CN117624138A - 一种氧杂螺环类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法 - Google Patents
一种氧杂螺环类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117624138A CN117624138A CN202311096622.4A CN202311096622A CN117624138A CN 117624138 A CN117624138 A CN 117624138A CN 202311096622 A CN202311096622 A CN 202311096622A CN 117624138 A CN117624138 A CN 117624138A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- oxaspiro
- pyridin
- ethoxy
- dec
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000013078 crystal Chemical group 0.000 title description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- YUMLNLMFBWBKSK-OHSXHVKISA-N (1S,4S)-4-ethoxy-N-[2-[(9R)-9-pyridin-2-yl-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl]ethyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C(C)O[C@H]1CC[C@@H](C2=CC=CC=C12)NCC[C@]1(CCOC2(CCCC2)C1)C1=NC=CC=C1 YUMLNLMFBWBKSK-OHSXHVKISA-N 0.000 claims abstract description 16
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 7
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 55
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 3
- 229940054733 arestin Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 3
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100021202 Desmocollin-1 Human genes 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 101000968043 Homo sapiens Desmocollin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N dynorphin a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- -1 maleate salt Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本公开涉及一种氧杂螺环类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法。具体而言，本公开涉及(1S,4S)‑4‑乙氧基‑N‑(2‑((R)‑9‑(吡啶‑2‑基)‑6‑氧杂螺[4.5]癸‑9‑基)乙基)‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑胺的不同盐型、盐的晶型及其制备方法。
Description
技术领域
本公开属于制药领域，涉及一种氧杂螺环类衍生物的可药用盐及晶型，具体的，涉及(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的可药用盐，及其晶型和制备方法。
背景技术
阿片受体是一类重要的G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor,GPCR)，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点，阿片受体激活后对神经系统免疫及内分泌系统具有调节作用，阿片类药物是目前最强且常用的中枢镇痛药。内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质，目前已知的内源性阿片肽大致分为脑啡肽、内啡肽、强啡肽和新啡肽几类(Pharmacol Rev 2007；59:88-123)。中枢神经系统中存在其相应的阿片受体，即μ(MOR)、δ(DOR)、κ(KOR)受体等。MOR是内源性脑啡肽和吗啡等阿片类镇痛药物的作用靶点。
阿片类药物长期使用会产生耐受以及呼吸抑制、便秘等副作用，而这些副作用被证明与β-arrestin的功能密切相关。为了减小阿片类药物的副作用，可基于MOR的负性β-arrestin偏爱性配体设计药物，使β-arrestin介导的副作用降低，增强治疗效果，对于本公开的氧杂螺环类衍生物在作为MOR选择性药物的研究中，TrevenaInc公司研究发现芳基苄位取代时活性较差(J.Med.Chem.2013,56,8019-8031)，但WO2017063509发现了一种芳基苄位成环后却表现出高活性、Emax显著提高、hERG明显改善、单一构型的MOR化合物，其化学式为(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(化合物I)。CN201980053702.7公开了化合物I的富马酸盐的两种晶型。
作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶体结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶体结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善化合物I的各方面性质是很有必要的。然而，通过实验发现，制备化合物I的可药用盐晶型十分困难，大多数溶剂和方法都无法得到化合物I可药用盐的晶体形式。
发明内容
本公开提供了一种阿片样物质受体(MOR)激动剂的盐、盐的晶型及其制备方法和应用。
本公开提供一种化合物I的可药用盐，所述化合物I是一种阿片样物质受体(MOR)激动剂，其化学名为(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺，所述的可药用盐选自对甲苯磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和扁桃酸盐。
本公开提供一种化合物I的可药用盐的制备方法，包括(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺与酸反应的步骤，所述酸选自甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸和扁桃酸。
本公开提供一种化合物I的对甲苯磺酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.6、6.9、12.6、13.2、17.7、18.6和18.9处有特征峰；可选地，在6.6、6.9、12.1、12.6、13.2、13.8、17.7、18.6和23.4处有特征峰；可选地，在6.6、6.9、12.1、12.6、13.2、13.8、15.7、16.4、17.7、18.6、18.9、20.6、21.3和23.4处有特征峰；可选地，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本公开提供一种化合物I的马来酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.1、6.5、9.7、10.1、14.7、17.4和22.9处有特征峰；可选地，在6.1、6.5、9.7、10.1、13.7、14.7、16.3、17.4、19.3和22.9处有特征峰；可选地，在6.1、6.5、9.7、10.1、13.7、14.7、15.2、16.3、17.4、17.9、18.4、19.3、21.8和22.9处有特征峰；可选地，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
本公开提供一种化合物I的柠檬酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.7、13.6、14.7、15.8、17.6、18.8和20.3处有特征峰；可选地，在5.7、9.8、13.6、14.4、14.7、15.8、17.6、17.8、18.8和20.3处有特征峰；可选地，在5.7、9.8、13.6、14.4、14.7、15.8、16.0、16.6、17.6、17.8、18.8、20.3和23.3处有特征峰；可选地，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
本公开提供一种化合物I的琥珀酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.7、11.0、12.7、14.5、17.6和24.0处有特征峰；可选地，在5.7、11.0、11.4、12.7、14.5、15.9、17.6、23.6和24.0处有特征峰；可选地，在5.7、11.0、11.4、12.7、13.7、14.5、14.7、15.2、15.9、17.6、18.2、23.6和24.0处有特征峰；可选的，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
本公开提供一种化合物I的扁桃酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.9、14.5、15.2、17.2、18.7、19.6和20.6处有特征峰；可选地，在4.9、5.5、14.5、15.2、17.2、17.6、18.7、19.6、20.6和21.0处有特征峰；可选地，在4.9、5.5、10.0、12.1、13.8、14.5、15.2、16.8、17.2、17.6、18.7、19.6、20.6和21.0处有特征峰；可选地，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
本公开提供一种化合物I的扁桃酸盐II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.3、13.5、15.7、16.1、19.6、20.3和21.1处有特征峰；可选地，在5.3、11.5、12.0、13.5、14.5、15.7、16.1、19.6、20.3和21.1处有特征峰；可选地，在5.3、10.7、11.5、12.0、13.1、13.5、14.5、15.7、16.1、19.6、20.3、21.1和21.5处有特征峰；可选地，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。
可选的实施方案中，本公开提供的化合物I的可药用盐的晶型，其中所述2θ角度的误差范围为±0.2。
另一方面，本公开提供一种化合物I的对甲苯磺酸盐I晶型的制备方法，包括：将化合物I和对甲苯磺酸加入乙腈，析晶。
本公开提供一种化合物I的马来酸盐I晶型的制备方法，包括：将化合物I和马来酸加入异丙醚，析晶。
本公开提供一种化合物I的柠檬酸盐I晶型的制备方法，包括：将化合物I和柠檬酸加入异丙醚，析晶。
本公开提供一种化合物I的琥珀酸盐I晶型的制备方法，包括：将化合物I和琥珀酸加入乙腈，析晶。
本公开提供一种化合物I的扁桃酸盐I晶型的制备方法，包括：将化合物I和扁桃酸加入甲基叔丁基醚，析晶。
本公开提供一种化合物I的扁桃酸盐II晶型的制备方法，包括：将化合物I和扁桃酸加入异丙醚，析晶。
本公开所述的晶型的制备方法还包括过滤、洗涤或干燥步骤。
本公开还提供了由前述化合物I的可药用盐的晶型制备得到的药物组合物。
本公开还提供了一种药物组合物，含前述化合物I的可药用盐、可药用盐的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的化合物I的可药用盐、可药用盐的晶型，和任选自药学上可接受的赋形剂。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述化合物I的可药用盐、可药用盐的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的化合物I的可药用盐、可药用盐的晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本公开还提供了化合物I的可药用盐、可药用盐的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的可药用盐、可药用盐的晶型或其混合物，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备预防和/或治疗MOR受体激动剂介导的相关疾病的药物中的用途。
本公开所述MOR受体激动剂介导的相关疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病，优选疼痛。
本公开还提供了化合物I的可药用盐、可药用盐的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的可药用盐、可药用盐的晶型或其混合物，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备预防或治疗疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。
本公开所述的疼痛选自术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛或炎症引起的疼痛。
本公开所述的癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病。
本公开还提供了化合物I的可药用盐、可药用盐的晶型或其混合物，或由前述方法制备得到的可药用盐、可药用盐的晶型或其混合物，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备激动或拮抗MOR受体的药物中用途。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况)，具体为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公开所述的“结晶析出”或“析晶”包括但不限于搅拌结晶、打浆结晶、冷却结晶和挥发结晶。
本公开中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开中所述干燥温度一般为20℃-100℃，优选20℃-70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
本公开中所述的“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。
附图说明
图1为化合物I对甲苯磺酸盐I晶型XRPD谱图。
图2为化合物I马来酸盐I晶型XRPD谱图。
图3为化合物I柠檬酸盐I晶型XRPD谱图。
图4为化合物I琥珀酸盐I晶型XRPD谱图。
图5为化合物I扁桃酸盐I晶型XRPD谱图。
图6为化合物I扁桃酸盐II晶型XRPD谱图。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本公开。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本公开的范围。
实验所用仪器的测试条件：
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Thermo U3000高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
XRPD为X-射线粉末衍射检测：测定使用BRUKER D8型X-射线衍射仪进行，具体采集信息：Cu阳极(40kV，40mA)，射线：单色Cu-Kα射线扫描方式：：Locked coupled，扫描范围：2-40°。
DSC为差示扫描量热：测定采用METTLER TOLEDO DSC 3+示差扫描量热仪，升温速率10℃/min，40-250℃，氮气吹扫速度60mL/min。
TGA为热重分析：检测采用METTLER TOLEDO TGA/DSC1型热重分析仪，升温速率20℃/min，温度具体范围参照相应图谱，氮气吹扫速度60mL/min。
本公开中涉及药物辅料或试剂均可来自商业途径，活性成分化合物I：(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺可参照WO2017063509实施例进行制备。
实施例1
在10ml反应瓶中，称取100mg化合物I和38mg酒石酸，加入2ml的乙腈溶液，室温下搅拌，成油。
实施例2
参照实施例1方案，称取100mg化合物I、与适量的酸和溶剂混合，搅拌，观察产物的状态，并对固体形态进行检测，评估是否相应盐型，数据见表1。
表1
注：a检测方法为经XRD检测，并与化合物I游离碱晶型图(参见CN108727347B)比对。
结论：对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸和扁桃酸可与化合物I形成固体盐，其他酸不能与化合物I形成相应固体盐。
实施例3
称取100mg化合物I和48mg的对甲苯磺酸一水合物，加入1ml的乙腈室温下搅拌48h后过滤，得产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为对甲苯磺酸盐Ⅰ晶型，XRPD谱图如图1。其特征峰位置如表2所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值146.81℃。TGA谱图显示，40℃-300℃失重32.5％。
表2对甲苯磺酸盐Ⅰ晶型峰位置
实施例4马来酸盐I晶型的制备
称取100mg化合物I和30mg的马来酸，加入1ml的异丙醚室温下搅拌48h后过滤，得产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为马来酸盐I晶型，XRPD谱图如图2。其特征峰位置如表3所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值152.97℃。TGA谱图显示，40℃-260℃失重15.3％
表3马来酸盐I晶型峰位置
实施例5柠檬酸盐I晶型的制备
称取100mg化合物I和53mg的柠檬酸，加入1ml的异丙醚室温下搅拌48h后过滤，得产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为柠檬酸盐I晶型，XRPD谱图如图3。其特征峰位置如表4所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值96.27℃。TGA谱图显示，40℃-130℃失重3.7％，130℃-250℃失重25.8％
表4柠檬酸盐I晶型峰位置
实施例6琥珀酸盐I晶型的制备
称取100mg化合物I和30mg的琥珀酸，加入1ml的乙腈室温下搅拌48h后过滤，得产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为琥珀酸盐I晶型，XRPD谱图如图4。其特征峰位置如表5所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值99.71℃、105.70℃。TGA谱图显示，40℃-240℃失重24.6％
表5琥珀酸盐I晶型峰位置
实施例7扁桃酸盐I晶型的制备
称取100mg化合物I和39mg的扁桃酸，加入1ml的甲基叔丁基醚室温下搅拌48h后过滤，得产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为扁桃酸盐I晶型，XRPD谱图如图5。其特征峰位置如表6所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值66.88℃。TGA谱图显示，40℃-300℃失重45.6％
表6扁桃酸盐I晶型峰位置
/>
实施例8扁桃酸盐II晶型的制备
称取100mg化合物I和39mg的扁桃酸，加入1ml的异丙醚室温下搅拌48h后过滤，得产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为扁桃酸盐II晶型，XRPD谱图如图6。其特征峰位置如表7所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值73.06℃。TGA谱图显示，40℃-320℃失重49.7％。
表7扁桃酸盐II晶型峰位置
实验例1.对甲苯磺酸盐I晶型影响因素稳定性研究
将对甲苯磺酸盐I晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH75％、RH90％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表8对甲苯磺酸盐I晶型影响因素稳定性
实验例2.马来酸盐I晶型影响因素稳定性研究
将马来酸盐I晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH75％、RH90％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表9马来酸盐I晶型影响因素稳定性
/>
实验例3.柠檬酸盐I晶型影响因素稳定性研究
将柠檬酸盐I晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH75％、RH90％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表10柠檬酸盐I晶型影响因素稳定性
实验例4.琥珀酸盐I晶型影响因素稳定性研究
将琥珀酸盐I晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH75％、RH90％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表11琥珀酸盐I晶型影响因素稳定性
实验例5.扁桃酸盐I晶型影响因素稳定性研究
将扁桃酸盐I晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH75％、RH90％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表12扁桃酸盐I晶型影响因素稳定性
/>
实验例6.扁桃酸盐II晶型影响因素稳定性研究
将扁桃酸盐II晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH75％、RH90％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表13扁桃酸盐II晶型影响因素稳定性
/>
Claims (10)
1.(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的可药用盐，所述的可药用盐选自对甲苯磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和扁桃酸盐。
2.一种根据权利要求1所述的(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的可药用盐的制备方法，包括(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺与酸反应的步骤，所述的酸选自对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸和扁桃酸。
3.根据权利要求1所述的可药用盐，其特征在于，所述(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺与酸的化学配比为2:1-1:3，优选1:1-1:2。
4.一种(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的对甲苯磺酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.6、6.9、12.6、13.2、17.7、18.6和18.9处有特征峰，优选在6.6、6.9、12.1、12.6、13.2、13.8、17.7、18.6和23.4处有特征峰，更优选在6.6、6.9、12.1、12.6、13.2、13.8、15.7、16.4、17.7、18.6、18.9、20.6、21.3和23.4处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
5.一种(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的扁桃酸盐II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.3、13.5、15.7、16.1、19.6、20.3和21.1处有特征峰，优选在5.3、11.5、12.0、13.5、14.5、15.7、16.1、19.6、20.3和21.1处有特征峰，更优选在5.3、10.7、11.5、12.0、13.1、13.5、14.5、15.7、16.1、19.6、20.3、21.1和21.5处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。
6.根据权利要求4-9任一项所述的晶型，其中所述2θ角度的误差范围为±0.2。
7.一种药物组合物，其包含如下组分：
i)权利要求1所述的(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的可药用盐，或权利要求4-9任一项所述的晶型；和
ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.一种制备药物组合物的方法，包括下述步骤：将根据权利要求1所述的(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的可药用盐或权利要求4或5所述的晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
9.根据权利要求1所述的(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的可药用盐或权利要求4或5所述的晶型、或根据权利要求11所述的组合物在制备预防和/或治疗MOR受体激动剂介导的相关疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求1所述的(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的可药用盐或权利要求4-9任一项所述的晶型、或根据权利要求11所述的组合物在制备预防和/或治疗选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病的药物中的用途，优选疼痛。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2022110413630 | 2022-08-29 | ||
| CN202211041363 | 2022-08-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117624138A true CN117624138A (zh) | 2024-03-01 |
Family
ID=90032777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311096622.4A Pending CN117624138A (zh) | 2022-08-29 | 2023-08-29 | 一种氧杂螺环类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117624138A (zh) |
-
2023
- 2023-08-29 CN CN202311096622.4A patent/CN117624138A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2517700B1 (en) | Pharmaceutically acceptable cocrystals of N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl]acetamide and methods of their preparation | |
| EP3628007B1 (en) | Novel salts and crystals | |
| EP3610875B1 (en) | Opioid receptor (mor) agonist salt, fumarate salt i crystal form thereof and preparation method thereof | |
| KR20210054546A (ko) | Gabaa 양성 알로스테릭 조절인자의 염 및 결정 형태 | |
| KR102516745B1 (ko) | Ｃ-Ｍｅｔ 억제제의 결정질 유리 염기 또는 이의 결정질 산 염, 및 이들의 제조방법 및 용도 | |
| EP3873894A1 (en) | Novel salt of a bcl-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CN114671879A (zh) | 一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物的晶型及其制备方法 | |
| CN117624138A (zh) | 一种氧杂螺环类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法 | |
| WO2017186197A1 (en) | Salts of lenvatinib | |
| JP2020532510A (ja) | 化合物の塩及びその結晶形態 | |
| CN115785125A (zh) | 一种咪唑并嘧啶衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法 | |
| US20230286998A1 (en) | Succinate salts of octahydrothienoquinoline compound and crystals thereof | |
| CN115894528A (zh) | 一种咪唑并嘧啶衍生物的晶型及其制备方法 | |
| US20240208963A1 (en) | Crystalline melanocortin subtype-2 receptor (mc2r) antagonist | |
| WO2023242809A1 (en) | Crystalline forms of 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-[3-(propan-2-yl)-1h,2h,3h,4h,5h-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl]-1,2-dihydropyridin-2-one and salts thereof, method of preparation, and uses thereof | |
| CN116375711A (zh) | 一种shp2抑制剂的可药用盐、晶型及其制备方法 | |
| AU2022289909A1 (en) | Novel salts and crystals | |
| CN116375710A (zh) | 一种shp2抑制剂的晶型及其制备方法 | |
| KR20170036288A (ko) | 시타글립틴의 신규염 및 이의 제조방법 | |
| CN116751204A (zh) | 一种巴瑞克替尼-没食子酸共晶及其制备方法和应用 | |
| TW202327576A (zh) | 吡咯烷類化合物的鹽、晶型及其製備方法 | |
| WO2023091974A2 (en) | Salt and solid forms of (r)-1-(5-methoxy-1 h-indol-1-yl)-n,n-dimethylpropan-2-amine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication |