KR20240050699A - 17알파-에스트라디올의 신규 결정다형 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (1R,3aS,3bR,9bS,11aS)-11a-메칠-2,3,3a,3b,4,5,9b,10,11,11a-데카히드로-1H-사이크로펜타[a]펜안트렌-1,7-디올의 신규 결정다형인 I형, II형과 상기 결정다형의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에서 제공하는 (1R,3aS,3bR,9bS,11aS)-11a-메칠-2,3,3a,3b,4,5,9b,10,11,11a-데카히드로-1H-사이크로펜타[a]펜안트렌-1,7-디올의 신규 결정다형은 안정성 및 비흡습성 등의 물리화학적 성질이 우수하여 의약품 제조에 유용하다.
Description
본 발명은 (1R,3aS,3bR,9bS,11aS)-11a-메칠-2,3,3a,3b,4,5,9b,10,11,11a-데카히드로-1H-사이크로펜타[a]펜안트렌-1,7-디올의 신규 결정다형인 I 형 및 II 형과 상기 결정다형의 제조방법에 관한 것이다.
(1R,3aS,3bR,9bS,11aS)-11a-메칠-2,3,3a,3b,4,5,9b,10,11,11a-데카히드로-1H-사이크로펜타[a]펜안트렌-1,7-디올은 17α-에스트라디올(17α-estradiol)으로도 명명된다.(이하, 본원발명에서는 "17α-에스트라디올"로 표기) 이러한 17α-에스트라디올의 화학구조는 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
17α-에스트라디올은 Avicis , Avixis , Ell-Cranell Alpha 및 Pantostin 이라는 상표명으로 판매되는 Alfatradiol은 약한 에스트로겐 및 5α-리덕타제 억제제 약물로 패턴 탈모(안드로겐성 탈모증) 치료에 국소적으로 사용된다. (또는 패턴 대머리) 남성과 여성 내인성 스테로이드 호르몬과 에스트로겐 17β-estradiol(또는 간단히 estradiol)의 입체 이성질체이다.
17α-에스트라디올(17α-E2, 17-에피스트라디올, 알파트라디올 또는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17α-디올이라고도 함)은 17β와 관련된 작고 약한 내인성 스테로이드 에스트로겐이다. 17α-에스트라디올(단순히 에스트라디올로 더 잘 알려져 있음)은 에스트라디올 의 C17 에피머이다. 17β-estradiol보다 에스트로겐 효능 이 약 100배 낮다. 화합물은 ERβ 보다 ERα에 대한 선호도를 나타낸다. 17β-에스트라디올은 핵 에스트로겐 수용체의 작용제로서 17β-에스트라디올보다 훨씬 약하지만, 17β-에스트라디올보다 더 큰 효능으로 뇌에서 발현되는 ER-X에 결합하여 활성화시키는 것으로 밝혀졌다.
에스트라디올(영어: estradiol), 정확히 17β-에스트라디올(영어: 17β-estradiol)은 성호르몬인 스테로이드이다. 어원은 라틴어 oestrus이다. 여성의 발정 주기와 월경 주기에서 중요한 역할을 담당하는 호르몬이다. 17α-에스트라디올이라고 불리는 알파트라디올(alfatradiol)과는 다른 호르몬이다.
17α-에스트라디올(영어: 17α-estradiol)은 인간 에스트로겐 수용체 α 및 β 하위 유형에 대한 다양한 내인성 에스트로겐 대사물의 정량적 구조-활성 관계: 차등 하위 유형 결합을 선호하는 구조적 결정인자에 대한 통찰력으로서 α-에스트라디올의 구조와 의약용도가 Endocrinology, Volume 147, Issue 9, 1 September 2006, Pages 4132-4150에 개시되어 있다.
또한, 17β-에스트라디올을 17α-에스트라디올로의 제조 방법은 Organic Process Research and Development, 2016, vol. 20, # 2, p. 306 - 311에 의해 제조 되어진다고 알려져있다.
그러나 17α-에스트라디올의 사방형 침상 형태의 결정과 파우더 형태의 결정에 대한 연구는 미비한 실정이다.
Endocrinology, Volume 147, Issue 9, 1 September 2006, Pages 4132-4150 "인간 에스트로겐 수용체 α 및 β 하위 유형에 대한 다양한 내인성 에스트로겐 대사물의 정량적 구조-활성 관계: 차등 하위 유형 결합을 선호하는 구조적 결정인자에 대한 통찰력"
Organic Process Research and Development, 2016, vol. 20, # 2, p. 306 - 311 "미츠노부 반응을 통한 17α-에스트라디올 제조를 위한 현장 FTIR 적용
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 산업적으로 이용하기에 용이한 용매 결정화 방법을 이용하여, 고순도의 17α-에스트라디올 결정형 I형 또는 결정형 II형을 높은 제조 수율로 수득하는 방법 및 이에 따라 제조된 17α-에스트라디올 결정형 I형 또는 결정형 II형 을 제공하는 것을 목적으로 한다.
구체적으로, 본 발명은 균일한 입자크기를 가지는 신규의 17α-에스트라디올의 결정형을 제공한다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않는다. 본 발명의 목적은 이하의 설명으로 보다 분명해 질 것이며, 특허청구범위에 기재된 수단 및 그 조합으로 실현될 것이다
상기한 과제 해결을 위하여 본 발명은 하기와 같은 과제의 해결 수단을 제공한다.
본 발명의 일측면은 X-선 분말 회절 분석하여 상대강도가 20% 이상인 2θ 회절각 (2θ±0.2°)이 2.741, 14.516, 19.650, 19.991, 21.451, 21.538, 21.899 및 24.866 중 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 I형 결정형 17α-에스트라디올을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일측면에 있어서, FT-IR 스펙트럼의 Wavenumber[cm-1] 피크가 3347.82, 2930.31, 2868.59, 1611.23, 1581.34, 1493.6, 1283.39, 1249.65 및 864.91 중 어느 하나 이상에서 관측되는, I형 결정형 17α-에스트라디올을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 X-선 분말 회절 분석하여 상대강도가 20% 이상인 2θ 회절각 (2θ±0.2°)이 13.359, 13.579, 14.073, 17.289, 19.710, 21.722 및 27.605 중 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 II형 결정형 17α-에스트라디올을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 다른 측면에 있어서, FT-IR 스펙트럼의 Wavenumber[cm-1] 피크가 3207.04, 2935.13, 2867.63, 1609.31, 1587.13, 1498.42, 1445.39, 1286.29, 1251.58, 1228.43, 1029.80, 916.98, 865.88 및 823.45 중 어느 하나 이상에서 관측되는, II형 결정형 17α-에스트라디올을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 상기 본 발명의 일측면과 다른 측면의 결정형 17α-에스트라디올의 제조 방법에 있어서, a) 17α-에스트라디올 조결정을 아세톤(AC), 톨루엔(Tol), 메탄올(MeOH), 아세토니트릴(ACN) 및 에틸아세테이트(EA)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 양용매에 용해시키는 단계; 및 b) 17α-에스트라디올 조결정 용액에, 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 아이소프로필에테르(IPE), 노말헥산(n-Hex), 사이클로헥산(c-Hex) 및 정제수로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 반용매를 투입하여 I 또는 II 결정형의 17α-에스트라디올을 생성시키는 단계; 를 포함하는 결정형 17α-에스트라디올의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면에 있어서, 상기 방법은 c) 반용매 투입 후 온도를 낮추고 220 내지 350 rpm으로 교반하는 단계; 및 d) 교반 후 침전된 결정을 여과 및 건조하는 단계;를 더 포함하는, 결정형 17α-에스트라디올의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면에 있어서, 상기 방법은 a) 17α-에스트라디올 조결정 1g을 기준으로 아세톤(AC), 톨루엔(Tol), 메탄올(MeOH) 및 아세토니트릴(ACN)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 양용매를 1 내지 30mL로 혼합하여 35 내지 45℃로 가열하여 용해시키는 단계; b) 17α-에스트라디올 조결정 용액에, 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 아이소프로필에테르(IPE), 노말헥산(n-Hex) 및 사이클로헥산(c-Hex)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 반용매를 5 내지 15 mL 투입하는 단계; c) 반용매 투입 후 온도를 10 내지 23℃로 낮추고 220 내지 350 rpm으로 교반하는 단계; 및 d) 교반 후 침전된 결정을 여과 및 건조하여 I 결정형의 17α-에스트라디올을 생성시키는 단계; 를 포함하는 결정형 17α-에스트라디올의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면에 있어서, 상기 방법은 a) 17α-에스트라디올 조결정 1g을 기준으로 아세톤(AC), 메탄올(MeOH) 및 아세토니트릴(ACN)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 양용매를 1 내지 30mL로 혼합하여 35 내지 45℃로 가열하여 용해시키는 단계; b) 17α-에스트라디올 조결정 용액에, 정제수의 반용매를 5 내지 15 mL 투입하는 단계; c) 반용매 투입 후 온도를 10 내지 23℃로 낮추고 220 내지 350 rpm으로 교반하는 단계; 및 d) 교반 후 침전된 결정을 여과 및 건조하여 II 결정형의 17α-에스트라디올을 생성시키는 단계; 를 포함하는 결정형 17α-에스트라디올의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 측면은 상기 결정형 17α-에스트라디올이 활성성분으로 포함되는 있는, 탈모 치료, 예방 또는 경감용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 측면은 상기 결정형 17α-에스트라디올이 활성성분으로 포함되는 있는, 노화 지연용 건강기능 식품 또는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 측면은 상기 결정형 17α-에스트라디올이 활성성분으로 포함되는 있는, 염증관련 질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 측면은 상기 결정형 17α-에스트라디올이 활성성분으로 포함되는 있는, 글루코즈 대사 장애 관련 질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일구현예에 따른 제조방법에 의하면 균일한 입자의 사방형 침상 형태의 결정과 파우더 형태의 결정을 선택적으로 사용하여 탈모치료제 효과를 증대시킬 수 있다.
본 발명의 일구현예에 따른 제조방법에 의하면 17α-에스트라디올의 I형 또는 II형 결정형의 순도는 99.8% 이상이고, 제조수율도 90% 이상이므로 탈모치료제용 의약품 원료를 대량생산하기 위한 제조방법으로서 유용하다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과로 한정되지 않으며, 이하의 설명에서 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
도 1은 17α-에스트라디올의 결정형 I형의 현미경이다.
도 2은 17α-에스트라디올의 결정형 I형의 FT-IR 스펙트럼이다.
도 3는 17α-에스트라디올의 결정형 I형의 X선 분말 회절도이다.
도 4는 17α-에스트라디올의 결정형 II형의 현미경이다.
도 5는 17α-에스트라디올의 결정형 II형의 FT-IR 스펙트럼이다.
도 6는 17α-에스트라디올의 결정형 II형의 X선 분말 회절도이다.
도 2은 17α-에스트라디올의 결정형 I형의 FT-IR 스펙트럼이다.
도 3는 17α-에스트라디올의 결정형 I형의 X선 분말 회절도이다.
도 4는 17α-에스트라디올의 결정형 II형의 현미경이다.
도 5는 17α-에스트라디올의 결정형 II형의 FT-IR 스펙트럼이다.
도 6는 17α-에스트라디올의 결정형 II형의 X선 분말 회절도이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은 상기한 과제 해결을 위하여, 분말 X-선 회절분석도에서 상대강도가 20% 이상인 2θ 회절각(±0.2°)이 12.741, 14.516, 19.650, 19.991, 21.451, 21.538, 21.899, 24.866°을 나타내는 17α-에스트라디올의 결정형 I형을 제공한다.
또한, 본 발명은 분말 X-선 회절분석도에서 상대강도가 20% 이상인 2θ 회절각(±0.2°)이 13.359, 13.579, 14.073, 17.289, 19.710, 21.722, 27.605°을 나타내는 17α-에스트라디올의 결정형 II형을 제공한다.
또한, 본 발명은 17α-에스트라디올 조결정물을 선택된 용매로부터 아세톤(AC), 톨루엔(Tol), 메탄올(MeOH), 아세토니트릴(ACN), 정제수 및 에틸아세테이트(EA)으로 이루어진 군으로 선택된 1종 이상의 재결정화 용매를 사용하여, 신규한 I형 또는 II형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기한 과제 해결을 위한 본 발명의 다른 양태에 의하면,
(a단계) 17α-에스트라디올 조결정을 아세톤(AC), 톨루엔(Tol), 메탄올(MeOH), 아세토니트릴(ACN) 및 에틸아세테이트(EA)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 양용매에 용해시키는 단계; 및
(b단계) 17α-에스트라디올 조결정 용액에, 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 아이소프로필에테르(IPE), 노말헥산(n-Hex), 사이클로헥산(c-Hex) 및 정제수로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 반용매를 투입하여 17α-에스트라디올 I, II 결정형을 생성시키는 단계; 를 포함하는 17α-에스트라디올 I형 또는 II형 결정형의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일구현예는 분말 X-선 회절분석도에서 상대강도가 20% 이상인 2θ 회절각(±0.2°)이 112.741, 14.516, 19.650, 19.991, 21.451, 21.538, 21.899, 24.866°인 17α-에스트라디올의 결정형 I형을 제공한다.
본 발명의 일구현예는 분말 X-선 회절분석도에서 상대강도가 20% 이상인 2θ 회절각(±0.2°)이 13.359, 13.579, 14.073, 17.289, 19.710, 21.722, 27.605°인 17α-에스트라디올의 결정형 II형을 제공한다.
본 발명의 일구현예는 17α-에스트라디올의 결정형 I형의 제조방법에 있어서, 상기 방법은 A1) 17α-에스트라디올 1 g 기준으로 메탄올 1 ~ 20 mL를 혼합한 후에, 36 ~ 40℃로 가열하여 완전히 용해시키는 단계; B1) 36 ~ 40℃가 유지되는 17α-에스트라디올 용액에 메틸 t-부틸에테르(MTBE) 5 ~ 15 mL를 투입하는 단계; C1) 메틸 t-부틸에테르(MTBE) 투입 후에는 용액의 온도를 상온으로 낮추고 250 ~ 350 rpm 교반속도로 교반하는 단계; 및 D1) 교반 후에는 침전된 결정을 여과하고 건조하여 17α-에스트라디올 결정형 I형을 수득하는 단계; 을 포함하는 17α-에스트라디올 결정형I형의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일구현예는 17α-에스트라디올의 결정형 II형의 제조 방법에 있어서, 상기 방법은 A2) 17α-에스트라디올 1 g 기준으로 메탄올 1 ~ 20 mL를 혼합한 후에, 36 ~ 40℃로 가열하여 완전히 용해시키는 단계; B2) 36 ~ 40℃가 유지되는 17α-에스트라디올 용액에 정제수 5 ~ 15 mL를 투입하는 단계; C2) 정제수 투입 후에는 용액의 온도를 상온으로 낮추고 250 ~ 350 rpm 교반속도로 교반하는 단계; 및 D2) 교반 후에는 침전된 결정을 여과하고 건조하여 17α-에스트라디올 결정형 II형을 수득하는 과정;을 포함하는 17α-에스트라디올 결정형II형의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 다양한 측면에 대하여 설명한다.
본 발명의 일측면은 X-선 분말 회절 분석하여 상대강도가 20% 이상인 2θ 회절각 (2θ±0.2°)이 2.741, 14.516, 19.650, 19.991, 21.451, 21.538, 21.899 및 24.866 중 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 I형 결정형 17α-에스트라디올을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일측면에 있어서, FT-IR 스펙트럼의 Wavenumber[cm-1] 피크가 3347.82, 2930.31, 2868.59, 1611.23, 1581.34, 1493.6, 1283.39, 1249.65 및 864.91 중 어느 하나 이상에서 관측되는, I형 결정형 17α-에스트라디올을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 X-선 분말 회절 분석하여 상대강도가 20% 이상인 2θ 회절각 (2θ±0.2°)이 13.359, 13.579, 14.073, 17.289, 19.710, 21.722 및 27.605 중 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 II형 결정형 17α-에스트라디올을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 다른 측면에 있어서, FT-IR 스펙트럼의 Wavenumber[cm-1] 피크가 3207.04, 2935.13, 2867.63, 1609.31, 1587.13, 1498.42, 1445.39, 1286.29, 1251.58, 1228.43, 1029.80, 916.98, 865.88 및 823.45 중 어느 하나 이상에서 관측되는, II형 결정형 17α-에스트라디올을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 상기 본 발명의 일측면과 다른 측면의 결정형 17α-에스트라디올의 제조 방법에 있어서, a) 17α-에스트라디올 조결정을 아세톤(AC), 톨루엔(Tol), 메탄올(MeOH), 아세토니트릴(ACN) 및 에틸아세테이트(EA)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 양용매에 용해시키는 단계; 및 b) 17α-에스트라디올 조결정 용액에, 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 아이소프로필에테르(IPE), 노말헥산(n-Hex), 사이클로헥산(c-Hex) 및 정제수로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 반용매를 투입하여 I 또는 II 결정형의 17α-에스트라디올을 생성시키는 단계; 를 포함하는 결정형 17α-에스트라디올의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면에 있어서, 상기 방법은 c) 반용매 투입 후 온도를 낮추고 220 내지 350 rpm으로 교반하는 단계; 및 d) 교반 후 침전된 결정을 여과 및 건조하는 단계;를 더 포함하는, 결정형 17α-에스트라디올의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면에 있어서, 상기 방법은 a) 17α-에스트라디올 조결정 1g을 기준으로 아세톤(AC), 톨루엔(Tol), 메탄올(MeOH) 및 아세토니트릴(ACN)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 양용매를 1 내지 30mL로 혼합하여 35 내지 45℃로 가열하여 용해시키는 단계; b) 17α-에스트라디올 조결정 용액에, 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 아이소프로필에테르(IPE), 노말헥산(n-Hex) 및 사이클로헥산(c-Hex)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 반용매를 5 내지 15 mL 투입하는 단계; c) 반용매 투입 후 온도를 10 내지 23℃로 낮추고 220 내지 350 rpm으로 교반하는 단계; 및 d) 교반 후 침전된 결정을 여과 및 건조하여 I 결정형의 17α-에스트라디올을 생성시키는 단계; 를 포함하는 결정형 17α-에스트라디올의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면에 있어서, 상기 방법은 a) 17α-에스트라디올 조결정 1g을 기준으로 아세톤(AC), 메탄올(MeOH) 및 아세토니트릴(ACN)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 양용매를 1 내지 30mL로 혼합하여 35 내지 45℃로 가열하여 용해시키는 단계; b) 17α-에스트라디올 조결정 용액에, 정제수의 반용매를 5 내지 15 mL 투입하는 단계; c) 반용매 투입 후 온도를 10 내지 23℃로 낮추고 220 내지 350 rpm으로 교반하는 단계; 및 d) 교반 후 침전된 결정을 여과 및 건조하여 II 결정형의 17α-에스트라디올을 생성시키는 단계; 를 포함하는 결정형 17α-에스트라디올의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 측면은 상기 결정형 17α-에스트라디올이 활성성분으로 포함되는 있는, 탈모 치료, 예방 또는 경감용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 측면은 상기 결정형 17α-에스트라디올이 활성성분으로 포함되는 있는, 노화 지연용 건강기능 식품 또는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 측면은 상기 결정형 17α-에스트라디올이 활성성분으로 포함되는 있는, 염증관련 질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 측면은 상기 결정형 17α-에스트라디올이 활성성분으로 포함되는 있는, 글루코즈 대사 장애 관련 질환의 치료, 예방 또는 경감용 약학 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 비교예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
참조예 1. 17α-에스트라디올의 제조
Organic Process Research and Development, 2016, vol. 20, # 2, p. 306 - 311(문헌 2)에 기재된 방법에 의해 조결정을 수득하였다.
실시예 1. 17α-에스트라디올의 결정형 I형의 제조
상기 참조예 1에서 제조된 17α-에스트라디올 조결정 1 g에 양용매로서 메탄올(MeOH) 10 mL를 넣고 40℃로 가열하여 완전용해시켰다. 여과하여 부유물을 완전히 제거하였다. 여액에 반용매로서 메틸 t-부틸에테르(MTBE) 10 mL를 투입한 후에, 용액의 온도를 상온으로 낮추어 4시간동안 300 rpm의 교반속도로 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고, 60℃에서 24시간동안 감압, 건조하여 표제화합물 0.97 g (수율 97%, 순도 99.91%)을 수득하였다.
상기 실시예 1에서 수득한 17α-에스트라디올의 결정형 I형에 대한 현미경 사진, FT-IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절도는 도 1 내지 도 3에 각각 나타내었다.
도 1의 현미경 사진에 의하면 17α-에스트라디올의 결정형 I형은 그 크기가 균일하고, 크리스탈 모양을 가지는 것으로 확인되고 있다.
도 2의 FT-IR 스펙트럼으로 분석한 결과, 17α-에스트라디올의 결정형 I형은 Wavenumber[cm-1] 피크가 3347.82, 2930.31, 2868.59, 1611.23, 1581.34, 1493.6, 1283.39, 1249.65, 864.91 cm-1에서 관측되었다.
도 3의 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의하면, 17α-에스트라디올의 결정형 I형은 상대강도가 20% 이상인 특징적인 2θ 회절각(±0.2°) 피크가 2.741, 14.516, 19.650, 19.991, 21.451, 21.538, 21.899, 24.866°에서 관측되었다.
실시예 2. 17α-에스트라디올 결정형 II형의 제조
상기 참조예 1에서 제조된 17α-에스트라디올 조결정 1 g에 양용매로서 메탄올(MeOH) 10 mL를 넣고 40℃로 가열하여 완전용해시켰다. 여과하여 부유물을 완전히 제거하였다. 여액에 반용매로서 정제수 10 mL를 투입한 후에, 용액의 온도를 상온으로 낮추어 4시간동안 300 rpm의 교반속도로 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고, 60℃에서 24시간동안 감압, 건조하여 표제화합물 0.98 g (수율 98%, 순도 99.86%)을 수득하였다.
상기 실시예 1에서 수득한 17α-에스트라디올의 결정형 II형에 대한 현미경 사진, FT-IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절도는 도 4 내지 도 6에 각각 나타내었다.
도 4의 현미경 사진에 의하면 17α-에스트라디올의 결정형 II형은 그 크기가 균일하고, 파우더형태를 가지는 것으로 확인되고 있다.
도 5의 FT-IR 스펙트럼으로 분석한 결과, 17α-에스트라디올의 결정형 II형은 Wavenumber[cm-1] 피크가 3207.04, 2935.13, 2867.63, 1609.31, 1587.13, 1498.42, 1445.39, 1286.29, 1251.58, 1228.43, 1029.80, 916.98, 865.88, 823.45 cm-1에서 관측되었다.
도 6의 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의하면, 17α-에스트라디올의 결정형 II형은 상대강도가 20% 이상인 특징적인 2θ 회절각(±0.2°) 피크가 13.359, 13.579, 14.073, 17.289, 19.710, 21.722, 27.605°에서 관측되었다.
실시예 3 내지 10.
상기 실시예 1 및 2에 따른 결정화 방법에 의해 17α-에스트라디올 결정형을 수득하였다. 또한, 상기 실시예들과 동일한 방법으로 결정형을 제조하되 양용매, 반용매 및 결정시간의 결정화 조건을 변경하여 실시예 3 내지 10의 결정형을 제조하였다.
결정화 조건은 하기 표 1에 나타내었다.
| 실시예 | 양용매 | 반용매 | 결정 시간 (hr) |
건조 온도 (℃) |
수득된 결정형 | ||||
| 종류 | 사용량 (mL) |
종류 | 사용량 (mL) |
형태 | 수율 (%) |
순도 (%) |
|||
| 1 | MeOH | 10 | MTBE | 10 | 4 | 60 | I | 97 | 99.91 |
| 2 | MeOH | 10 | 정제수 | 10 | 4 | 60 | II | 98 | 99.86 |
| 3 | MeOH | 10 | IPE | 10 | 4 | 60 | I | 97.2 | 99.71 |
| 4 | MeOH | 10 | n-HX | 10 | 4 | 60 | I | 94 | 99.78 |
| 5 | MeOH | 10 | c-HX | 10 | 4 | 60 | I | 95.5 | 99.77 |
| 6 | AC | 10 | MTBE | 10 | 8 | 60 | I | 98 | 99.65 |
| 7 | ACN | 10 | MTBE | 10 | 8 | 60 | I | 95 | 99.77 |
| 8 | Tol | 20 | MTBE | 10 | 12 | 60 | I | 98 | 99.73 |
| 9 | AC | 10 | 정제수 | 10 | 12 | 60 | II | 97.5 | 99.81 |
| 10 | ACN | 10 | 정제수 | 10 | 12 | 60 | II | 97 | 99.75 |
실험예 1. 흡습율 비교 시험
상기 실시예 1 내지 2에서 수득한 17α-에스트라디올의 결정형 I형 및 II형과, 상기 참조예 1에서 제조된 17α-에스트라디올 조결정에 대하여 흡습량을 비교하였다.
준비된 샘플 각각을 온도 60℃및 습도 100%로 유지되는 데시케이터에 넣고 24 시간 동안 방치시킨 후, 수분 흡습량을 측정하여 비교하였다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
| 구 분 | 수분 함량 (%) | 흡습율(%) | |
| 초기 | 24 시간 후 | ||
| 실시예1 | 0.14 | 1.25 | 7.92 |
| 실시예2 | 0.32 | 3.25 | 9.15 |
| 참조예1 | 0.14 | 5.72 | 40.00 |
상기 표 2의 결과에 의하면, 본 발명에 따른 17α-에스트라디올의 결정형 I형 및 II형은 흡습율이 낮아서 수분에 안정하다는 것을 알 수 있다. 특히 17α-에스트라디올의 결정형 I형의 경우 초기 수분 함량이 0.14% 매우 낮았고, 24시간 후에도 수분함량의 변화가 거의 없었음을 확인할 수 있다.
실험예 2. 열과 수분에 대한 안정성 비교 시험
상기 실시예 1 내지 2에서 수득한 17α-에스트라디올의 결정형 I형 및 II형과, 상기 참조예 1에서 제조된 17α-에스트라디올 조결정에 대하여 열과 수분에 대한 안정성을 비교하였다.
준비된 샘플 각각 2.5 mg을 이동상 A(물 with 0.1% 트리플루오로아세트산) : 이동상 A(아세토니트릴 with 0.1% 트리플루오로아세트산) = 45 : 55 10 mL에 녹여 시료액을 준비하였다.
표준액은 USP 표준품 2.5 mg을 이동상 A(물 with 0.1% 트리플루오로아세트산) : 이동상 A(아세토니트릴 with 0.1% 트리플루오로아세트산) = 45 : 55 10 mL에 녹여 시료액을 준비하였다.
하기 분석조건에 의해 HPLC 분석하여 시료액과 표준액의 피크면적으로 유효성분의 함량을 계산하였다. 가속조건(온도 40±1℃ 상대습도 75%) 및 장기보존조건(온도 20±1℃ 상대습도 60%)에서 1일, 2주, 4주에 걸쳐 그 유효성분의 함량 변화를 측정하였다. 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
[액체크로마토그래피(HPLC)의 분석 조건]
컬럼: 4.6mm X 250mm, 5um, 100Å pore size
컬럼온도: 30℃
검출기: UV Detector(220nm)
유속: 1.0 mL/min
시간: 40 분
이동상 A(물 with 0.1% 트리플루오로아세트산) : 이동상 B(아세토니트릴 with 0.1% 트리플루오로아세트산) = 45 : 55
보관기기 : Constant Temp & Humid Chamber SH-201S(제조사:ACT)
| 구 분 | 보관조건 | 함량(%) | ||
| 1일 | 2주 | 4주 | ||
| 실시예 1 | 가속시험 | 99.91 | 99.49 | 99.11 |
| 장기보존시험 | 99.91 | 99.80 | 99.66 | |
| 실시예 2 | 가속시험 | 99.86 | 99.47 | 99.22 |
| 장기보존시험 | 99.86 | 99.79 | 99.65 | |
| 참조예 1 | 가속시험 | 99.75 | 99.30 | 98.78 |
| 장기보존시험 | 99.75 | 99.68 | 99.45 | |
상기 표 3의 결과에 의하면, 본 발명에 따른 17α-에스트라디올의 결정형 I형 및 II형은 열과 수분에 대한 안정성이 우수하였음을 확인할 수 있다.
이상, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (9)
- X-선 분말 회절 분석하여 상대강도가 20% 이상인 2θ 회절각 (2θ±0.2°)이 2.741, 14.516, 19.650, 19.991, 21.451, 21.538, 21.899 및 24.866 중 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 I형 결정형 17α-에스트라디올.
[화학식 1]
- 제 1항에 있어서,
FT-IR 스펙트럼의 Wavenumber[cm-1] 피크가 3347.82, 2930.31, 2868.59, 1611.23, 1581.34, 1493.6, 1283.39, 1249.65 및 864.91 중 어느 하나 이상에서 관측되는, I형 결정형 17α-에스트라디올.
- X-선 분말 회절 분석하여 상대강도가 20% 이상인 2θ 회절각 (2θ±0.2°)이 13.359, 13.579, 14.073, 17.289, 19.710, 21.722 및 27.605 중 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 II형 결정형 17α-에스트라디올.
[화학식 1]
- 제 3항에 있어서,
FT-IR 스펙트럼의 Wavenumber[cm-1] 피크가 3207.04, 2935.13, 2867.63, 1609.31, 1587.13, 1498.42, 1445.39, 1286.29, 1251.58, 1228.43, 1029.80, 916.98, 865.88 및 823.45 중 어느 하나 이상에서 관측되는, II형 결정형 17α-에스트라디올.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 결정형 17α-에스트라디올의 제조 방법에 있어서,
a) 17α-에스트라디올 조결정을 아세톤(AC), 톨루엔(Tol), 메탄올(MeOH), 아세토니트릴(ACN) 및 에틸아세테이트(EA)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 양용매에 용해시키는 단계; 및
b) 17α-에스트라디올 조결정 용액에, 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 아이소프로필에테르(IPE), 노말헥산(n-Hex), 사이클로헥산(c-Hex) 및 정제수로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 반용매를 투입하여 I 또는 II 결정형의 17α-에스트라디올을 생성시키는 단계; 를 포함하는 결정형 17α-에스트라디올의 제조 방법.
- 제 5항에 있어서,
상기 방법은
c) 반용매 투입 후 온도를 낮추고 220 내지 350 rpm으로 교반하는 단계; 및
d) 교반 후 침전된 결정을 여과 및 건조하는 단계;를 더 포함하는, 결정형 17α-에스트라디올의 제조 방법.
- 제 5항에 있어서,
상기 방법은
a) 17α-에스트라디올 조결정 1g을 기준으로 아세톤(AC), 톨루엔(Tol), 메탄올(MeOH) 및 아세토니트릴(ACN)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 양용매를 1 내지 30mL로 혼합하여 35 내지 45℃로 가열하여 용해시키는 단계;
b) 17α-에스트라디올 조결정 용액에, 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 아이소프로필에테르(IPE), 노말헥산(n-Hex) 및 사이클로헥산(c-Hex)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 반용매를 5 내지 15 mL 투입하는 단계;
c) 반용매 투입 후 온도를 10 내지 23℃로 낮추고 220 내지 350 rpm으로 교반하는 단계; 및
d) 교반 후 침전된 결정을 여과 및 건조하여 I 결정형의 17α-에스트라디올을 생성시키는 단계; 를 포함하는 결정형 17α-에스트라디올의 제조 방법.
- 제 5항에 있어서,
상기 방법은
a) 17α-에스트라디올 조결정 1g을 기준으로 아세톤(AC), 메탄올(MeOH) 및 아세토니트릴(ACN)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 양용매를 1 내지 30mL로 혼합하여 35 내지 45℃로 가열하여 용해시키는 단계;
b) 17α-에스트라디올 조결정 용액에, 정제수의 반용매를 5 내지 15 mL 투입하는 단계;
c) 반용매 투입 후 온도를 10 내지 23℃로 낮추고 220 내지 350 rpm으로 교반하는 단계; 및
d) 교반 후 침전된 결정을 여과 및 건조하여 II 결정형의 17α-에스트라디올을 생성시키는 단계; 를 포함하는 결정형 17α-에스트라디올의 제조 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 결정형 17α-에스트라디올이 활성성분으로 포함되는 있는, 탈모 치료, 예방 또는 경감용 약학 조성물.
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