CN115894528A - 一种咪唑并嘧啶衍生物的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种咪唑并嘧啶衍生物的晶型及其制备方法。具体而言，本公开涉及式(I)所示化合物的不同晶型及其制备方法，本公开提供的式(I)化合物的晶型具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。
Description
技术领域
本公开涉及一种咪唑并嘧啶衍生物的晶型及其制备方法，属于制药领域。
背景技术
SHP2(含SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2)也称为PTPN1 1(蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体1 1型)是由PTPN1 1基因编码的胞质酪氨酸激酶。SHP2可以被广泛的细胞因子和生长因子激活，并通过调节关键的细胞内信号传导途径(如RAS丝裂原活化激酶(MAPK)途径)在发育和体内平衡中发挥重要作用。
SHP2蛋白包含两个N末端SH2域和一个C末端磷酸酶域。SH2结构域充当构象开关，控制SHP2的激活和亚细胞定位。SHP2的SH2结构域以其自身抑制形式结合并物理上封闭了催化位点。SH2结构域与磷蛋白的结合将SHP2切换为开放构象，使底物能够进入催化位点。SHP2 C末端尾部的两个酪氨酸残基的磷酸化可以募集重要的下游信号传导蛋白，因此SHP2具有催化和支架功能。在少年骨髓单核细胞白血病(JMML)，急性白血病中发现了破坏自我抑制的SHP2体细胞突变，在神经母细胞瘤，AML/MDS，CMML，黑素瘤和肺，乳腺，结肠癌中很少发现。在大约一半的Noonan综合征患者和大多数LEOPARD综合征患者中发现了SHP2的种系突变。因此，代表了开发用于治疗各种疾病的新疗法的目标。
WO2020072656A公开了一种式(I)所示的咪唑并嘧啶衍生物，作为药用活性成
分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。药物的多晶型对产品储存、生产及放大有不同的要求。因此，深入研究式(I)化合物的晶型及相关制备方法，改善式(I)所示化合物的各方面性质是很有必要的。
发明内容
一种式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.2、8.1、16.6、18.2、18.9、24.2、26.4处有特征峰，
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.2、7.1、8.1、12.0、13.0、13.9、15.7、16.6、18.2、18.9、24.2、26.4处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.2、7.1、8.1、12.0、13.0、13.9、15.7、16.6、18.2、18.9、20.4、21.6、23.1、24.2、25.3、26.4、27.2、28.3处有特征峰。
本公开进一步提供一种式(I)所示化合物的晶型A的制备方法，选自以下任一方法：
方法一)
1)将式(I)所示化合物与溶剂I混合；
2)搅拌析晶，收集固体；
所述溶剂I选自水、甲基叔丁基醚、环己烷、乙酸异丙酯-甲基叔丁基醚、环己烷-乙酸乙酯中的至少一种；
方法二)
1)将式(I)所示化合物溶于溶剂II；
2)将步骤1中得到的溶液与溶剂III混合；
3)溶析析晶，收集固体；
所述溶剂II选自四氢呋喃或二氯甲烷中的至少一种，所述溶剂III选自环己烷、甲基叔丁基醚；
方法三)
1)将式(I)所示化合物溶于溶剂IV；
2)挥发析晶；
所述溶剂IV选自甲基叔丁基醚、异丙醚、环己烷-四氢呋喃中的至少一种。
本公开提供一种式(I)所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.2、16.6、18.4、24.2、26.5处有特征峰，
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.2、12.0、13.1、14.0、15.8、16.6、18.4、21.4、24.2、26.5处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.2、12.0、13.1、14.0、15.8、16.6、18.4、20.6、21.4、23.2、24.2、25.4、26.5、27.2、28.5、29.8、31.4处有特征峰。
本公开进一步提供一种式(I)所示化合物的晶型B的制备方法，选自以下任一方法：
方法一)
1)将式(I)所示化合物与溶剂I混合；
2)搅拌析晶，收集固体；
所述溶剂I选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸乙酯-正庚烷、异丙醚中的至少一种；
方法二)
1)将式(I)所示化合物溶于溶剂II；
2)将步骤1中得到的溶液与溶剂III混合；
3)溶析析晶，收集固体；
所述溶剂II选自乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种，所述溶剂III为异丙醚；
方法三)
1)将式(I)所示化合物溶于溶剂IV；
2)挥发析晶；
所述溶剂IV选自乙酸乙酯-正庚烷或甲苯的至少一种。
本公开提供一种式(I)所示化合物的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.6、11.8、16.7、17.3、19.9、27.1处有特征峰，
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.3、6.9、7.6、9.4、11.8、12.3、14.3、16.7、17.3、18.1、19.0、19.9、24.1、26.2、27.1处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.3、6.9、7.6、9.4、11.8、12.3、14.3、15.3、15.7、16.7、17.3、18.1、19.0、19.9、21.1、23.1、23.7、24.1、24.6、25.3、25.7、26.2、27.1、29.9、30.7、32.7、35.1处有特征峰。
本公开进一步提供一种式(I)所示化合物的晶型C的制备方法，选自以下任一方法：
方法一)
1)将式(I)所示化合物溶于溶剂I；
2)将步骤1中得到的溶液与溶剂II混合；
3)溶析析晶，收集固体；
所述溶剂I选自乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种，所述溶剂II为甲基叔丁基醚、水、正庚烷；
方法二)
1)将式(I)所示化合物溶于溶剂III；
2)挥发析晶；所述溶剂III为乙酸异丙酯；
方法三)
1)将式(I)所示化合物与溶剂IV混合；
2)搅拌析晶，收集固体；
所述溶剂IV选自正庚烷、乙酸异丙酯的至少一种。
本公开提供一种式(I)所示化合物的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在15.2、17.9、20.4、24.3处有特征峰，
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在12.3、15.2、16.3、17.9、20.4、23.0、24.3、24.9处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在12.3、13.0、15.2、16.3、17.9、18.8、20.4、21.4、23.0、24.3、24.9、26.0处有特征峰。
本公开进一步提供一种式(I)所示化合物的晶型D的制备方法，选自以下任一方法：
方法一)
1)将式(I)所示化合物溶于溶剂I；
2)将步骤1中得到的溶液与溶剂II混合；
3)溶析析晶，收集固体；
所述溶剂I为丙酮，所述溶剂II为甲基叔丁基醚、水、正庚烷或异丙醚；
方法二)
1)将式(I)所示化合物溶于溶剂III；
2)挥发析晶；
所述溶剂III为丙酮-正庚烷。
本公开提供一种式(I)所示化合物的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在14.6、15.3、23.4、24.5、25.2处有特征峰，
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在13.4、14.6、15.3、16.6、20.4、23.4、24.0、24.5、25.2、26.4处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在13.4、14.6、15.3、16.6、17.3、19.6、20.4、20.8、22.2、23.4、24.0、24.5、25.2、26.4、27.6、30.1、30.8、32.3、33.6处有特征峰。
本公开进一步提供一种式(I)所示化合物的晶型E的制备方法，选自以下任一方法：
方法一)
1)将式(I)所示化合物溶于溶剂I；
2)将步骤1中得到的溶液与溶剂II混合；
3)溶析析晶，收集固体；
所述溶剂I为丙酮，所述溶剂II为甲基叔丁基醚、水、正庚烷。
可选的实施方案中，前述的式(I)所示化合物的晶型，其中，所述2θ角度的误差范围为±0.2。
在某些实施方式中，本公开所述的晶型的制备方法还包括过滤、洗涤或干燥步骤。
本公开还提供了由前述式(I)所示化合物的晶型制备得到的药物组合物。
本公开还提供了一种药物组合物，含前述式(I)所示化合物的晶型，或由前述方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型，和任选自药学上可接受的赋形剂。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述式(I)所示化合物的晶型，或由前述方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本公开还提供了式(I)所示化合物的晶型，或由前述方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备治疗与SHP2调节有关的疾病或病症的药物中的用途。
本公开还提供了式(I)所示化合物的晶型，或由前述方法制备得到的式(I)所示化合物的晶型，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备Noonan综合征、豹综合症、少年骨髓单核细胞白血病(JMML)、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、骨髓增生异常综合症(MDS)、B细胞急性淋巴细胞性白血病(B-ALL)、乳腺癌、食道癌、肺癌、结肠癌、头癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、间变性大细胞淋巴瘤和胶质母细胞瘤的药物中的用途。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况)，具体为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公开所述的“结晶析出”或“析晶”包括但不限于搅拌结晶、打浆结晶、冷却结晶和挥发结晶。
本公开中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开中所述干燥温度一般为25℃-100℃，优选40℃-70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
本公开中所述的“赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。
附图说明
图1.式(I)所示化合物A晶型XRPD谱图；
图2.式(I)所示化合物B晶型XRPD谱图；
图3.式(I)所示化合物C晶型XRPD谱图；
图4.式(I)所示化合物D晶型XRPD谱图；
图5.式(I)所示化合物E晶型XRPD谱图。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。
实验所用仪器的测试条件：
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Thermo U3000高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
XRPD为X射线粉末衍射检测：测定使用BRUKER D8型X射线衍射仪进行，具体采集信息：Cu阳极(40kV，40mA)，Cu-Kα1射线(λ＝1.54060)，Kα2射线(λ＝1.54439)，Kβ射线(λ＝1.39222)。扫描方式：θ/2θ，扫描范围：5-48°。
DSC为差示扫描量热：测定采用METTLER TOLEDO DSC3+，升温速率10℃/min，25-300℃，氮气吹扫速度50mL/min。
TGA为热重分析：检测采用METTLER TOLEDO TGA 2，升温速率10℃/min，温度具体范围参照相应图谱，氮气吹扫速度50mL/min。
DVS为动态水分吸附：采用Surface Measurement Systems instrinsic，湿度从50％起，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002％，TMAX 360min，循环两圈。
实施例1.晶型A的制备
取式(I)所示化合物10mg，加入1mL水，搅拌析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型A，XRPD谱图如图1，其特征峰位置如表1所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值为131.42℃。TGA谱图显示，30℃-160℃失重7.41％。
表1.A晶型峰位置
实施例2.晶型A的制备
取式(I)所示化合物10mg，加入1mL甲基叔丁基醚，搅拌析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为A晶型。
实施例3.晶型A的制备
取式(I)所示化合物10mg，加入1mL环己烷搅拌析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为A晶型。
实施例4.晶型A的制备
取式(I)所示化合物10mg，加入1mL乙酸异丙酯-甲基叔丁基醚混合物(1:1)，搅拌析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为A晶型。
实施例5.晶型A的制备
取式(I)所示化合物10mg，加入1mL环己烷-乙酸乙酯混合物(1:1)，搅拌析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为A晶型。
实施例6.晶型A的制备
将式(I)所示化合物10mg溶于0.1mL四氢呋喃至溶清，加入0.3mL环己烷，溶析析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为A晶型。
实施例7.晶型A的制备
将式(I)所示化合物10mg溶于0.1mL二氯甲烷至溶清，加入0.3mL甲基叔丁基醚，溶析析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为A晶型。
实施例8.晶型A的制备
将式(I)所示化合物溶于甲基叔丁基醚中，挥发析晶，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为A晶型。
实施例9.晶型A的制备
将式(I)所示化合物溶于异丙醚中，挥发析晶，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为A晶型。
实施例10.晶型A的制备
将式(I)所示化合物溶于环己烷-四氢呋喃(1:1)中，挥发析晶，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为A晶型。
实施例11.晶型B的制备
将式(I)所示化合物80mg，加入2mL乙腈，搅拌析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型B，XRPD谱图如图2，其特征峰位置如表2所示。
表2.B晶型峰位置
DSC谱图显示，吸热峰峰值为112.40℃。TGA谱图显示，30℃-140℃失重1.02％。DVS检测显示在正常存储条件下(即25℃、60％ RH)，该样品吸湿增重约为1.00％；在加速实验条件(即70％RH)，吸湿增重约为1.33％；在极端条件下(90％RH)，吸湿增重约为2.38％。且DVS检测后复测晶型，晶型未转变。
实施例12.晶型B的制备
取式(I)所示化合物5mg，加入1mL丙酮搅拌析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为B晶型。
实施例13.晶型B的制备
取式(I)所示化合物5mg，加入1mL乙酸乙酯，搅拌析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为B晶型。
实施例14.晶型B的制备
取式(I)所示化合物5mg，加入1mL乙酸乙酯-正庚烷(1:1)，搅拌析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为B晶型。
实施例15.晶型B的制备
取式(I)所示化合物5mg，加入1mL异丙醚，搅拌析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为B晶型。
实施例16.晶型B的制备
取式(I)所示化合物8mg，加入0.3mL乙酸乙酯后在50℃下溶清，降至5℃搅拌析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为B晶型。
实施例17.晶型B的制备
取式(I)所示化合物8mg，加入0.3mL乙腈后在50℃下溶清，降至5℃搅拌析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为B晶型。
实施例18.晶型B的制备
取式(I)所示化合物10mg溶于0.1mL乙醇至溶清，加入0.3mL异丙醚，溶析析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为B晶型。
实施例19.晶型B的制备
取式(I)所示化合物10mg溶于0.1mL四氢呋喃至溶清，加入0.3mL异丙醚，溶析析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为B晶型。
实施例20.晶型B的制备
取式(I)所示化合物10mg溶于0.1mL二氯甲烷至溶清，加入0.3mL异丙醚，溶析析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为B晶型。
实施例21.晶型B的制备
取式(I)所示化合物溶于乙酸乙酯-正庚烷(1:1)中，挥发析晶，得到产物。
实施例22.晶型B的制备
取式(I)所示化合物溶于甲苯中，挥发析晶，得到产物。
实施例23.晶型C的制备
将式(I)所示化合物30mg，加入1mL正庚烷，搅拌析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型C，XRPD谱图如图3，其特征峰位置如表3所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值为124.89℃。TGA谱图显示，30℃-160℃失重6.77％。
表3.C晶型峰位置
实施例24.晶型C的制备
取式(I)所示化合物8mg，加入0.3mL乙酸异丙酯后在50℃下溶清，降至5℃搅拌析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为C晶型。
实施例25.晶型C的制备
取式(I)所示化合物10mg溶于0.1mL乙醇至溶清，加入0.3mL甲基叔丁基醚，溶析析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为C晶型。
实施例26.晶型C的制备
取式(I)所示化合物10mg溶于0.1mL四氢呋喃至溶清，加入0.3mL不良溶剂水，溶析析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为C晶型。
实施例27.晶型C的制备
取式(I)所示化合物10mg溶于0.1mL二氯甲烷至溶清，加入0.3mL正庚烷，溶析析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为C晶型。
实施例28.晶型C的制备
取式(I)所示化合物溶于乙酸异丙酯中，挥发析晶，得到产物。
实施例29.晶型D的制备
取式(I)所示化合物10mg溶于0.1mL丙酮至溶清，加入0.3mL水，溶析析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型D，XRPD谱图如图4，其特征峰位置如表4所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值为122.80℃。TGA谱图显示，30℃-150℃失重1.99％。
DVS检测显示在正常存储条件下(即25℃、60％ RH)，该样品吸湿增重约为1.38％；在加速实验条件(即70％RH)，吸湿增重约为1.59％；在极端条件下(90％RH)，吸湿增重约为2.31％。且DVS检测后复测晶型，晶型未转变。
表4.D晶型峰位置
实施例30.晶型D的制备
取式(I)所示化合物10mg溶于0.1mL丙酮至溶清，加入0.3mL甲基叔丁基醚，溶析析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为D晶型。
实施例31.晶型D的制备
取式(I)所示化合物10mg溶于0.1mL丙酮至溶清，加入0.3mL正庚烷，溶析析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物,经X-射线粉末衍射检测为D晶型。
实施例32.晶型D的制备
取式(I)所示化合物10mg溶于0.1mL丙酮至溶清，加入0.3mL异丙醚，溶析析晶，离心，收集固体真空干燥，得到产物，经X-射线粉末衍射检测为D晶型。
实施例33.晶型D的制备
取式1所示化合物溶于丙酮-正庚烷中，挥发析晶，得到产物,经X-射线粉末衍射检测为D晶型。
实施例34.晶型E的制备
取式(I)所示化合物10mg溶于0.1mL丙酮至溶清，加入0.3mL水，溶析析晶，离心，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型E，XRPD谱图如图5，其特征峰位置如表5所示。
表5.E晶型峰位置
实施例35.晶型E的制备
取式(I)所示化合物10mg溶于0.1mL丙酮溶清，加入0.3mL甲基叔丁基醚，溶析析晶，离心，得到产物,经X-射线粉末衍射检测为E晶型。
实施例36.晶型E的制备
取式(I)所示化合物10mg溶于0.1mL丙酮溶清，加入0.3mL正庚烷，溶析析晶，离心，得到产物,经X-射线粉末衍射检测为E晶型。
实施例37.影响因素稳定性研究
将B、D晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH75％、RH 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为1个月。
表6.B晶型影响因素稳定性
结论：影响因素实验表明：晶型B在高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH 92.5％)和光照条件下物理性质稳定，在高温和光照条件下纯度略有下降。
表7.D晶型影响因素稳定性
结论：影响因素实验表明：晶型D在高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH 92.5％)和光照条件下物理性质稳定，在高温和光照条件下纯度有降低。
实验例38.长期/加速稳定性
将B、D晶型分别放置25℃/60％RH、40℃/75％RH、4℃条件考察其稳定性：
表8.B晶型长期/加速稳定性
结论：晶型B在长期物理和化学稳定性良好，40℃/75％RH条件下物理稳定性良好，化学纯度略有降低。
表9.D晶型长期/加速稳定性
结论：晶型D在长期条件下物理和化学稳定性良好，在加速条件下晶型稳定，纯度稍有降低。
Claims (15)
1.一种式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.2、8.1、16.6、18.2、18.9、24.2、26.4处有特征峰；优选在6.2、7.1、8.1、12.0、13.0、13.9、15.7、16.6、18.2、18.9、24.2、26.4处有特征峰；最优选在6.2、7.1、8.1、12.0、13.0、13.9、15.7、16.6、18.2、18.9、20.4、21.6、23.1、24.2、25.3、26.4、27.2、28.3处有特征峰，
2.一种式(I)所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在8.2、16.6、18.4、24.2、26.5处有特征峰；优选在8.2、12.0、13.1、14.0、15.8、16.6、18.4、21.4、24.2、26.5处有特征峰；最优选在8.2、12.0、13.1、14.0、15.8、16.6、18.4、20.6、21.4、23.2、24.2、25.4、26.5、27.2、28.5、29.8、31.4处有特征峰，
3.一种式(I)所示化合物的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.6、11.8、16.7、17.3、19.9、27.1处有特征峰；优选在6.3、6.9、7.6、9.4、11.8、12.3、14.3、16.7、17.3、18.1、19.0、19.9、24.1、26.2、27.1处有特征峰；最优选在6.3、6.9、7.6、9.4、11.8、12.3、14.3、15.3、15.7、16.7、17.3、18.1、19.0、19.9、21.1、23.1、23.7、24.1、24.6、25.3、25.7、26.2、27.1、29.9、30.7、32.7、35.1处有特征峰，
4.一种式(I)所示化合物的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在15.2、17.9、20.4、24.3处有特征峰；优选在12.3、15.2、16.3、17.9、20.4、23.0、24.3、24.9处有特征峰；最优选在12.3、13.0、15.2、16.3、17.9、18.8、20.4、21.4、23.0、24.3、24.9、26.0处有特征峰，
5.一种式(I)所示化合物的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在14.6、15.3、23.4、24.5、25.2处有特征峰；优选在13.4、14.6、15.3、16.6、20.4、23.4、24.0、24.5、25.2、26.4处有特征峰；最优选13.4、14.6、15.3、16.6、17.3、19.6、20.4、20.8、22.2、23.4、24.0、24.5、25.2、26.4、27.6、30.1、30.8、32.3、33.6处有特征峰，
6.一种根据权利要求1-6任一项所述的式(I)所示化合物的晶型，其中，所述2θ角度的误差范围为±0.2。
7.一种根据权利要求1、6任一项所述的式(I)所示化合物的晶型A的制备方法，选自以下任一方法：
方法一)
1)将式(I)所示化合物与溶剂I混合；
2)搅拌析晶，收集固体；
所述溶剂I选自水、甲基叔丁基醚、环己烷、乙酸异丙酯-甲基叔丁基醚、环己烷-乙酸乙酯中的至少一种；
或，方法二)
1)将式(I)所示化合物溶于溶剂II；
2)将步骤1中得到的溶液与溶剂III混合；
3)溶析析晶，收集固体；
所述溶剂II选自四氢呋喃或二氯甲烷中的至少一种，所述溶剂III选自环己烷、甲基叔丁基醚；
或，方法三)
1)将式(I)所示化合物溶于溶剂IV；
2)挥发析晶；
所述溶剂IV选自甲基叔丁基醚、异丙醚、环己烷-四氢呋喃中的至少一种。
8.一种根据权利要求2、6任一项所述的式(I)所示化合物的晶型B的制备方法，选自以下任一方法：
方法一)
1)将式(I)所示化合物与溶剂I混合；
2)搅拌析晶，收集固体；
所述溶剂I选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸乙酯-正庚烷、异丙醚中的至少一种；
方法二)
1)将式(I)所示化合物溶于溶剂II；
2)将步骤1中得到的溶液与溶剂III混合；
3)溶析析晶，收集固体；
所述溶剂II选自乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种，所述溶剂III为异丙醚；
方法三)
1)将式(I)所示化合物溶于溶剂IV；
2)挥发析晶；
所述溶剂IV选自乙酸乙酯-正庚烷或甲苯的至少一种。
9.一种根据权利要求3、6任一项所述的式(I)所示化合物的晶型C的制备方法，选自以下任一方法：
方法一)
1)将式(I)所示化合物溶于溶剂I；
2)将步骤1中得到的溶液与溶剂II混合；
3)溶析析晶，收集固体；
所述溶剂I选自乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种，所述溶剂II为甲基叔丁基醚、水、正庚烷；
方法二)
1)将式(I)所示化合物溶于溶剂III；
2)挥发析晶；
所述溶剂III为乙酸异丙酯；
方法三)
1)将式(I)所示化合物与溶剂IV混合；
2)搅拌析晶，收集固体；
所述溶剂IV选自正庚烷、乙酸异丙酯的至少一种。
10.一种根据权利要求4、6任一项所述的式(I)所示化合物的晶型D的制备方法，选自以下任一方法：
方法一)
1)将式(I)所示化合物溶于溶剂I；
2)将步骤1中得到的溶液与溶剂II混合；
3)溶析析晶，收集固体；
所述溶剂I为丙酮，所述溶剂II为甲基叔丁基醚、水、正庚烷或异丙醚；
方法二)
1)将式(I)所示化合物溶于溶剂III；
2)挥发析晶；
所述溶剂III为丙酮-正庚烷。
11.一种根据权利要求5、6任一项所述的式(I)所示化合物的晶型E的制备方法，选自以下任一方法：
方法一)
1)将式(I)所示化合物溶于溶剂I；
2)将步骤1中得到的溶液与溶剂II混合；
3)溶析析晶，收集固体；
所述溶剂I为丙酮，所述溶剂II为甲基叔丁基醚、水、正庚烷。
12.一种药物组合物，其包含如下组分：
i)根据权利要求1-6任一项所述的式(I)所示化合物的晶型或其混合物；和
ii)一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
13.一种制备药物组合物的方法，包括下述步骤：将根据权利要求1-6任一项所述的式(I)所示化合物的晶型或其混合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
14.根据权利要求1-6任一项所述的式(I)所示化合物的晶型，或其混合物、或根据权利要求12所述的组合物在制备治疗与SHP2调节有关的疾病或病症的药物中的用途。
15.根据权利要求1-6任一项所述的式(I)所示化合物的晶型，或其混合物，或根据权利要求12所述的组合物在制备治疗Noonan综合征、豹综合症、少年骨髓单核细胞白血病(JMML)、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、骨髓增生异常综合症(MDS)、B细胞急性淋巴细胞性白血病(B-ALL)、乳腺癌、食道癌、肺癌、结肠癌、头癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、间变性大细胞淋巴瘤和胶质母细胞瘤的药物中的用途。
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