JP2007532560A - バゼドキシフェンアセテートの結晶多形 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ここで提供する粉末X線回折データ、IRデータ及びDSCデータに従って特徴付けられるバゼドキシフェンアセテートの結晶多形(A形)を提供する。
a)溶媒中及び場合により水素化触媒の存在下で、バゼドキシフェン遊離塩基を含む反応混合物を形成するのに適した時間及び条件下で、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを水素化試薬と反応させること;
b)反応混合物を、バゼドキシフェンアセテート多形A形を形成するのに適した時間及び条件下で酢酸によって処理すること
を含む、バゼドキシフェンアセテート多形A形を製造する方法を提供する。
本発明は、1以上の固体状態分析法によって特定することができる、ここではA形と称する、バゼドキシフェンアセテートの無水、非溶媒和結晶多形を提供する。例えばA形は、図1に示すその粉末X線回折パターンによって特定することができる。A形と一致する粉末X線回折データを以下の表1に示す。
米国特許第5,998,402号に述べられているように、バゼドキシフェン及びその塩は、エストロゲン受容体に親和性を有する選択的エストロゲンアゴニストである。他のタイプのエストロゲンアゴニストと異なり、バゼドキシフェン及びその塩は子宮において抗エストロゲン性であり、子宮組織でのエストロゲンアゴニストの栄養作用に拮抗することができる。従って、バゼドキシフェンアセテートの多形及びそれらを含有する組成物は、エストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患状態又は症候群を治療することに関して多くの用途を見出し得る。多形はまた、子宮内膜又は子宮内膜様組織の増殖又は異常な発達、作用又は成長から生じる疾患又は障害のための治療方法においても使用することができる。
(1)疾患を予防すること;例えば疾患、状態又は障害に罹患しやすいかもしれないが、疾患の病変又は総体的症状をまだ経験していない又は示していない個体において疾患、状態又は障害を予防すること;
(2)疾患を抑制すること;例えば疾患、状態又は障害の病変又は総体的症状を経験している又は示している個体において疾患、状態又は障害を抑制すること(すなわち病変及び/又は総体的症状のさらなる発現を停止させる又は緩慢化すること);及び
(3)疾患を改善すること;例えば疾患、状態又は障害の病変又は総体的症状を経験している又は示している個体において疾患、状態又は障害を改善すること(すなわち病変及び/又は総体的症状を逆転させること)
の1以上を含む、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって追及される組織、系、動物、個体又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を惹起する活性化合物又は薬剤の量を指す。
本発明はまた、1以上の製薬上許容される担体、賦形剤等と共に本発明の多形の1以上を使用する医薬組成物を含む。
a)合わせて総製剤の約5重量%から約82重量%、好ましくは製剤の約30%から約80%を構成する充填剤及び崩壊剤、但し総製剤の約4重量%から約40重量%は1以上の製薬上許容される崩壊剤を構成する;及び
b)例えばステアリン酸マグネシウム又は他の金属ステアリン酸塩(例えばステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛)、脂肪酸エステル(例えばフマル酸ステアリルナトリウム)、脂肪酸(例えばステアリン酸)、脂肪アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩及び塩化ナトリウムの群から選択される、組成物の約0.2%から約10%(重量)を構成する潤滑剤
を含有する。
a)合わせて約5.4重量%から約89重量%又は好ましくは約32.5重量%から約87重量%を構成する充填剤及び崩壊剤;及び
b)約0.22重量%から約10.9重量%を構成する潤滑剤
を含み得る。
a)合わせて総製剤の約5重量%から約82重量%、好ましくは製剤の約30%から約80%を構成する充填剤及び崩壊剤、但し総製剤の約4重量%から約40重量%は1以上の製薬上許容される崩壊剤を構成する;
b)場合により、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、第四級アンモニウム化合物、脂肪酸の糖エステル及び脂肪酸のグリセリドの群から選択される、
組成物の約0.2から約5%(重量)を構成する湿潤剤;
c)例えばステアリン酸マグネシウム又は他の金属ステアリン酸塩(例えばステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛)、脂肪酸エステル(例えばフマル酸ステアリルナトリウム)、脂肪酸(例えばステアリン酸)、脂肪アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩及び塩化ナトリウムの群から選択される、組成物の約0.2%から約10%(重量)を構成する潤滑剤;及び
d)場合により、二酸化ケイ素、タルク、金属ステアリン酸塩、ケイ酸カルシウム又は金属ラウリル硫酸塩の群を含む、当技術分野で公知のものから選択される、最終組成物の約0.1%から約10%(重量)を構成する流動促進剤
を含み得る。
a)合わせて製剤の約54%から約80%の間を構成する充填剤及び崩壊剤、但しその中の崩壊剤は製剤全体の約4重量%から約40重量%を構成する;
b)製剤の約0.55%から約2.5%の間を構成する湿潤剤;
c)製剤の約0.2%から約5.5%の間を構成する潤滑剤;及び
d)製剤の約0.1%から約5.0%の間を構成する流動促進剤
を含み得る。
a)重量ベースで、合わせて製剤の約50%から約87%の間を構成する充填剤及び崩壊剤、但しその中の崩壊剤は製剤の約25%から約35%を構成する;
b)製剤の約0.55%から約2.7%の間を構成する湿潤剤;
c)製剤の約0.2%から約5.5%の間を構成する潤滑剤;
d)製剤の約0.1%から約5.5%の間を構成する流動促進剤;及び
e)約0.5重量%から約5.5重量%の量の、抗酸化剤成分、例えばアスコルビン酸
を含むものがある。
(実施例)
エタノール(5 %アセトン及び3 %シクロヘキサンで変性)594 g及び酢酸エチル184 gの攪拌溶液に、窒素下でバゼドキシフェンアセテートA形400 gを添加した(例えば実施例1参照)。この不均一混合物を30 ℃に保持し、窒素下で一晩攪拌した。
Cu K α線を用いて(Scintag X2)X線粉末回折計でXRPD分析(例えば図1参照)を実施した。装置は出力管を備え、アンペア数は45 kV及び40 mAに設定した。発散スリットと散乱スリットは1°に設定し、受光スリットは0.2 mmに設定した。3°/分(0.4秒/0.02°工程)で3から40°2θのθ−2θ連続走査を使用した。
以下のようにしてIRスペクトル(例えば図2参照)を得た。試料を臭化カリウム(KBr)ディスク(又はペレット)として調製した。各々の試料の少量(約3 mg)を、光沢のある外観になるまで硬表面乳鉢で摩砕した。KBr 0.5 gを試料に添加し、混合物が十分に混合されるまで持続的に摩砕した。次に混合物を金型に移し、水圧プレスを用いてディスクに成形した。
Perkin-ElmerからのPyris I DSCを用いて窒素パージ下に25℃から200℃を10℃/分の走査速度で、密封パンと通気パンの両方においてDSC測定(例えば図3及び4参照)を実施した。
Claims (94)
- 2θに関して、約12.7°及び約18.5°の特徴的ピークを含む粉末X線回折パターンを有するバゼドキシフェンアセテートの結晶多形(A形)。
- 前記粉末X線回折パターンが、2θに関して、約16.0°、約20.7°及び約22.3°の特徴的ピークをさらに含む、請求項1に記載の多形。
- 前記粉末X線回折パターンが、2θに関して、約9.8°、約12.7°、約15.2°、約16.0°、約17.1°、約17.4°、約18.5°、約18.8°、約19.6°、約20.4°、約20.7°、約22.3°、約23.5°、約24.9°、約25.6°、約26.1°、約27.4°、約28.0°、約28.7°、約29.6°、約29.9°及び約30.7°から選択される少なくとも5の特徴的ピークを含む、請求項1に記載の多形。
- 実質的に図1に示す粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の多形。
- 約1511、約1467及び約1242cm-1から選択される1以上の特徴的ピークを含むKBrにおける赤外スペクトルを有する、請求項1に記載の多形。
- 実質的に図2に示すKBrにおける赤外スペクトルを有する、請求項1に記載の多形。
- 約176℃で最大値を示す示差走査熱量測定トレースを有する、請求項1に記載の多形。
- 実質的に図3に示す示差走査熱量測定トレースを有する、請求項1に記載の多形。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の多形を含む組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約50重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約70重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約80重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約90重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約95重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約97重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約98.0重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約98.1重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約98.2重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約98.3重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約98.4重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約98.5重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約98.6重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約98.7重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約98.8重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約98.9重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約99.0重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約99.1重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約99.2重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約99.3重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約99.4重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約99.5重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約99.6重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約99.7重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約99.8重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの少なくとも約99.9重量%が前記多形として存在する、請求項9に記載の組成物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の前記多形(A形)及びB形を含有する組成物。
- 約70から約90重量%のA形及び約10から約30重量%のB形を含有する、請求項36に記載の組成物。
- 約75から約85重量%のA形及び約15から約25重量%のB形を含有する、請求項36に記載の組成物。
- 約78から約92重量%のA形及び約18から約22重量%のB形を含有する、請求項36に記載の組成物。
- 約80重量%のA形及び約20重量%のB形を含有する、請求項36に記載の組成物。
- 組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約70から約90重量%が請求項1に記載の多形(A形)として存在し、及び前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約10から約30重量%がB形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する前記組成物。
- 組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約75から約85重量%が請求項1に記載の多形(A形)として存在し、及び前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約15から約25重量%がB形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する前記組成物。
- 組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約78から約82重量%が請求項1に記載の多形(A形)として存在し、及び前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約18から約22重量%がB形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する前記組成物。
- 組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約80重量%が請求項1に記載の多形(A形)として存在し、及び前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約20重量%がB形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する前記組成物。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の多形及び製薬上許容される担体を含有する組成物。
- バゼドキシフェンアセテートの少なくとも95重量%が、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
- バゼドキシフェンアセテートの少なくとも97重量%が、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
- バゼドキシフェンアセテートの少なくとも98.0重量%が、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
- バゼドキシフェンアセテートの少なくとも98.1重量%が、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
- バゼドキシフェンアセテートの少なくとも98.2重量%が、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る組前記成物。
- バゼドキシフェンアセテートの少なくとも98.3重量%が、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
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- バゼドキシフェンアセテートの少なくとも98.8重量%が、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
- バゼドキシフェンアセテートの少なくとも98.9重量%が、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
- バゼドキシフェンアセテートの少なくとも99.0重量%が、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
- バゼドキシフェンアセテートの少なくとも99.1重量%が、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
- バゼドキシフェンアセテートの少なくとも99.2重量%が、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
- バゼドキシフェンアセテートの少なくとも99.3重量%が、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
- バゼドキシフェンアセテートの少なくとも99.4重量%が、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、前記基本的にバゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
- バゼドキシフェンアセテートの少なくとも99.5重量%が、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
- バゼドキシフェンアセテートの少なくとも99.6重量%が、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
- バゼドキシフェンアセテートの少なくとも99.7重量%が、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
- バゼドキシフェンアセテートの少なくとも99.8重量%が、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
- バゼドキシフェンアセテートの少なくとも99.9重量%が、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の多形及び1以上のステロイドエストロゲンを含有する組成物。
- 前記ステロイドエストロゲン成分が抱合エストロゲンを含む、請求項68に記載の組成物。
- a)溶媒中及び場合により水素化触媒の存在下で、バゼドキシフェン遊離塩基を含む反応混合物を形成するのに適した時間及び条件下で、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを水素化試薬と反応させること;
b)前記反応混合物を、バゼドキシフェンアセテート多形A形を形成するのに適した時間及び条件下で酢酸によって処理すること
を含む、バゼドキシフェンアセテート多形A形を製造する方法。 - 前記溶媒がアルコールを含む、請求項70に記載の方法。
- 前記アルコールがエタノールを含む、請求項71に記載の方法。
- 前記溶媒が酢酸エチルをさらに含む、請求項70又は請求項71に記載の方法。
- 前記水素化試薬がH2である、請求項70から73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水素化触媒がPd/Cである、請求項70から74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程b)の処理を抗酸化剤の存在下で実施する、請求項70から75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗酸化剤がアスコルビン酸である、請求項76に記載の方法。
- 前記工程b)の処理を約25℃以下の温度で実施する、請求項70から77のいずれか一項に記載の方法。
- 工程b)の反応混合物を約−20℃から約20℃までの温度に少なくとも約2時間保持することをさらに含む、請求項70から78のいずれか一項に記載の方法。
- 工程b)の反応混合物を約20℃の温度に少なくとも約2時間保持することをさらに含む、請求項70から78のいずれか一項に記載の方法。
- 工程b)の反応混合物を約0℃の温度に少なくとも約2時間保持することをさらに含む、請求項70から78のいずれか一項に記載の方法。
- アルコールを含む溶液から、その溶液を約20℃以下の温度に保持して、バゼドキシフェンアセテートを結晶化することを含む、バゼドキシフェンアセテート多形A形を製造する方法。
- 前記溶液を約10℃以下の温度に保持する、請求項82に記載の方法。
- 前記アルコールがエタノールを含む、請求項82又は83に記載の方法。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、エストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患又は症候群を有する当該哺乳動物を治療する方法。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、子宮内膜組織の増殖又は異常発達に関連する疾患又は障害を有する当該哺乳動物を治療する方法。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物においてコレステロールを低下させる方法。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物において骨量減少を抑制する方法。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物において乳癌を治療する方法。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を閉経後女性に投与することを含む、1以上の血管運動障害に関して当該閉経後女性を治療する方法。
- 血管運動障害が顔面潮紅である、請求項90に記載の方法。
- 請求項70から81のいずれか一項に記載の方法によって製造されるバゼドキシフェンアセテートの結晶多形A形。
- a)溶媒中及び場合により水素化触媒の存在下で、バゼドキシフェン遊離塩基を含む反応混合物を形成するのに適した時間及び条件下で、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを水素化試薬と反応させること;
b)前記反応混合物を、バゼドキシフェンアセテート多形A形を形成するのに適した時間及び条件下で酢酸によって処理すること
を含む方法によって製造される、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形。 - アルコールを含む溶液を約20℃以下の温度に保持し、前記溶液からバゼドキシフェンアセテートを結晶化することを含む方法によって製造される、請求項1から8のいずれか一項に記載の多形。
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