който я съдържа.

Получаването на α-формата на хидробромидната сол с формула I и на фармацевтични състави, които я съдържат, е илюстрирано със следващите примери.

При стайна температура следва да се разбира температура от 20 до 25°С, а т.т. означава точка на топене.

IR означава инфрачервен, PXRD означава прахова дифракция на рентгенови лъчи, DSC означава диференциална сканираща калориметрия, Т означава температура, RH означава относителна влажност, HPLC означава високоефективна течна хроматография и KFT означава титриметрия на Карл Фишер.

Пример 1.

Хидробромид на 3-(Ь1-метил-2(Е)-пиролидинилметил) -5- (2-фенилсулфонилетил) -1Ниндол, а-форма

49% тегл. бромоводородна киселина (432 mg, 0,3 ml, 2,6 mmol) се прибавя при разбъркване към разтвор на 3-(1Ч-метил-2(Е)-пиролидинил метил) -5- (2-фенилсулфонилетил) -1Ниндол (1,0 g, 2,6 mmol) в ацетон (10 ml) при стайна температура. След 15 мин. реакционната смес се изпарява при понижено налягане, като се получава жълта течност; остатъчната вода се отстранява ацеотропно с 2-пропанол. полученото мътно жълтеникаво масло (1,55 g) се разбърква с етер и след това се разтваря в горещ 2-пропанол (25 ml); този разтвор, след охлаждане, филтруване, промиване с 2-пропанол и сушене във вакуум дава съединението, съгласно заглавието (1,13 g) във вид на бледожълто кристално твърдо вещество с т.т. 165170°С.

Намерено: С 56,67; Н 5,78; N 5,82%

C₂₂H₂₆N₂0₂S. НВг изисква С 57,02; Н 5,87; N 6,04%.

Пример 2.

Хидробромид на 3-(1Ч-метил-2Щ)-пиролидинилметил) -5- (2-фенилсулфонилетил) -1Ниндол, а-форма (а) 3- (И-метил-2 (R) -пиролидинилметил)-5-(2-фенилсулфонилетил)-1 Н-индол, βформа

49% тегл.бромоводородна киселина (27,86 ml, 0,25 mol) се прибавя в продължение на 1 час, при разбъркване към разтвор на 3-(N-Meтил-2 (R) -пиролидинилметил) -5- (2-фенилсулфонилетил) -1 Н-индол (92,86 g, 0,24 mol) в 1,2диметоксиетан (2,08 1) при температура около 5°С. Охлаждащата баня се отстранява и получената суспензия се оставя да се гранулира чрез разбъркване при стайна температура в продължение на 18 часа. След филтруване, промиване с 1,2-диметоксиетан и сушене във вакуум се получава необходимият продукт (97,9 g) във вид на твърдо вещество, т.т. 150-151°С.

Намерено: С 56,77; Н 5,87; N 5,85

C₂₂H₂₆N₂0₂S. НВг изисква С 57,02; Н 5,87; N 6,04%.

(б)

Смес от горния продукт (20 g), ацетон (140 ml) и вода (6 ml) се нагрява под обратен хладник и при разбъркване до пълно разтваряне на β-формата. Разтворът се оставя да се охлади до стайна температура, разбърква се 1 час и към получената суспензия се прибавя ацетон (460 ml). След 1 час суспензията се охлажда до 0-5⁰С и разбъркването продължава до около 18 часа. Чрез филтруване се събира безцветно кристално твърдо вещество, промива се с ацетон и се суши във вакуум, при което се получава съединението съгласно заглавието (13,22 g), което е идентично с това, получено в пример 1.

Пример 3.

Хидробромид на 3-(N-MeTWi-2(R)-пиролидинилметил) -5- (2-фенилсулфонилетил) 1 Н-индол, а-форма

62% тегл. бромоводородна киселина (1,706 g, 13,07 mmol) се прибавя в продължение на 1 час при разбъркване към разтвор на 3(1Ч-метил-2 (R) -пиролидинилметил) -5- (2-фенилсулфонилетил)-1 Н-индол (5,0 g, 13,07 mmol) в ацетон (112 ml) при температура 0-5°С. Следва суспендиране на реакционната смес при температура 0-5°С в продължение на 3 часа, нагряване под обратен хладник 2 часа, охлаждане до 0-5°С, отново суспендиране в продължение на 1 час при същата температура. Съединението, посочено в заглавието (5,18 g), се получава след филтруване, промиване с ацетон и сушене във вакуум. Съединението е идентично с това, получено в пример 1.

В примери 4 до 6 “активен ингредиент” означава α-формата на хидробромидната сол.

Пример 4.

Таблетки за орално прилагане

А. Директно пресоване

	mg/таблетка	за 50 g смес
Активен ингредиент	12.12	6,06 g
Микрокристална
целулоза Ph Eur	25,00	12,50 g
Лактоза Ph Eur	60,88	30,44 g
Натриева кроскарме-
лоза NF	1,00	0,50 g

Магнезиев стеарат

PhEur 1,00 0,50 g

Активният ингредиент се пресява и се смесва с останалите компоненти. Получената смес се пресова в таблетки, като се използва ротационна преса за таблетиране (Manesty Betapress), снабдена с 6-милиметрови нормални поансони. Получените таблетки могат да бъдат покрити с филм с подходящ материал за покритието.

Б. Мокро гранулиране

	mg/таблетка	за 50 g смес
Активен ингредиент	1,21	0,76 g
Лактоза Ph Eur	56,03	35,02 g
Царевично нишесте
Ph Eur	18,68	11,67 g
Поливинилпиролидон
(2% т./об. разтвор)	1,60	1,00 g
Колоиден безводен
силициев диоксид	0.08	0,05 g
Ph Eur
Магнезиев стеарат	0,80	0,50 g
Ph Eur
Натриева кроскармелоза
NF	1,60	1,00 g

Поливинилпиролидонът се разтваря в пречистена вода до необходимата концентрация. Активният ингредиент се пресява и се смесва с останалите компоненти без магнезиевия стеарат. Прибавя се подходящ обем от разтвора на поливинилпиролидона и прахът се гранулира. След сушене гранулите се пресяват и се смесват с магнезиевия стеарат. След това гранулите се пресоват в таблетки, като се използват поансони с подходящ диаметър.

Таблетки с различна трайност могат да се приготвят чрез изменение на съотношението между активния ингредиент и ексципиентите или на пресуваното тегло и като се използват съответните поансони.

Пример 5.
Капсули	mg/kan сула
Активен ингредиент	18,18
Лактоза Ph Eur	208,89
Царевично нишесте Ph Eur Безцветен колоиден силициев	69,63
диоксид Ph Eur	0,30
Магнезиев стеарат Ph Eur	3,00
Общо тегло	300,00

Активният ингредиент се пресява и се смесва с останалите компоненти. Сместа се напълва в твърди желатинови капсули N 2, като се използва съответната техника. Могат да се приготвят и други дози, като се промени общото тегло и ако е необходимо, се променя и размерът на капсулата с подходящия.

Пример 6.

Сублингвални таблетки

	mg/таблетки	за 50 g смес
Активен ингредиент	1,2	0,750 g
Лактоза Ph Eur	25,0	15,625 g
Царевично нишесте	25,0	15,625 g
Ph Eur
Манитол Ph Eur	25,0	15,625 g
Натриева кроскар-	3,0	1,875 g
мелоза NF
Магнезиев стеарат	0,8	0,500 g

Ph Eur

Активният ингредиент се пресява през подходящо сито, смесва се с ексципиентите и сместа се пресова, като се използват съответните поансони.

Охарактеризиране на а и β-формите на хидробромидната сол чрез IR, PXRD и DSC анализи (а) IR (инфрачервена) спектроскопия

Инфрачервените спектри се определят в обхвата от дължина на вълната υ 4000 до 400 спг¹като дисперсната среда е нуйол и като се използва инфрачервен спектрометър Nicolet 800 FT. Те са представени на фигури IA и 1Б. За установяване на стойностите за υ на характерни абсорбционни линии, виж по-горе.

(б) PXRD

Рентгенограмите на праховата дифракция се получават, като се използва дифрактометър Siemens D500, който работи с 40 kV/ 30mA и използва медно излъчване, филтрувано с графитен монохроматор (λ= 0,15405 nm) и сцинтилационен брояч. За всяка форма се записва интензитетът на лъченето като функция от ъгъла 20 в обхвата от 2 до 45° 20, като се използва стъпка на сканиране при режима на броене 6 секунди при интервали на стъпката 0,03° 20. За идентифициране на главните пикове (градус 20), които се виждат във всяка рентгенограма, представена на фигури 2А и 2Б, виж по-горе.

(в) DSC

Проби (приблизително 5 Mg) от всяка форма се анализират, като се използва термоанализатор Perkin-Elmer 7 Series и се работи при скорост на сканиране 20°С в минута. За идентифициране на съответните ендотерми, показани в представените DSC термограми на фигури ЗА и ЗБ, виж по-горе.

Изследване на хигроскопичност/стабилност в твърдо състояние

Проби (приблизително 10 mg/ се пресяват (250 pm) и след това се съхраняват при всяка от посочените по-долу температура (О) и относителна влажност (RH) в продължение на и до 4 седмици:

30°С при 11, 75 и 90% относителна влажност и

40°С при 11, 75 и 90% относителна влажност, като необходимата влажност се постига с помощта на съответен солен разтвор в деси10 катор. Измененията във водното съдържание се измерват чрез тегловен анализ, като се използва микровезна и чрез титриметрия на Карл Фишер (KFT), а химичната и физична ста5 билност се преценяват чрез високоефективна течна хроматография (HPLC) и DSC.

HPLC анализите се осъществяват върху LDC изократна система при следните условия:

колона - Novapak C_!g, 56 gm, 15 cm; подвижна фаза - pH 6,0, 60:40 об./об. 0,02М КН,РО₄ (0,5% триетиламин): метанол; детектиране - UV (254 nm); скорост на потока - 1,0 ml/min; инжекционен обем - 20 μΐ; проба 0,1 mg/ml.

KFT се провежда, като се използва влагомер Mitsubishi и приблизително 10 mg от всяка проба.

ТАБЛИЦА 1

СОАЕВА ФОРМА	T/RH	Седмица 1	Седмица 2	Седмица 3	Седмица 4
а-НВг	30/11	-0,45	-0,51	+0,20	+0,09 +0,25
	30/75	+0,08 +053	+ 0/)1	+0,17 +0,50
	30/90	+0.46	+0,49
	40/11	-0,48	+ 0,58	-0,51	-0,49
	40/75	+0,06	-0,23	0/)0	+0,11
	40/90	+0,87		+ 1,16	+ 1,23
β-1/2 HjSO₄	40/75	+1,33	-3.79	+3,38	+ 1,69
а-1/2 H,SO₄	40/75	+6,0	-4,85	+5,46	+4,04

В таблица 1 са показани резултатите за хигроскопичност за α-формата на хидробромидната сол и за а- и β-формите на хемисулфатната сол, изразени като изменения във влагата, определени чрез процентно изменение на теглото при различни температури (С°) и относителни влажности (%).

От таблица 1 се вижда, че α-формата на хидробромидната сол показва сравнително стабилни тегла по време на изследването, като се наблюдава слаба загуба на влага при ниска (11%) относителна влажност както при 30°С, така и при 40°С. Тези резултати подкрепят резултатите, получени чрез KFT анализа. Особено важно е, че е отбелязано малко изменение в нейното влагосъдържание при относителна влажност 75%, в сравнение със значителното поглъщане, което се наблюдава при 40°С за двете форми и по-специално за α-формата на хемисулфатната сол. Освен това поглъщането на вода от β-формата на хемисулфатната сол е съпроводено с изменение в цвета на пробата от кремав до жълт; въпреки, че а-формата на хемисулфатната сол абсорбира вода дори по-бързо от β-формата, при нея не се забелязва съпътствуващо изменение на цвета. Както бе отбелязано, хигроскопичността на βформата на хемисулфатната сол води до полиморфно превръщане в α-формата на евентухтно, до разпадане.

Не се забелязва изменение в DSC-npoфила на пробите от α-формата на хидробромндната сол при Т — 40°С и относителна влажност 90%, като HPLC анализа потвърждава нейната стабилност при всички условия на изследването.

ТДБЛИ11А 2 (T/RH = 40/75)

СОЛЕВА ФОРМА	5-ти ден	Седмица 1	Седмица 2	Седмица 3	Седмица 4
β-HCI	ND	0	+0,27	+0,23	+0,19
α-HCI	-0,56	+0,79	ND	ND	ND

ND = неопределено

В таблица 2 са показани резултатите за аи β-формите на хидрохлоридната сол, изразени като изменения във влагата, определени чрез процентното изменение на теглото при Т = 40°С и RH = 75%.

За β-формата се счита, че не е хигроскопична въз основа на резултатите, показани в таблица 2, както и въз основа на сравнимите резултати, получени от KFT анализа на 4-тата седмица с установената нестабилност в нетвърдо състояние. Въпреки, че в това изследване α-формата е подложена на термостатиране само 1 седмица, ясно е, че тя е погълнала значително количество влага дори до този момент и че тази погълната вода е свързана с изменения в DSC-линията, която показва превръщане наа-формата в β-формата при тези условия.

Изследване на пресоването

Проби (200 mg) се пресоват, като се използва настолна IR преса (Graseby Specac Model 15.011) при 5 тона/минута с 13-милиметров поансон и с комплектна щанца. След това се определят промяната в цвета и показания за стапяне. Друг анализ (DSC и HPLC) се провежда след стриване на пресования материал, като се използват хаван и пестик.

За α-формата на хидробромидната сола не се наблюдават изменения в термограмата, както по отношение на точката на топене, така и по отношение на енталпията на стапяне, нито след пресоване, нито след стриване. Освен това, няма доказателства за промяна във външния вид на пробата или за пробиви във филма при пресоване.

Както бе споменато по-горе, β-формата на хемисулфатната сол претърпява промяна в цвета, както и пробиви във филма, при пресоване, докато β-формата на хидрохлоридната сол се стапя и това води до прилепване на диска към поансоните по време на пресоване, което е неочаквано при значително по-ниската точка на топене на последната, а-формата на хидрохлоридната сол не се стапя при пре1θ соване.

Полиморфно превръщане

Диференциалната сканираща калориметрия (DSC) се използва за определяне на полиморфните превръщания на β-формите на 15 хидробромидната и хемисулфатната сол в съответните им α-форми, както и за превръщането на α-формата на хидрохлоридната сол в нейната β-форма, което се счита, че е преминаване от анхидрат в хидрат.

При изследваните условия не се наблюдават полиморфни превръщания на а-формата на хидробромидната сол.

Claims

1. Съединение с формула

2. Кристална α-полиморфна форма на съединение съгласно претенция 1, характеризираща се с инфрачервен спектър в среда от нуйол, показващ характерни абсорбционни линии при υ= 3371, 3293, 2713, 2524, 1419,1343, 1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 и 399 cm¹.

3. Съединение съгласно претенция 2, охарактеризирано допълнително чрез прахова дифракционна рентгенограма, получена с помощта на медно излъчване, филтрувано с графитен монохроматор ( λ= 0,15405 nm), която показва главни пикове при 9,7, 10,7, 15,9, 16,5,

17.8, 18,3, 19,3, 19,8, 20,1, 21,2, 24,4, 25,5,

25.8, 26,7, 27,6 и 29,4 градуса 20.

4. Кристална β-полиморфна форма на съединение съгласно претенция 1, характеризираща се с инфрачервен спектър в среда от нуйол, показващ характерни абсорбционни ли9 нии при υ= 3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366,

1351, 1334,1303, 1293, 1152, 1138, 1122, 1098,

1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484,

476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 и 401 cm ^:.

5. Съединение съгласно претенция 4, охарактеризирано допълнително чрез прахова дифракционна рентгенограма, получена с помощта на медно излъчване, филтрувано с графитен монохроматор (λ= 0,15405 nm), която показва главни пикове при 11,0, 17,2, 19,2, 20,1, 21,6, 22,6, 23,6 и 24,8 градуса 20.

6. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 5, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.

7. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че съдържа α-полиморфната форма на съединение с формула I.

8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6 или 7, характеризиращ се с това, че е в твърда дозирана форма.

9. Използване на съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 5 или на фармацевтичен състав съгласно която и да е претенция от 6 до 8.

10. Използване съгласно претенция 9, при което съединението е или фармацевтичният състав съдържа, α-полиморфната форма на съединение с формула I.

11. Използване на съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 5 или на фармацевтичен състав съгласно която и да е претенция от 6 до 8 за получаване на лекарство за лечение или профилактика на медицинско състояние, за което е симптоматичен селективен агонист на 5-HT_t рецептори.

12. Използване съгласно претенция 11, при което медицинското състояние е мигрена или свързано с нея състояние като хронична пароксизмална хемикрания, “хистаминово” главоболие или главоболие, свързано с васкуларно смущение, или депресия, безпокойство, хранително смущение, затлъстяване, наркомания, хипертензия или емезис.

13. Използване съгласно претенция 11 или 12, при което съединението е или фармацевтичният състав съдържа а-полиморфната форма на съединение с формула I.

14. Метод за лечение на хора с цел лечение или предотвратяване на медицинско със тояние, за което е симптоматичен селективен агонист на 5-НТ, рецептори, характеризиращ се с това, че към хората се прилага ефективно количество от съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 5 или съдържащ го фармацевтичен състав съгласно която и да е претенция от 6 до 8.

15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че медицинското състояние е мигрена или свързано с нея състояние като хронична пароксизмална хемикрания, “хистаминово” главоболие или главоболие, свързано с васкуларно смущение, или депресия, безпокойство, хранително смущение, затлъстяване, наркомания, хипертензия или емезис.

16. Метод съгласно претенция 14 или 15, характеризиращ се с това, че съединението е или фармацевтичният състав съдържа аполиморфната форма на съединение с формула I.

17. Метод за получаване на кристална α-полиморфна форма на съединение с формула сн.

н охарактеризирана чрез инфрачервен спектър в среда от нуйол, който показва характерни абсорбционни линии при v = 3371, 3293, 2713, 2524, 1419,1343,1307, 1264, 1151, 1086, 1020, 1008,999, 922,900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 и 399 cm¹, характеризиращ се с това, че включва

а) обработване на разтвор на съединение с формула

СН σχχτώ н в първи подходящ разтворител с воден разтвор на бромоводород, следвано от кристализация на изолираното сурово масло от втори подходящ разтворител;

б) кристализация на β-полиморфна форма на съединение с формула I, охарактеризирана с инфрачервен спектър в среда от нуйол, показващ характерни абсорбционни линии при ν = 3239, 2672, 2656, 2632, 1409, 1366, 1351, 1334,1303,1293,1152, 1138, 1122, 1098, 1086, 791, 771, 746, 688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463, 455, 432, 424, 413 и 401 cm¹, от подходящ разтворител, следвано от суспендиране 5 на получената смес; или

в) обработване на разтвора на съединение с формула II в подходящ разтворител с воден разтвор на бромоводород и следващо суспендиране на реакционната смес, по желание 10 следвано от нагряване под обратен хладник, охлаждане и допълнително суспендиране.

18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че:

а) първият подходящ разтворител е аце- 15 тон, вторият подходящ разтворител е 2-пропанол, водният разтвор на бромоводорода е 49% тегл. и обработването се осъществява при температура от 20 до 25°С;

б) подходящият разтворител е воден аце- 20 тон; и

в) подходящият разтворител е ацетон, водният разтвор на бромоводорода е 62% тегл. и обработването се осъществява при температура от 0 до 5°С. 25

19. Метод съгласно претенция 17 или 18, характеризиращ се с това, че а-полиморфната форма на съединение с формула I е охарактеризирана допълнително чрез прахова дифракционна рентгенограма, получена с помощта на 30 медно излъчване, филтрувано с графитен мо нохроматор ( λ = 0,15405 nm), която показва главни пикове при 9,7, 10,7, 15,9, 16,5, 17,8, 18,3, 19,3, 19,8, 20,1, 21,2, 24,4, 25,5, 25,8. 26,7, 27,6 и 29,4 градуса 2Θ и β-полиморфната форма на съединение с формула I е охарактеризирана допълнително чрез прахова дифракционна рентгенограма, получена с помощта на медно излъчване, филтрувано с графитен монохроматор ( λ = 0,15405 nm), която показва главни пикове при 11,0, 17,2, 19,2, 20,1, 21,6, 22,6, 23,6 и 24,8 градуса 20.

20. Метод за получаване на кристална β-полиморфна форма на съединение с формула I съгласно претенция 17 или 19, характеризиращ се с това, че включва обработване на разтвор на съединение с формула II в подходящ разтворител с воден разтвор на бромоводород.

21. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че подходящият разтворител е ацетон или етерен разтворител, като тетрахидрофуран или 1,2-диметоксиетан, водният разтвор на бромоводорода е 49% тегл. и обработването се осъществява при температура от 0 до 10°С.

22. Метод съгласно претенция 20 или 21, характеризиращ се с това, че подходящият разтворител е 1,2-диметоксиетан.