JP2011511843A - バゼドキシフェン酢酸塩の多形体ａの調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａの調製方法、およびその安定性を増大させる方法ならびにそのような方法によって調製される多形体Ａに関する。
【化１】

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）のもと、その全体が参照により本明細書に援用される、２００８年２月１１日出願の米国特許出願第６１／０２７，６３４号の優先権の利益を主張する。

本発明は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａの調製方法、ならびにそのような方法によって調製されるバゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａに関する。

バゼドキシフェン酢酸塩は、（１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール酢酸）という化学名をもち、以下に示す化学構造を有する。

バゼドキシフェン酢酸塩は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）と通常呼ばれる薬物の部類に属する。その分類に合致して、バゼドキシフェンは、エストロゲン受容体（ＥＲ）に対する親和性を示すが、組織選択的なエストロゲン様効果を示す。たとえば、バゼドキシフェン酢酸塩は、子宮刺激の前臨床モデルにおいて子宮応答の刺激をほとんどまたはまったく示さない。逆に、バゼドキシフェン酢酸塩は、オステオペニアの卵巣摘出ラットモデルにおける骨量減少の予防およびコレステロールの減少においてエストロゲン作動薬様効果を示す。ＭＣＦ−７細胞系（ヒト乳癌細胞系）では、バゼドキシフェン酢酸塩は、エストロゲン拮抗薬としての挙動を示す。こうしたデータは、バゼドキシフェン酢酸塩が、骨および心血管脂質パラメータに対してはエストロゲン様であり、子宮および乳房組織に対しては抗エストロゲン性であり、したがってエストロゲン受容体が関与するいくつかの異なる疾患または疾患様状態を治療する潜在的可能性を有することを示している。

米国特許第５，９９８，４０２号および第６，４７９，５３５号は、バゼドキシフェン酢酸塩の調製について報告し、この塩が１７４〜１７８℃の融点を有すると特徴付けている。バゼドキシフェン酢酸塩の合成による調製は、一般文献にも掲載されている。たとえば、融点が１７０．５〜１７２．５℃である結晶性固体としての塩を報告している、Ｍｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、１６５４〜１６５７を参照されたい。この薬物の生物活性についての別の記述も、一般文献に掲載されている（たとえば、Ｍｉｌｌｅｒら、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、２００２、２７（２）、１１７〜１２１）。

特定の薬物の結晶多形体がしばしば、薬物の調製の容易さ、安定性、溶解性、貯蔵安定性、製剤の容易さ、およびｉｎ ｖｉｖｏ薬理の重要な決定要因となることはよく知られている。多形体が存在するのは、問題の同じ組成物が異なる格子配置で結晶化して、特定の多形体に特有の異なる熱力学的性質および安定性をもたらす場合である。２種以上の多形物質を生成することができる場合では、両方の多形を純粋な形で製造する方法を有することが望ましい。どの多形が好ましいかを決める際、多形のいくつもの性質を比較し、多くの物理的性質の変数に基づき好ましい多形を選択しなければならない。調製の容易さや安定性などの特定の側面が不可欠であると考えられるある種の状況において、１つの多形体が好ましい場合がある可能性は多分にある。他の状況では、より高い溶解性および／またはより優れた薬物動態のために異なる多形が好ましい場合もある。

バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａは、ＵＳ２００５／０２２７９６５で開示されており、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ｂは、ＵＳ２００５／０２５０７６２で開示されている。多形体Ａは、水性溶媒系と有機溶媒系のどちらへの溶解度も多形体Ｂより高い。このことは、特定の組成物の溶解度が問題となる製剤または投与において特に有利である。たとえば、より高い溶解度は、生体への吸収および薬物の分布に影響を及ぼし得る生物学的利用能を左右し得るだけでなく、液体担体中への製剤を円滑にすることもできる。しかし、多形体Ａは、動力学的（または準安定）多形であり、多形体Ｂは、熱力学的により安定な多形である。多形体Ａは、溶媒または溶媒混合物（たとえば、酢酸エチルおよびエタノール）と接触すると、多形体Ｂに容易に転換する場合があり、このことは、多形体Ｂを実質的に含んでいない純粋な多形体Ａを調製するための課題となっている。

バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａは、ある種の薬物製剤においてより良好な生物学的利用能を提供するので、バゼドキシフェン酢酸塩の純粋な多形体Ａを確実に生成することのできる新しく実用的な方法が必要である。本明細書に記載の、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを調製する方法は、これらおよび他の必要を満たす助けとなる。バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａの調製方法は、２００８年２月１１日に出願された、本発明の譲受人に譲渡され、同時係属の米国特許出願第６１／０２７，６０７号でも開示されている。

別段定義しない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本発明を実践または試行する際に、本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を使用することもできるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参照文献は、その全体を参照により本明細書に援用する。また、材料、方法、および例は、実例にすぎず、限定するものではない。

一態様では、本発明は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａの調製方法に関し、その方法は、
（ａ）ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを、エタノールを含む溶媒中、触媒存在下にて高温で水素と接触させて、バゼドキシフェン遊離塩基を含む第１の反応混合物を準備するステップであって、この第１の反応混合物が、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを実質的に含んでいないステップと、
（ｂ）前記第１の反応混合物を抗酸化剤で処理して、第２の反応混合物を準備するステップと、
（ｃ）前記第２の反応混合物を濾過して、バゼドキシフェン遊離塩基を含む溶液を準備するステップと、
（ｄ）前記溶液を酢酸で処理して、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを結晶化するステップと
を含む。

別の態様では、本発明は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａの安定性を高める方法に関し、その方法は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを乾燥形態に保つステップと、その乾燥形態が溶媒と接触することを防ぐステップとを含む。

さらに別の態様では、本発明は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａの安定性を高める方法に関し、その方法は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを乾燥形態に保つステップと、その乾燥形態が溶媒の蒸気と接触することを防ぐステップとを含む。

別の態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って調製されるバゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａに関する。

本発明の他の特徴および利点は、詳細な説明、図面、および特許請求の範囲から明らかとなろう。

バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａおよび多形体Ｂの赤外スペクトルを示すオーバーレイグラフである（図１の下部が多形体Ａに対応し、上部が多形体Ｂに対応する）。 バゼドキシフェン酢酸塩の多形体ＡのＤＳＣサーモグラムである。 バゼドキシフェン酢酸塩の多形体ＢのＤＳＣサーモグラムである。 バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａおよび多形体ＢのＤＳＣサーモグラムのオーバーレイグラフである。 多形体Ｂの含有量が０．１％ｗ／ｗ未満である多形体Ａバッチの例を示す、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体ＡのＤＳＣサーモグラムである。 バゼドキシフェン酢酸塩の多形体ＡのＴＧＡ曲線を示すグラフである。 バゼドキシフェン酢酸塩の多形体ＢのＴＧＡ曲線を示すグラフである。 ＥｔＯＨで湿らせたバゼドキシフェン酢酸塩多形体Ａのサンプルについて、多形体Ｂの含有量を時間および温度に対して示すグラフである。 ＥｔＯＡｃで湿らせたバゼドキシフェン酢酸塩多形体Ａのサンプルについて、多形体Ｂの含有量を時間および温度に対して示すグラフである。

バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａは、水性溶媒系と有機溶媒系のどちらへの溶解度もバゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ｂより高い。結果として、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａは、薬物製剤により良好な生物学的利用能をもたらす。しかし、多形体Ａは、動力学的（または準安定）多形であり、多形体Ｂは、熱力学的により安定な多形である。多形体Ａは、溶媒または溶媒混合物（たとえば、酢酸エチルおよびエタノール）と接触すると多形体Ｂに容易に転換する場合があり、このことは、多形体Ｂを実質的に含んでいない純粋な多形体Ａを調製するための課題となっている。本発明は、多形体Ｂを実質的に含んでいない純粋な多形体Ａの調製方法を提供することにより、この課題に対処する。

一態様では、本発明は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａの調製方法を提供し、その方法は、
（ａ）ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを、エタノールを含む溶媒中、触媒存在下にて高温で水素と接触させて、バゼドキシフェン遊離塩基を含む第１の反応混合物を準備するステップであって、第１の反応混合物が、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを実質的に含んでいないステップと、
（ｂ）前記第１の反応混合物を抗酸化剤で処理して、第２の反応混合物を準備するステップと、
（ｃ）前記第２の反応混合物を濾過して、バゼドキシフェン遊離塩基（すなわち、酸、たとえば酢酸を含んでいないバゼドキシフェン）を含む溶液を準備するステップと、
（ｄ）前記溶液を酢酸で処理して、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを結晶化するステップと
を含む。

用語「実質的に含んでいない」とは、本明細書では、１０％未満の望ましくない化合物または不純物、好ましくは５％未満の望ましくない化合物または不純物、より好ましくは１％未満の望ましくない化合物または不純物、たとえば０．５％未満または０．１％未満の望ましくない化合物または不純物しか含有しない化合物または混合物を指す。たとえば、「化合物Ａは、化合物Ｂを実質的に含んでいない」、または「混合物Ｃは、化合物Ｂを実質的に含んでいない」とは、化合物Ａまたは混合物Ｃが、１０％未満の化合物Ｂ、好ましくは５％未満の化合物Ｂ、より好ましくは１％未満の化合物Ｂ、たとえば０．５％未満の化合物Ｂまたは０．１％未満の化合物Ｂしか含有しないことを意味する。

ある実施形態では、本明細書に記載の方法のステップ（ａ）において、溶媒は、たとえば、エタノール−酢酸エチル、エタノール−アセトン−シクロヘキサン、エタノール−メタノール−シクロヘキサンなど、酢酸エチル、アセトン、シクロヘキサン、およびメタノールからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒をさらに含む。一実施形態では、溶媒は、エタノールおよび酢酸エチルを含む。

ある実施形態では、本明細書に記載の方法のステップ（ａ）を、約１０時間未満で完了する。他のある実施形態では、ステップ（ａ）を約６時間未満で完了する。別の実施形態では、ステップ（ａ）を約４時間未満、たとえば、約３時間または約２時間未満で完了する。

ある実施形態では、本明細書に記載の方法のステップ（ａ）において、触媒はＰｄ／Ｃ触媒である。一実施形態では、使用するＰｄ／Ｃ触媒は、使用するヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール１ｍｏｌあたり約１０ｍｍｏｌ未満の量である。別の実施形態では、使用するＰｄ／Ｃ触媒は、使用するヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール１ｍｏｌあたり約６ｍｍｏｌ未満の量である。

別の実施形態では、Ｐｄ／Ｃ触媒は、１１００ｍ^２／ｇを超える総表面積（Ｂ．Ｅ．Ｔ）を有する。一実施形態では、Ｐｄ／Ｃ触媒は、約１５００ｍ^２／ｇを超える総表面積（Ｂ．Ｅ．Ｔ）を有する。Ｂ．Ｅ．Ｔ．とは、Ｂｒｕｎａｕｅｒ−Ｅｍｍｅｔｔ−Ｔｅｌｌｅｒを指し、大きい表面積１〜２０ｍ^２／ｇの材料に適用される表面積測定技術であり、圧力に応じた吸着ガス（たとえば、低温のＮ_２）（単層付着量）に基づくものである。たとえば、Ｇ．Ａ．Ｓｏｍｏｒｊａｉ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ、Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｓ、ＮＪ、１９７２、ｐ．２１６を参照されたい。

一実施形態では、Ｐｄ／Ｃ触媒は、湿潤炭素上の非還元型Ｐｄであり、そのＰｄ／Ｃ触媒は、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ５％Ｐｄ ｏｎ Ｃａｒｂｏｎ Ｐｏｗｄｅｒ ＤｅＬｉｎｋコード５３９８である。別の実施形態では、Ｐｄ／Ｃ触媒は、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ５％Ｐｄ ｏｎ Ｃａｒｂｏｎ Ｐｏｗｄｅｒ触媒コード５０１６である。どちらの触媒も、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ニュージャージー州Ｉｓｅｌｉｎから購入することができる。

２種の触媒は、非常に異なる物理的化学的特性を示す。表１に２種の触媒の主な特性を示す。

ある実施形態では、本明細書に記載の方法のステップ（ａ）を、約３０℃以上の温度（約７８℃まで、たとえば約７５℃、約７０℃、約６５℃、約６０℃、約５５℃、約５０℃、約４５℃、約４０℃、または約３５℃）で実施する。他のある実施形態では、ステップ（ａ）を、約４０℃以上の温度（約７８℃まで、たとえば約７５℃、約７０℃、約６５℃、約６０℃、約５５℃、約５０℃、または約４５℃）で実施する。さらに他の実施形態では、ステップ（ａ）を約３０℃〜約５０℃の間の温度で実施する。さらに他の実施形態では、ステップ（ａ）を約４０℃〜約５０℃の間の温度で実施する。別の実施形態では、ステップ（ａ）を約５０℃の温度で実施する。

ある実施形態では、本明細書に記載の方法のステップ（ｂ）において、前記抗酸化剤は、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、クエン酸、没食子酸プロピル、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ビタミンＥ酢酸エステル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびこれらの混合物から選択される。別の実施形態では、前記抗酸化剤はアスコルビン酸である。

ある実施形態では、本明細書に記載の方法のステップ（ｄ）を、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａをシード添加することにより容易にする。他のある実施形態では、ステップ（ｄ）を、約４０℃以下の温度（０℃まで、たとえば３５℃、３０℃、２５℃、２０℃、１５℃、１０℃、または５℃）で実施する。さらに他の実施形態では、ステップ（ｄ）を、約３０℃以下の温度（０℃まで、たとえば２５℃、２０℃、１５℃、１０℃、または５℃）で実施する。さらに他の実施形態では、ステップ（ｄ）を約０℃〜約４０℃の温度で実施する。さらに他の実施形態では、ステップ（ｄ）を約０℃〜約３０℃の温度で実施する。ある実施形態では、ステップ（ｄ）を約２０℃〜約３５℃の温度で実施する。他のある実施形態では、ステップ（ｄ）を約２５℃〜約３０℃の温度で実施する。さらに他の実施形態では、ステップ（ｄ）を約２８℃〜約３０℃の温度で実施する。

ある実施形態では、本明細書に記載の方法のステップ（ａ）から（ｄ）を不活性雰囲気下で実施する。不活性雰囲気の非限定的な例として、窒素、アルゴンなどが挙げられる。

ある実施形態では、本明細書に記載の方法のステップ（ｄ）において、前記バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａは、純度９９％ｗ／ｗ超、たとえば、純度９９．９％ｗ／ｗ超である。他のある実施形態では、本明細書に記載の方法のステップ（ｄ）において、前記バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａは、１％ｗ／ｗ未満の多形体Ｂ、たとえば、０．１％ｗ／ｗ未満の多形体Ｂしか含有しない。

別の態様では、本発明は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａの調製方法を提供し、その方法は、
（ａ）ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを、エタノールを含む溶媒中、触媒存在下にて高温で水素と接触させて、バゼドキシフェン遊離塩基を含む第１の反応混合物を準備するステップであって、第１の反応混合物が、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを実質的に含んでいないステップと、
（ｂ）前記第１の反応混合物を抗酸化剤で処理して、第２の反応混合物を準備するステップと、
（ｃ）前記第２の反応混合物を濾過して、バゼドキシフェン遊離塩基を含む溶液を準備するステップと、
（ｄ）前記溶液を酢酸で処理して、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを結晶化するステップと、
（ｅ）バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを濾過によって単離し、洗浄し、乾燥させるステップと
を含む。

ある実施形態では、本明細書に記載の方法のステップ（ｅ）において、前記乾燥を撹拌フィルター乾燥機で行う。撹拌フィルター乾燥機は、単一容器において液体から固体を分離するのに有用である。乾燥機にスラリーを装入したなら、窒素などの気体を使用してフィルター乾燥機の上部から圧力をかけるか、または濾材の下から真空を引っ張り、それによって液体を押すか引くかで布またはメッシュに通して、ケーキを生成する。低い圧力を全般に使用して（たとえば１バール）、ケーキが、結晶が互いに融着するほど圧縮されないようにしておく。液体は、容器の底に存在する。結晶が濾材上に収集されている間、撹拌機の滑らかな刃がケーキの表面をならす働きをするので、割れ目は存在しない。撹拌機の他の刃は、両方向に回転することができるものであり、ケーキに食い込んで、ケーキの粉砕を助け、ケーキを濾材からはがすための歯を備えていてもよい。ケーキは、粉砕し、数回洗浄して、微量溶媒または不純物をすべて除去してもよい。熱を乾燥機に適用して、乾燥工程の速度を上げることもできる。

撹拌フィルター乾燥機の撹拌頻度、瞬時撹拌時間（ｉｎｓｔａｎｔａｎｅｏｕｓ ｄｕｒａｔｉｏｎ）、合計撹拌時間、および乾燥時間は、特に、乾燥させる生成物の装入量に応じて様々でよい。一実施形態では、撹拌頻度は約１２０分であり、瞬時撹拌時間は約２分であり、合計撹拌時間は約１８分であり、乾燥時間は約１８時間である。別の実施形態では、撹拌頻度は約３０分であり、瞬時撹拌時間は約１分であり、合計撹拌時間は約３８分であり、乾燥時間は約１９時間である。さらに別の実施形態では、撹拌頻度は約６０分であり、瞬時撹拌時間は約１分であり、合計撹拌時間は約１８分であり、乾燥時間は約１８時間である。別の実施形態では、湿った生成物を撹拌せずに窒素流中にて低温（たとえば約０℃）で短期間（たとえば約１時間）放置して、生成物の湿度レベルを低下させた後に、乾燥工程を開始する。

他のある実施形態では、本明細書に記載の方法のステップ（ｅ）において、前記乾燥をタンブル乾燥機で行う。乾燥は、タンブル乾燥機において、窒素中および／または真空条件下で行うことができる。タンブル乾燥機は、様々な供給業者から、たとえば、イタリア国のＩｔａｌｖａｃｕｕｍ ＣＲＩＯＸから購入することができる。

別の態様では、本発明は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａの安定性を高める方法を対象とする。この方法は、前記バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを乾燥形態に保つステップと、その乾燥形態が溶媒と接触することを防ぐステップとを含む。一実施形態では、溶媒は、前記バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを完全または部分的に溶解し得る。

別の態様では、本発明は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａの安定性を高める方法を対象とする。この方法は、前記バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを乾燥形態に保つステップと、その乾燥形態が溶媒と接触することを防ぐステップと、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを２５℃以下の温度（約−１９６℃まで、たとえば約２０℃、約１５℃、約１０℃、約５℃、約０℃、約−５℃、約−１０℃、約−２０℃、約−３０℃、約−４０℃、約−５０℃、約−６０℃、約−７０℃、または約−８０℃）に、たとえば、約０℃〜約２５℃の温度に保つステップとを含む。

さらに別の態様では、本発明は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａの安定性を高める方法を対象とする。この方法は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを乾燥形態に保つステップと、その乾燥形態が溶媒の蒸気と接触することを防ぐステップとを含む。一実施形態では、溶媒は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを完全または部分的に溶解することができる。出願人らは、驚くべきことに、エタノールなどの溶媒の蒸気の存在下で、多形体Ａが多形体Ｂに部分的に変換し得ることを見出した。

さらに別の態様では、本発明は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａの安定性を高める方法を対象とする。この方法は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを乾燥形態に保つステップと、その乾燥形態が溶媒の蒸気と接触することを防ぐステップと、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを２５℃以下の温度（約−１９６℃まで、たとえば約２０℃、約１５℃、約１０℃、約５℃、約０℃、約−５℃、約−１０℃、約−２０℃、約−３０℃、約−４０℃、約−５０℃、約−６０℃、約−７０℃、または約−８０℃）に、たとえば、約０℃〜約２５℃の温度に保つステップとを含む。

一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って調製されるバゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを対象とする。ある実施形態では、そのような方法に従って調製されるバゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａは、純度９９％ｗ／ｗ超、たとえば、純度９９．５％ｗ／ｗ超または９９．９％ｗ／ｗ超である。他のある実施形態では、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａは、１％ｗ／ｗ未満の多形体Ｂ、たとえば、０．５％ｗ／ｗまたは０．１％ｗ／ｗ未満の多形体Ｂしか含有しない。本出願全体を通して、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａの純度とは、多形純度を指す。

本発明を以下の実施例によってさらに例示する。実施例は、例示する目的で示すにすぎない。実施例は、本発明の範囲または内容を限定するものとは決して解釈されない。

（実施例１）
バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａおよび多形体Ｂの赤外（ＩＲ）分析
固体状態のバゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａおよび多形体Ｂはどちらも、特徴的な赤外（ＩＲ）スペクトルを有する。多形体Ａから多形体Ｂへの変換は、ＦＴ−ＩＲ／ＡＴＲおよびＦＢＲＭ技術（Ｌａｓｅｎｔｅｃ ｐｒｏｂｅ）によって「オンライン」で追跡することができる。「ＩＲオンライン」実験は、Ｒｅａｃｔ−ＩＲ ４０００というシステムを、ダイヤモンドセンサーＡＴＲを備えたプローブ（Ｄｉｃｏｍｐ）を用いる構成で使用して実施することができる。「オンライン粒度分布」実験は、Ｄ６００Ｒプローブを備え付けたＬａｓｅｎｔｅｃ ＦＢＲＭというシステムを使用して実施することができる。

ＩＲ測定は、数ｍｇのサンプル粉末をプローブのダイヤモンドセンサーＡＴＲにうまく載せて実施する。照会スペクトル幅は４０００〜６５０ｃｍ−１であり、分解能は４ｃｍ−１である（収集されるスペクトル毎に１２８スキャン）。一部の実験は、液体溶媒とバゼドキシフェン酢酸塩の粉末が直接に接触するのを回避しながらＡＴＲセンサーの周囲にエタノール蒸気雰囲気を作り出して実施する。

バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａおよび多形体Ｂのいくつかの特徴的な吸収ピークを表２に示す。図１は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａおよび多形体ＢのＩＲスペクトルのオーバーレイグラフを示すものである。図１の下部が多形体ＡのＩＲスペクトルであり、図１の上部が多形体ＢのＩＲスペクトルである。

（実施例２）
バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａおよび多形体Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、アルミニウム気密皿を用い、一般に１５０〜１９０℃の温度幅において５℃／分で行う。多形体Ａと多形体Ｂは、そのそれぞれの融点によって識別することができる。ＤＳＣ結果を表３に要約する。図２は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体ＡのＤＳＣサーモグラムである。図３は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体ＢのＤＳＣサーモグラムである。図４は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａおよび多形体ＢのＤＳＣサーモグラムのオーバーレイグラフを示す。

ＤＳＣ技術を使用して、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａとして生成されたバッチ中のバゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ｂの存在を量的に決定することができる。図５は、多形体Ｂの含有量が０．１％ｗ／ｗ未満である多形体Ａバッチの例を示すものである。

（実施例３）
バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａおよび多形体Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析（ＴＧＡ）は、白金皿を用い、２５〜２８０℃の温度範囲において４℃／分で「Ｈｉｇｈ−Ｒｅｓ ＴＧＡ」方式にて行う。（開いた系で）加熱する間、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａおよび多形体Ｂは、１００℃より高温で酢酸を放出し、一般に２３５℃〜２４５℃の間で完了に至る。重量減少量は、１１％〜１２％の間であり、中和反応の酢酸（理論値１０．８％）に一致する。多形体Ａおよび多形体Ｂの酢酸減少のＴＧＡプロフィールは、３つの画分に細分される。各画分の量は、あらゆる単一バッチに特有である。図６は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体ＡのＴＧＡ曲線を示す。図７は、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体ＢのＴＧＡ曲線を示す。

（実施例４）

バゼドキシフェン酢酸塩の調製
水素化容器に、窒素中で、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール（６４．４Ｋｇ）、酢酸エチル（９５．７Ｋｇ、１０６．３Ｌ）、エチルアルコール（２４４．６Ｋｇ、３０９．７Ｌ）、およびパラジウム／Ｃ５（２．５％ｐ／ｐ、２．５４Ｋｇ）を装入する。容器を水素で脱気し、次いで水素を圧力２バールまで再装入する。反応混合物を約５０±２℃に加熱し、水素圧を最終的に４バールにセットする。水素吸収が終わってから約２時間後、容器を０．１バールまで脱気し、反応混合物のＨＰＬＣ分析を行って、反応が完了したことを確認する。分析による肯定的な応答があった後、混合物を約２０〜３０℃に冷却し、容器を窒素で脱気する。容器にアスコルビン酸（０．５０Ｋｇ）を装入し、内部温度約４０〜５０℃にセットする。溶液を約４０〜５０℃で約２０分間撹拌する。

次いで、窒素中にて溶液をプレートフィルター（プレートフィルターは、以下のとおりに調製する。セライト（２．０Ｋｇ）を、アセトン／シクロヘキサンで変性させたエチルアルコール（合計６０．０Ｋｇ）に懸濁させる。遠心力ポンプを用い、懸濁液を、フィルターを挟んで約３０分間再循環させる。フィルターは、溶媒で満たされた状態にしておき、次いで、溶液を濾過する約２時間前に、フィルターのジャケットを約６０℃の水で満たす）で濾過し、シクロヘキサン／アセトンで変性させたエタノールで洗浄する（合計４．０Ｋｇ、２回に分けて）。次いで、窒素中にて、濾過した溶液に、供給容器を通して氷酢酸（２．０ Ｋｇ）を加え、溶液を約２０分間撹拌し、次いでバゼドキシフェン酢酸塩多形体Ａ（０．１Ｋｇ）をシード添加する。溶液の温度を約３０〜４０分間約３０℃に保ち、次いで氷酢酸（６．９Ｋｇ）を約２時間で装入して、懸濁液を得る。

懸濁液を約１時間で約０℃に冷却し、約０℃で約２時間放置し、次いで２回に分けて遠心分離し、各回分を、シクロヘキサン／アセトンで変性させたエチルアルコール７．３Ｋｇで２回洗浄する。約５５Ｋｇの湿った生成物を得る。真空中にて約５０℃で乾燥させた後、得られたのは、４６Ｋｇのバゼドキシフェン酢酸塩多形体Ａであった。このステップの収率は約８６〜８８％であり、最終生成物の純度は約９９％以上である。

（実施例５）
バゼドキシフェン酢酸塩の調製−触媒研究
水素化ステップについては、触媒の量を減らしながらも、同じかまたはより良好な性能を実現する、すなわち、許容できる１時間あたり生産量を維持することが望ましい。しかし、当初の試験では、反応速度を実質的に減速させずに触媒量を減らすことは不可能であったことが示されている。たとえば、その中の水素化ステップに２０時間かかっているＵＳ２００５／０２２７９６５の実施例１を参照されたい。出願人らは、驚くべきことに、ある種類の触媒を適切な条件下で用いて触媒量を実質的に削減できることを見出した。表４に、触媒量およびその濃度を加減する試験を一覧表示する。

表４の実験５．６は、Ｐｅａｒｌｍａｎ型触媒（非還元型Ｐｄ）を用いて、水素化時間が１時間に短縮されることを示している。それにもかかわらず、非常に低い触媒濃度（１〜３ｍｍｏｌ／ｍｏｌヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール）での実験は、触媒中に含まれるかまたは脱ベンジル化過程の間に生成される少量の有毒物質に対して反応を非常に敏感にしてしまいかねない。したがって、水素化ステップについては、１〜３ｍｍｏｌ／ｍｏｌという低い濃度より多い量、たとえば６ｍｍｏｌ／ｍｏｌヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールといった量の触媒を使用することが望ましい可能性がある。

さらに、触媒使用量を同等にし、他のすべての水素化条件を同じにして、２種の触媒を比較する。一方の触媒は、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ５％ Ｐｄ ｏｎ Ｃａｒｂｏｎ Ｐｏｗｄｅｒ触媒コード５０１６であり、他方は、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ５％ Ｐｄ ｏｎ Ｃａｒｂｏｎ Ｐｏｗｄｅｒ ＤｅＬｉｎｋコード５３９８である。Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ５％ Ｐｄ ｏｎ Ｃａｒｂｏｎ Ｐｏｗｄｅｒ ＤｅＬｉｎｋコード５３９８では、同じ濃度で顕著なスピードの増大（３００％を超える）が認められる。

（実施例６）
バゼドキシフェン酢酸塩の調製−溶媒研究
表５は、トルエンおよび酢酸エチルをそれぞれ約２６℃で使用したとき、水素化反応が緩慢であることを示している（実験６．２および６．３を参照されたい）。反応を完了する反応時間は、変性エチルアルコールを約２８℃で使用したとき短縮される（実験６．１を参照されたい）。使用する変性エチルアルコールとして、（ａ）エチルアルコール、シクロヘキサン、およびメチルアルコールの９５：３：５（ｖ／ｖ）混合物、ならびに（ｂ）エチルアルコール、シクロヘキサン、およびアセトンの９５：３：５（ｖ／ｖ）混合物が挙げられる。これら２種の溶媒混合物を使用して、反応時間の差は認められない。反応時間は、ＡｃＯＥｔとＥｔＯＨの混合物を約５０℃で使用したときかなり短縮される（実験６．４を参照されたい）。

（実施例７）
湿ったバゼドキシフェン酢酸塩多形体Ａの安定性研究
実施例７は、湿ったバゼドキシフェン酢酸塩多形体Ａの多形体Ｂへの変換における異なる溶媒の効果を示すものである。バゼドキシフェン酢酸塩多形体Ａの結晶化スラリーの一部を収集する。グーチで濾過した後、湿ったバゼドキシフェン酢酸塩多形体Ａを二分し、それぞれエタノール（実験７．１）および酢酸エチル（実験７．２）で洗浄する。２種の湿った生成物中の溶媒のＧＣデータは、実験７．１の生成物が主にエタノールで湿っており、実験７．２の生成物は、ほとんど酢酸エチルのみで湿っていることを示しており、これらそれぞれの乾燥減量（ＬＯＤ）は、その１４．５％および１６％である。表６および７ならびに図８および９は、（ＥｔＯＨで湿らせた）実験７．１および（ＥｔＯＡｃで湿らせた）７．２の２種のサンプルについて、多形体Ｂの含有量を時間および温度に対して記載するものである。

２つの事例を比較して、多形体Ａの多形体Ｂへの変換率は、ＥｔＯＡｃで洗浄したバッチよりもＥｔＯＨで洗浄したバッチで高い。この傾向は、最初の２０時間で特に顕著であり、同じ温度条件で、バッチ７．１はバッチ７．２の少なくとも２倍量の多形体Ｂを特徴とする。しかし、酢酸エチルは、変換の速度を遅くするだけであると思われる。

（実施例８）
乾燥バゼドキシフェン酢酸塩多形体Ａの安定性研究
バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａ（多形体Ｂを含有しないバッチ）の２種の乾燥サンプルを、通常雰囲気中にて５０日間５０℃に保っても、多形含有量の変化は検出されない。バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａの（約１％の多形体Ｂを含有する）別の乾燥サンプルを１５０℃（その融点付近）に加熱しても、サンプルのＤＳＣ分析によって、多形体Ｂ含有量のいかなる変化も明らかにならない。

工業的な造粒などの他の処理は、乾燥生成物の多形体Ａから多形体Ｂへの変換を引き起こさないと思われる。１０バッチの工業バッチを造粒前後に試験する。表８は、バゼドキシフェン酢酸塩多形体Ａの乾燥サンプルにおいて、多形体Ｂの含有量に差がないことを示している。

Claims (20)

1. バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａの調製方法であって、
   （ａ）ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを、エタノールを含む溶媒中、触媒存在下にて高温で水素と接触させて、バゼドキシフェン遊離塩基を含む第１の反応混合物を準備するステップであって、第１の反応混合物が、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを実質的に含んでいないステップと、
   （ｂ）前記第１の反応混合物を抗酸化剤で処理して、第２の反応混合物を準備するステップと、
   （ｃ）前記第２の反応混合物を濾過して、バゼドキシフェン遊離塩基を含む溶液を準備するステップと、
   （ｄ）前記溶液を酢酸で処理して、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを結晶化するステップと
   を含む方法。
2. ステップ（ａ）において、溶媒が、酢酸エチル、アセトン、シクロヘキサン、およびメタノールからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒をさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. ステップ（ａ）を、約１０時間未満、たとえば、約６時間未満または約４時間未満で完了する、請求項１または２に記載の方法。
4. ステップ（ａ）において、触媒がＰｄ／Ｃ触媒である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 使用するＰｄ／Ｃ触媒が、使用するヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール１ｍｏｌあたり約１０ｍｍｏｌ未満、たとえば、使用するヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール１ｍｏｌあたり約６ｍｍｏｌ未満の量である、請求項４に記載の方法。
6. Ｐｄ／Ｃ触媒が、約１１００ｍ^２／ｇを超える、たとえば約１５００ｍ^２／ｇを超える総表面積（Ｂ．Ｅ．Ｔ）を有する、請求項４または５に記載の方法。
7. Ｐｄ／Ｃ触媒が、湿潤炭素上の非還元型Ｐｄであり、そのＰｄ／Ｃ触媒は、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ５％Ｐｄ ｏｎ Ｃａｒｂｏｎ Ｐｏｗｄｅｒ ＤｅＬｉｎｋコード５３９８である、請求項４から６のいずれか一項に記載の方法。
8. Ｐｄ／Ｃ触媒が、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ５％ Ｐｄ ｏｎ Ｃａｒｂｏｎ Ｐｏｗｄｅｒ触媒コード５０１６である、請求項４から６のいずれか一項に記載の方法。
9. ステップ（ａ）を、約３０℃以上の温度、たとえば、約４０℃以上の温度または約５０℃の温度で実施する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
10. ステップ（ｂ）において、前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、クエン酸、没食子酸プロピル、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ビタミンＥ酢酸エステル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびこれらの混合物から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
11. ステップ（ｂ）において、前記抗酸化剤がアスコルビン酸である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. ステップ（ｄ）を、バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａをシード添加することにより容易にする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. ステップ（ｄ）を、約４０℃以下の温度、たとえば、約３０℃以下の温度、約２０℃〜約３５℃の温度、約２５℃〜約３０℃の温度、または約２８℃〜約３０℃の温度で実施する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
14. ステップ（ａ）から（ｄ）を不活性雰囲気下で実施する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
15. バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを濾過によって単離し、洗浄し、乾燥させるステップをさらに含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記乾燥を撹拌フィルター乾燥機またはタンブル乾燥機で行う、請求項１５に記載の方法。
17. バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａの安定性を高める方法であって、前記バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを乾燥形態に保つステップと、その乾燥形態が、前記バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを完全または部分的に溶解し得る溶媒またはその蒸気と接触することを防ぐステップとを含む方法。
18. 前記バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａを２５℃以下の温度、たとえば、約０℃〜約２５℃の温度に保つことをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
19. 請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法に従って調製されるバゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａ。
20. バゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａが純度９９％超である、請求項１９に記載のバゼドキシフェン酢酸塩の多形体Ａ。

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