CN116514814A - 一种大环类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式 - Google Patents

一种大环类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式 Download PDF

Info

Publication number
CN116514814A
CN116514814A CN202310070922.9A CN202310070922A CN116514814A CN 116514814 A CN116514814 A CN 116514814A CN 202310070922 A CN202310070922 A CN 202310070922A CN 116514814 A CN116514814 A CN 116514814A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
diffraction pattern
ray powder
powder diffraction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310070922.9A
Other languages
English (en)
Inventor
林艳琼
温剑锋
冯建鹏
李卫东
王传申
李宗斌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yasheng Pharmaceutical Group Hong Kong Co ltd
Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Yasheng Pharmaceutical Group Hong Kong Co ltd
Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yasheng Pharmaceutical Group Hong Kong Co ltd, Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co ltd filed Critical Yasheng Pharmaceutical Group Hong Kong Co ltd
Publication of CN116514814A publication Critical patent/CN116514814A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种大环类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式及其制备方法和应用。其中所述的大环类化合物的结构如式I所示。

Description

一种大环类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形 形式
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种大环类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式及其制备方法和应用。
背景技术
多梳家族(PcG)蛋白是一类许多人类癌症中出现失调的染色质修饰酶。多梳抑制复合物(PRC2，Polycomb Repressive Complex2)包括SUZ12(zeste 12的抑制因子)、EED和催化亚单位EZH2(zeste同源物2的强化子因子)，通过甲基化目标基因启动子区域及其周围的核心组蛋白H3赖氨酸27(H3K27me3)来抑制基因。PRC2是参与基因转录表观遗传调控的细胞机制的重要组成部分，在发育、组织分化和再生中发挥关键作用(Moritz and Trievel,J.Biol.Chem 293(36):13805-13814(2018)；Fiskus et al.,Mol Cancer Ther 5(12):3096-3014(2006))。
PRC2的甲基转移酶活性至少需要EED和SUZ12的参与。EED、SUZ12和EZH2在许多癌症中过度表达，包括但不限于乳腺癌、前列腺癌和肝细胞癌。本领域存在对抑制EED活性的小分子用于治疗癌症和其他疾病的需求。
在WO2021011713A1中公开了式I化合物，式I化合物是一种有效的EED抑制剂，可用于治疗或预防EED过度表达介导的一种或多种疾病。
一般来讲，药用活性成分的纯度低、溶解度低和稳定性差，会影响其在体内的吸收，导致生物利用度低，不利于进一步的药物开发。而药用活性成分的盐型、溶剂合物或其结晶形式等结构往往影响其物理、化学性质。
目前未见式I化合物的盐或其晶型的报道。因此，通过制备盐或其晶型改善式I化合物的各方面性质是很有必要的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有的EED抑制剂存在结晶性、溶解度、纯度和/或稳定性差的缺陷，而提供一种大环类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式。本发明的大环类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式具有以下一个或多个优点：结晶度高、稳定性好、引湿性低、易形成溶剂合物和较难制备。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题。
本发明提供了一种式I化合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个特征峰：5.181°±0.2°、6.254°±0.2°、8.708°±0.2°、11.496°±0.2°、11.743°±0.2°、16.538°±0.2°和20.361°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.181°±0.2°、16.538°±0.2°和20.361°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.181°±0.2°、11.743°±0.2°、16.538°±0.2°和20.361°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.181°±0.2°、6.254°±0.2°、11.743°±0.2°、16.538°±0.2°和20.361°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.181°±0.2°、6.254°±0.2°、11.496°±0.2°、11.743°±0.2°和16.538°±0.2°、20.361°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.181°±0.2°、6.254°±0.2°、8.708°±0.2°、11.496°±0.2°、11.743°±0.2°、16.538°±0.2°和20.361°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.181°±0.2°、6.254°±0.2°、8.708°±0.2°、10.304°±0.2°、11.496°±0.2°、11.743°±0.2°、16.538°±0.2°、18.275°±0.2°、18.58°±0.2°、20.361°±0.2°、21.113°±0.2°、23.495°±0.2°、24.232°±0.2°、26.337°±0.2°和26.767°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.181°±0.2°、6.254°±0.2°、7.052°±0.2°、8.708°±0.2°、10.304°±0.2°、10.633°±0.2°、11.496°±0.2°、11.743°±0.2°、12.466°±0.2°、12.849°±0.2°、13.224°±0.2°、14.047°±0.2°、14.784°±0.2°、15.004°±0.2°、15.917°±0.2°、16.538°±0.2°、17.529°±0.2°、17.726°±0.2°、18.275°±0.2°、18.58°±0.2°、19.083°±0.2°、19.291°±0.2°、19.848°±0.2°、20.361°±0.2°、21.113°±0.2°、22.221°±0.2°、22.458°±0.2°、23.066°±0.2°、23.495°±0.2°、23.743°±0.2°、24.232°±0.2°、25.19°±0.2°、25.885°±0.2°、26.337°±0.2°、26.767°±0.2°、27.119°±0.2°、27.832°±0.2°、28.188°±0.2°、29.263°±0.2°和30.363°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表1所示：
表1.式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图4所示。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的热重分析曲线(TGA)显示在29.6℃±3℃加热至150.14℃±3℃过程中，有0.1264％±0.2％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的热重分析曲线显示在29.6℃加热至150.14℃过程中，有0.1264％的失重。
在一实施方案中，所述晶型A的热重分析曲线基本如图5所示。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度分别为327.1℃±3℃和334.5℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为327.1℃和334.5℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为330.45℃±3℃和336.58℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为330.45℃和336.58℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的差示扫描量热曲线基本如图6所示。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的动态蒸汽吸附曲线(DVS)显示在25℃和80％RH下吸湿增重为0.44％±0.2％。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的动态蒸汽吸附曲线显示在25℃和80％RH下吸湿增重为0.44％。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型A的动态蒸汽吸附曲线如图7所示。
本发明还提供了一种式I化合物的晶型A的制备方法，优选下列任一方法：
方法一包括以下步骤：式I化合物的晶型B在溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述溶剂为有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷和乙腈中的一种或多种；所述搅拌优选在20～60℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；在所述式I化合物的晶型B与所述溶剂的质量体积比优选为(250mg～350mg)：1mL；当所述溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂时，所述有机溶剂和水的体积比优选为(0.5～3.5)：1；其中，当所述有机溶剂为乙醇时，所述搅拌在40～60℃温度下进行；当所述溶剂为甲醇和水体积比为(2.5～3.5)：1的混合溶剂时，所述搅拌在20～30℃温度下进行；当所述溶剂为甲醇和水的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂时，所述搅拌在40～60℃温度下进行；
方法二包括以下步骤：式I化合物的晶型B在二氯甲烷中搅拌得到混合溶液，加入反溶剂并搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述反溶剂选自乙醇、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或多种；所述搅拌优选在20～60℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的晶型B与所述二氯甲烷的质量体积比优选为(50mg～200mg)：1mL；所述二氯甲烷与所述反溶剂的体积比优选为(0.5～2.5)：1；
方法三包括以下步骤：式I化合物的无定形在溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述溶剂为有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇和二氯甲烷中的一种或多种；所述搅拌优选在20～60℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的无定型与所述溶剂的质量体积比优选为(200mg～350mg)：1mL；当所述溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂时，所述有机溶剂和水的体积比优选为(0.5～3.5)：1；其中，当所述溶剂为甲醇和水的混合溶剂时，所述甲醇和水的体积比为(2.5～3.5)：1；当所述溶剂为乙醇或乙醇和水的体积比为1：1的混合溶剂时，所述搅拌在40～60℃温度下进行；
方法四包括以下步骤：式I化合物盐酸盐晶型A在有机溶剂和水的混合溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述有机溶剂选自甲醇和乙醇中的一种或两种；所述搅拌优选在35～45℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为2.5～3.5天；所述式I化合物盐酸盐与所述混合溶剂的质量体积比优选为(100mg～200mg)：1mL；所述有机溶剂和水的体积比优选为(2.5～3.5)：1；
方法五包括以下步骤：式I化合物硫酸盐晶型A在溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述溶剂为甲醇、有机溶剂和水的混合溶剂或甲醇和二氯甲烷的混合溶剂；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种；所述搅拌优选在35～45℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为2.5～3.5天；所述式I化合物硫酸盐晶型A与所述溶剂的质量体积比优选为(100mg～200mg)：1mL；所述有机溶剂和水的体积比优选为(0.5～3.5)：1；
方法六包括以下步骤：式I化合物硫酸盐晶型A和甲醇混合，加入庚烷至析出固体并搅拌，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述搅拌优选在20～30℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为0.5～1.5天；所述式I化合物硫酸盐晶型A与所述甲醇的质量体积比优选为(30mg～40mg)：1mL；
方法七包括以下步骤：式I化合物甲磺酸盐晶型A在溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述溶剂为水或有机溶剂和水的混合溶剂；所述有机溶剂选自甲醇和乙腈中的一种或两种；所述搅拌优选在35～45℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为2.5～3.5天；所述式I化合物甲磺酸盐晶型A与所述溶剂的质量体积比优选为(100mg～200mg)：1mL；
方法八包括以下步骤：式I化合物甲磺酸盐晶型A和DMF混合，加入乙腈至析出固体并搅拌，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述搅拌优选在20～30℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为12～16小时；所述式I化合物甲磺酸盐与所述DMF的质量体积比优选为(30mg～70mg)：1mL；
方法九包括以下步骤：式I化合物甲磺酸盐晶型A在溶剂中搅拌至澄清，经挥发、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述溶剂为甲醇，或乙醇和乙酸甲酯的混合溶剂；所述有机溶剂选自甲醇和乙腈中的一种或两种；所述挥发、干燥优选在20～30℃温度下进行；所述乙醇和乙酸甲酯的体积比优选为(1.5～2.5)：1。
在一实施方案中，所述方法一中，所述搅拌优选在25℃或50℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为2天。所述式I化合物的晶型B与所述溶剂的质量体积比优选为300mg：1mL。当所述溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂时，所述有机溶剂和水的体积比优选为1：1或3：1。其中，当所述有机溶剂为乙醇时，所述搅拌优选在50℃温度下进行。当所述溶剂为甲醇和水体积比为3：1的混合溶剂时，所述搅拌优选在25℃温度下进行。当所述溶剂为甲醇和水的体积比为1：1的混合溶剂时，所述搅拌优选在50℃温度下进行。
在一实施方案中，所述方法二中，所述搅拌优选在25℃或50℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为2天。所述式I化合物的晶型B与所述二氯甲烷的质量体积比优选为100mg：1mL或180mg：1mL。所述二氯甲烷与所述反溶剂的体积比优选为1：1或2：1。
在一实施方案中，所述方法三中，所述搅拌优选在25℃或50℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为2天。所述式I化合物的无定型与所述溶剂的质量体积比优选为250mg：1mL或300mg：1mL。当所述溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂时，所述有机溶剂和水的体积比优选为1：1或3：1。其中，当所述溶剂为甲醇和水的混合溶剂时，所述甲醇和水的体积比优选为3：1。当所述溶剂为乙醇或乙醇和水的体积比为1：1的混合溶剂时，所述搅拌优选在50℃温度下进行。
在一实施方案中，所述方法四中，所述搅拌优选在40℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为3天。所述式I化合物盐酸盐与所述混合溶剂的质量体积比优选为150mg：1mL。所述有机溶剂和水的体积比优选为3：1。
在一实施方案中，所述方法五中，所述搅拌优选在40℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为3天。所述式I化合物硫酸盐与所述溶剂的质量体积比优选为150mg：1mL。所述有机溶剂和水的体积比优选为1：1或3：1。
在一实施方案中，所述方法六中，所述搅拌优选在25℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为1天。所述式I化合物硫酸盐与所述甲醇的质量体积比优选为35.71mg：1mL。
在一实施方案中，所述方法七中，所述搅拌优选在40℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为3天。所述式I化合物甲磺酸盐与所述溶剂的质量体积比优选为150mg：1mL。
在一实施方案中，所述方法八中，所述搅拌优选在25℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为14小时。所述式I化合物甲磺酸盐与所述DMF的质量体积比优选为50mg：1mL。
在一实施方案中，所述方法九中，所述挥发、干燥优选在25℃温度下进行。所述乙醇和乙酸甲酯的体积比优选为2：1。
本发明提供了一种式I化合物的晶型B，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个特征峰：5.884°±0.2°、14.747°±0.2°、16.575°±0.2°、18.116°±0.2°、19.987°±0.2°、22.225°±0.2°和26.884°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.884°±0.2°、14.747°±0.2°和16.575°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.884°±0.2°、14.747°±0.2°、16.575°±0.2°和18.116°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.884°±0.2°、14.747°±0.2°、16.575°±0.2°、18.116°±0.2°和26.884°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.884°±0.2°、14.747°±0.2°、16.575°±0.2°、18.116°±0.2°、19.987°±0.2°和26.884°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.884°±0.2°、14.747°±0.2°、16.575°±0.2°、18.116°±0.2°、19.987°±0.2°、22.225°±0.2°和26.884°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.884°±0.2°、13.263°±0.2°、14.747°±0.2°、16.575°±0.2°、17.259°±0.2°、18.116°±0.2°、19.558°±0.2°、19.987°±0.2°、21.566°±0.2°、22.225°±0.2°、23.456°±0.2°、23.999°±0.2°和26.884°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.884°±0.2°、13.263°±0.2°、13.868°±0.2°、14.299°±0.2°、14.747°±0.2°、15.622°±0.2°、16.575°±0.2°、17.259°±0.2°、18.116°±0.2°、19.558°±0.2°、19.987°±0.2°、21.566°±0.2°、22.225°±0.2°、23.258°±0.2°、23.456°±0.2°、23.999°±0.2°、24.894°±0.2°、26.884°±0.2°、29.551°±0.2°、31.442°±0.2°和31.695°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.884°±0.2°、10.54°±0.2°、11.629°±0.2°、12.427°±0.2°、13.263°±0.2°、13.868°±0.2°、14.299°±0.2°、14.747°±0.2°、15.622°±0.2°、16.575°±0.2°、17.259°±0.2°、18.116°±0.2°、19.558°±0.2°、19.987°±0.2°、21.566°±0.2°、22.225°±0.2°、23.258°±0.2°、23.456°±0.2°、23.999°±0.2°、24.894°±0.2°、25.501°±0.2°、26.884°±0.2°、27.328°±0.2°、27.7°±0.2°、28.048°±0.2°、28.557°±0.2°、29.551°±0.2°、30.497°±0.2°、30.859°±0.2°、31.442°±0.2°、31.695°±0.2°、32.436°±0.2°、33.328°±0.2°、34.071°±0.2°、34.715°±0.2°、35.553°±0.2°、35.842°±0.2°和36.347°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表2所示：
表2.式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱解析数据
/>
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱基本如图8所示。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的热重分析曲线(TGA)显示在28.73℃±3℃加热至149.63℃±3℃过程中，有0.1817％±0.2％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的热重分析曲线显示在28.73℃加热至149.63℃过程中，有0.1817％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的热重分析曲线基本如图9所示。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度分别为249.1℃±3℃和336.8℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为249.1℃和336.8℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为252.54℃±3℃和337.59℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为252.54℃和337.59℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的差示扫描量热曲线具有峰值温度为255.28℃±3℃的放热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的差示扫描量热曲线具有峰值温度为255.28℃的放热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的差示扫描量热曲线基本如图10所示。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的动态蒸汽吸附曲线(DVS)显示在25℃和80％RH下吸湿增重为0.84％±0.2％。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的动态蒸汽吸附曲线显示在25℃和80％RH下吸湿增重为0.84％。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型B的动态蒸汽吸附曲线如图11所示。
本发明还提供了一种式I化合物的晶型B的制备方法，优选下列任一方法：
方法一包括以下步骤：式I化合物的晶型A在有机溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物晶型B，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、88％丙酮和四氢呋喃中的一种或多种；所述搅拌优选在20～60℃下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的晶型A与有机溶剂的质量体积比优选为(80mg：1mL～250mg)：1mL；其中，当所述有机溶剂为四氢呋喃时，所述搅拌在35～45℃温度下进行；
方法二包括以下步骤：式I化合物的无定形在溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型B；所述溶剂为有机溶剂或丙酮和水的体积比为(0.25～0.75)：1的混合溶剂；所述有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁基酮和甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述搅拌优选在20～60℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的无定型与所述溶剂的质量体积比优选为(250mg～350mg)：1mL；其中，当所述有机溶剂为乙酸乙酯或甲基叔丁基醚时，所述搅拌在40～60℃温度下进行；当所述有机溶剂为乙醇或甲基异丁基酮时，所述搅拌在20～30℃温度下进行；
方法三包括以下步骤：式I化合物盐酸盐晶型A或式I化合物硫酸盐晶型A在88％丙酮中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型B；所述搅拌优选在35～45℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为2.5～3.5天；所述式I化合物盐酸盐晶型A或式I化合物硫酸盐晶型A与所述88％丙酮的质量体积比优选为(100mg～200mg)：1mL；
方法四包括以下步骤：式I化合物硫酸盐晶型A和甲醇混合，加入丙酮至析出固体并搅拌，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述搅拌优选在20～30℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为0.5～1.5天；所述式I化合物硫酸盐晶型A与所述甲醇的质量体积比优选为(30mg～40mg)：1mL；
方法五包括以下步骤：式I化合物甲磺酸盐晶型A在溶剂中搅拌至澄清，经挥发、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述溶剂为乙醇，或甲醇和有机溶剂的混合溶剂；所述有机溶剂选自乙酸甲酯和二氯甲烷中的一种或两种；所述挥发、干燥优选在20～30℃温度下进行；所述乙醇和乙酸甲酯的体积比优选为(1.5～2.5)：1。
在一实施方案中，所述方法一中，所述搅拌优选在25℃、40℃或50℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为2天。所述式I化合物的晶型A与有机溶剂的质量体积比优选为100mg：1mL、150mg：1mL或200mg：1mL。其中，当所述有机溶剂为四氢呋喃时，所述搅拌优选在40℃温度下进行。
在一实施方案中，所述方法二中，所述丙酮和水的体积比优选为1：2。所述搅拌优选在25℃或50℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为2天。所述式I化合物的无定型与所述溶剂的质量体积比优选为300mg：1mL。其中，当所述有机溶剂为乙酸乙酯或甲基叔丁基醚时，所述搅拌优选在50℃温度下进行。当所述有机溶剂为乙醇或甲基异丁基酮时，所述搅拌优选在25℃温度下进行。
在一实施方案中，所述方法三中，所述搅拌优选在40℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为3天。所述式I化合物盐酸盐晶型A或式I化合物硫酸盐晶型A与所述88％丙酮的质量体积比优选为150mg：1mL。
在一实施方案中，所述方法四中，所述搅拌优选在25℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为1天。所述式I化合物硫酸盐晶型A与所述甲醇的质量体积比优选为35.71mg：1mL。
在一实施方案中，所述方法五中，所述挥发、干燥优选在25℃温度下进行。所述甲醇和有机溶剂的体积比优选为2：1。
本发明提供了一种式I化合物的晶型C，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或至少八个特征峰：5.085°±0.2°、9.623°±0.2°、10.012°±0.2°、10.95°±0.2°、15.058°±0.2°、18.077°±0.2°、19.423°±0.2°和22.479°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.085°±0.2°、9.623°±0.2°和22.479°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.085°±0.2°、9.623°±0.2°、18.077°±0.2°和22.479°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.085°±0.2°、9.623°±0.2°、15.058°±0.2°、18.077°±0.2°和22.479°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.085°±0.2°、9.623°±0.2°、10.95°±0.2°、15.058°±0.2°和18.077°±0.2°、22.479°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.085°±0.2°、9.623°±0.2°、10.012°±0.2°、10.95°±0.2°、15.058°±0.2°、18.077°±0.2°和22.479°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.085°±0.2°、9.623°±0.2°、10.012°±0.2°、10.95°±0.2°、15.058°±0.2°、18.077°±0.2°、19.423°±0.2°和22.479°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.085°±0.2°、9.623°±0.2°、10.012°±0.2°、10.637°±0.2°、10.95°±0.2°、13.558°±0.2°、14.065°±0.2°、15.058°±0.2°、17.435°±0.2°、18.077°±0.2°、19.129°±0.2°、19.423°±0.2°、19.947°±0.2°、20.709°±0.2°、22.147°±0.2°、22.479°±0.2°、23.435°±0.2°、24.781°±0.2°、26.883°±0.2°、29.492°±0.2°和31.713°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.085°±0.2°、9.623°±0.2°、10.012°±0.2°、10.637°±0.2°、10.95°±0.2°、11.707°±0.2°、13.558°±0.2°、14.065°±0.2°、15.058°±0.2°、17.435°±0.2°、18.077°±0.2°、19.129°±0.2°、19.423°±0.2°、19.947°±0.2°、20.709°±0.2°、22.147°±0.2°、22.479°±0.2°、23.435°±0.2°、24.781°±0.2°、25.439°±0.2°、26.548°±0.2°、26.883°±0.2°、28.552°±0.2°、28.853°±0.2°、29.492°±0.2°、31.713°±0.2°、32.514°±0.2°和33.392°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型C的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表3所示：
表3.式1化合物晶型C的XRPD衍射数据
/>
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型C的X射线粉末衍射图谱基本如图12所示。
本发明还提供了一种式I化合物的晶型C的制备方法，优选包括以下步骤：式I化合物的晶型A在四氢呋喃中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型C；所述搅拌在20～30℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为0.5～1.5天；所述式I化合物的晶型A与所述四氢呋喃的质量体积比优选为20mg：1mL～50mg：1mL。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型C的制备方法中，所述搅拌优选在25℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为1天。所述式I化合物的晶型A与所述四氢呋喃的质量体积比优选为33.33mg：1mL。
本发明提供了一种式I化合物甲苯溶剂合物的晶型，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个、至少四个或至少五个特征峰：5.298°±0.2°、14.611°±0.2°、18.098°±0.2°、20.024°±0.2°和20.9°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.298°±0.2°、14.611°±0.2°和20.9°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.298°±0.2°、14.611°±0.2°、18.098°±0.2°和20.9°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.298°±0.2°、14.611°±0.2°、18.098°±0.2°、20.024°±0.2°和20.9°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.298°±0.2°、10.439°±0.2°、11.496°±0.2°、13.324°±0.2°、14.611°±0.2°、18.098°±0.2°、20.024°±0.2°、20.9°±0.2°、21.837°±0.2°、22.303°±0.2°、23.122°±0.2°、24.506°±0.2°、25.886°±0.2°和27.506°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表4所示：5.298°±0.2°、5.745°±0.2°、9.662°±0.2°、10.439°±0.2°、11.496°±0.2°、13.324°±0.2°、14.101°±0.2°、14.611°±0.2°、14.98°±0.2°、15.64°±0.2°、16.769°±0.2°、17.628°±0.2°、18.098°±0.2°、19.258°±0.2°、20.024°±0.2°、20.9°±0.2°、21.232°±0.2°、21.837°±0.2°、22.303°±0.2°、22.698°±0.2°、23.122°±0.2°、24.506°±0.2°、25.128°±0.2°、25.886°±0.2°、26.977°±0.2°、27.506°±0.2°、28.28°±0.2°、29.357°±0.2°、30.232°±0.2°、31.28°±0.2°、31.492°±0.2°、33.412°±0.2°、33.764°±0.2°、35.277°±0.2°和35.683°±0.2°。
表4.式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据
/>
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图13所示。
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的热重分析曲线(TGA)显示在34.82℃±3℃加热至147.13℃±3℃过程中，有5.19％±0.5％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的热重分析曲线显示在34.82℃加热至147.13℃过程中，有5.19％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的热重分析曲线基本如图14所示。
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度分别为120.68℃±3℃和334.15℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为120.68℃和334.15℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为151.28℃±3℃和336.25℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为151.28℃和336.25℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度为238.88℃±3℃的放热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度为238.88℃的放热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线基本如图15所示。
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的核磁共振氢谱(1H-NMR)显示有重量百分比为3.27％±0.5％的甲苯。
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的核磁共振氢谱显示有重量百分比为3.27％的甲苯。
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的核磁共振氢谱基本如图16所示。
本发明还提供了一种式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的制备方法，优选包括以下步骤：式I化合物的晶型B在甲苯中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物甲苯溶剂合物的晶型；所述搅拌在20～30℃的温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的晶型B与所述甲苯的质量体积比优选为(250mg～350mg)：1mL。
在一实施方案中，所述式I化合物甲苯溶剂合物的晶型的制备方法中，所述搅拌优选在25℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为2天。所述式I化合物的晶型B与所述甲苯的质量体积比优选为300mg：1mL。
本发明提供了一种式I化合物的晶型E，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个特征峰：6.001°±0.2°、10.676°±0.2°、11.203°±0.2°、12.526°±0.2°、13.09°±0.2°、16.891°±0.2°和21.179°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.001°±0.2°、10.676°±0.2°和11.203°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.001°±0.2°、10.676°±0.2°、11.203°±0.2°和12.526°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.001°±0.2°、10.676°±0.2°、11.203°±0.2°、12.526°±0.2°和16.891°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.001°±0.2°、10.676°±0.2°、11.203°±0.2°、12.526°±0.2°、16.891°±0.2°和21.179°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.001°±0.2°、10.676°±0.2°、11.203°±0.2°、12.526°±0.2°、13.09°±0.2°、16.891°±0.2°和21.179°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.001°±0.2°、6.484°±0.2°、8.32°±0.2°、10.676°±0.2°、11.203°±0.2°、12.526°±0.2°、13.09°±0.2°、13.771°±0.2°、14.61°±0.2°、14.982°±0.2°、15.429°±0.2°、16.423°±0.2°、16.891°±0.2°、18.034°±0.2°、18.757°±0.2°、20.239°±0.2°、20.864°±0.2°、21.179°±0.2°、22.618°±0.2°、23.802°±0.2°和26.217°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.001°±0.2°、6.484°±0.2°、8.32°±0.2°、10.676°±0.2°、11.203°±0.2°、12.526°±0.2°、13.09°±0.2°、13.771°±0.2°、14.61°±0.2°、14.982°±0.2°、15.429°±0.2°、16.423°±0.2°、16.891°±0.2°、18.034°±0.2°、18.757°±0.2°、20.239°±0.2°、20.864°±0.2°、21.179°±0.2°、22.618°±0.2°、23.802°±0.2°、25.594°±0.2°、26.217°±0.2°、27.198°±0.2°、28.009°±0.2°和30.812°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表5所示：
表5.式I化合物的晶型E的X射线粉末衍射图谱解析数据
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的X射线粉末衍射图谱基本如图17所示。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的热重分析曲线(TGA)显示在30.78℃±3℃加热至132.28℃±3℃过程中，有1.477％±0.5％的失重；在132℃±3℃加热至232℃±3℃过程中，有1.849％±0.5％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的热重分析曲线显示在30.78℃加热至132.28℃过程中，有1.477％的失重；在132.28℃加热至232.17℃过程中，有1.849％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的热重分析曲线基本如图18所示。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度分别为190.41℃±3℃和334.9℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为190.41℃和334.9℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为199.65℃±3℃和336.81℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为199.65℃和336.81℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的差示扫描量热曲线具有峰值温度为205.95℃±3℃的放热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的差示扫描量热曲线具有峰值温度为205.95℃的放热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型E的差示扫描量热曲线基本如图19所示。
本发明还提供了一种式I化合物的晶型E的制备方法，优选下列任一方法：
方法一包括以下步骤：式I化合物的晶型B在甲基叔丁基醚中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型E；所述搅拌在20～30℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的晶型B与所述甲基叔丁基醚的质量体积比优选为(50mg～350mg)：1mL；
方法二包括以下步骤：式I化合物的无定型在有机溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型E；所述有机溶剂选自2-甲基四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种或两种；所述搅拌在20～30℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的无定型与所述溶剂的质量体积比优选为(250mg～350mg)：1mL。
在一实施方案中，所述方法一中，所述搅拌优选在25℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为2天。所述式I化合物的晶型B与所述甲基叔丁基醚的质量体积比优选为100mg：1mL或300mg：1mL。
在一实施方案中，所述方法二中，所述搅拌优选在25℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为2天。所述式I化合物的无定型与所述溶剂的质量体积比优选为300mg：1mL。
本发明提供了一种式I化合物的晶型F，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个、至少四个、至少五个或至少六个特征峰：5.728°±0.2°、9.701°±0.2°、16.658°±0.2°、18.038°±0.2°、19.851°±0.2°和22.382°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.728°±0.2°、9.701°±0.2°和18.038°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.728°±0.2°、9.701°±0.2°、18.038°±0.2°和22.382°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.728°±0.2°、9.701°±0.2°、18.038°±0.2°、19.851°±0.2°和22.382°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.728°±0.2°、9.701°±0.2°、16.658°±0.2°、18.038°±0.2°、19.851°±0.2°和22.382°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.728°±0.2°、9.701°±0.2°、10.421°±0.2°、11.944°±0.2°、13.616°±0.2°、16.658°±0.2°、17.358°±0.2°、18.038°±0.2°、19.17°±0.2°、19.851°±0.2°、21.116°±0.2°、21.815°±0.2°、22.382°±0.2°、23.066°±0.2°、23.454°±0.2°、24.334°±0.2°、24.622°±0.2°、25.362°±0.2°、26.376°±0.2°和27.038°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.728°±0.2°、8.026°±0.2°、9.701°±0.2°、10.421°±0.2°、10.946°±0.2°、11.333°±0.2°、11.944°±0.2°、12.546°±0.2°、13.616°±0.2°、14.847°±0.2°、15.761°±0.2°、16.658°±0.2°、17.358°±0.2°、18.038°±0.2°、19.17°±0.2°、19.851°±0.2°、21.116°±0.2°、21.815°±0.2°、22.382°±0.2°、23.066°±0.2°、23.454°±0.2°、24.334°±0.2°、24.622°±0.2°、25.073°±0.2°、25.362°±0.2°、26.376°±0.2°、27.038°±0.2°、27.683°±0.2°、28.279°±0.2°、29.787°±0.2°、30.379°±0.2°、31.242°±0.2°、31.967°±0.2°、32.593°±0.2°、32.844°±0.2°、33.425°±0.2°、35.629°±0.2°、35.996°±0.2°、37.988°±0.2°和38.737°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表6所示：
表6.式I化合物的晶型F的X射线粉末衍射图谱解析数据
/>
/>
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的X射线粉末衍射图谱基本如图20所示。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的热重分析曲线(TGA)显示在37.55℃±3℃加热至150.41℃±3℃过程中，有0.7264％±0.2％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的热重分析曲线显示在37.55℃加热至150.41℃过程中，有0.7264％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的热重分析曲线基本如图21所示。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度为333.46℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的差示扫描量热曲线具有起始温度为333.46℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的差示扫描量热曲线具有峰值温度为336.25℃±3℃吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的差示扫描量热曲线具有峰值温度为336.25℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的差示扫描量热曲线具有峰值温度为223.19℃±3℃的放热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的差示扫描量热曲线具有峰值温度为223.19℃的放热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的差示扫描量热曲线基本如图22所示。
本发明还提供了一种式I化合物的晶型F的制备方法，优选包括以下步骤：式I化合物的晶型B在甲醇和水的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型F；所述搅拌在20～30℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的晶型B与所述混合溶剂的质量体积比优选为(50mg～350mg)：1mL。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型F的制备方法中，所述甲醇和水的体积比优选为1：1。所述搅拌优选在25℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为2天。所述式I化合物的晶型B与所述甲醇的质量体积比优选为100mg：1mL或300mg：1mL。
本发明提供了一种式I化合物的晶型G，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或至少八个特征峰：5.279°±0.2°、10.926°±0.2°、11.843°±0.2°、16.187°±0.2°、16.831°±0.2°、20.453°±0.2°、23.55°±0.2°和26.825°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.279°±0.2°、20.453°±0.2°和23.55°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.279°±0.2°、11.843°±0.2°、20.453°±0.2°和23.55°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.279°±0.2°、11.843°±0.2°、16.831°±0.2°、20.453°±0.2°和23.55°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.279°±0.2°、11.843°±0.2°、16.187°±0.2°、16.831°±0.2°、20.453°±0.2°和23.55°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.279°±0.2°、10.926°±0.2°、11.843°±0.2°、16.187°±0.2°、16.831°±0.2°、20.453°±0.2°和23.55°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.279°±0.2°、10.926°±0.2°、11.843°±0.2°、16.187°±0.2°、16.831°±0.2°、20.453°±0.2°、23.55°±0.2°和26.825°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.279°±0.2°、6.388°±0.2°、9.02°±0.2°、10.926°±0.2°、11.843°±0.2°、12.68°±0.2°、14.96°±0.2°、15.758°±0.2°、16.187°±0.2°、16.831°±0.2°、17.98°±0.2°、18.352°±0.2°、20.453°±0.2°、20.881°±0.2°、21.194°±0.2°、22.732°±0.2°、23.55°±0.2°、25.208°±0.2°、25.949°±0.2°和26.825°±0.2°。
在一实施方案中，所述-式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.279°±0.2°、6.388°±0.2°、9.02°±0.2°、10.926°±0.2°、11.843°±0.2°、12.68°±0.2°、13.44°±0.2°、14.162°±0.2°、14.96°±0.2°、15.758°±0.2°、16.187°±0.2°、16.831°±0.2°、17.98°±0.2°、18.352°±0.2°、19.423°±0.2°、20.453°±0.2°、20.881°±0.2°、21.194°±0.2°、21.755°±0.2°、22.732°±0.2°、23.55°±0.2°、24.217、24.772、25.208°±0.2°、25.949°±0.2°、26.825°±0.2°、28.694°±0.2°、29.143°±0.2°、30.154°±0.2°、30.774°±0.2°、31.537°±0.2°、32.318°±0.2°和33.834°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.279°±0.2°、6.388°±0.2°、7.147°±0.2°、9.02°±0.2°、10.926°±0.2°、11.843°±0.2°、12.68°±0.2°、13.44°±0.2°、14.162°±0.2°、14.96°±0.2°、15.758°±0.2°、16.187°±0.2°、16.831°±0.2°、17.98°±0.2°、18.352°±0.2°、19.423°±0.2°、20.453°±0.2°、20.881°±0.2°、21.194°±0.2°、21.755°±0.2°、22.732°±0.2°、23.55°±0.2°、24.217°±0.2°、24.772°±0.2°、25.208°±0.2°、25.949°±0.2°、26.825°±0.2°、27.64°±0.2°、28.694°±0.2°、29.143°±0.2°、30.154°±0.2°、30.774°±0.2°、31.537°±0.2°、32.318°±0.2°、33.834°±0.2°、35.49°±0.2°、36.347°±0.2°、37.793°±0.2°和38.493°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表7所示：
表7.式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱解析数据
/>
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱基本如图23所示。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型G的热重分析曲线(TGA)显示在36.93℃±3℃加热至150.57℃±3℃过程中，有0.1261％±0.2％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型G的热重分析曲线显示在36.93℃加热至150.57℃过程中，有0.1261％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型G的热重分析曲线基本如图24所示。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型G的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度为334.21℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型G的差示扫描量热曲线具有起始温度为334.21℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型G的差示扫描量热曲线基本如图25所示。
本发明还提供了一种式I化合物的晶型G的制备方法，优选下列任一方法：
方法一包括以下步骤：式I化合物的晶型A在甲苯中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型G；所述搅拌优选在20～45℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的晶型A与所述甲苯的质量体积比优选为(100mg～250mg)：1mL；
方法二包括以下步骤：式I化合物的晶型B在甲基叔丁基醚中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型G；所述搅拌在40～60℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的晶型B与所述甲基叔丁基醚的质量体积比优选为(250mg～350mg)：1mL；
方法三包括以下步骤：式I化合物的无定型在溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型G；所述溶剂为水、庚烷、甲苯或甲醇与水的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂；所述搅拌在优选20～60℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的无定型与所述溶剂的质量体积比优选为(250mg～350mg)：1mL；其中，当所述溶剂为庚烷或混合溶剂时，所述搅拌在40～60℃温度下进行。
在一实施方案中，所述方法一中，所述搅拌优选在25℃或40℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为2天。所述式I化合物的晶型A与所述甲苯的质量体积比优选为150mg：1mL或200mg：1mL。
在一实施方案中，所述方法二中，所述搅拌优选在50℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为2天。所述式I化合物的晶型A与所述甲苯的质量体积比优选为300mg：1mL。
在一实施方案中，所述方法三中，所述搅拌优选在25℃或50℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为2天。所述式I化合物的无定型与所述溶剂的质量体积比优选为300mg：1mL。所述甲醇与水的体积比优选为1：1。其中，当所述溶剂为庚烷或混合溶剂时，所述搅拌优选在50℃温度下进行。
本发明提供了一种式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个、至少四个、至少五个或至少六个特征峰：11.493°±0.2°、13.56°±0.2°、16.481°±0.2°、19.713°±0.2°、21.586°±0.2°和24.643°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：16.481°±0.2°、19.713°±0.2°和24.643°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：11.493°±0.2°、16.481°±0.2°、19.713°±0.2°和24.643°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：11.493°±0.2°、13.56°±0.2°、16.481°±0.2°、19.713°±0.2°和24.643°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：11.493°±0.2°、13.56°±0.2°、16.481°±0.2°、19.713°±0.2°、21.586°±0.2°和24.643°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.642°±0.2°、11.493°±0.2°、11.783°±0.2°、13.56°±0.2°、16.481°±0.2°、17.45°±0.2°、17.807°±0.2°、18.486°±0.2°、18.717°±0.2°、19.013°±0.2°、19.713°±0.2°、20.355°±0.2°、21.233°±0.2°、21.586°±0.2°、22.166°±0.2°、22.752°±0.2°、23.534°±0.2°、24.643°±0.2°、25.014°±0.2°、26.083°±0.2°、26.611°±0.2°、26.976°±0.2°、27.684°±0.2°、28.092°±0.2°、30.179°±0.2°和32.024°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.642°±0.2°、8.957°±0.2°、9.545°±0.2°、10.679°±0.2°、11.493°±0.2°、11.783°±0.2°、13.56°±0.2°、16.481°±0.2°、17.45°±0.2°、17.807°±0.2°、18.486°±0.2°、18.717°±0.2°、19.013°±0.2°、19.713°±0.2°、20.355°±0.2°、21.233°±0.2°、21.586°±0.2°、22.166°±0.2°、22.752°±0.2°、23.534°±0.2°、24.643°±0.2°、25.014°±0.2°、26.083°±0.2°、26.359°±0.2°、26.611°±0.2°、26.976°±0.2°、27.684°±0.2°、28.092°±0.2°、28.482°±0.2°、29.955°±0.2°、30.179°±0.2°、30.702°±0.2°、31.062°±0.2°、31.749°±0.2°、32.024°±0.2°、32.71°±0.2°、33.62°±0.2°、33.877°±0.2°、34.174°±0.2°、35.648°±0.2°、36.8°±0.2°、37.301°±0.2°、38.369°±0.2°和39.036°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表8所示：
表8.式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据
/>
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图26所示。
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的热重分析曲线(TGA)显示N-甲基吡咯烷酮在114.32℃±3℃加热至209.84℃±3℃过程中，有15.56％±0.5％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的热重分析曲线显示N-甲基吡咯烷酮在114.32℃加热至209.84℃过程中，有15.56％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的热重分析曲线基本如图27所示。
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度分别为193.47℃±3℃和335.7℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为193.47℃和335.7℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为198.63℃±3℃和336.81℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为198.63℃和336.81℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线基本如图28所示。
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的核磁共振氢谱(1H-NMR)显示有重量百分比为15.3％±0.5％的N-甲基吡咯烷酮。
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的核磁共振氢谱显示有重量百分比为15.3％的N-甲基吡咯烷酮，其与式I化合物的摩尔比为1:0.96。
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的核磁共振氢谱如图29所示。
本发明还提供了一种式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的制备方法，优选包括以下步骤：式I化合物的无定形在N-甲基吡咯烷酮中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型；所述搅拌优选在20～60℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的无定形与所述N-甲基吡咯烷酮的质量体积比优选为(200mg～350mg)：1mL。
在一实施方案中，所述式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型的制备方法，所述搅拌优选在25℃或50℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为2天。所述式I化合物的无定形与所述N-甲基吡咯烷酮的质量体积比优选为250mg：1mL或300mg：1mL。
本发明提供了一种式I化合物DMF溶剂合物的晶型，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个、至少四个或至少五个特征峰：5.2°±0.2°、9.503°±0.2°、10.267°±0.2°、17.491°±0.2°和22.283°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.2°±0.2°、9.503°±0.2°和10.267°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.2°±0.2°、9.503°±0.2°、10.267°±0.2°和22.283°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.2°±0.2°、9.503°±0.2°、10.267°±0.2°、11.008°±0.2°、13.5°±0.2°、13.831°±0.2°、14.32°±0.2°、14.943°±0.2°、15.353°±0.2°、17.491°±0.2°、18.856°±0.2°、19.363°±0.2°、20.75°±0.2°、21.018°±0.2°、21.741°±0.2°、22.03°±0.2°、22.283°±0.2°、23.317°±0.2°和30.874°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.2°±0.2°、9.503°±0.2°、10.267°±0.2°、11.008°±0.2°、13.5°±0.2°、13.831°±0.2°、14.32°±0.2°、14.943°±0.2°、15.353°±0.2°、16.778°±0.2°、16.986°±0.2°、17.491°±0.2°、18.547°±0.2°、18.856°±0.2°、19.363°±0.2°、20.489°±0.2°、20.75°±0.2°、21.018°±0.2°、21.424°±0.2°、21.741°±0.2°、22.03°±0.2°、22.283°±0.2°、22.926°±0.2°、23.317°±0.2°、24.507°±0.2°、24.814°±0.2°、25.068°±0.2°、25.771°±0.2°、26.1°±0.2°、26.33°±0.2°、27.544°±0.2°、27.835°±0.2°、28.532°±0.2°、28.784°±0.2°、29.572°±0.2°、30.194°±0.2°、30.874°±0.2°、31.738°±0.2°、32.49°±0.2°、34.71°±0.2°、34.933°±0.2°、35.709°±0.2°和36.156°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表9所示：
表9.式I化合物DMF溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据
/>
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图30所示。
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的热重分析曲线(TGA)显示DMF在38.31℃±3℃加热至196.62℃±3℃过程中，有3.381％±0.5％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的热重分析曲线显示DMF在38.31℃加热至196.62℃过程中，有3.381％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物DMF苯溶剂合物的热重分析曲线基本如图31所示。
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度分别为104.94℃±3℃、252.64℃±3℃和338.18℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为104.94℃、252.64℃、338.18℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为114.52℃±3℃、257℃±3℃和338.98℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为114.52℃、257℃和338.98℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度为260.94℃±3℃的放热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度为260.94℃的放热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线基本如图32所示。
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的核磁共振氢谱(1H-NMR)显示有重量百分比为10.3％±0.5％的甲苯。
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的核磁共振氢谱显示有重量百分比为10.3％的DMF，其与式I化合物的摩尔比为1:0.83。
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的核磁共振氢谱如图33所示。
本发明还提供了一种式I化合物DMF溶剂合物的晶型的制备方法，其包括以下步骤：式I化合物的无定形在DMF中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物DMF溶剂合物的晶型；所述搅拌优选在20～60℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的无定形与所述DMF的质量体积比优选为(200mg～350mg)：1mL。
在一实施方案中，所述式I化合物DMF溶剂合物的晶型的制备方法中，所述搅拌优选在25℃或50℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为2天。所述式I化合物的无定形与所述DMF的质量体积比优选为250mg：1mL或300mg：1mL。
本发明提供了一种式I化合物的晶型K，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个、至少四个、至少五个或至少六个特征峰：6.233°±0.2°、10.598°±0.2°、12.177°±0.2°、14.844°±0.2°、16.48°±0.2°和20.823°±0.2°；
/>
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型K的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：14.844°±0.2°、16.48°±0.2°和20.823°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型K的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.233°±0.2°、14.844°±0.2°、16.48°±0.2°和20.823°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型K的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.233°±0.2°、12.177°±0.2°、14.844°±0.2°、16.48°±0.2°和20.823°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型K的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.233°±0.2°、10.598°±0.2°、12.177°±0.2°、14.844°±0.2°、16.48°±0.2°和20.823°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型K的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.275°±0.2°、6.233°±0.2°、8.473°±0.2°、9.485°±0.2°、10.305°±0.2°、10.907°±0.2°、11.804°±0.2°、12.117±0.2°、12.601°±0.2°、13.477°±0.2°、14.844°±0.2°、16.48°±0.2°、16.831°±0.2°、18.038°±0.2°、18.681°±0.2°、20.062°±0.2°、20.083°±0.2°、21.548°±0.2°、22.461°±0.2°、23.298°±0.2°、23.766°±0.2°、25.244°±0.2°、25.791°±0.2°、26.886°±0.2°、27.665°±0.2°、28.012°±0.2°、29.513°±0.2°、31.789°±0.2°、33.973°±0.2°和35.645°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型K的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表10所示：
表10.式I化合物的晶型K的X射线粉末衍射图谱解析数据
/>
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型K的X射线粉末衍射图谱基本如图34所示。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型K的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度为333.08℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型K的差示扫描量热曲线具有起始温度为333.08℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型K的差示扫描量热曲线具有终止温度为339.22℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型K的差示扫描量热曲线具有终止温度为339.22℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型K的差示扫描量热曲线具有峰值温度为335.88℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型K的差示扫描量热曲线具有峰值温度为335.88℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型K的差示扫描量热曲线具有峰值温度为303.12℃±3℃的放热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型K的差示扫描量热曲线具有峰值温度为303.12℃的放热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型K的差示扫描量热曲线基本如图35所示。
本发明还提供了一种式I化合物的晶型K的制备方法，优选包括以下步骤：式I化合物的晶型B在250-300℃温度下保持1～5min，即得式I化合物的晶型K。
在一实施方案中，所述式I化合物的晶型K的制备方法中，所述式I化合物的晶型B优选在280℃温度下保持2min。
本发明提供了一种式I化合物盐酸盐晶型A，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个特征峰：5.527°±0.2°、11.026°±0.2°、11.805°±0.2°、16.39°±0.2°、17.572°±0.2°、23.853°±0.2°、24.398°±0.2°和27.683°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.527°±0.2°、16.39°±0.2°和23.853°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.527°±0.2°、16.39°±0.2°、23.853°±0.2°和24.398°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.527°±0.2°、16.39°±0.2°、23.853°±0.2°、24.398°±0.2°和27.683°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.527°±0.2°、11.805°±0.2°、16.39°±0.2°、23.853°±0.2°、24.398°±0.2°和27.683°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.527°±0.2°、11.026°±0.2°、11.805°±0.2°、16.39°±0.2°、23.853°±0.2°、24.398°±0.2°和27.683°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.527°±0.2°、11.026°±0.2°、11.805°±0.2°、16.39°±0.2°、17.572°±0.2°、23.853°±0.2°、24.398°±0.2°和27.683°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.527°±0.2°、11.026°±0.2°、11.805°±0.2°、12.655°±0.2°、13.027°±0.2°、16.39°±0.2°、17.572°±0.2°、20.57°±0.2°、21.819°±0.2°、22.358°±0.2°、22.685°±0.2°、23.853°±0.2°、24.398°±0.2°、27.037°±0.2°、27.683°±0.2°和28.304°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.527°±0.2°、5.911°±0.2°、8.228°±0.2°、11.026°±0.2°、11.805°±0.2°、12.655°±0.2°、13.027°±0.2°、16.39°±0.2°、17.572°±0.2°、18.876°±0.2°、20.57°±0.2°、21.819°±0.2°、22.358°±0.2°、22.685°±0.2°、23.284°±0.2°、23.853°±0.2°、24.398°±0.2°、27.037°±0.2°、27.683°±0.2°、28.304°±0.2°、29.471°±0.2°、30.051°±0.2°、33.574°±0.2°、36.726°±0.2°和38.297°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表11所示：
表11.式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据
/>
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图36所示。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的热重分析曲线(TGA)显示在25.19℃±3℃加热至108.66℃±3℃过程中，有1.033％±0.5％的失重；在108.66℃±3℃加热至209.57℃±3℃过程中，有6.683％±0.5％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的热重分析曲线显示在25.19℃加热至108.66℃过程中，有1.033％的失重；在108.66℃加热至209.57℃过程中，有6.683％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的热重分析曲线基本如图37所示。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度分别为55.55℃±3℃和190.92℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为55.55℃和190.92℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为97.51℃±3℃和208.18℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为97.51℃和208.18℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的差示扫描量热曲线基本如图38所示。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的动态蒸汽吸附曲线(DVS)显示在25℃和80％RH下吸湿增重为0.31％±0.2％。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的动态蒸汽吸附曲线显示在25℃和80％RH下吸湿增重为0.31％。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的动态蒸汽吸附曲线如图39所示。
本发明还提供了一种式I化合物盐酸盐晶型A的制备方法，优选包括以下步骤：式I化合物、盐酸和四氢呋喃混合搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物盐酸盐晶型A；所述搅拌在20～45℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为0.2～0.8小时；所述式I化合物与所述盐酸的物质的量之比优选为(1～1.5)：1；所述式I化合物与所述四氢呋喃的质量体积比优选为(20mg～30mg)：1mL。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐晶型A的制备方法中，所述式I化合物优选为式I化合物晶型A。所述搅拌优选在25℃或40℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为0.5小时。所述式I化合物与所述盐酸的物质的量之比优选为1.1：1。所述式I化合物与所述四氢呋喃的质量体积比优选为23.85mg：1mL。
本发明提供了一种式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个、至少四个、至少五个或至少六个特征峰：6.24°±0.2°、14.43°±0.2°、15.744°±0.2°、18.391°±0.2°、24.01°±0.2°和26.261°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.24°±0.2°、15.744°±0.2°和26.261°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.24°±0.2°、15.744°±0.2°、18.391°±0.2°和26.261°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.24°±0.2°、14.43°±0.2°、15.744°±0.2°、18.391°±0.2°和26.261°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.24°±0.2°、14.43°±0.2°、15.744°±0.2°、18.391°±0.2°、24.01°±0.2°和26.261°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.24°±0.2°、6.673°±0.2°、8.442°±0.2°、13.706°±0.2°、14.43°±0.2°、15.744°±0.2°、15.958°±0.2°、17.924°±0.2°、18.391°±0.2°、18.937°±0.2°、20.84°±0.2°、21.458°±0.2°、24.01°±0.2°、24.708°±0.2°、25.546°±0.2°和26.261°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.24°±0.2°、6.673°±0.2°、7.293°±0.2°、8.442°±0.2°、8.89°±0.2°、10.326°±0.2°、13.706°±0.2°、14.43°±0.2°、15.744°±0.2°、15.958°±0.2°、17.924°±0.2°、18.391°±0.2°、18.937°±0.2°、19.246°±0.2°、20.84°±0.2°、21.458°±0.2°、22.746°±0.2°、24.01°±0.2°、24.708°±0.2°、25.546°±0.2°、26.261°±0.2°、27.08°±0.2°、31.007°±0.2°、31.298°±0.2°、31.917°±0.2°和33.555°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表12所示：
表12.式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图41所示。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的热重分析曲线(TGA)显示在25.07℃±3℃加热至158.66℃±3℃过程中，有3.508％±0.5％的失重；在158.66℃±3℃加热至214.18℃±3℃过程中，有5.094％±0.5％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的热重分析曲线显示在25.07℃加热至158.66℃过程中，有3.508％的失重；在158.66℃加热至214.18℃过程中，有5.094％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的热重分析曲线基本如图42所示。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度分别为106℃±3℃和189.22℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为106℃和189.22℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为146.54℃±3℃和205.32℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为146.54℃和205.32℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线基本如图43所示。
本发明还提供了一种式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的制备方法，优选包括以下步骤：式I化合物盐酸盐晶型A在乙醇中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型；所述搅拌优选在25～45℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为2.5～4.5天；所述式I化合物盐酸盐晶型A与所述乙醇的质量体积比哟选为(50mg～200mg)：1mL。
在一实施方案中，式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型的制备方法中，所述搅拌优选在30℃或40℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为3天或4天。所述式I化合物盐酸盐晶型A与所述乙醇的质量体积比优选为100mg：1mL或150mg：1mL。
本发明提供了一种式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个、至少四个或至少五个特征峰：6.301°±0.2°、17.554°±0.2°、19.305°±0.2°、24.378°±0.2°和24.903°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.301°±0.2°、17.554°±0.2°和24.378°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.301°±0.2°、17.554°±0.2°、19.305°±0.2°和24.378°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.301°±0.2°、17.554°±0.2°、19.305°±0.2°、24.378°±0.2°和24.903°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.301°±0.2°、8.58°±0.2°、12.172°±0.2°、12.717°±0.2°、13.536°±0.2°、16.098°±0.2°、16.837°±0.2°、17.554°±0.2°、17.964°±0.2°、19.305°±0.2°、20.007°±0.2°、20.355°±0.2°、20.513°±0.2°、22.611°±0.2°、23.606°±0.2°、24.378°±0.2°、24.903°±0.2°、26.57°±0.2°、27.293°±0.2°和31.706°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.212°±0.2°、6.301°±0.2°、8.58°±0.2°、12.172°±0.2°、12.717°±0.2°、13.536°±0.2°、15.423°±0.2°、16.098°±0.2°、16.837°±0.2°、17.554°±0.2°、17.964°±0.2°、18.737°±0.2°、19.057°±0.2°、19.305°±0.2°、20.007°±0.2°、20.355°±0.2°、20.513°±0.2°、22.437°±0.2°、22.611°±0.2°、23.191°±0.2°、23.606°±0.2°、24.378°±0.2°、24.903°±0.2°、26.323°±0.2°、26.57°±0.2°、27.293°±0.2°、27.665°±0.2°、28.499°±0.2°、29.16°±0.2°、29.739°±0.2°、30.889°±0.2°、31.706°±0.2°、32.957°±0.2°、33.603°±0.2°、34.927°±0.2°、37.052°±0.2°、37.901°±0.2°和38.625°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表13所示：
表13.式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据
/>
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图44所示。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型的热重分析曲线(TGA)显示在28.2℃±3℃加热至205.15℃±3℃过程中，有14.79％±0.5％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型的热重分析曲线显示在28.2℃加热至205.15℃过程中，有14.79％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型的热重分析曲线基本如图45所示。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度为191.17℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有起始温度为191.17℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度为200.9℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度为200.9℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线基本如图46所示。
本发明还提供了一种式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型的制备方法，优选包括以下步骤：式I化合物盐酸盐晶型A在异丙醇中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型；所述搅拌优选在25～45℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为2.5～4.5天；所述式I化合物盐酸盐晶型A与所述异丙醇的质量体积比优选为(100mg～200mg)：1mL。
在一实施方案中，式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型的制备方法中，所述搅拌优选在30℃或40℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为3天或4天。所述式I化合物盐酸盐晶型A与所述乙醇的质量体积比优选为133.33mg：1mL或150mg：1mL。
本发明提供了一种式I化合物硫酸盐晶型A，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个特征峰：7.645°±0.2°、15.146°±0.2°和17.17°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.468°±0.2°、7.645°±0.2°、15.146°±0.2°、17.17°±0.2°、19.25°±0.2°、19.813°±0.2°和24.106°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.119°±0.2°、5.468°±0.2°、7.645°±0.2°、8.424°±0.2°、11.303°±0.2°、15.146°±0.2°、16.289°±0.2°、16.701°±0.2°、17.17°±0.2°、18.176°±0.2°、19.25°±0.2°、19.813°±0.2°、20.826°±0.2°、21.138°±0.2°、21.522°±0.2°、22.476°±0.2°、23.152°±0.2°、24.106°±0.2°、24.456°±0.2°、25.351°±0.2°、26.613°±0.2°、27.41°±0.2°、27.816°±0.2°、28.324°±0.2°和29.084°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表14所示：
表14.式I化合物硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图47所示。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型A的热重分析曲线(TGA)显示在32.19℃±3℃加热至159.29℃±3℃过程中，有0.2336％±0.2％的失重；在159.29℃±3℃加热至252.51℃±3℃过程中，有4.029％±0.5％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型A的热重分析曲线显示在32.19℃加热至159.29℃过程中，有0.2336％的失重；在159.29℃加热至252.51℃过程中，有4.029％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型A的热重分析曲线基本如图48所示。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度为210.46℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有起始温度为210.46℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度为224.37℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度为224.37℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型A的差示扫描量热曲线基本如图49所示。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型A的动态蒸汽吸附曲线(DVS)显示在25℃和80％RH下吸湿增重为1.43％±0.5％。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型A的动态蒸汽吸附曲线显示在25℃和80％RH下吸湿增重为1.43％。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型A的动态蒸汽吸附曲线如图50所示。
本发明还提供了一种式I化合物硫酸盐晶型A的制备方法，优选包括以下步骤：式I化合物、硫酸和四氢呋喃混合并搅拌，加入正庚烷以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物硫酸盐晶型A；所述搅拌优选在20～30℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为0.2～0.8天；所述式I化合物与所述硫酸的物质的量之比优选为(1～1.5)：1；所述式I化合物与所述四氢呋喃的质量体积比优选为(40mg～50mg)：1mL；所述式I化合物与所述正庚烷的质量体积比为(70mg～90mg)：1mL。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型A的制备方法中，所述式I化合物优选为式I化合物晶型A。所述搅拌优选在25℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为0.5天；所述式I化合物与所述硫酸的物质的量之比优选为1.1：1。所述式I化合物与所述四氢呋喃的质量体积比优选为44.71mg：1mL。所述式I化合物与所述正庚烷的质量体积比优选为82.33mg：1mL。
本发明提供了一种式I化合物硫酸盐晶型B，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个或至少四个特征峰：5.896°±0.2°、17.498°±0.2°、20.314°±0.2°和22.806±0.2°；
/>
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.896°±0.2°、17.498°±0.2°和20.314°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.896°±0.2°、17.498°±0.2°、20.314°±0.2°和22.806±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.896°±0.2°、7.174°±0.2°、16.585°±0.2°、17.498°±0.2°、18.294°±0.2°、20.314°±0.2°和22.806±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.896°±0.2°、7.174°±0.2°、7.589°±0.2°、11.686°±0.2°、12.54°±0.2°、13.282°±0.2°、14.199°±0.2°、15.517°±0.2°、15.773°±0.2°、16.205°±0.2°、16.585°±0.2°、17.498°±0.2°、18.294°±0.2°、19.283°±0.2°、19.598°±0.2°、20.314°±0.2°、21.271°±0.2°、21.558°±0.2°、22.105°±0.2°、22.806°±0.2°、23.351°±0.2°、24.05°±0.2°、25.135°±0.2°、25.368°±0.2°、25.892°±0.2°、26.475°±0.2°、26.764°±0.2°、27.837°±0.2°、28.069°±0.2°、29.259°±0.2°、29.956°±0.2°、30.399°±0.2°、30.807°±0.2°、31.687°±0.2°、31.874°±0.2°、32.464°±0.2°、33.591°±0.2°、35.259°±0.2°、36.912°±0.2°、37.375°±0.2°和38.703°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表15所示：
表15.式I化合物硫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱解析数据
/>
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱基本如图52所示。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型B的热重分析曲线(TGA)显示在33.57℃±3℃加热至120.18℃±3℃过程中，有2.144％±0.5％的失重；在120.18℃±3℃加热至209.36℃±3℃过程中，有6.564％±0.5％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型B的热重分析曲线显示在33.57℃加热至120.18℃过程中，有2.144％的失重；在120.18℃加热至209.36℃过程中，有6.564％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型B的热重分析曲线基本如图53所示。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型B的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度为168.85℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型B的差示扫描量热曲线具有起始温度为168.85℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型B的差示扫描量热曲线具有峰值温度为174.37℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型B的差示扫描量热曲线具有峰值温度为174.37℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型B的差示扫描量热曲线基本如图54所示。
本发明还提供了一种式I化合物硫酸盐晶型B的制备方法，优选包括以下步骤：式I化合物、四氢呋喃和硫酸混合搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物硫酸盐晶型B；所述搅拌在20～30℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为3～5小时；所述式I化合物与所述硫酸的物质的量之比为(1～1.5)：1；所述式I化合物与所述四氢呋喃的质量体积比为(30mg～70mg)：1mL。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型B的制备方法中，所述式I化合物优选为式I化合物晶型A。所述搅拌优选在25℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为4小时。所述式I化合物与所述硫酸的物质的量之比为1.2：1。所述式I化合物与所述四氢呋喃的质量体积比优选为43.14mg：1mL。
本发明提供了一种式I化合物硫酸盐晶型C，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个特征峰：5.818°±0.2°、6.576°±0.2°和15.904°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.818°±0.2°、6.576°±0.2°、15.904°±0.2°、16.292°±0.2°和22.994°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型C的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.818°±0.2°、6.576°±0.2°、8.996°±0.2°、9.976°±0.2°、10.578°±0.2°、11.55°±0.2°、15.239°±0.2°、15.904°±0.2°、16.292°±0.2°、16.55°±0.2°、17.599°±0.2°、18.818°±0.2°、20.641°±0.2°、21.538°±0.2°、22.14°±0.2°、22.994°±0.2°、23.815°±0.2°、24.237°±0.2°、24.468°±0.2°、26.105°±0.2°、29.566°±0.2°和30.089°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型C的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表16所示：
表16.式I化合物硫酸盐晶型C的X射线粉末衍射图谱解析数据
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型C的X射线粉末衍射图谱基本如图55所示。
本发明还提供了一种式I化合物硫酸盐晶型C的制备方法，优选包括以下步骤：式I化合物、四氢呋喃和硫酸混合并搅拌，加入正庚烷以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物硫酸盐晶型C；所述搅拌在20～35℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为3～5小时；所述式I化合物与所述硫酸的物质的量之比为(1～1.5)：1；所述式I化合物与所述四氢呋喃的质量体积比为(40mg～50mg)：1mL；所述式I化合物与所述正庚烷的质量体积比为(15mg～35mg)：1mL。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐晶型C的制备方法中，所述式I化合物优选为式I化合物晶型A。所述搅拌优选在25℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为4小时。所述式I化合物与所述硫酸的物质的量之比优选为1.1：1。所述式I化合物与所述四氢呋喃的质量体积比优选为45.45mg：1mL。所述式I化合物与所述正庚烷的质量体积比优选为27.32mg：1mL。
本发明提供了一种式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个特征峰：5.351°±0.2°、5.819°±0.2°、10.347°±0.2°、19.48°±0.2°、19.792°±0.2°、24.086°±0.2°和24.826°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.351°±0.2°、5.819°±0.2°和24.086°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.351°±0.2°、5.819°±0.2°、10.347°±0.2°和24.086°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.351°±0.2°、5.819°±0.2°、10.347°±0.2°、19.48°±0.2°和24.086°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.351°±0.2°、5.819°±0.2°、10.347°±0.2°、19.48°±0.2°、19.792°±0.2°和24.086°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.351°±0.2°、5.819°±0.2°、10.347°±0.2°、19.48°±0.2°、19.792°±0.2°、24.086°±0.2°和24.826°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.351°±0.2°、5.819°±0.2°、9.765°±0.2°、10.347°±0.2°、11.744°±0.2°、12.154°±0.2°、12.834°±0.2°、13.962°±0.2°、16.933°±0.2°、17.439°±0.2°、18.407°±0.2°、19.48°±0.2°、19.792°±0.2°、20.941°±0.2°、22.066°±0.2°、22.966°±0.2°、23.38°±0.2°、24.086°±0.2°、24.826°±0.2°、25.154°±0.2°、26.167°±0.2°和28.344°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.351°±0.2°、5.819°±0.2°、7.684°±0.2°、8.615°±0.2°、9.765°±0.2°、10.347°±0.2°、11.744°±0.2°、12.154°±0.2°、12.834°±0.2°、13.962°±0.2°、16.414°±0.2°、16.933°±0.2°、17.439°±0.2°、18.407°±0.2°、19.48°±0.2°、19.792°±0.2°、20.941°±0.2°、22.066°±0.2°、22.966°±0.2°、23.38°±0.2°、24.086°±0.2°、24.826°±0.2°、25.154°±0.2°、26.167°±0.2°、27.172°±0.2°、28.344°±0.2°、29.901°±0.2°和32.168°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表17所示：
表17.式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图56所示。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的热重分析曲线(TGA)显示在34.88℃±3℃加热至109.33℃±3℃过程中，有0.5679％±0.2％的失重；在109.33℃±3℃加热至192.37℃±3℃过程中，有3.645％±0.5％的失重；在192.37℃±3℃加热至222.48℃±3℃过程中，有1.535％±0.5％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的热重分析曲线显示在34.88℃加热至109.33℃过程中，有0.5679％的失重；在109.33℃加热至192.37℃过程中，有3.645％的失重；在192.37℃加热至222.48℃过程中，有1.535％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的热重分析曲线基本如图57所示。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度为181.87℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有起始温度为181.87℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度为199.71℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度为199.71℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线基本如图58所示。
本发明还提供了一种式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的制备方法，优选包括以下步骤：式I化合物硫酸盐晶型A和甲醇混合并过滤得滤液，加入甲苯以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型；所述式I化合物硫酸盐晶型A与所述甲醇的质量体积比优选为(30mg～40mg)：1mL；所述式I化合物硫酸盐晶型A与所述甲苯的质量体积比优选为(35mg～45mg)：1mL。
在一实施方案中，所述式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型的制备方法中，所述过滤优选使用0.22μm尼龙滤膜过滤。所述式I化合物硫酸盐晶型A与所述甲醇的质量体积比优选为35.71mg：1mL。所述式I化合物硫酸盐晶型A与所述甲苯的质量体积比优选为41.67mg：1mL。
本发明提供了一种式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个特征峰：4.788°±0.2°、5.839°±0.2°和17.48°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：4.788°±0.2°、5.839°±0.2°、16.624°±0.2°、17.48°±0.2°、18.354°±0.2°、20.295°±0.2°和20.954°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：4.788°±0.2°、5.839°±0.2°、7.235°±0.2°、9.529°±0.2°、10.656°±0.2°、11.646°±0.2°、12.275°±0.2°、12.931°±0.2°、13.878°±0.2°、14.307°±0.2°、14.598°±0.2°、15.309°±0.2°、15.57°±0.2°、16.136°±0.2°、16.624°±0.2°、17.48°±0.2°、18.354°±0.2°、18.649°±0.2°、19.348°±0.2°、19.655°±0.2°、20.295°±0.2°、20.954°±0.2°、21.385°±0.2°、21.771°±0.2°、21.988°±0.2°、22.397°±0.2°、23.019°±0.2°、23.505°±0.2°、23.911°±0.2°、25.758°±0.2°、26.126°±0.2°、26.573°±0.2°、27.78°±0.2°、29.412°±0.2°、29.76°±0.2°、30.614°±0.2°、30.827°±0.2°、32.215°±0.2°、32.517°±0.2°、33.632°±0.2°、35.063°±0.2°和37.779°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表18所示：
表18.式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据
/>
在一实施方案中，所述式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图59所示。
在一实施方案中，所述式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的热重分析曲线(TGA)显示在30.7℃±3℃加热至130℃±3℃过程中，有0.9963％±0.2％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的热重分析曲线显示在30.7℃加热至130℃过程中，有0.9963％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的热重分析曲线基本如图60所示。
在一实施方案中，所述式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度分别为85.28℃±3℃、193.65℃±3℃和223.74℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为85.28℃、193.65℃和223.74℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为105.14℃±3℃、204.26℃±3℃和235.34℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为105.14℃、204.26℃和235.34℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线基本如图61所示。
本发明还提供了一种式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的制备方法，优选包括以下步骤：式I化合物、四氢呋喃和对甲苯磺酸混合并搅拌，加入正庚烷以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A；所述搅拌优选在20～30℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为0.2～0.8小时；所述式I化合物与所述对甲苯磺酸的物质的量之比优选为(1～1.5)：1；所述式I化合物与所述四氢呋喃的质量体积比优选为(40mg～60mg)：1mL；所述式I化合物与所述正庚烷的质量体积比优选为(70mg～90mg)：1mL。
在一实施方案中，所述式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的制备方法中，所述式I化合物优选为式I化合物晶型A。所述搅拌优选在25℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为0.5小时；所述式I化合物与所述对甲苯磺酸的物质的量之比优选为1.1：1。所述式I化合物与所述四氢呋喃的质量体积比优选为50.7：1mL。所述式I化合物与所述正庚烷的质量体积比优选为84.5mg：1mL。
本发明提供了一种式I化合物苯磺酸盐晶型A，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个或至少四个特征峰：13.477°±0.2°、15.787°±0.2°、17.362°±0.2°和25.371°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：13.477°±0.2°、15.787°±0.2°和17.362°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：13.477°±0.2°、15.787°±0.2°、17.362°±0.2°和25.371°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.519°±0.2°、8.866°±0.2°、13.477°±0.2°、13.842°±0.2°、15.787°±0.2°、17.362°±0.2°、18.971°±0.2°、20.452°±0.2°、20.802°±0.2°、21.48°±0.2°、21.735°±0.2°、22.067°±0.2°、22.668°±0.2°、23.175°±0.2°、25.077°±0.2°、25.371°±0.2°、25.973°±0.2°、26.206°±0.2°和32.971°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：6.519°±0.2°、8.866°±0.2°、10.437°±0.2°、11.044°±0.2°、13.059°±0.2°、13.477°±0.2°、13.842°±0.2°、14.814°±0.2°、15.787°±0.2°、16.036°±0.2°、16.488°±0.2°、17.362°±0.2°、18.971°±0.2°、20.452°±0.2°、20.802°±0.2°、21.246°±0.2°、21.48°±0.2°、21.735°±0.2°、22.067°±0.2°、22.668°±0.2°、23.175°±0.2°、23.717°±0.2°、25.077°±0.2°、25.371°±0.2°、25.973°±0.2°、26.206°±0.2°、26.453°±0.2°、28.4°±0.2°、28.851°±0.2°、30.269°±0.2°、30.538°±0.2°、31.026°±0.2°、31.864°±0.2°、32.359°±0.2°、32.971°±0.2°、33.356°±0.2°、33.652°±0.2°和38.822°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表19所示：
表19.式I化合物苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据
/>
在一实施方案中，所述式I化合物苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图62所示。
在一实施方案中，所述式I化合物苯磺酸盐晶型A的热重分析曲线(TGA)显示在30.43℃±3℃加热至149.29℃±3℃过程中，有0.02869％±0.0005％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物苯磺酸盐晶型A的热重分析曲线显示在30.43℃加热至149.29℃过程中，有0.02869％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物苯磺酸盐晶型A的热重分析曲线基本如图63所示。
在一实施方案中，所述式I化合物苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度为235.01℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有起始温度为235.01℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度为245.52℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度为245.52℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物苯磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线基本如图64所示。
本发明还提供了一种式I化合物苯磺酸盐晶型A的制备方法，优选包括以下步骤：式I化合物、四氢呋喃和苯磺酸混合并搅拌，加入正庚烷以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物苯磺酸盐晶型A；所述搅拌优选在20～30℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为0.2～0.8小时；所述式I化合物与所述苯磺酸的物质的量之比为优选(1～1.5)：1；所述式I化合物与所述四氢呋喃的质量体积比优选为(40mg～60mg)：1mL；所述式I化合物与所述正庚烷的质量体积比优选为(55mg～75mg)：1mL。
在一实施方案中，所述式I化合物苯磺酸盐晶型A的制备方法中，所述式I化合物优选为式I化合物晶型A。所述搅拌优选在25℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为0.5小时；所述式I化合物与所述苯磺酸的物质的量之比优选为1.1：1。所述式I化合物与所述四氢呋喃的质量体积比优选为52.8mg：1mL。所述式I化合物与所述正庚烷的质量体积比优选为66mg：1mL。
本发明提供了一种式I化合物甲磺酸盐晶型A，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个特征峰：7.548°±0.2°、15.087°±0.2°和15.554°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：7.548°±0.2°、9.084°±0.2°、10.268°±0.2°、12.268°±0.2°、13.505°±0.2°、15.087°±0.2°、15.554°±0.2°、16.917°±0.2°、18.994°±0.2°、19.853°±0.2°、20.515°±0.2°、22.185°±0.2°、22.785°±0.2°、23.075°±0.2°、24.146°±0.2°、25.038°±0.2°、26.533°±0.2°、27.082°±0.2°、28.572°±0.2°、29.68°±0.2°和30.167°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表20所示：
表20.式I化合物甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图65所示。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的热重分析曲线(TGA)显示在30.96℃±3℃加热至148.39℃±3℃的过程中，有0.03112％±0.0005％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的热重分析曲线显示在30.96℃加热至148.39℃的过程中，有0.03112％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的热重分析曲线基本如图66所示。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度为250.75℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有起始温度为250.75℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度为262.7℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度为262.7℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线基本如图67所示。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的动态蒸汽吸附曲线(DVS)显示在25℃和80％RH下吸湿增重为0.84％±0.005％。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的动态蒸汽吸附曲线显示在25℃和80％RH下吸湿增重为0.84％。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的动态蒸汽吸附曲线如图68所示。
本发明还提供了一种式I化合物甲磺酸盐晶型A的制备方法，优选下列任一方法：
方法一：式I化合物、四氢呋喃和甲磺酸混合搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物甲磺酸盐晶型A；所述搅拌在20～30℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为0.2～0.8小时；所述式I化合物与所述甲磺酸的物质的量之比优选为(1～1.5)：1；所述式I化合物与所述四氢呋喃的质量体积比优选为(20mg～30mg)：1mL；
方法二：式I化合物甲磺酸盐的无定型在有机溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物甲磺酸盐晶型A，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲基异丁基酮、庚烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种；所述搅拌优选在20～60℃下进行；所述搅拌的时间优选为(4～8)天；所述式I化合物的晶型A与有机溶剂的质量体积比优选为(150mg：1mL～250mg)：1mL；
在一实施方案中，所述方法一中，所述式I化合物优选为式I化合物晶型A。所述搅拌优选在25℃温度下进行。所述搅拌的时间优选为0.5小时；所述式I化合物与所述甲磺酸的物质的量之比优选为1.1：1。所述式I化合物与所述四氢呋喃的质量体积比优选为25.05mg：1mL。
在一实施方案中，所述方法二中，所述搅拌优选在25℃或50℃下进行。所述搅拌的时间优选为6天；所述式I化合物的晶型A与有机溶剂的质量体积比优选为200mg：1mL。
本发明提供了一种式I化合物甲磺酸盐无定型，其X射线粉末衍射图谱基本如图70所示；
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐无定型的热重分析曲线(TGA)显示在41.74℃±3℃加热至107.12℃±3℃的过程中，有0.8804％±0.005％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐无定型的热重分析曲线显示在41.74℃加热至107.12℃的过程中，有0.8804％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐无定型的热重分析曲线基本如图71所示。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐无定型的调制差示扫描量热曲线(mDSC)显示其玻璃化转化温度为139.32℃±3℃。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐无定型的调制差示扫描量热曲线显示其玻璃化转化温度为139.32℃。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐无定型的调制差示扫描量热曲线如图72所示。
本发明还提供了一种式I化合物甲磺酸盐无定形的制备方法，其包括以下步骤：式I化合物甲磺酸盐晶型A与二氯甲烷和甲醇的混合溶剂混合，喷雾干燥后真空干燥，即得所述式I化合物甲磺酸盐无定形；所述二氯甲烷和甲醇的体积比优选为(1.5～2.5)：1；所述喷雾干燥的温度优选为80～100℃；所述真空干燥的温度优选为40～60℃；所述式I化合物甲磺酸盐晶型A与混合溶剂的质量体积比优选为(1.5～2.5)：1。
某一实施例中，所述式I化合物甲磺酸盐无定形的制备方法中，所述所述二氯甲烷和甲醇的体积比优选为2：1。所述喷雾干燥的温度优选为90℃；所述真空干燥的温度优选为50℃。所述式I化合物甲磺酸盐晶型A与混合溶剂的质量体积比优选为2：1。
本发明提供了一种式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有至少三个特征峰：7.467°±0.2°、21.736°±0.2°和23.056°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：7.467°±0.2°、8.749°±0.2°、10.402°±0.2°、12.311°±0.2°、13.029°±0.2°、14.797°±0.2°、15.301°±0.2°、16.972°±0.2°、17.749°±0.2°、18.506°±0.2°、19.113°±0.2°、19.731°±0.2°、20.376°±0.2°、20.765°±0.2°、21.736°±0.2°、22.341°±0.2°、23.056°±0.2°、24.415°±0.2°、25.173°±0.2°、25.485°±0.2°、25.855°±0.2°、26.711°±0.2°、27.292°±0.2°、28.226°±0.2°、28.516°±0.2°、29.02°±0.2°、29.745°±0.2°、30.886°±0.2°、31.318°±0.2°、32.755°±0.2°、33.111°±0.2°、33.972°±0.2°、34.666°±0.2°、35.143°±0.2°、36.057°±0.2°、37.334°±0.2°和39.149°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表21所示：
表21.式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据
/>
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图73所示。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型的热重分析曲线(TGA)显示在34.15℃±3℃加热至201.2℃±3℃的过程中，有3.339％±0.5％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型的热重分析曲线显示在34.15℃加热至201.2℃的过程中，有3.339％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型的热重分析曲线基本如图74所示。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度分别为162.9℃±3℃和248.02℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为162.9℃和248.02℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为176.43℃±3℃和260.81℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为176.43℃和260.81℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线基本如图75所示。
本发明还提供了一种式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型的制备方法，优选包括以下步骤：式I化合物甲磺酸盐无定形在溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型；所述溶剂为甲醇或甲醇和有机溶剂的混合溶剂；所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯和乙腈中的中的一种或多种；所述搅拌优选在20～60℃下进行；所述搅拌的时间优选为4～8天；所述式I化合物甲磺酸盐无定形与溶剂的质量体积比优选为(150mg：1mL～250mg)：1mL；所述甲醇与有机溶剂的体积比优选为(0.5～1.5)：1。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型的制备方法中，所述搅拌优选在25℃、40℃或50℃下进行。所述搅拌的时间优选为6天。所述式I化合物甲磺酸盐无定形与溶剂的质量体积比优选为200mg：1mL。所述甲醇与有机溶剂的体积比优选为1：1。
本发明提供了一种式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在如下2θ角处具有三个或至少四个特征峰：7.1°±0.2°、17.283°±0.2°、20.608°±0.2°和23.6°±0.2°；
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：7.1°±0.2°、20.608°±0.2°和23.6°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：7.1°±0.2°、17.283°±0.2°、20.608°±0.2°和23.6°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：7.1°±0.2°、13.26°±0.2°、13.923°±0.2°、17.283°±0.2°、17.596°±0.2°、18.121°±0.2°、18.547°±0.2°、19.424°±0.2°、20.608°±0.2°、22.628°±0.2°、23.116°±0.2°、23.6°±0.2°、23.913°±0.2°和26.322°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：7.1°±0.2°、11.029°±0.2°、12.504°±0.2°、13.26°±0.2°、13.923°±0.2°、14.389°±0.2°、15.55°±0.2°、17.283°±0.2°、17.596°±0.2°、18.121°±0.2°、18.547°±0.2°、19.424°±0.2°、20.608°±0.2°、21.428°±0.2°、21.718°±0.2°、22.628°±0.2°、23.116°±0.2°、23.6°±0.2°、23.913°±0.2°、24.958°±0.2°、25.384°±0.2°、26.322°±0.2°、26.843°±0.2°、27.274°±0.2°、28.05°±0.2°、28.732°±0.2°、29.064°±0.2°、29.412°±0.2°、30.056°±0.2°、30.85°±0.2°、31.763°±0.2°、32.444°±0.2°、34.933°±0.2°、36.254°±0.2°、36.489°±0.2°和37.421°±0.2°。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据基本如表22所示：
表22.式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据
/>
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图76所示。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型的热重分析曲线(TGA)显示在33.54℃±3℃加热至117.32℃±3℃的过程中，有1.573％±0.5％的失重；在117.32℃±3℃加热至200℃±3℃的过程中，有5.341％±0.5％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型的热重分析曲线显示在33.54℃加热至117.32℃的过程中，有1.573％的失重；在117.32℃加热至200℃的过程中，有5.341％的失重。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型的热重分析曲线基本如图77所示。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线(DSC)具有起始温度分别为115.31℃±3℃、156.68℃±3℃和256.2℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为115.31℃、156.68℃和256.2℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为120.45℃±3℃、170.41℃±3℃和261.15℃±3℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为120.45℃、170.41℃和261.15℃的吸热峰。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型的差示扫描量热曲线基本如图78所示。
本发明还提供了一种式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型的制备方法，优选包括以下步骤：式I化合物甲磺酸盐无定形在1,4二氧六环中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型；所述搅拌优选在20～60℃下进行；所述搅拌的时间优选为4～8天；所述式I化合物甲磺酸盐无定形与1,4二氧六环的质量体积比优选为(150mg：1mL～250mg)：1mL。
在一实施方案中，所述式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型的制备方法中，所述搅拌优选在25℃、40℃或50℃下进行。所述搅拌的时间优选为6天。所述式I化合物甲磺酸盐无定形与1,4二氧六环的质量体积比优选为200mg：1mL。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明中的大环类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式。
本发明还提供了一种治疗或预防抑制EED提供益处的疾病或病况的方法，其包括给予有需要的受试者本发明的大环类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定型形式。
所述的抑制EED提供益处的疾病或病况优选癌症或增生性疾病。
在一实施方案中，所述癌症优选EED介导的癌症。所述EED介导的癌症为本领域已知的癌症。
具体地，EED介导的癌症可参见WO2021011713A1，其全文通过引用并入本文。
本发明的大环类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定型形式包括但不限于本发明的式I化合物的晶型A、式I化合物的晶型B、式I化合物的晶型C、式I化合物甲苯溶剂合物的晶型、式I化合物的晶型E、式I化合物的晶型F、式I化合物的晶型G、式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型、式I化合物DMF溶剂合物的晶型、式I化合物的晶型K、式I化合物盐酸盐晶型A、式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型、式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型、式I化合物硫酸盐晶型A、式I化合物硫酸盐晶型B、式I化合物硫酸盐晶型C、式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型、式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A、式I化合物苯磺酸盐晶型A、式I化合物甲磺酸盐晶型A、式I化合物甲磺酸盐无定型、式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型、式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型。
本发明中，所述X射线粉末衍射图谱是在Cu-Kα射线源的条件下检测得到。
本发明中，所述差示扫描量热曲线(DSC)是在升温速率为10℃/min的条件下测得。
本发明中，所述热重分析曲线(TGA)是在升温速率为10℃/min的条件下测得。
本发明中，所述调制差示扫描量热曲线(mDSC)是在升温速率为3℃/min的条件下测得。
本发明中，所述核磁共振氢谱(1H-NMR)是以氘代DMSO作为溶剂测得。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的大环类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式具有结晶度高、稳定性好、引湿性低、易形成溶剂合物和较难制备中的一个或多个优点。
附图说明
图1为式I化合物无定型XRPD图谱；
图2为式I化合物无定型TGA图谱；
图3为式I化合物无定型mDSC图谱；
图4为式I化合物晶型A的XRPD图谱；
图5为式I化合物晶型A的TGA图谱；
图6为式I化合物晶型A的DSC图谱；
图7为式I化合物晶型A的DVS图谱；
图8为式I化合物晶型B的XRPD图谱；
图9为式I化合物晶型B的TGA图谱；
图10为式I化合物晶型B的DSC图谱；
图11为式I化合物晶型B的DVS图谱；
图12为式I化合物晶型C的XRPD图谱；
图13为式I化合物甲苯溶剂合物的XRPD图谱；
图14为式I化合物甲苯溶剂合物的TGA图谱；
图15为式I化合物甲苯溶剂合物的DSC图谱；
图16为式I化合物甲苯溶剂合物的1H-NMR图谱；
图17为式I化合物晶型E的XRPD图谱；
图18为式I化合物晶型E的TGA图谱；
图19为式I化合物晶型E的DSC图谱；
图20为式I化合物晶型F的XRPD图谱；
图21为式I化合物晶型F的TGA图谱；
图22为式I化合物晶型F的DSC图谱；
图23为式I化合物晶型G的XRPD图谱；
图24为式I化合物晶型G的TGA图谱；
图25为式I化合物晶型G的DSC图谱；
图26为式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的XRPD图谱；
图27为式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的TGA图谱；
图28为式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的DSC图谱；
图29为式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的1H-NMR图谱；
图30为式I化合物DMF溶剂合物的XRPD图谱；
图31为式I化合物DMF溶剂合物的TGA图谱；
图32为式I化合物DMF溶剂合物的DSC图谱；
图33为式I化合物DMF溶剂合物的1H-NMR图谱；
图34为式I化合物晶型K的XRPD图谱；
图35为式I化合物晶型K的DSC图谱；
图36为式I化合物盐酸盐晶型A的XPRD图谱；
图37为式I化合物盐酸盐晶型A的TGA图谱；
图38为式I化合物盐酸盐晶型A的DSC图谱；
图39为式I化合物盐酸盐晶型A的DVS图谱；；
图40为式I化合物盐酸盐晶型A样品DVS后的XPRD图谱
图41为式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的XRPD图谱；
图42为式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的TGA图谱；
图43为式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的DSC图谱；
图44为式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的XRPD图谱；
图45为式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的TGA图谱；
图46为式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的DSC图谱；
图47为式I化合物硫酸盐晶型A的XPRD图谱；
图48为式I化合物硫酸盐晶型A的TGA图谱；
图49为式I化合物硫酸盐晶型A的DSC图谱；
图50为式I化合物硫酸盐晶型A的DVS图谱；
图51为式I化合物硫酸盐晶型A样品DVS后的XPRD图谱；
图52为式I化合物硫酸盐晶型B的XRPD图谱；
图53为式I化合物硫酸盐晶型B的TGA图谱；
图54为式I化合物硫酸盐晶型B的DSC图谱；
图55为式I化合物硫酸盐晶型C的XRPD图谱；
图56为式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的XRPD图谱；
图57为式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的TGA图谱；；
图58为式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的DSC图谱；
图59为式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的XRPD图谱；
图60为式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的TGA图谱；
图61为式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的DSC图谱；
图62为式I化合物苯磺酸盐晶型A的XRD图谱；
图63为式I化合物苯磺酸盐晶型A的TGA图谱；
图64为式I化合物苯磺酸盐晶型A的DSC图谱；
图65为式I化合物甲磺酸盐晶型A的XRPD图谱；
图66为式I化合物甲磺酸盐晶型A的TGA图谱；
图67为式I化合物甲磺酸盐晶型A的DSC图谱；
图68为式I化合物甲磺酸盐晶型A的DVS图谱；
图69为式I化合物甲磺酸盐晶型A样品DVS后XRPD图谱；
图70为式I化合物甲磺酸盐无定型的XRPD图谱；
图71为式I化合物甲磺酸盐无定型的TGA图谱；
图72为式I化合物甲磺酸盐无定型的mDSC图谱；
图73为式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的XRPD图谱；
图74为式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的TGA图谱；
图75为式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的DSC图谱；
图76为式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的XRPD图谱；
图77为式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的TGA图谱；
图78为式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的DSC图谱。
具体实施方式
下列实施例中，所述的实验方法为按照常规条件或常规测试条件完成，实施例所用的化合物通过市售或自制的方法获得。其中式I化合物的制备可参照WO2021011713A1所述。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
如无特殊说明，本发明中，所述88％丙酮为丙酮和水体积比为4:1的丙酮和水的混合溶剂。
如无特殊说明，本发明中，各实施例均在室温下操作，所述室温一般为20～30℃，优选为25℃。
如无特殊说明，本发明中，所述过夜搅拌的时间一般为12～16小时，优选为14小时。
本发明中选用溶剂英文缩写的中文对照如下：
表38
英文 中文 英文 中文
MeOH 甲醇 EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇 DCM 二氯甲烷
IPA 异丙醇 MTBE 甲基叔丁基醚
2-Me THF 2-甲基-四氢呋喃 DMF N,N-二甲基甲酰胺
THF 四氢呋喃 NMP N-甲基吡咯烷酮
MIBK 甲基异丁基酮 FA 乙酸甲酯
本发明中，XRPD测试的参数设置如下：
表39
本发明中，DVS测试的参数设置如下：
表40
TGA和DSC图谱分别在TA Q5000/5500热重分析仪和TA Q2000/2500差示扫描量热仪上采集，参数设置如下：
表41.DSC和TGA测试参数
本发明中，mDSC测试的参数设置为：振幅±1℃，调制周期60s，升温速率3℃/min，温度范围：25-350℃。
本发明中，1H-NMR使用Qone-WNMR-I-AS400测试，参数设置为：溶剂氘代DMSO，扫描次数18，温度293.4K，磁场强度400MHz。
本发明中，HPLC(高效液相色谱)测试的参数设置如下：
表42
实施例1：
式I化合物无定型的制备：
5g式I化合物晶型B溶于500mL二氯甲烷/甲醇(2/1v/v)的，800rpm搅拌完全溶解，配置成10mg/mL的溶液，然后进行喷雾干燥，进气温度85℃，出口温度55℃，得到3.7g的粉末，50℃真空干燥4小时得最终产品。
式I化合物无定型的表征：
1)其XRPD表征结果如图1所示；
2)其TGA表征结果如图2所示；
3)其DSC表征结果如图3所示，所述式I化合物无定型玻璃化转化温度为178.67℃。
实施例2：
式I化合物晶型A的制备：
50mg式I化合物无定型样品，加入0.2mL的甲醇或乙腈等溶剂，室温或50℃下混悬搅拌2天后，得到的样品快速离心去除上清液，所得固体在室温下进行真空干燥。
式I化合物晶型A的表征：
1)其XRPD表征结果如图4和表1所示；
2)其TGA表征结果如图5所示；
3)其DSC表征结果如图6所示；
4)其DVS表征结果如图7所示，在80％RH下吸湿增重0.44％，略有引湿性。
实施例3：
式I化合物晶型B的制备：
60mg式I化合物晶型A，加入0.6mL的乙酸乙酯或丙酮等溶剂，室温或50℃下混悬搅拌2天后，得到的样品快速离心去除上清液，所得固体在室温下进行真空干燥。
式I化合物晶型B的表征：
1)其XRPD表征结果如图8和表2所示；
2)其TGA表征结果如图9所示；
3)其DSC表征结果如图10所示；
4)其DVS表征结果如图11所示，在80％RH下吸湿增重0.84％，略有引湿性。
实施例4：
式I化合物晶型C的制备：
100mg式I化合物晶型A，加入3mL的四氢呋喃，室温下混悬搅拌1天后，得到的样品快速离心去除上清液，所得固体直接进行检测，晶型C样品为湿品，未进行TGA-DSC检测。
式I化合物晶型C的表征：其XRPD表征结果如图12和表3所示。
实施例5：
式I化合物甲苯溶剂合物的制备：
60mg式I化合物晶型B，加入0.6mL的甲苯，室温下混悬搅拌2天后，得到的样品快速离心去除上清液，所得固体室温下真空干燥后直接进行检测。
式I化合物甲苯溶剂合物的表征：
1)其XRPD表征结果如图13和表4所示；
2)其TGA表征结果如图14所示；
3)其DSC表征结果如图15所示；
4)其1H-NMR表征结果如图16所示，显示有3.27％重量的甲苯残留。
实施例6：
式I化合物晶型E的制备：
60mg式I化合物晶型B，加入0.6mL的叔丁基甲醚，室温下混悬搅拌2天后，得到的样品快速离心去除上清液，所得固体室温下真空干燥后直接进行检测。
式I化合物晶型E的表征：
1)其XRPD表征结果如图17和表5所示；
2)其TGA表征结果如图18所示；
3)其DSC表征结果如图19所示。
实施例7：
式I化合物晶型F的制备：
60mg式I化合物晶型B，加入0.6mL的MeOH/H2O(1:1，v/v)，室温下混悬搅拌2天后，得到的样品快速离心去除上清液，所得固体室温下真空干燥后直接进行检测。
式I化合物晶型F的表征：
1)其XRPD表征结果如图20和表6所示；
2)其TGA表征结果如图21所示；
3)其DSC表征结果如图22所示。
实施例8：式I化合物晶型G的制备：
40mg式I化合物晶型A，加入0.2mL的甲苯，室温下混悬搅拌2天后，得到的样品快速离心去除上清液，所得固体室温下真空干燥后直接进行检测。
式I化合物晶型G的表征：
1)其XRPD表征结果如图23和表7所示；
2)其TGA表征结果如图24所示；
3)其DSC表征结果如图25所示。
实施例9：
式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的制备：
50mg式I化合物无定型样品，加入0.2mL的NMP，室温下混悬搅拌2天后，得到的样品快速离心去除上清液，所得固体室温下真空干燥后直接进行检测。
式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的表征：
1)其XRPD表征结果如图26和表8所示；
2)其TGA表征结果如图27所示，在114℃之前没有失重，在114.32-209.84℃之间失重15.56％，为NMP残留；
3)其DSC表征结果如图28所示；
4)其1H-NMR表征结果如图29所示，显示有溶剂NMP残留，与式I化合物的摩尔比为1:0.96，重量百分比为15.3％。
实施例10：式I化合物DMF溶剂合物的制备：
50mg式I化合物无定型样品，加入0.2mL的DMF，室温下混悬搅拌2天后，得到的样品快速离心去除上清液，所得固体室温下真空干燥后直接进行检测。
式I化合物DMF溶剂合物的表征：
1)其XRPD表征结果如图30和表9所示；
2)其TGA表征结果如图31所示，在196.62℃之前失重3.381％，为DMF残留；
3)其DSC表征结果如图32所示；
4)其1H-NMR表征结果如图33所示，显示有溶剂DMF残留，与式I化合物的摩尔比为1:0.83，重量百分比为10.3％。
实施例11：
式I化合物晶型K的制备：
将10mg式I化合物晶型B放到TGA铂金盘中，升温至280℃，维持2分钟后，冷却至室温，得到的样品即为晶型K。
式I化合物晶型K的表征：
1)其XRPD表征结果如图34和表10所示；
2)其DSC表征结果如图35所示。
实施例12：
式I化合物盐酸盐晶型A的制备：
称量50.2mg的式I化合物晶型A到4mL玻璃瓶中，加入2mL的四氢呋喃得到混悬溶液，加入1.1当量(105μL，1M的HCl-THF溶液)的盐酸，加入后即得到澄清溶液，室温下搅拌半小时后有固体析出，过夜搅拌后，快速离心，所得固体沉淀在40℃真空下干燥后得到白色固体。
式I化合物盐酸盐晶型A的表征：
1)其XRPD表征结果如图36和表11所示；
2)其TGA表征结果如图37所示，在加热至108.66℃之前有1.03％失重，推测为四氢呋喃溶剂残留。从108℃加热到209.57℃有6.68％失重，推测为盐酸失去(1eq盐酸占比约6.34％)；
3)其DSC表征结果如图38所示；
4)其DVS表征结果如图39所示，在80％RH下吸湿增重0.31％，略有引湿性；
5)吸湿前后晶型未发生变化，其XRPD表征如图40所示。
实施例13：
式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的制备：
40mg式I化合物盐酸盐晶型A，加入0.4mL的乙醇，30℃下混悬搅拌4天后，得到的样品快速离心去除上清液，所得固体室温下真空干燥后直接进行检测。
式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的表征：
1)其XRPD表征结果如图41和表12所示；
2)其TGA表征结果如图42所示；
3)其DSC表征结果如图43所示。
实施例14：
式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的制备：
40mg式I化合物盐酸盐晶型A，加入0.3mL的异丙醇，30℃下混悬搅拌4天后，得到的样品快速离心去除上清液，所得固体室温下真空干燥后直接进行检测。
式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的表征：
1)其XRPD表征结果如图44和表13所示；
2)其TGA表征结果如图45所示；
3)其DSC表征结果如图46所示。
实施例15：
式I化合物硫酸盐晶型A的制备：
称量49.4mg的式I化合物晶型A到4mL玻璃瓶中，加入1mL的四氢呋喃得到混悬溶液，加入1.1当量(105μL，1M的H2SO4-THF溶液)的硫酸，加入后即得到澄清溶液，室温下搅拌半小时后加入0.6mL反溶剂正庚烷有固体析出，过夜搅拌后，快速离心，所得固体沉淀在真空下干燥后得到白色固体。
式I化合物硫酸盐晶型A的表征：
1)其XRPD表征结果如图47和表14所示；
2)其TGA表征结果如图48所示；
3)其DSC表征结果如图49所示，显示在210.46℃的吸热峰推测为硫酸盐熔融并伴随降解；
4)其DVS表征结果如图50所示，在25℃和80％RH下吸湿增重1.43％，略有引湿性；
5)吸湿前后晶型未发生变化，其XRPD表征如图51所示。
实施例16：
式I化合物硫酸盐晶型B的制备：
称量1.51g式I化合物晶型A到40mL玻璃瓶中，加入30mL的四氢呋喃得到混悬溶液，加入1.2当量(342.9mg，5mL THF稀释)的硫酸，加入后即得到澄清溶液，室温下搅拌4小时后析出少量的固体，过夜搅拌后，快速离心，所得固体沉淀在真空下干燥后得到白色固体。
式I化合物硫酸盐晶型B的表征：
1)其XRPD表征结果如图52和表15所示；
2)其TGA表征结果如图53所示；
3)其DSC表征结果如图54所示。
实施例17：
式I化合物硫酸盐晶型C的制备：
称量0.5g式I化合物晶型A到40mL玻璃瓶中，加入10mL的四氢呋喃得到混悬溶液，加入1.2当量(107mg，1mL的THF稀释)的硫酸，加入后即得到澄清溶液，室温下搅拌4小时后析出少量的固体，加入正庚烷过夜搅拌。过滤，用正庚烷洗涤，所得固体沉淀在真空下干燥后得到白色固体。
式I化合物硫酸盐晶型C的表征：其XRPD表征结果如图55和表16所示。
实施例18：
式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的制备：
250mg式I化合物硫酸盐晶型A，加入7mL的甲醇，室温下超声得到澄清溶液，用0.22μm尼龙滤膜过滤得到溶液，取1mL滤液加入到40mL玻璃瓶中，然后加入6mL甲苯溶剂后，析出沉淀后，得到的样品快速离心去除上清液，所得固体室温下真空干燥后直接进行检测。
式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的表征：
1)其XRPD表征结果如图56和表17所示；
2)其TGA表征结果如图57所示；
3)其DSC表征结果如图58所示。
实施例19：
式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的制备：
称量50.7mg的式I化合物晶型A到4mL玻璃瓶中，加入1mL的四氢呋喃得到混悬溶液，加入1.1当量(23.8mg)的对甲苯磺酸，加入后即得到澄清溶液，室温下搅拌半小时后加入0.6mL反溶剂正庚烷有固体析出，过夜搅拌后，快速离心，所得固体沉淀在真空下干燥后得到的黄色固体。
式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的表征：
1)其XRPD表征结果如图59和表18所示；
2)其TGA表征结果如图60所示；
3)其DSC表征结果如图61所示。
实施例20：
式I化合物苯磺酸盐晶型A的制备：
称量52.8mg的式I化合物晶型A到4mL玻璃瓶中，加入1mL的四氢呋喃得到混悬溶液，加入1.1当量(18.1mg)的苯磺酸，加入后即得到澄清溶液，室温下搅拌半小时后加入0.8mL反溶剂正庚烷有固体析出，过夜搅拌后，快速离心，所得固体沉淀在真空下干燥后，得到的黄色固体。
式I化合物苯磺酸盐晶型A的表征：
1)其XRPD表征结果如图62和表19所示；
2)其TGA表征结果如图63所示；
3)其DSC表征结果如图64所示。
实施例21：
式I化合物甲磺酸盐晶型A的制备：
称量50.1mg的式I化合物晶型A到4mL玻璃瓶中，加入2mL的四氢呋喃得到混悬溶液，加入1.1当量(10.8mg)的甲磺酸，加入后即得到澄清溶液，室温下搅拌半小时后有固体析出，过夜搅拌后，快速离心，所得固体沉淀在真空下干燥后得到淡黄色固体。
式I化合物甲磺酸盐晶型A的制备：
1)其XRPD表征结果如图65和表20所示；
2)其TGA表征结果如图66所示；
3)其DSC表征结果如图67所示，显示在250.75℃出现的吸热峰推测为甲磺酸盐熔融并伴随降解；
4)其DVS表征结果如图68所示，在80％RH下吸湿增重0.84％，略有引湿性；
5)吸湿前后晶型未发生变化，其XRPD表征如图69所示。
实施例22：
式I化合物甲磺酸盐无定型的制备：
将5g式I化合物甲磺酸盐晶型A加入到250mL的DCM/MeOH＝2-1(v/v)溶液中，超声2分钟后，原料全部溶解，得到淡黄色澄清溶液，进行喷雾干燥，进气温度为90℃，得到的固体粉末50℃下真空干燥2小时后，最终得到3.92g的淡黄色粉末。
式I化合物甲磺酸盐无定型的表征：
1)其XRPD表征结果如图70所示；
2)其TGA表征结果如图71所示；
3)其mDSC表征结果如图72所示，式I化合物无定型玻璃化转化温度为139.32℃。
实施例23：
式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的制备：
40mg式I化合物甲磺酸盐无定型样品，加入0.2mL的甲醇，40℃下混悬搅拌6天后，得到的样品快速离心去除上清液，所得固体室温下真空干燥后直接进行检测。
式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的表征：
1)其XRPD表征结果如图73和表21所示；
2)其TGA表征结果如图74所示；
3)其DSC表征结果如图75所示。
实施例24：
式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的制备：
40mg式I化合物甲磺酸盐无定型样品，加入0.2mL的1,4二氧六环，40℃下混悬搅拌6天后，得到的样品快速离心去除上清液，所得固体室温下真空干燥后直接进行检测。
式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的表征：
1)其XRPD表征结果如图76和表22所示；
2)其TGA表征结果如图77所示；
3)其DSC表征结果如图78所示。
实施例25—式I化合物晶型A为起始物料的多晶筛选试验(悬浮液法)
称取30～40mg式I化合物晶型A置于2mL的玻璃瓶中，分别加入200μL的溶剂得到混悬溶液，置于40℃下搅拌2天后，将样品快速离心(6000rpm，5min)，去除上清液后，所得沉淀在真空下干燥(40℃，-0.1MPa)20小时后进行物理表征，其结果参见表23所示。
表23以晶型A为起始物料的多晶型筛选结果
实施例26—式I化合物晶型B为起始物料的多晶型筛选试验(悬浮液法)
称取60mg的式I化合物晶型B置于2mL的玻璃瓶中，分别加入200μL的溶剂得到混悬溶液，置于25℃或50℃下搅拌2天后，快速离心(6000rpm，5min)去除上清液后，所得沉淀在40℃真空下干燥20小时后进行物理表征。
表24以晶型B为起始物料的多晶型筛选结果
实施例27—式I化合物为起始物料的多晶型筛选试验(悬浮液法)
称取50mg式I化合物晶型B置于4mL的玻璃瓶中，分别加入500μL的溶剂(DMF和NMP)后，未得到澄清溶液，继续补加1mL溶剂后仍不溶解，于是分别加入500μL的不良溶剂(丙酮，ACN，MeOH，EtOAc，THF，H2O)，且补加了40mg的样品，改为混悬液法进行实验。所有混悬液样品置于50℃下搅拌，悬浮液样品搅拌2天后，快速离心(6000rpm，5min)去除上清液后，所得固体在40℃真空下干燥20小时后进行物理表征。
DCM做良溶剂，MeOH，EtOH，THF，EA做反溶剂对式I化合物进行多晶筛选，其在DCM，MeOH体系中均溶解，悬浮液样品搅拌2天后，快速离心。去除上清液后，所得沉淀在25℃下真空下干燥20小时后进行物理表征。
表25式I化合物在NMP和DMF混合溶剂的多晶型筛选结果(50℃，悬浮液法)
序号 溶剂 晶型
1 NMP/丙酮＝1/3 N-甲基吡咯烷酮溶剂合物
2 NMP/MeOH＝1/3 N-甲基吡咯烷酮溶剂合物
3 NMP/ACN＝1/3 N-甲基吡咯烷酮溶剂合物
4 NMP/EtOAc＝1/3 N-甲基吡咯烷酮溶剂合物
5 NMP/THF＝1/3 N-甲基吡咯烷酮溶剂合物
6 NMP/H2O＝1/3 晶型A+B
7 DMF/H2O＝1/3 晶型B+DMF溶剂合物
8 DMF 晶型B+DMF溶剂合物
9 NMP N-甲基吡咯烷酮溶剂合物
10 DCM 晶型A
11 DCM/EtOH＝2-1 晶型A
12 DCM/THF＝1-1 晶型A
13 DCM/EA＝1-1 晶型A
实施例28：式I化合物无定型为起始物料的多晶型筛选-(悬浮液法)
称取60mg的式I化合物无定型样品置于2mL的玻璃瓶中，分别加入200μL的溶剂得到混悬溶液，置于25℃和50℃下搅拌2天后，快速离心(6000rpm，5min)去除上清液后，所得沉淀在真空下室温干燥20小时后进行物理表征。
表26以无定型样品为起始物料的多晶型筛选结果(悬浮液法)
实施例29—式I化合物盐酸盐的多晶型筛选研究(混悬液法)
称取30mg式I化合物的盐酸盐晶型A置于2mL玻璃瓶中，分别加入200μL的溶剂得到混悬液，置于40℃下搅拌3天后，快速离心(6000rpm，6min)，去除上清液后，所得沉淀在真空下干燥20小时。
表27式I化合物盐酸盐的多晶型筛选结果
实施例30：式I化合物硫酸盐的多晶型筛选研究(混悬液法，40℃)
称取30mg的式I化合物硫酸盐晶型A置于2mL玻璃瓶中，分别加入200μL的溶剂得到混悬液，置于40℃下搅拌3天后，快速离心(6000rpm，6min)，去除上清液后，所得沉淀在真空下干燥20小时。
表28式I化合物硫酸盐的多晶型筛选试验结果
序号 溶剂 晶型结果
1 MeOH 晶型A
2 EtOH 硫酸盐形成硫酸酯
3 IPA 硫酸盐形成硫酸酯
4 ACN 硫酸盐晶型A
5 丙酮 硫酸盐晶型A
6 EtOAc 硫酸盐形成硫酸酯
7 THF 硫酸盐晶型A
8 甲苯 硫酸盐晶型A
9 MeOH-H2O＝3:1 晶型A
10 88％丙酮 晶型B
11 ACN-H2O＝1:1 晶型A
12 EtOH-H2O＝3:1 晶型A
13 DCM/MeOH＝1:1 晶型A
实施例31：式I化合物硫酸盐的多晶型筛选研究(反溶剂法)
称量250mg的式I化合物硫酸盐晶型A到40mL的玻璃瓶中，然后加入7mL的甲醇，超声1min后得到澄清溶液，溶液用0.22μm的滤膜过滤后，平均分到7个8mL的玻璃瓶中，然后加入反溶剂至有沉淀析出，样品在室温下搅拌1天后，快速离心，所得固体沉淀在真空下干燥过夜。
表29式I化合物硫酸盐的多晶型筛选试验结果
实施例32：式I化合物甲磺酸盐的多晶型筛选研究(混悬液法)
称取30mg的甲磺酸盐化合物晶型A置于2mL玻璃瓶中，分别加入200μL的溶剂得到混悬液，置于40℃下搅拌3天后，快速离心(6000rpm，6min)，去除上清液后，所得沉淀在真空下干燥20小时。
表30式I化合物甲磺酸盐的多晶型筛选结果
No. 溶剂 晶型结果
- 初始晶型 甲磺酸盐晶型A
1 MeOH 甲磺酸盐甲醇溶剂合物
2 EtOH 甲磺酸盐晶型A
3 丙酮 甲磺酸盐晶型A
4 ACN 甲磺酸盐晶型A
5 EtOAc 甲磺酸盐晶型A
6 H2O 晶型A
7 MeOH-H2O 1-1 晶型A
8 ACN-H2O 1-1 晶型A
实施例33：式I化合物甲磺酸盐的多晶型筛选研究(反溶剂法)
称取一定量的式I化合物甲磺酸盐化合物晶型A置于8mL玻璃瓶，加入如下溶剂，配置成一定浓度的澄清溶液，分成6份，每份0.5mL，然后加入反溶剂至有沉淀析出，室温下搅拌过夜后快速离心(6000rpm，6min)，去除上清液后，所得沉淀在真空下干燥20小时。
表31式I化合物甲磺酸盐的多晶型筛选结果
实施例34：式I化合物甲磺酸盐的多晶型筛选研究(气液扩散法)
称取一定量的式I化合物甲磺酸盐化合物晶型A置于8mL玻璃瓶，加入如下溶剂，配置成一定浓度的澄清溶液，分成6份，每份0.5mL在1.5mL的玻璃瓶中，然后放入20mL的玻璃瓶中，瓶内装有2mL反溶剂(如下表)，然后室温下盖紧瓶盖后置于通风橱中静置扩散，若有沉淀析出，则取出小瓶，所得沉淀在真空下干燥20小时。
表32式I化合物甲磺酸盐的多晶型筛选结果
实施例35：式I化合物甲磺酸盐的多晶型筛选研究(缓慢挥发法)
称取一定量的式I化合物甲磺酸盐化合物晶型A置于8mL玻璃瓶，分别加入如下溶剂，配置成一定浓度的澄清溶液，室温下置于通风橱中静置扩散，若有沉淀析出，则取出小瓶，所得沉淀在真空下干燥20小时。
表33式I化合物甲磺酸盐的多晶型筛选结果
溶剂 晶型结果
DCM/MeOH＝2-1 晶型B
MeOH 晶型A
EtOH 晶型B
EtOH/EA＝2-1 晶型A
MeOH/FA＝2-1 晶型B
实施例36：式I化合物甲磺酸盐无定型筛选研究(混悬液法)
称取40mg的甲磺酸盐无定型样品置于2mL玻璃瓶中，分别加入200μL的溶剂，分别置于50℃与室温下下搅拌6天后，快速离心(6000rpm，6min)，去除上清液后，所得沉淀在真空下干燥20小时。
表34式I化合物甲磺酸盐的无定型筛选结果
实施例37：式I化合物，盐酸盐，甲磺酸盐，硫酸盐稳定性研究
分别称取适量的相应化合物(式I化合物晶型A、式I化合物晶型B、式I化合物盐酸盐晶型A、式I化合物甲磺酸盐晶型A和式I化合物硫酸盐晶型A)到20mL的玻璃瓶中，均匀平摊在瓶底。然后将样品瓶敞口(铝箔纸封口，扎有小孔)置于高温(60℃)、室温高湿(RT/92.5％RH)、RT/75％RH以及40℃/75％RH恒温恒湿箱中放置30天，分别于第5、10、30天取样进行XRPD以及HPLC检测。
XRPD结果显示：式I化合物晶型A、式I化合物晶型B、式I化合物盐酸盐晶型A、式I化合物甲磺酸盐晶型A和式I化合物硫酸盐晶型A在放置30天后晶型均未发生变化，显示有良好的物理稳定性。
HPLC结果(表35，TRS为总杂质含量)显示式I化合物晶型A、式I化合物晶型B和式I化合物盐酸盐晶型A均有良好的化学稳定性。
表35式I化合物稳定性试验含量和有关物质结果
表36式I化合物晶型汇总
表37式I化合物盐型汇总
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (26)

1.一种式I化合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个特征峰：5.181°±0.2°、6.254°±0.2°、8.708°±0.2°、11.496°±0.2°、11.743°±0.2°、16.538°±0.2°和20.361°±0.2°；
2.如权利要求1所述的式I化合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.181°±0.2°、16.538°±0.2°和20.361°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.181°±0.2°、11.743°±0.2°、16.538°±0.2°和20.361°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.181°±0.2°、6.254°±0.2°、11.743°±0.2°、16.538°±0.2°和20.361°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.181°±0.2°、6.254°±0.2°、11.496°±0.2°、11.743°±0.2°和16.538°±0.2°、20.361°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.181°±0.2°、6.254°±0.2°、8.708°±0.2°、11.496°±0.2°、11.743°±0.2°、16.538°±0.2°和20.361°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.181°±0.2°、6.254°±0.2°、8.708°±0.2°、10.304°±0.2°、11.496°±0.2°、11.743°±0.2°、16.538°±0.2°、18.275°±0.2°、18.58°±0.2°、20.361°±0.2°、21.113°±0.2°、23.495°±0.2°、24.232°±0.2°、26.337°±0.2°和26.767°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.181°±0.2°、6.254°±0.2°、7.052°±0.2°、8.708°±0.2°、10.304°±0.2°、10.633°±0.2°、11.496°±0.2°、11.743°±0.2°、12.466°±0.2°、12.849°±0.2°、13.224°±0.2°、14.047°±0.2°、14.784°±0.2°、15.004°±0.2°、15.917°±0.2°、16.538°±0.2°、17.529°±0.2°、17.726°±0.2°、18.275°±0.2°、18.58°±0.2°、19.083°±0.2°、19.291°±0.2°、19.848°±0.2°、20.361°±0.2°、21.113°±0.2°、22.221°±0.2°、22.458°±0.2°、23.066°±0.2°、23.495°±0.2°、23.743°±0.2°、24.232°±0.2°、25.19°±0.2°、25.885°±0.2°、26.337°±0.2°、26.767°±0.2°、27.119°±0.2°、27.832°±0.2°、28.188°±0.2°、29.263°±0.2°和30.363°±0.2°；
或者，所述的式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
或者，所述式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图4所示。
3.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述式I化合物的晶型A的热重分析曲线显示在29.6℃±3℃加热至150.14℃±3℃过程中，有0.1264％±0.05％的失重；例如，所述式I化合物的晶型A的热重分析曲线显示在29.6℃加热至150.14℃过程中，有0.1264％的失重；又例如，所述式I化合物的晶型A的热重分析曲线基本如图5所示；
和/或，所述式I化合物的晶型A的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为327.1℃±3℃和334.5℃±3℃的吸热峰；例如，所述式I化合物的晶型A的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为327.1℃和334.5℃的吸热峰；
和/或，所述式I化合物的晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为330.45℃±3℃和336.58℃±3℃的吸热峰；例如，所述式I化合物的晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为330.45℃和336.58℃的吸热峰；又例如，所述式I化合物的晶型A的差示扫描量热曲线基本如图6所示；
和/或，所述式I化合物的晶型A的动态蒸汽吸附曲线显示在25℃和80％RH下吸湿增重为0.44％±0.05％；例如，所述式I化合物的晶型A的动态蒸汽吸附曲线显示在25℃和80％RH下吸湿增重为0.44％；又例如，所述晶型A的动态蒸汽吸附曲线基本如图7所示。
4.一种如权利要求1-3任一项所述式I化合物晶型A的制备方法，其特征在于，其选自下列任一方法：
方法一包括以下步骤：式I化合物的晶型B在溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述溶剂为有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷和乙腈中的一种或多种；所述搅拌优选在20～60℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；在所述式I化合物的晶型B与所述溶剂的质量体积比优选为(250mg～350mg)：1mL；
当所述溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂时，所述有机溶剂和水的体积比优选为(0.5～3.5)：1；其中，当所述有机溶剂为乙醇时，所述搅拌在40～60℃温度下进行；当所述溶剂为甲醇和水体积比为(2.5～3.5)：1的混合溶剂时，所述搅拌在20～30℃温度下进行；当所述溶剂为甲醇和水的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂时，所述搅拌在40～60℃温度下进行；
方法二包括以下步骤：式I化合物的晶型B在二氯甲烷中搅拌得到混合溶液，加入反溶剂并搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述反溶剂选自乙醇、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或多种；所述搅拌优选在20～60℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的晶型B与所述二氯甲烷的质量体积比优选为(50mg～200mg)：1mL；所述二氯甲烷与所述反溶剂的体积比优选为(0.5～2.5)：1；
方法三包括以下步骤：式I化合物的无定形在溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述溶剂为有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇和二氯甲烷中的一种或多种；所述搅拌优选在20～60℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的无定型与所述溶剂的质量体积比优选为(200mg～350mg)：1mL；当所述溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂时，所述有机溶剂和水的体积比优选为(0.5～3.5)：1；其中，当所述溶剂为甲醇和水的混合溶剂时，所述甲醇和水的体积比为(2.5～3.5)：1；当所述溶剂为乙醇或乙醇和水的体积比为1：1的混合溶剂时，所述搅拌在40～60℃温度下进行；
方法四包括以下步骤：式I化合物盐酸盐晶型A在有机溶剂和水的混合溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述有机溶剂选自甲醇和乙醇中的一种或两种；所述搅拌优选在35～45℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为2.5～3.5天；所述式I化合物盐酸盐与所述混合溶剂的质量体积比优选为(100mg～200mg)：1mL；所述有机溶剂和水的体积比优选为(2.5～3.5)：1；
方法五包括以下步骤：式I化合物硫酸盐晶型A在溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述溶剂为甲醇、有机溶剂和水的混合溶剂或甲醇和二氯甲烷的混合溶剂；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种；所述搅拌优选在35～45℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为2.5～3.5天；所述式I化合物硫酸盐晶型A与所述溶剂的质量体积比优选为(100mg～200mg)：1mL；所述有机溶剂和水的体积比优选为(0.5～3.5)：1；
方法六包括以下步骤：式I化合物硫酸盐晶型A和甲醇混合，加入庚烷至析出固体并搅拌，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述搅拌优选在20～30℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为0.5～1.5天；所述式I化合物硫酸盐晶型A与所述甲醇的质量体积比优选为(30mg～40mg)：1mL；
方法七包括以下步骤：式I化合物甲磺酸盐晶型A在溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述溶剂为水或有机溶剂和水的混合溶剂；所述有机溶剂选自甲醇和乙腈中的一种或两种；所述搅拌优选在35～45℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为2.5～3.5天；所述式I化合物甲磺酸盐晶型A与所述溶剂的质量体积比优选为(100mg～200mg)：1mL；
方法八包括以下步骤：式I化合物甲磺酸盐晶型A和DMF混合，加入乙腈至析出固体并搅拌，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述搅拌优选在20～30℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为12～16小时；所述式I化合物甲磺酸盐与所述DMF的质量体积比优选为(30mg～70mg)：1mL；
方法九包括以下步骤：式I化合物甲磺酸盐晶型A在溶剂中搅拌至澄清，经挥发、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述溶剂为甲醇，或乙醇和乙酸甲酯的混合溶剂；所述有机溶剂选自甲醇和乙腈中的一种或两种；所述挥发、干燥优选在20～30℃温度下进行；所述乙醇和乙酸甲酯的体积比优选为(1.5～2.5)：1。
5.一种式I化合物的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个特征峰：5.884°±0.2°、14.747°±0.2°、16.575°±0.2°、18.116°±0.2°、19.987°±0.2°、22.225°±0.2°和26.884°±0.2°；
6.如权利要求5所述的式I化合物的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.884°±0.2°、14.747°±0.2°和16.575°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.884°±0.2°、14.747°±0.2°、16.575°±0.2°和18.116°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.884°±0.2°、14.747°±0.2°、16.575°±0.2°、18.116°±0.2°和26.884°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.884°±0.2°、14.747°±0.2°、16.575°±0.2°、18.116°±0.2°、19.987°±0.2°和26.884°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.884°±0.2°、14.747°±0.2°、16.575°±0.2°、18.116°±0.2°、19.987°±0.2°、22.225°±0.2°和26.884°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.884°±0.2°、13.263°±0.2°、14.747°±0.2°、16.575°±0.2°、17.259°±0.2°、18.116°±0.2°、19.558°±0.2°、19.987°±0.2°、21.566°±0.2°、22.225°±0.2°、23.456°±0.2°、23.999°±0.2°和26.884°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.884°±0.2°、13.263°±0.2°、13.868°±0.2°、14.299°±0.2°、14.747°±0.2°、15.622°±0.2°、16.575°±0.2°、17.259°±0.2°、18.116°±0.2°、19.558°±0.2°、19.987°±0.2°、21.566°±0.2°、22.225°±0.2°、23.258°±0.2°、23.456°±0.2°、23.999°±0.2°、24.894°±0.2°、26.884°±0.2°、29.551°±0.2°、31.442°±0.2°和31.695°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.884°±0.2°、10.54°±0.2°、11.629°±0.2°、12.427°±0.2°、13.263°±0.2°、13.868°±0.2°、14.299°±0.2°、14.747°±0.2°、15.622°±0.2°、16.575°±0.2°、17.259°±0.2°、18.116°±0.2°、19.558°±0.2°、19.987°±0.2°、21.566°±0.2°、22.225°±0.2°、23.258°±0.2°、23.456°±0.2°、23.999°±0.2°、24.894°±0.2°、25.501°±0.2°、26.884°±0.2°、27.328°±0.2°、27.7°±0.2°、28.048°±0.2°、28.557°±0.2°、29.551°±0.2°、30.497°±0.2°、30.859°±0.2°、31.442°±0.2°、31.695°±0.2°、32.436°±0.2°、33.328°±0.2°、34.071°±0.2°、34.715°±0.2°、35.553°±0.2°、35.842°±0.2°和36.347°±0.2°；
或者，所述的式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
；或者，所述式I化合物的晶型B的X射线粉末衍射图谱基本如图8所示。
7.如权利要求5所述的式I化合物的晶型B，其特征在于，所述式I化合物的晶型B的热重分析曲线显示在28.73℃±3℃加热至149.63℃±3℃过程中，有0.1817％±0.05％的失重；例如，所述式I化合物的晶型B的热重分析曲线显示在28.73℃加热至149.63℃过程中，有0.1817％的失重；又例如，所述式I化合物的晶型B的热重分析曲线基本如图9所示；
和/或，所述式I化合物的晶型B的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为249.1℃±3℃和336.8℃±3℃的吸热峰；例如，所述式I化合物的晶型B的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为249.1℃和336.8℃的吸热峰；
和/或，所述式I化合物的晶型B的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为252.54℃±3℃和337.59℃±3℃的吸热峰；例如，所述式I化合物的晶型B的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为252.54℃和337.59℃的吸热峰；
和/或，所述式I化合物的晶型B的差示扫描量热曲线具有峰值温度为255.28℃±3℃的放热峰；例如，所述式I化合物的晶型B的差示扫描量热曲线具有峰值温度为255.28℃的放热峰；
和/或，所述式I化合物的晶型B的差示扫描量热曲线基本如图10所示；
和/或，所述式I化合物的晶型B的动态蒸汽吸附曲线显示在25℃和80％RH下吸湿增重为0.84％±0.05％；例如，所述式I化合物的晶型B的动态蒸汽吸附曲线显示在25℃和80％RH下吸湿增重为0.84％；又例如，所述式I化合物的晶型B的动态蒸汽吸附曲线如图11所示。
8.一种如权利要求5-7任一项所述晶型B的制备方法，其特征在于，其选自下列任一方法：
方法一包括以下步骤：式I化合物的晶型A在有机溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物晶型B，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、88％丙酮和四氢呋喃中的一种或多种；所述搅拌优选在20～60℃下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的晶型A与有机溶剂的质量体积比优选为(80mg：1mL～250mg)：1mL；其中，当所述有机溶剂为四氢呋喃时，所述搅拌在35～45℃温度下进行；
方法二包括以下步骤：式I化合物的无定形在溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型B；所述溶剂为有机溶剂或丙酮和水的体积比为(0.25～0.75)：1的混合溶剂；所述有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁基酮和甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述搅拌优选在20～60℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的无定型与所述溶剂的质量体积比优选为(250mg～350mg)：1mL；其中，当所述有机溶剂为乙酸乙酯或甲基叔丁基醚时，所述搅拌在40～60℃温度下进行；当所述有机溶剂为乙醇或甲基异丁基酮时，所述搅拌在20～30℃温度下进行；
方法三包括以下步骤：式I化合物盐酸盐晶型A或式I化合物硫酸盐晶型A在88％丙酮中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型B；所述搅拌优选在35～45℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为2.5～3.5天；所述式I化合物盐酸盐晶型A或式I化合物硫酸盐晶型A与所述88％丙酮的质量体积比优选为(100mg～200mg)：1mL；
方法四包括以下步骤：式I化合物硫酸盐晶型A和甲醇混合，加入丙酮至析出固体并搅拌，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述搅拌优选在20～30℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为0.5～1.5天；所述式I化合物硫酸盐晶型A与所述甲醇的质量体积比优选为(30mg～40mg)：1mL；
方法五包括以下步骤：式I化合物甲磺酸盐晶型A在溶剂中搅拌至澄清，经挥发、干燥后得到式I化合物的晶型A；所述溶剂为乙醇，或甲醇和有机溶剂的混合溶剂；所述有机溶剂选自乙酸甲酯和二氯甲烷中的一种或两种；所述挥发、干燥优选在20～30℃温度下进行；所述乙醇和乙酸甲酯的体积比优选为(1.5～2.5)：1。
9.一种式I化合物的晶型G，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或至少八个特征峰：5.279°±0.2°、10.926°±0.2°、11.843°±0.2°、16.187°±0.2°、16.831°±0.2°、20.453°±0.2°、23.55°±0.2°和26.825°±0.2°；
10.如权利要求9所述的式I化合物的晶型G，其特征在于，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.279°±0.2°、20.453°±0.2°和23.55°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.279°±0.2°、11.843°±0.2°、20.453°±0.2°和23.55°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.279°±0.2°、11.843°±0.2°、16.831°±0.2°、20.453°±0.2°和23.55°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.279°±0.2°、11.843°±0.2°、16.187°±0.2°、16.831°±0.2°、20.453°±0.2°和23.55°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.279°±0.2°、10.926°±0.2°、11.843°±0.2°、16.187°±0.2°、16.831°±0.2°、20.453°±0.2°和23.55°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.279°±0.2°、10.926°±0.2°、11.843°±0.2°、16.187°±0.2°、16.831°±0.2°、20.453°±0.2°、23.55°±0.2°和26.825°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.279°±0.2°、6.388°±0.2°、9.02°±0.2°、10.926°±0.2°、11.843°±0.2°、12.68°±0.2°、14.96°±0.2°、15.758°±0.2°、16.187°±0.2°、16.831°±0.2°、17.98°±0.2°、18.352°±0.2°、20.453°±0.2°、20.881°±0.2°、21.194°±0.2°、22.732°±0.2°、23.55°±0.2°、25.208°±0.2°、25.949°±0.2°和26.825°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.279°±0.2°、6.388°±0.2°、9.02°±0.2°、10.926°±0.2°、11.843°±0.2°、12.68°±0.2°、13.44°±0.2°、14.162°±0.2°、14.96°±0.2°、15.758°±0.2°、16.187°±0.2°、16.831°±0.2°、17.98°±0.2°、18.352°±0.2°、19.423°±0.2°、20.453°±0.2°、20.881°±0.2°、21.194°±0.2°、21.755°±0.2°、22.732°±0.2°、23.55°±0.2°、24.217、24.772、25.208°±0.2°、25.949°±0.2°、26.825°±0.2°、28.694°±0.2°、29.143°±0.2°、30.154°±0.2°、30.774°±0.2°、31.537°±0.2°、32.318°±0.2°和33.834°±0.2°；
或者，所述式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.279°±0.2°、6.388°±0.2°、7.147°±0.2°、9.02°±0.2°、10.926°±0.2°、11.843°±0.2°、12.68°±0.2°、13.44°±0.2°、14.162°±0.2°、14.96°±0.2°、15.758°±0.2°、16.187°±0.2°、16.831°±0.2°、17.98°±0.2°、18.352°±0.2°、19.423°±0.2°、20.453°±0.2°、20.881°±0.2°、21.194°±0.2°、21.755°±0.2°、22.732°±0.2°、23.55°±0.2°、24.217°±0.2°、24.772°±0.2°、25.208°±0.2°、25.949°±0.2°、26.825°±0.2°、27.64°±0.2°、28.694°±0.2°、29.143°±0.2°、30.154°±0.2°、30.774°±0.2°、31.537°±0.2°、32.318°±0.2°、33.834°±0.2°、35.49°±0.2°、36.347°±0.2°、37.793°±0.2°和38.493°±0.2°；
或者，所述的式I化合物的晶型G的X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
/>
；或者，所述晶型G的X射线粉末衍射图谱基本如图23所示。
11.如权利要求9所述的式I化合物晶型G，其特征在于，所述式I化合物晶型G的热重分析曲线显示在36.93℃±3℃加热至150.57℃±3℃过程中，有0.1261％±0.05％的失重；例如，所述式I化合物晶型G的热重分析曲线显示在36.93℃加热至150.57℃过程中，有0.1261％的失重；又例如，所述式I化合物晶型G的热重分析曲线如图24所示；
和/或，所述式I化合物晶型G的差示扫描量热曲线具有起始温度为334.21℃±3℃的吸热峰；例如，所述式I化合物晶型G的差示扫描量热曲线具有起始温度为334.21℃的吸热峰；又例如，所述式I化合物晶型G的差示扫描量热曲线如图25所示。
12.一种如权利要求9-11任一项所述式I化合物晶型G的制备方法，其特征在于，其选自下列任一方法：
方法一包括以下步骤：式I化合物的晶型A在甲苯中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型G；所述搅拌优选在20～45℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的晶型A与所述甲苯的质量体积比优选为(100mg～250mg)：1mL；
方法二包括以下步骤：式I化合物的晶型B在甲基叔丁基醚中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型G；所述搅拌在40～60℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的晶型B与所述甲基叔丁基醚的质量体积比优选为(250mg～350mg)：1mL；
方法三包括以下步骤：式I化合物的无定型在溶剂中搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物的晶型G；所述溶剂为水、庚烷、甲苯或甲醇与水的体积比为(0.5～1.5)：1的混合溶剂；所述搅拌在优选20～60℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为1.5～2.5天；所述式I化合物的无定型与所述溶剂的质量体积比优选为(250mg～350mg)：1mL；其中，当所述溶剂为庚烷或混合溶剂时，所述搅拌在40～60℃温度下进行。
13.一种式I化合物盐酸盐晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个特征峰：5.527°±0.2°、11.026°±0.2°、11.805°±0.2°、16.39°±0.2°、17.572°±0.2°、23.853°±0.2°、24.398°±0.2°和27.683°±0.2°；
14.如权利要求13所述的式I化合物盐酸盐晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.527°±0.2°、16.39°±0.2°和23.853°±0.2°；
或者，所述式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.527°±0.2°、16.39°±0.2°、23.853°±0.2°和24.398°±0.2°；
或者，所述式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.527°±0.2°、16.39°±0.2°、23.853°±0.2°、24.398°±0.2°和27.683°±0.2°；
或者，所述式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.527°±0.2°、11.805°±0.2°、16.39°±0.2°、23.853°±0.2°、24.398°±0.2°和27.683°±0.2°；
或者，所述式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.527°±0.2°、11.026°±0.2°、11.805°±0.2°、16.39°±0.2°、23.853°±0.2°、24.398°±0.2°和27.683°±0.2°；
或者，所述式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.527°±0.2°、11.026°±0.2°、11.805°±0.2°、16.39°±0.2°、17.572°±0.2°、23.853°±0.2°、24.398°±0.2°和27.683°±0.2°；
或者，所述式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.527°±0.2°、11.026°±0.2°、11.805°±0.2°、12.655°±0.2°、13.027°±0.2°、16.39°±0.2°、17.572°±0.2°、20.57°±0.2°、21.819°±0.2°、22.358°±0.2°、22.685°±0.2°、23.853°±0.2°、24.398°±0.2°、27.037°±0.2°、27.683°±0.2°和28.304°±0.2°；
或者，所述式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.527°±0.2°、5.911°±0.2°、8.228°±0.2°、11.026°±0.2°、11.805°±0.2°、12.655°±0.2°、13.027°±0.2°、16.39°±0.2°、17.572°±0.2°、18.876°±0.2°、20.57°±0.2°、21.819°±0.2°、22.358°±0.2°、22.685°±0.2°、23.284°±0.2°、23.853°±0.2°、24.398°±0.2°、27.037°±0.2°、27.683°±0.2°、28.304°±0.2°、29.471°±0.2°、30.051°±0.2°、33.574°±0.2°、36.726°±0.2°和38.297°±0.2°；
或者，所述式I化合物盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
/>
；或者，所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图36所示。
15.如权利要求13所述的式I化合物盐酸盐晶型A，其特征在于，所述式I化合物盐酸盐晶型A的热重分析曲线显示在25.19℃±3℃加热至108.66℃±3℃过程中，有1.033％±0.05％的失重，在108.66℃±3℃加热至209.57℃±3℃过程中，有6.683％±0.05％的失重；例如，所述式I化合物盐酸盐晶型A的热重分析曲线显示在25.19℃加热至108.66℃过程中，有1.033％的失重，在108.66℃加热至209.57℃过程中，有6.683％的失重；又例如，所述式I化合物盐酸盐晶型A的热重分析曲线基本如图37所示；
和/或，所述式I化合物盐酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为55.55℃±3℃和190.92℃±3℃的吸热峰；例如，所述式I化合物盐酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有起始温度分别为55.55℃和190.92℃的吸热峰；
和/或，所述式I化合物盐酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为97.51℃±3℃和208.18℃±3℃的吸热峰；例如，所述式I化合物盐酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度分别为97.51℃和208.18℃的吸热峰；
和/或，所述式I化合物盐酸盐晶型A的差示扫描量热曲线基本如图38所示；
和/或，所述式I化合物盐酸盐晶型A的动态蒸汽吸附曲线显示在25℃和80％RH下吸湿增重为0.31％±0.005％；例如，所述盐酸盐晶型A的动态蒸汽吸附曲线显示在25℃和80％RH下吸湿增重为0.31％；又例如，所述式I化合物盐酸盐晶型A的动态蒸汽吸附曲线基本如图39所示。
16.一种如权利要求13-15任一项所述式I化合物盐酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：式I化合物、盐酸和四氢呋喃混合搅拌以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物盐酸盐晶型A；所述搅拌在20～45℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为0.2～0.8小时；所述式I化合物与所述盐酸的物质的量之比优选为(1～1.5)：1；所述式I化合物与所述四氢呋喃的质量体积比优选为(20mg～30mg)：1mL。
17.一种式I化合物甲磺酸盐晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有至少三个特征峰：7.548°±0.2°、15.087°±0.2°和15.554°±0.2°；
18.如权利要求17所述的式I化合物甲磺酸盐晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：7.548°±0.2°、9.084°±0.2°、10.268°±0.2°、12.268°±0.2°、13.505°±0.2°、15.087°±0.2°、15.554°±0.2°、16.917°±0.2°、18.994°±0.2°、19.853°±0.2°、20.515°±0.2°、22.185°±0.2°、22.785°±0.2°、23.075°±0.2°、24.146°±0.2°、25.038°±0.2°、26.533°±0.2°、27.082°±0.2°、28.572°±0.2°、29.68°±0.2°和30.167°±0.2°；
或者，所述的式I化合物甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示；
；或者，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图65所示。
19.如权利要求17所述的式I化合物甲磺酸盐晶型A，其特征在于，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的热重分析曲线显示在30.96℃±3℃加热至148.39℃±3℃的过程中，有0.03112％±0.0005％的失重；例如，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的热重分析曲线显示在30.96℃加热至148.39℃的过程中，有0.03112％的失重；又例如，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的热重分析曲线如图66所示；
和/或，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有起始温度为250.75℃±3℃的吸热峰；例如，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有起始温度为250.75℃的吸热峰；
和/或，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度为262.7℃±3℃的吸热峰；例如，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度为262.7℃的吸热峰；
和/或，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的差示扫描量热曲线如图67所示；
和/或，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的动态蒸汽吸附曲线显示在25℃和80％RH下吸湿增重为0.84％±0.005％；例如，所述甲磺酸盐晶型A的动态蒸汽吸附曲线显示在25℃和80％RH下吸湿增重为0.84％；又例如，所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的动态蒸汽吸附曲线如图68所示。
20.一种如权利要求17-19任一项所述式I化合物甲磺酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：式I化合物、四氢呋喃和对甲苯磺酸混合并搅拌，加入正庚烷以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A；所述搅拌优选在20～30℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为0.2～0.8小时；所述式I化合物与所述对甲苯磺酸的物质的量之比优选为(1～1.5)：1；所述式I化合物与所述四氢呋喃的质量体积比优选为(40mg～60mg)：1mL；所述式I化合物与所述正庚烷的质量体积比优选为(70mg～90mg)：1mL。
21.一种式I化合物硫酸盐晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有至少三个特征峰：7.645°±0.2°、15.146°±0.2°和17.17°±0.2°；
22.如权利要求21所述的式I化合物硫酸盐晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.468°±0.2°、7.645°±0.2°、15.146°±0.2°、17.17°±0.2°、19.25°±0.2°、19.813°±0.2°和24.106°±0.2°；
或者，所述式I化合物硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在如下2θ角处具有特征峰：5.119°±0.2°、5.468°±0.2°、7.645°±0.2°、8.424°±0.2°、11.303°±0.2°、15.146°±0.2°、16.289°±0.2°、16.701°±0.2°、17.17°±0.2°、18.176°±0.2°、19.25°±0.2°、19.813°±0.2°、20.826°±0.2°、21.138°±0.2°、21.522°±0.2°、22.476°±0.2°、23.152°±0.2°、24.106°±0.2°、24.456°±0.2°、25.351°±0.2°、26.613°±0.2°、27.41°±0.2°、27.816°±0.2°、28.324°±0.2°和29.084°±0.2°；
或者，所述的式I化合物硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
；或者，所述式I化合物硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图47所示。
23.如权利要求21所述的式I化合物硫酸盐晶型A，其特征在于，所述式I化合物硫酸盐晶型A的热重分析曲线显示在32.19℃±3℃加热至159.29℃±3℃过程中，有0.2336％±0.005％的失重，在159.29℃±3℃加热至252.51℃±3℃过程中，有4.029％±0.005％的失重；例如，所述式I化合物硫酸盐晶型A的热重分析曲线显示在32.19℃加热至159.29℃过程中，有0.2336％的失重，在159.29℃加热至252.51℃过程中，有4.029％的失重；又例如，所述式I化合物硫酸盐晶型A的热重分析曲线如图48所示；
和/或，所述式I化合物硫酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有起始温度为210.46℃±3℃的吸热峰；例如，所述式I化合物硫酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有起始温度为210.46℃的吸热峰；
和/或，所述式I化合物硫酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度为224.37℃±3℃的吸热峰；例如，所述式I化合物硫酸盐晶型A的差示扫描量热曲线具有峰值温度为224.37℃的吸热峰；
和/或，所述式I化合物硫酸盐晶型A的差示扫描量热曲线如图49所示；
和/或，所述式I化合物硫酸盐晶型A的动态蒸汽吸附曲线显示在25℃和80％RH下吸湿增重为1.43％±0.05％；例如，所述式I化合物硫酸盐晶型A的动态蒸汽吸附曲线显示在25℃和80％RH下吸湿增重为1.43％；例如，所述式I化合物硫酸盐晶型A的动态蒸汽吸附曲线如图50所示。
24.一种如权利要求22-23任一项所述硫酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：式I化合物、硫酸和四氢呋喃混合并搅拌，加入正庚烷以析出固体，经分离、干燥后得到式I化合物硫酸盐晶型A；所述搅拌优选在20～30℃温度下进行；所述搅拌的时间优选为0.2～0.8天；所述式I化合物与所述硫酸的物质的量之比优选为(1～1.5)：1；所述式I化合物与所述四氢呋喃的质量体积比优选为(40mg～50mg)：1mL；所述式I化合物与所述正庚烷的质量体积比为(70mg～90mg)：1mL。
25.一种药物组合物，所述药物组合物包括式I化合物的晶型A、式I化合物的晶型B、式I化合物的晶型C、式I化合物甲苯溶剂合物的晶型、式I化合物的晶型E、式I化合物的晶型F、式I化合物的晶型G、式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型、式I化合物DMF溶剂合物的晶型、式I化合物的晶型K、式I化合物盐酸盐晶型A、式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型、式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型、式I化合物硫酸盐晶型A、式I化合物硫酸盐晶型B、式I化合物硫酸盐晶型C、式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型、式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A、式I化合物苯磺酸盐晶型A、式I化合物甲磺酸盐晶型A、式I化合物甲磺酸盐无定型、式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型、式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型。
26.一种治疗或预防抑制EED提供益处的疾病或病况的方法，其包括给予有需要的受试者式I化合物的晶型A、式I化合物的晶型B、式I化合物的晶型C、式I化合物甲苯溶剂合物的晶型、式I化合物的晶型E、式I化合物的晶型F、式I化合物的晶型G、式I化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型、式I化合物DMF溶剂合物的晶型、式I化合物的晶型K、式I化合物盐酸盐晶型A、式I化合物盐酸盐乙醇溶剂合物的晶型、式I化合物盐酸盐异丙醇溶剂合物的晶型、式I化合物硫酸盐晶型A、式I化合物硫酸盐晶型B、式I化合物硫酸盐晶型C、式I化合物硫酸盐甲苯溶剂合物的晶型、式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A、式I化合物苯磺酸盐晶型A、式I化合物甲磺酸盐晶型A、式I化合物甲磺酸盐无定型、式I化合物甲磺酸盐甲醇溶剂合物的晶型、式I化合物甲磺酸盐1,4二氧六环溶剂合物的晶型。
CN202310070922.9A 2022-01-30 2023-01-29 一种大环类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式 Pending CN116514814A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2022075258 2022-01-30
CNPCT/CN2022/075258 2022-01-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116514814A true CN116514814A (zh) 2023-08-01

Family

ID=87407011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310070922.9A Pending CN116514814A (zh) 2022-01-30 2023-01-29 一种大环类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN116514814A (zh)
WO (1) WO2023143576A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109906224B (zh) * 2016-06-20 2022-02-25 诺华股份有限公司 三唑吡啶化合物及其应用
JP2019524872A (ja) * 2016-06-20 2019-09-05 ノバルティス アーゲー 癌の治療に有用なイミダゾピリミジン化合物
TWI819225B (zh) * 2019-07-16 2023-10-21 美國密西根州立大學 作為ｅｅｄ抑制劑之咪唑并嘧啶及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023143576A1 (zh) 2023-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10927141B2 (en) Salts and crystal forms of GABAA positive allosteric modulator
CN110494423A (zh) 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
KR102516745B1 (ko) Ｃ-Ｍｅｔ 억제제의 결정질 유리 염기 또는 이의 결정질 산 염, 및 이들의 제조방법 및 용도
CN114746412A (zh) Kd-025的新晶型及其制备方法
CN114671879A (zh) 一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物的晶型及其制备方法
JP7320628B2 (ja) フロイミダゾピリジン化合物の合成方法、フロイミダゾピリジン化合物の結晶形態およびそれらの塩の結晶形態
BR112019019102A2 (pt) sal de ácido, composto, processo para preparar um sal de ácido de pivalato, composição farmacêutica, método para tratar uma doença que responde à inibição de atividade de transcriptase reversa de nucleotídeo, e, uso de um sal de ácido.
CN116514814A (zh) 一种大环类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式
WO2018138274A1 (en) Eluxadoline crystalline forms and processes for their preparation
EP3744712A1 (en) Crystalline forms of mesaconine and preparation method therefor
WO2016157136A1 (en) Crystalline forms of idelalisib
CN110128493B (zh) 吡喃糖取代杂环化合物的盐及其制备方法和用途
US7381729B2 (en) 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7H-pyrrolo [2,3D] pyrimidine hydrogen mesylate, its polymorphic forms, and methods for making same
CN114773211B (zh) 一种葡甲胺盐的晶型、其制备方法及应用
CN113166121B (zh) 一种fxr激动剂的固体形式、结晶形式、a晶型及其制备方法和应用
CN115298172B (zh) 一种作为smo抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法
CN117736176A (zh) 雄激素受体拮抗剂的可药用盐及其多晶型物、制备方法和用途
CN113461662A (zh) 羟哌吡酮可药用盐的新晶型及其制备方法
WO2024023836A1 (en) Polymorphic form of larotrectinib sulfate
EP2154137A1 (en) Crystalline form of moxifloxacin base
WO2023212252A1 (en) Polymorphs of [2-(1h-indol-3-yl)-1h-imidazol-4-yl](3,4,5- trimethoxy)methanone and its salts
CN117886783A (zh) 一种紫杉烷化合物的水合物晶型c及其制备方法、用途
CN118284600A (zh) 依利格鲁司他可药用盐及其晶型
CN112533894A (zh) 4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物及其结晶形式
CN116063300A (zh) 一种含氮化合物的盐酸盐

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination