CN114671879A - 一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物的晶型及其制备方法。具体而言，本公开涉及式(I)所示化合物的不同晶型及其制备方法，本公开提供的式(I)化合物的晶型具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。
Description
技术领域
本公开涉及一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物的晶型及其制备方法、医药用途，属于制药领域。
背景技术
含Src同源2蛋白质酪氨酸磷酸酶2(Src homology domain 2containingtyrosine phosphatase-2，SHP2)是由PTPN11基因编码的一种进化保守的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，主要由两个SH2结构域(N-SH2、C-SH2)和一个PTP催化域组成，广泛表达于人类各个组织，在维持组织发育和细胞稳态等方面发挥了重要作用。SHP2与通过Ras-有丝分裂原-活化的蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶AKT通路的信号有关。PTPN11基因的突变以及随后SHP2的突变已经在多种人类疾病中获得识别，例如努南综合征(NoonanSyndrome)、豹皮综合征(Leopard Syndrome)、幼年性骨髓单核细胞白血病、成神经细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌(与Claim19相同)。因此，对于治疗各种疾病的新疗法的发展而言，SHP2代表可具有高吸引力的靶点。
已公开的SHP2靶点的相关研究的专利申请有WO2018136264A、WO2015003094A、WO2018160731A、WO2018130928A1、WO2018136265A、WO2018172984A、WO2018081091、WO2016203405、WO2017211303A、WO2018013597A等；目前诺华的SHP2抑制剂TNO155及JACOBIO的SHP2抑制剂JAB-3068均在处于I期临床阶段，尚无已上市的该靶点的产品，因此仍需要继续开发更高效的新的SHP2抑制剂，以期为患者提供新的有效的抗癌药物。
WO2020108590A公开了一种式(I)所示化合物，为满足药物开发的需要，对其药学上可接受的盐及对应晶型进行研究是必要的，
发明内容
本公开提供一种式(I)所示化合物的A晶型，
以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.862、13.702、15.356、19.742、20.778、25.961处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.862、13.043、13.702、15.356、18.372、18.984、19.742、20.778、21.020、25.961、26.282处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.862、9.802、13.043、13.702、14.720、15.356、18.372、18.984、19.742、20.778、21.020、23.294、24.404、25.216、25.961、26.282、26.903、39.564处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射谱图如附图1所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.562、9.172、12.861、14.046、19.212、25.912处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.562、9.172、12.861、14.046、15.106、19.212、19.595、20.378、20.713、21.794、25.912、27.611、27.803处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.562、9.172、10.572、12.861、13.169、14.046、15.106、16.619、19.212、19.595、20.378、20.713、21.286、21.794、22.497、23.043、23.631、24.324、24.953、25.912、27.611、27.803、28.711、29.519、30.562、30.579、31.609处有特征峰。
本公开提供一种式(I)所示化合物的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.798、9.555、13.981、14.396、19.535、25.933处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.798、9.555、13.496、13.981、14.396、15.063、15.665、18.967、19.535、24.112、25.933、30.436处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.798、9.555、10.401、11.966、13.496、13.981、14.396、15.063、15.665、16.350、18.967、19.535、22.652、24.112、24.726、25.933、26.683、27.307、27.818、30.436、31.216、32.476处有特征峰。
本公开提供一种式(I)所示化合物的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.735、9.460、14.232、19.382处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.735、9.460、12.989、14.232、19.382、20.090、21.166、23.984、25.801处有特征峰。
本公开提供一种式(I)所示化合物的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在12.871、13.555、17.801、20.184、23.452、25.410处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在11.314、12.871、13.555、14.503、17.801、18.200、20.184、21.482、23.452、25.410、26.514、28.283处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.662、9.821、11.314、11.732、12.871、13.555、14.503、15.595、17.801、18.200、20.184、21.482、22.101、22.996、23.452、23.890、25.410、26.514、28.283、29.125、30.518、38.488处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.324、9.334、14.835、16.761、20.877、21.621、23.515处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.324、9.334、12.436、14.835、16.761、18.281、19.761、20.877、21.621、23.515、25.084、28.812处有特征峰。
本公开提供一种式(I)所示化合物的G晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.847、9.664、13.144、14.640、19.893、22.710处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的G晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.847、9.664、13.144、14.640、14.862、19.336、19.893、20.484、22.710、26.239、30.029处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的G晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.847、9.664、10.781、13.144、14.640、14.862、17.791、19.336、19.893、20.484、21.593、22.710、24.603、26.239、27.574、29.593、30.029、31.059处有特征峰。
本公开提供一种式(I)所示化合物的H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.338、5.624、9.828、13.544、14.541、20.216处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.338、5.624、9.828、12.061、13.544、14.541、15.599、17.768、20.216、20.815、23.212、25.419处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.338、5.624、8.519、9.828、11.244、12.061、12.801、13.544、14.541、15.599、16.983、17.768、18.300、20.216、20.815、21.942、22.818、23.212、24.782、25.419、26.864、28.080处有特征峰。
本公开提供一种式(I)所示化合物的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.401、8.483、13.042、20.494、21.061、25.808处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.401、8.483、13.042、13.801、14.563、19.314、20.494、21.061、23.958、25.808、28.218处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.401、8.483、13.042、13.801、14.563、17.134、18.238、19.314、20.494、21.061、23.248、23.958、25.808、28.218、30.229处有特征峰。
本公开提供一种式(I)所示化合物的J晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.577、9.952、10.151、13.187、19.479、25.275处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的J晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.577、9.952、10.151、11.630、13.187、14.285、19.479、22.122、22.636、25.275、25.884处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的J晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.577、9.952、10.151、11.630、13.187、14.285、16.909、18.048、19.479、20.574、22.122、22.636、23.744、25.275、25.884、30.238处有特征峰。
本公开提供一种式(I)所示化合物的K晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.514、8.904、13.004、13.397、14.044、18.541、20.642、22.514、23.948处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的K晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.514、8.904、13.004、13.397、14.044、16.045、18.141、18.541、20.642、22.514、23.948、25.901、26.512处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的K晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.514、8.904、13.004、13.397、14.044、16.045、18.141、18.541、20.642、21.305、22.514、23.948、25.034、25.901、26.512、27.233、28.154、28.926、30.247、31.832、32.556、35.644处有特征峰。
本公开提供一种式(I)所示化合物的L晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.333、8.582、13.560、14.461、19.957处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的L晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.333、8.582、12.962、13.560、14.461、15.095、19.237、19.957、21.222、23.418处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的L晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在3.799、4.333、8.582、11.634、12.962、13.560、14.461、15.095、18.665、19.237、19.957、21.222、23.418、25.752、26.266、27.840、28.514、29.875、31.758处有特征峰。
本公开提供一种式(I)所示化合物的M晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.915、13.038、14.213、19.558、26.016处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的M晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.915、13.038、13.355、14.213、15.108、18.541、19.149、19.558、20.391、20.839、21.304、25.034、26.016、26.325处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的M晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.915、9.091、13.038、13.355、14.213、15.108、15.628、16.342、17.096、18.541、19.149、19.558、20.391、20.839、21.304、22.535、24.162、25.034、26.016、26.325、28.291、28.886、29.442、30.156处有特征峰。
本公开提供一种式(I)所示化合物的A晶型的制备方法，将式(I)所示化合物与溶剂I混合，结晶析出，所述溶剂I选自乙醇、醋酸异丙酯、乙酸乙酯-正庚烷、醋酸丁酯、N，N-二甲基乙酰胺、正己烷、正辛烷、石油醚、邻二甲苯、异丙醚、甲苯中的至少一种溶剂。
本公开提供一种式(I)所示化合物的B晶型的制备方法，将式(I)所示化合物与溶剂II混合，结晶析出，所述溶剂II选自异丙醇、正丙醇、二氯甲烷、硝基甲烷、氯仿、四氢呋喃-乙醇、环己烷、丙酮、甲基叔丁基醚、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、正庚烷中的至少一种溶剂。
本公开提供一种式(I)所示化合物的C晶型的制备方法，将式(I)所示化合物晶型与溶剂III混合，结晶析出，所述溶剂III选自正庚烷、甲醇-水、乙腈-甲醇、对二甲苯中的至少一种溶剂。
本公开提供一种式(I)所示化合物的D晶型的制备方法，将式(I)所示化合物与溶剂乙酸乙酯混合，结晶析出。
本公开提供一种式(I)所示化合物的E晶型的制备方法，将式(I)所示化合物与溶剂IV混合，结晶析出，所述溶剂IV选自丙酮、乙醇-水、乙酸乙酯-乙醇中的至少一种溶剂。
本公开提供一种式(I)所示化合物的G晶型的制备方法，将式(I)所示化合物与溶剂水混合，结晶析出。
本公开提供一种式(I)所示化合物的H晶型的制备方法，将式(I)所示化合物与溶剂甲醇混合，结晶析出。
本公开提供一种式(I)所示化合物的I晶型的制备方法，将式(I)所示化合物与溶剂甲基叔丁基醚混合，结晶析出。
本公开提供一种式(I)所示化合物的J晶型的制备方法，将式(I)所示化合物与溶剂甲基乙基酮混合，结晶析出。
本公开提供一种式(I)所示化合物的K晶型的制备方法，将式(I)所示化合物与溶剂二氧六环混合，结晶析出。
本公开提供一种式(I)所示化合物的L晶型的制备方法，将式(I)所示化合物与溶剂异戊醇混合，结晶析出。
本公开提供一种式(I)所示化合物的M晶型的制备方法，将式(I)所示化合物与溶剂水-异丙醇混合，结晶析出。
在某些实施方式中，本公开所述的晶型的制备方法还包括过滤、洗涤或干燥步骤。
本公开提供一种经由上述制备方法制备得到的式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、I晶型、J晶型、K晶型、L晶型及M晶型。
本公开还提供了一种药物组合物，包含以下组分：
i)前述式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、I晶型、J晶型、K晶型、L晶型及M晶型，或由前述方法制备得到的式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、I晶型、J晶型、K晶型、L晶型及M晶型，或其混合物和
ii)任选自药学上可接受的赋形剂。
本公开还提供了由前述式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、I晶型、J晶型、K晶型、L晶型及M晶型制备得到的药物组合物。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将前述式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、I晶型、J晶型、K晶型、L晶型及M晶型或由前述方法制备得到的式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、I晶型、J晶型、K晶型、L晶型及M晶型或其混合物与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本公开还提供了前述式(I)所示化合物的晶型，或由前述方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型，或其混合物，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备治疗与SHP2调节有关的疾病或病症的药物中的用途。
本公开还提供了前述式(I)所示化合物的晶型，或由前述方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型，或其混合物，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备制备预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
本公开还提供了前述式(I)所示化合物的晶型，或由前述方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型，或其混合物或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备预防或者治疗努南综合征、豹皮综合征、幼年性骨髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食管癌、肺癌、结肠癌、头癌、胰腺癌、头和颈鳞状细胞癌、胃癌、肝癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤药物中的用途。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20，可以为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公开所述的“结晶析出”包括但不限于搅拌结晶、打浆结晶和挥发结晶。
本公开中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开中所述干燥温度一般为25℃-100℃，优选40℃-70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
本公开中所述的“赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。
本公开中溶剂为“甲醇-水”的形式表示为甲醇与水的混合溶剂。
附图说明
图1.式(I)所示化合物A晶型XRPD谱图。
图2.式(I)所示化合物B晶型XRPD谱图。
图3.式(I)所示化合物C晶型XRPD谱图。
图4.式(I)所示化合物D晶型XRPD谱图。
图5.式(I)所示化合物E晶型XRPD谱图。
图6.式(I)所示化合物F晶型XRPD谱图。
图7.式(I)所示化合物G晶型XRPD谱图。
图8.式(I)所示化合物H晶型XRPD谱图。
图9.式(I)所示化合物I晶型XRPD谱图。
图10.式(I)所示化合物J晶型XRPD谱图。
图11.式(I)所示化合物K晶型XRPD谱图。
图12.式(I)所示化合物L晶型XRPD谱图。
图13.式(I)所示化合物M晶型XRPD谱图。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。
实验所用仪器的测试条件：
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Thermo U3000高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
XRPD为X射线粉末衍射检测：测定使用BRUKER D8型X射线衍射仪进行，具体采集信息：Cu阳极(40kV，40mA)，Cu-Kα1射线
Kα2射线
Kβ射线
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：3-48°。DSC为差示扫描量热：测定采用METTLERTOLEDO DSC3+，升温速率10℃/min，25-350℃，氮气吹扫速度50mL/min。
TGA为热重分析：检测采用METTLER TOLEDO TGA2，升温速率10℃/min，温度具体范围参照相应图谱，氮气吹扫速度20mL/min。
DVS为动态水分吸附：采用Surface Measurement Systems intrisic，湿度从50％起，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002％之内质量变化小于0.002％，Tmax 360min，。
实施例1、式(I)所示化合物的A晶型的制备
称取50mg式(I)所示化合物在2mL的乙酸乙酯/正庚烷(1:1)中室温打浆3天后，离心，干燥得固体，经X-射线粉末衍射检测，谱图见附图1，其特征峰位置如表1所示，将其定义为A晶型，TGA谱图显示A晶型在25-220℃之间失重1.09％，DSC谱图显示A晶型具有一个吸热峰，峰值为240.23℃。
表1.A晶型特征峰
| 峰编号 | 2-θ(deg) | d(A) | I(％) |
| 1 | 4.862 | 18.15982 | 42.1％ |
| 2 | 9.802 | 9.01628 | 12.5％ |
| 3 | 13.043 | 6.78245 | 56.6％ |
| 4 | 13.702 | 6.45754 | 100.0％ |
| 5 | 14.720 | 6.01331 | 10.6％ |
| 6 | 15.356 | 5.76558 | 47.4％ |
| 7 | 18.372 | 4.82522 | 20.6％ |
| 8 | 18.984 | 4.67101 | 17.4％ |
| 9 | 19.742 | 4.49334 | 29.6％ |
| 10 | 20.778 | 4.27169 | 16.8％ |
| 11 | 21.020 | 4.22305 | 21.6％ |
| 12 | 23.294 | 3.81554 | 13.1％ |
| 13 | 24.404 | 3.64451 | 9.0％ |
| 14 | 25.216 | 3.52892 | 5.1％ |
| 15 | 25.961 | 3.42938 | 98.6％ |
| 16 | 26.282 | 3.38825 | 27.1％ |
| 17 | 26.903 | 3.31142 | 10.0％ |
| 18 | 39.564 | 2.27603 | 6.2％ |
实施例2、式(I)所示化合物的A晶型的制备
称取10mg的式(I)所示化合物的，加入1.0mL的乙醇，室温搅拌3天，离心干燥得固体，该固体经X-射线粉末衍射检测为A晶型。
实施例3、式(I)所示化合物的A晶型的制备
称取10mg的式(I)所示化合物，加入1.0mL的乙酸异丙酯，室温搅拌3天，离心得固体，该固体经X-射线粉末衍射检测为A晶型。
实施例4、式(I)所示化合物的A晶型的制备
称取10mg的式(I)所示化合物，加入0.2mL的N，N-二甲基乙酰胺，室温搅拌3天，离心干燥得固体，该固体经X-射线粉末衍射检测为A晶型。
实施例5、式(I)所示化合物的A晶型的制备
称取10mg的式(I)所示化合物，加入1.0mL的邻二甲苯，室温搅拌3天，离心干燥得固体，该固体经X-射线粉末衍射检测为A晶型。
实施例6、式(I)所示化合物的A晶型的制备
称取10mg的式(I)所示化合物，加入1.0mL的异丙醚，室温搅拌3天，离心干燥得固体，该固体经X-射线粉末衍射检测为A晶型。
实施例7、式(I)所示化合物的B晶型的制备
称取10mg的式(I)所示化合物，加入1.0mL的异丙醇，室温搅拌3天，离心，干燥得固体，经X-射线粉末衍射检测，将该固体定义为B晶型,谱图见附图2，其特征峰位置如表2所示，DSC谱图显示B晶型具有两个吸热峰，峰值分别为172.76℃及243.10℃。
表2.B晶型特征峰
| 峰编号 | 2-θ(deg) | d(A) | I(％) |
| 1 | 4.562 | 19.35416 | 100.0％ |
| 2 | 9.172 | 9.63385 | 33.3％ |
| 3 | 10.572 | 8.36118 | 5.2％ |
| 4 | 12.861 | 6.87781 | 53.3％ |
| 5 | 13.169 | 6.71770 | 21.5％ |
| 6 | 14.046 | 6.30021 | 97.9％ |
| 7 | 15.106 | 5.86016 | 39.6％ |
| 8 | 16.619 | 5.33019 | 5.4％ |
| 9 | 19.212 | 4.61606 | 52.9％ |
| 10 | 19.595 | 4.52663 | 44.3％ |
| 11 | 20.378 | 4.35454 | 38.0％ |
| 12 | 20.713 | 4.28477 | 29.5％ |
| 13 | 21.286 | 4.17076 | 9.8％ |
| 14 | 21.794 | 4.07471 | 16.0％ |
| 15 | 22.497 | 3.94894 | 6.2％ |
| 16 | 23.043 | 3.85661 | 7.2％ |
| 17 | 23.631 | 3.76199 | 10.1％ |
| 18 | 24.324 | 3.65630 | 15.4％ |
| 19 | 24.953 | 3.56559 | 14.5％ |
| 20 | 25.912 | 3.43577 | 81.8％ |
| 21 | 27.611 | 3.22805 | 27.9％ |
| 22 | 27.803 | 3.20619 | 19.4％ |
| 23 | 28.711 | 3.10678 | 4.2％ |
| 24 | 29.519 | 3.02357 | 12.4％ |
| 25 | 30.562 | 2.92271 | 15.0％ |
| 26 | 30.579 | 2.92114 | 16.8％ |
| 27 | 31.609 | 2.82831 | 4.2％ |
实施例8、式(I)所示化合物的C晶型的制备
称取10mg的式(I)所示化合物，加入1.0mL正庚烷，室温搅拌3天，离心干燥得固体，经X-射线粉末衍射检测，谱图见附图3，其特征峰位置如表3所示，将其定义为C晶型；TGA谱图显示C晶型在25-160℃之间失重3.24％，在160-230℃之间失重1.21％；DSC谱图显示C晶型具有两个吸热峰，峰值分别为204.57℃及243.51℃。
表3.C晶型特征峰
实施例9、式(I)所示化合物的D晶型的制备
称取10mg的式(I)所示化合物，加入1.0mL乙酸乙酯，室温搅拌3天，离心干燥得固体，经X-射线粉末衍射检测，谱图见附图4，其特征峰位置如表4所示，将其定义为D晶型；TGA谱图显示D晶型在25-150℃之间失重0.56％；DSC谱图显示D晶型具有一个吸热峰，峰值为241.55℃。
表4.D晶型特征峰
| 峰编号 | 2-θ(deg) | d(A) | I(％) |
| 1 | 4.735 | 18.64701 | 100.0％ |
| 2 | 9.460 | 9.34134 | 32.5％ |
| 3 | 12.989 | 6.81006 | 8.7％ |
| 4 | 14.232 | 6.21820 | 13.9％ |
| 5 | 19.382 | 4.57597 | 13.6％ |
| 6 | 20.090 | 4.41622 | 7.6％ |
| 7 | 21.166 | 4.19423 | 6.1％ |
| 8 | 23.984 | 3.70742 | 2.9％ |
| 9 | 25.801 | 3.45031 | 5.0％ |
实施例10、式(I)所示化合物的E晶型的制备
称取10mg的式(I)所示化合物，加入1.0mL丙酮，室温搅拌3天溶清，挥发析晶，经X-射线粉末衍射检测，谱图见附图5，其特征峰位置如表5所示，将其定义为E晶型；DSC谱图显示E晶型具有三个吸热峰，峰值分别为55.31℃、200.83℃、239.53℃，一个放热峰，峰值为208.51℃。
表5.E晶型特征峰
| 峰编号 | 2-θ(deg) | d(A) | I(％) |
| 1 | 8.662 | 10.20073 | 9.0％ |
| 2 | 9.821 | 8.99932 | 9.9％ |
| 3 | 11.314 | 7.81452 | 24.4％ |
| 4 | 11.732 | 7.53705 | 7.7％ |
| 5 | 12.871 | 6.87232 | 24.7％ |
| 6 | 13.555 | 6.52700 | 100.0％ |
| 7 | 14.503 | 6.10269 | 19.8％ |
| 8 | 15.595 | 5.67767 | 4.4％ |
| 9 | 17.801 | 4.97861 | 58.9％ |
| 10 | 18.200 | 4.87049 | 24.4％ |
| 11 | 20.184 | 4.39603 | 46.2％ |
| 12 | 21.482 | 4.13320 | 15.4％ |
| 13 | 22.101 | 4.01879 | 5.6％ |
| 14 | 22.996 | 3.86444 | 6.6％ |
| 15 | 23.452 | 3.79022 | 38.5％ |
| 16 | 23.890 | 3.72171 | 7.1％ |
| 17 | 25.410 | 3.50250 | 51.2％ |
| 18 | 26.514 | 3.35911 | 18.3％ |
| 19 | 28.283 | 3.15283 | 20.2％ |
| 20 | 29.125 | 3.06361 | 13.2％ |
| 21 | 30.518 | 2.92684 | 10.3％ |
| 22 | 38.488 | 2.33712 | 5.2％ |
实施例11、式(I)所示化合物的F晶型的制备
WO2020108590A中化合物41制备方法得到粗品，经硅胶色谱法以二氯甲烷甲醇洗脱纯化，减压浓缩，所得残余物加入乙腈和水，冻干得到固体，经X-射线粉末衍射检测，谱图见附图6，其特征峰位置如表6所示，将其定义为F晶型；TGA谱图显示F晶型在25-150℃之间失重2.44％；DSC谱图显示F晶型具有两个吸热峰，峰值为44.66℃、240.66℃，一个放热峰，峰值为159.01℃。
表6.F晶型特征峰
实施例12、式(I)所示化合物的G晶型的制备
称取4.7mg的式(I)所示化合物，加入0.5mL水，室温搅拌3天，离心干燥得固体，经X-射线粉末衍射检测，谱图见附图7，其特征峰位置如表7所示,将其定义为G晶型；TGA谱图显示G晶型在25-220℃之间失重1.00％；DSC谱图显示G晶型具有一个吸热峰，峰值为242.53℃，一个放热峰，峰值为180.96℃。
表7.G晶型特征峰
| 峰编号 | 2-θ(deg) | d(A) | I(％) |
| 1 | 4.847 | 18.21534 | 75.9％ |
| 2 | 9.664 | 9.14519 | 62.9％ |
| 3 | 10.781 | 8.19982 | 12.6％ |
| 4 | 13.144 | 6.73036 | 78.9％ |
| 5 | 14.640 | 6.04578 | 100.0％ |
| 6 | 14.862 | 5.95598 | 88.3％ |
| 7 | 17.791 | 4.98149 | 13.0％ |
| 8 | 19.336 | 4.58688 | 21.8％ |
| 9 | 19.893 | 4.45957 | 45.6％ |
| 10 | 20.484 | 4.33221 | 22.8％ |
| 11 | 21.593 | 4.11216 | 14.2％ |
| 12 | 22.710 | 3.91246 | 36.8％ |
| 13 | 24.603 | 3.61546 | 12.2％ |
| 14 | 26.239 | 3.39366 | 26.8％ |
| 15 | 27.574 | 3.23235 | 14.6％ |
| 16 | 29.593 | 3.01616 | 7.4％ |
| 17 | 30.029 | 2.97339 | 20.9％ |
| 18 | 31.059 | 2.87711 | 7.5％ |
实施例13、式(I)所示化合物的H晶型的制备
称取10mg的式(I)所示化合物，加入0.3mL甲醇溶清，挥发析晶，经X-射线粉末衍射检测，谱图见附图8，其特征峰位置如表8所示，将其定义为H晶型；DSC谱图显示H晶型具有两个吸热峰，峰值为76.82℃、241.28℃，一个放热峰，峰值为171.56℃。
表8.H晶型特征峰
| 峰编号 | 2-θ(deg) | d(A) | I(％) |
| 1 | 4.338 | 20.35088 | 46.2％ |
| 2 | 5.624 | 15.70173 | 35.2％ |
| 3 | 8.519 | 10.37117 | 5.7％ |
| 4 | 9.828 | 8.99267 | 100.0％ |
| 5 | 11.244 | 7.86327 | 15.9％ |
| 6 | 12.061 | 7.33225 | 30.0％ |
| 7 | 12.801 | 6.91002 | 12.4％ |
| 8 | 13.544 | 6.53269 | 53.1％ |
| 9 | 14.541 | 6.08682 | 39.7％ |
| 10 | 15.599 | 5.67602 | 23.9％ |
| 11 | 16.983 | 5.21656 | 12.0％ |
| 12 | 17.768 | 4.98778 | 19.2％ |
| 13 | 18.300 | 4.84394 | 5.4％ |
| 14 | 20.216 | 4.38905 | 32.9％ |
| 15 | 20.815 | 4.26410 | 26.6％ |
| 16 | 21.942 | 4.04750 | 13.4％ |
| 17 | 22.818 | 3.89412 | 15.6％ |
| 18 | 23.212 | 3.82892 | 26.4％ |
| 19 | 24.782 | 3.58975 | 11.0％ |
| 20 | 25.419 | 3.50127 | 21.4％ |
| 21 | 26.864 | 3.31608 | 4.5％ |
| 22 | 28.080 | 3.17515 | 13.8％ |
实施例14、式(I)所示化合物的I晶型的制备
称取10mg的式(I)所示化合物，加入1.0mL甲基叔丁基醚，室温搅拌3天，离心得固体，经X-射线粉末衍射检测，谱图见附图9，其特征峰位置如表9所示，将其定义为I晶型。
表9.I晶型特征峰
实施例15、式(I)所示化合物的J晶型的制备
称取10mg的式(I)所示化合物，加入0.6mL甲基乙基酮溶清，挥发析晶，经X-射线粉末衍射检测，谱图见附图10，其特征峰位置如表10所示，将其定义为J晶型；DSC谱图显示J晶型具有两个吸热峰，峰值分别为72.12℃及92.47℃。
表10.J晶型特征峰
| 峰编号 | 2-θ(deg) | d(A) | I(％) |
| 1 | 5.577 | 15.83505 | 91.2％ |
| 2 | 9.952 | 8.88072 | 100.0％ |
| 3 | 10.151 | 8.70688 | 66.9％ |
| 4 | 11.630 | 7.60259 | 48.2％ |
| 5 | 13.187 | 6.70829 | 54.2％ |
| 6 | 14.285 | 6.19530 | 42.9％ |
| 7 | 16.909 | 5.23930 | 17.0％ |
| 8 | 18.048 | 4.91107 | 16.7％ |
| 9 | 19.479 | 4.55333 | 66.1％ |
| 10 | 20.574 | 4.31347 | 28.0％ |
| 11 | 22.122 | 4.01505 | 31.2％ |
| 12 | 22.636 | 3.92493 | 48.7％ |
| 13 | 23.744 | 3.74424 | 19.0％ |
| 14 | 25.275 | 3.52084 | 58.3％ |
| 15 | 25.884 | 3.43940 | 30.2％ |
| 16 | 30.238 | 2.95331 | 8.3％ |
实施例16、式(I)所示化合物的K晶型的制备
称取10mg的式(I)所示化合物，加入1.0mL二氧六环，室温搅拌3天，离心干燥得固体，经X-射线粉末衍射检测，谱图见附图11，其特征峰位置如表11所示，将其定义为K晶型；DSC谱图显示K晶型具有两个吸热峰，峰值分别为146.18℃及230.81℃。
表11.K晶型特征峰
实施例17、式(I)所示化合物的L晶型的制备
称取10mg的式(I)所示化合物，加入1.0mL异戊醇，室温搅拌3天，离心干燥得固体，经X-射线粉末衍射检测，谱图见附图12，其特征峰位置如表12所示，将其定义为L晶型；DSC谱图显示L晶型具有两个吸热峰，峰值分别是130.62℃、241.43℃，具有一个放热峰，峰值为213.32℃。
表12.L晶型特征峰
实施例18、式(I)所示化合物的M晶型的制备
称取～10mg的式(I)所示化合物，加入1.0mL10％水-异丙醇混合溶剂，室温搅拌3天，离心干燥得固体，经X-射线粉末衍射检测，谱图见附图13，其特征峰位置如表13所示，将其定义为M晶型。
表13.M晶型特征峰
实施例19、晶型A、B、D和G的引湿性研究
采用Surface Measurement Systems intrinsic DVS，在25℃，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002％，TMAX小于360min，循环两圈。
表14.各晶型的引湿性研究
实施例20、晶型稳定性研究
将A晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH75％、RH 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表15.A晶型稳定性研究
表16.G晶型稳定性研究
高湿75％RH和92.5％RH条件下，晶型A具有较好的物理、化学稳定性。晶型G除光照化学稳定性差，高湿物理稳定性差外，其他条件下物理和化学性质稳定性良好。
实施例21、长期/加速稳定性
将A、G晶型，分别放置4℃、25℃，60％RH和40℃，75％RH条件考察其稳定性。
表17.A晶型长期/加速稳定性
长期/加速稳定性实验显示：A晶型长期加速稳定性条件下放置6个月的物理、化学稳定性好。
表18.G晶型长期/加速稳定性
长期/加速稳定性实验显示：G晶型长期加速稳定性条件下放置6个月的化学稳定性好。
Claims (19)
1.一种式(I)所示化合物的A晶型，
以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.862、13.702、15.356、19.742、20.778、25.961处有特征峰，优选地，在4.862、13.043、13.702、15.356、18.372、18.984、19.742、20.778、21.020、25.961、26.282处有特征峰，最优选地，在4.862、9.802、13.043、13.702、14.720、15.356、18.372、18.984、19.742、20.778、21.020、23.294、24.404、25.216、25.961、26.282、26.903、39.564处有特征峰，特别优选地，其X-射线粉末衍射谱图如附图1所示。
2.一种式(I)所示化合物的B晶型，
以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.562、9.172、12.861、14.046、19.212、25.912处有特征峰。
3.一种式(I)所示化合物的C晶型，
以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.798、9.555、13.981、14.396、19.535、25.933处有特征峰。
4.一种式(I)所示化合物的D晶型，
以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.735、9.460、14.232、19.382处有特征峰。
5.一种式(I)所示化合物的E晶型，
以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在12.871、13.555、17.801、20.184、23.452、25.410处有特征峰。
6.一种式(I)所示化合物的F晶型，
以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.324、9.334、14.835、16.761、20.877、21.621、23.515处有特征峰。
7.一种式(I)所示化合物的G晶型，
以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.847、9.664、13.144、14.640、19.893、22.710处有特征峰。
8.一种式(I)所示化合物的H晶型，
以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.338、5.624、9.828、13.544、14.541、20.216处有特征峰。
9.一种式(I)所示化合物的I晶型，
以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.401、8.483、13.042、20.494、21.061、25.808处有特征峰。
10.一种式(I)所示化合物的J晶型，
以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.577、9.952、10.151、13.187、19.479、25.275处有特征峰。
11.一种式(I)所示化合物的K晶型，
以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.514、8.904、13.004、13.397、14.044、18.541、20.642、22.514、23.948处有特征峰。
12.一种式(I)所示化合物的L晶型，
以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.333、8.582、13.560、14.461、19.957处有特征峰。
13.一种式(I)所示化合物的M晶型，
以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.915、13.038、14.213、19.558、26.016处有特征峰。
14.根据权利要求1-16任一项所述的式(I)所示化合物的晶型，所述2θ角的误差范围为±0.20。
15.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的A晶型的制备方法，将式(I)所示化合物与溶剂I混合，结晶析出，所述溶剂I选自乙醇、醋酸异丙酯、乙酸乙酯-正庚烷、醋酸丁酯、N，N-二甲基乙酰胺、正己烷、正辛烷、石油醚、邻二甲苯、异丙醚、甲苯中的至少一种溶剂。
16.一种药物组合物，包含以下成分：
i)根据权利要求1-14任一项所述的式(I)所示化合物的晶型，或其混合物，和
ii)任选自药学上可接受的赋形剂。
17.一种药物组合物的制备方法，包括将
i)根据权利要求1-14任一项所述的式(I)所示化合物的晶型，或其混合物，和
ii)任选自药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
18.根据权利要求1-14任一项所述的式(I)所示化合物的晶型，或其混合物；或权利要求16所述的组合物在制备治疗与SHP2调节有关的疾病或病症的药物中的用途。
19.根据权利要求1-14任一项所述的式(I)所示化合物的晶型，或其混合物；或权利要求16所述的组合物在制备治疗肿瘤或癌症或努南综合征、豹皮综合征的药物中的用途，所述肿瘤或癌症优选幼年性骨髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食管癌、肺癌、结肠癌、头癌、胰腺癌、头和颈鳞状细胞癌、胃癌、肝癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤。
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- 2021-12-24 CN CN202111597938.2A patent/CN114671879A/zh active Pending
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