KR20210054546A

KR20210054546A - Gabaa 양성 알로스테릭 조절인자의 염 및 결정 형태

Info

Publication number: KR20210054546A
Application number: KR1020217009437A
Authority: KR
Inventors: 넬슨 비. 올리비에; 키란 레디; 가브리엘 마르티네즈 보텔라; 매그너스 론; 폴 에이. 라스카
Original assignee: 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크.
Priority date: 2018-08-31
Filing date: 2019-08-30
Publication date: 2021-05-13
Also published as: US20220024967A1; US20240140985A1; WO2020047434A1; TW202024108A; CN113473991A; AU2019333310A1; US20200071350A1; JP7199739B2; IL281143A; EP3710465A1; EP3710465A4; JP2023036708A; US10562930B1; MX2021002382A; TWI823999B; US10927141B2; CA3111193A1; US20200255471A1; MA50921A; BR112021003727A2

Abstract

본 발명은 화합물 1의 염, 그의 결정성 형태, 그의 제조 방법, 그의 제약 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다:

Description

GABAA 양성 알로스테릭 조절인자의 염 및 결정 형태

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2019년 7월 19일 출원된 미국 출원 번호 16/517,369, 및 2018년 8월 31일 출원된 미국 가출원 번호 62/725,805를 우선권 주장하며, 상기 출원들은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.

본 개시내용의 분야

본 개시내용은 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(1'-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온의 염, 그의 결정 형태 및 상기 염 및 결정 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 개시내용의 배경

3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(1-이미다졸릴)-5α-프레그난-20-온 (화합물 1)은 합성 신경활성 스테로이드이다. 그의 1차 분자 표적은 γ-아미노부티르산 타입 A (GABA_A) 수용체이고, 여기서, 이는 채널 기능의 양성 알로스테릭 조절인자 (PAM)로서 작용한다. 화합물 1의 구조식은 하기 제시되어 있다.

신경활성 스테로이드 GABA_A PAM은 간질(epilepsy), 산후 우울증(post-partum depression), 및 주요 우울증(major depression)에서 임상적 효능을 입증하였다.

단리성의 안정한 화합물 1 염 및 그를 제조하는 방법이 요구되고 있다.

본 개시내용의 요약

본 개시내용은 화합물 1의 염 및 상기 염을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 결정성이다. 본 개시내용은 또한 화합물 1의 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 히드로브로마이드, 시트레이트, 말레이트, 말레에이트, 메실레이트, 포스페이트, 타르트레이트, 히드로클로라이드, 토실레이트, 글루쿠로네이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 술페이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 아스코르베이트, 옥살레이트, 나프탈렌-1,5-디술포네이트, 말로네이트, 아미노살리실레이트, 벤젠술포네이트, 이세티오네이트, 겐티세이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 디클로로아세테이트, 시클라메이트, 및 에탄-1,2-디술포네이트 염을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 히드로브로마이드, 시트레이트, 말레이트, 말레에이트, 메실레이트, 포스페이트, 타르트레이트, 히드로클로라이드, 토실레이트, 글루쿠로네이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 술페이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 아스코르베이트, 옥살레이트, 나프탈렌-1,5-디술포네이트, 말로네이트, 아미노살리실레이트, 벤젠술포네이트, 이세티오네이트, 겐티세이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 디클로로아세테이트, 시클라메이트, 및 에탄-1,2-디술포네이트 염의 결정성 형태를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 히드로브로마이드 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 히드로브로마이드 염 ("화합물 1 HBr")의 결정성 형태를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 HBr (형태 A)를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 HBr (형태 B)를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 HBr (형태 C)를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 HBr (형태 D)를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 HBr (형태 E)를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 시트레이트 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 시트레이트 염 ("화합물 1 시트레이트")의 결정성 형태를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 시트레이트 (형태 A)를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 시트레이트 (형태 B)를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 시트레이트 (형태 C)를 제공한다.

본 개시내용은 또한 치료 유효량의 화합물 1의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 화합물 1의 염을 투여하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 경구적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 간질, 산후 우울증, 주요 우울 장애(major depressive disorder), 양극성 장애(bipolar disorder), 치료 저항성 우울증(treatment resistant depression) 및 불안증으로부터 선택된다.

도면의 상세한 설명
도 1은 화합물 1 유리 염기 (패턴 A)의 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 2는 화합물 1 HBr (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 3은 화합물 1 HBr (형태 A)의 시차 주사 열량측정법 (differential scanning calorimetry; DSC) 써모그램 및 열중량 분석 (TGA) 써모그램을 나타낸다.
도 4는 화합물 1 HBr (형태 A)에 대한 동적 증기 흡착 (DVS) 등온 플롯을 나타낸다.
도 5는 화합물 1 HBr (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 6은 화합물 1 HBr (형태 B)의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 써모그램 및 열중량 분석 (TGA) 써모그램을 나타낸다.
도 7은 화합물 1 HBr (형태 B)에 대한 동적 증기 흡착 (DVS) 등온 플롯을 나타낸다.
도 8은 화합물 1 HBr (형태 C)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 9는 화합물 1 HBr (형태 C)의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 써모그램 및 열중량 분석 (TGA) 써모그램을 나타낸다.
도 10은 화합물 1 HBr (형태 C)에 대한 동적 증기 흡착 (DVS) 등온 플롯을 나타낸다.
도 11은 화합물 1 HBr (형태 D)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 12는 화합물 1 HBr (형태 D)의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 써모그램 및 열중량 분석 (TGA) 써모그램을 나타낸다.
도 13은 화합물 1 HBr (형태 E)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 14는 화합물 1 HBr (형태 E)의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 써모그램 및 열중량 분석 (TGA) 써모그램을 나타낸다.
도 15는 화합물 1 시트레이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 16은 화합물 1 시트레이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 17은 화합물 1 시트레이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 18은 화합물 1 시트레이트 (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 19는 화합물 1 시트레이트 (형태 B)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 20은 화합물 1 시트레이트 (형태 B)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 21은 화합물 1 시트레이트 (형태 C)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 22는 화합물 1 메실레이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 23은 화합물 1 메실레이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 24는 화합물 1 메실레이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 25a는 화합물 1 메실레이트 (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 25b는 화합물 1 메실레이트 (형태 C)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 26은 화합물 1 메실레이트 (형태 D)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 27은 화합물 1 포스페이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 28은 화합물 1 포스페이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 29는 화합물 1 포스페이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 30은 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 31은 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 32는 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 33은 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 34는 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 35는 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 36은 화합물 1 푸마레이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 37은 화합물 1 푸마레이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 38은 화합물 1 푸마레이트 (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 39는 화합물 1 푸마레이트 (형태 B)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 40은 화합물 1 푸마레이트 (형태 B)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 41은 화합물 1 푸마레이트 (형태 C)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 42는 화합물 1 푸마레이트 (형태 D)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 43은 화합물 1 토실레이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 44는 화합물 1 토실레이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 45는 화합물 1 토실레이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 46은 화합물 1 토실레이트 (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 47은 화합물 1 토실레이트 (형태 C)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 48은 화합물 1 글루쿠로네이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 49는 화합물 1 글루쿠로네이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 50은 화합물 1 글루쿠로네이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 51은 화합물 1 글루쿠로네이트 (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 52는 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 53은 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 54는 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 55는 화합물 1 술페이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 56은 화합물 1 술페이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 57은 화합물 1 술페이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 58은 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 59는 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 60은 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 61은 화합물 1 아스코르베이트 (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 62는 화합물 1 나파디실레이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 63는 화합물 1 나파디실레이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 64는 화합물 1 나파디실레이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 65는 화합물 1 나파디실레이트 (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 66은 화합물 1 말로네이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 67은 화합물 1 말로네이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 68은 화합물 1 베실레이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 69는 화합물 1 베실레이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 70은 화합물 1 베실레이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 71은 화합물 1 베실레이트 (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 72는 화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 73은 화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 74는 화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 75는 화합물 1 이세티오네이트 (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 76은 화합물 1 겐티세이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 77은 화합물 1 겐티세이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 78은 화합물 1 겐티세이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 79는 화합물 1 겐티세이트 (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 80은 화합물 1 겐티세이트 (형태 C)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 81은 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 82는 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 83은 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 84는 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 85는 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 C)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 86은 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 D)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 87은 화합물 1 시클라메이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 88은 화합물 1 시클라메이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 89는 화합물 1 시클라메이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 90은 화합물 1 에탄-1, 2-디술포네이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 91은 화합물 1 에탄-1, 2-디술포네이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 92는 화합물 1 에탄-1, 2-디술포네이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 93은 화합물 1 에탄-1, 2-디술포네이트 (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 94는 화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 95는 화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 96은 화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 97은 화합물 1 L-말레이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 98은 화합물 1 L-말레이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 99는 화합물 1 L-말레이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 100은 화합물 1 L-말레이트 (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 101은 화합물 1 L-말레이트 (형태 B)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 102는 화합물 1 L-말레이트 (형태 B)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 103은 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 104는 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 105는 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 106은 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 107은 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 108은 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 109는 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 110은 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 111은 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 112는 화합물 1 납실레이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 113은 화합물 1 납실레이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 114는 화합물 1 납실레이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 115는 화합물 1 납실레이트 (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 116은 화합물 1 옥살레이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 117은 화합물 1 옥살레이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 118은 화합물 1 옥살레이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 119는 화합물 1 옥살레이트 (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 120은 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 121은 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)의 DSC 써모그램 및 TGA 써모그램을 나타낸다.
도 122는 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)에 대한 DVS 등온 플롯을 나타낸다.
도 123은 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 B)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 124는 화합물 1 말레에이트 (형태 A)의 XRPD 패턴을 나타낸다.

본 개시내용의 상세한 설명

정의

수치 값 바로 있을 때 "약"이라는 용어는 범위 (예컨대, 상기 값의 ±10%)를 의미한다. 예를 들어, 본 개시내용의 문맥상 달리 명시하지 않거나, 또는 해석과 맥락이 불일치하지 않는 한, "약 50"은 45 내지 55를 의미할 수 있고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500 등을 의미할 수 있다. 예를 들어, 예컨대, "약 49, 약 50, 약 55,.."와 같은 수치 값의 목록에서, "약 50"은 예컨대, 49.5 초과 내지 52.5 미만과 같이, 선행 값과 후속 값 사이의 간격(들)의 절반 미만으로 확장되는 범위를 나타낸다. 추가로, 한 값에 대하여 "약 ~미만" 또는 한 값에 대하여 "약 ~초과"라는 어구는 본원에 제공된 "약"이라는 용어의 정의에 비추어 이행되어야 한다. 유사하게, 연속된 수치 값 또는 값의 범위 앞에 있을 때 (예컨대 "약 10, 20, 30" 또는 "약 10-30"), "약"이라는 용어는 각각 연속물 중의 모든 값, 또는 상기 범위의 종점을 지칭한다.

본 개시내용 전역에 걸쳐 다양한 특허, 특허 출원 및 공개문헌 (비특허 공개문헌 포함)이 참조된다. 본 개시일 현재 당업자에게 알려진 최신 기술을 더욱 상세하게 설명하기 위해, 이들 특허, 특허 출원 및 공개문헌의 개시내용은 그 전문이 본 개시내용에서 모든 목적을 위해 참조로 포함된다. 인용된 특허, 특허 출원 및 공개문헌과 본 개시내용 사이에 어떤 불일치하는 사항이 있는 경우에는 본 개시내용이 우선할 것이다.

편의상, 본 명세서, 실시예 및 청구범위에서 사용된 특정 용어는 여기에 나타낸다. 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 분야의 숙련가가 보편적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본원에서 사용되는 바, "투여하다," "투여하는" 또는 "투여"라는 용어는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 화합물 1 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 환자에게 직접 투여하는 것을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "비양성자성 용매," "비양성자성 용매" 또는 "비-양성자성 용매"라는 용어는 강염기성 반응물의 존재하에서는 쉽게 탈양성자화되지 않는 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물을 지칭한다. 비-양성자성 용매의 비-제한적인 예로 에테르, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), N-메틸피롤리디논 (NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 메틸 에틸 케톤 (MEK), 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 술포란, N,N-디메틸프로피온아미드, 테트라메틸우레아, 니트로메탄, 니트로벤젠, 또는 헥사메틸포스포르아미드, 디에톡시메탄, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 디에틸 에테르, 테트라히드로피란, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아니솔, t-부틸 메틸 에테르 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "담체"라는 용어는 제약 제제를 한 신체 기관 또는 부분으로부터 또 다른 신체 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송하는 데 관여하는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미하는, 담체, 부형제, 및 희석제를 포함한다.

"장애"라는 용어는 달리 명시하지 않는 한, 질환, 병태, 또는 질병이라는 용어를 의미하는 것으로 본 개시내용에서 사용되며, 상기 용어들과 상호교환적으로 사용된다.

"유효량" 및 "치료 유효량"이라는 용어는 본 개시내용에서 상호교환적으로 사용되며, 환자에게 투여되었을 때, 의도된 결과를 수행할 수 있는 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 에스테르의 양을 지칭한다. 예를 들어, 화합물 1의 염의 유효량은 환자에서 적어도 하나의 우울증 증상을 감소시키는 데 필요한 양이다. "유효량" 및 "치료 유효량"을 포함하는 실제 양은 장애의 중증도, 환자의 크기 및 건강, 및 투여 경로를 포함하나, 이에 제한되지 않는 다수의 조건에 의존하여 달라질 것이다. 숙련된 의사는 의학 분야에 공지된 방법을 사용하여 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.

"이성질체"라는 용어는 화학식은 동일하지만, 상이한 입체화학식, 구조식 또는 특별한 원자 배열을 가질 수 있는 화합물을 지칭한다. 이성질체의 예로는 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 형태 이성질체, 회전이성질체, 기하 이성질체, 및 회전장애이성질체를 포함한다.

"피크(peak)"라는 용어는 표준 XRPD 수집 기술을 사용하여 샘플로부터 수득된 XRPD 회절도 (또는 패턴)에서 상당한 강도를 갖는 라인을 지칭한다. 예를 들어, 피크는 예를 들어, XRPD 회절도에서 가장 큰 피크의 강도의 적어도 약 10%인 강도를 갖는 XRPD 회절도 내의 라인이다.

본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는"이라는 어구는 합리적인 이익/위험 비에 알맞게, 타당한 의학적 판단 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물 조직과 접촉시켜 사용하는 데 적합한 상기 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "양성자성 용매"라는 용어는 임의의 미반응, 강염기성 반응 중간체를 양성자화시키기 위한 목적으로 산으로서 작용할 수 있는 용매 또는 용매 혼합물을 지칭한다. 양성자성 용매의 비-제한적인 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸 알콜, t-부틸 알콜, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-, 2-, 또는 3-펜타놀, 네오- 펜틸 알콜, t-펜틸 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 시클로헥사놀, 벤질 알콜, 페놀, 글리세롤 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "염"이라는 용어는 유리 염기의 부가 염을 형성하는 데 보편적으로 사용되는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 제약상 허용된다면, 염의 성질은 중요하지 않다. "염"이라는 용어는 또한 부가 염의 용매화물, 예컨대, 수화물 뿐만 아니라, 부가 염의 다형체를 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 산 부가 염은 무기산으로부터 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 염에서, 양성자 전달은 화합물 1 유리 염기와 유기산 또는 무기산 사이에 발생한다. 그러나, 일부 경우에서, 양성자 전달은 불완전하다. 상기 경우에서, 화합물 1 및 고체인 "코포머" 분자 (즉, "공결정")는 비-이온력, 예컨대, 수소 결합을 통해 상호작용한다.

산 코포머가 약 23℃ (즉, 실온)에서 고체이고, 화합물 1과 산 코포머 사이에 양성자 전달이 없거나, 또는 부분적으로 일어날 경우, 코포머 및 화합물 1의 공결정이 제공된다. 본원에서 사용되는 바, "염"이라는 용어는 화합물 1의 공결정 형태를 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "실질적으로 유사한"이라는 용어는 분석 스펙트럼, 예컨대, XRPD 패턴, DSC 써모그램 등이 피크 위치 및 피크 강도, 둘 모두에 있어서 참조 스펙트럼과 크게 닮았다는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, 환자와 관련하여 "치료하는"이라는 용어는 환자의 장애의 적어도 하나의 증상을 개선시키는 것을 지칭한다. 치료하는 것은 장애를 치유하거나, 개선시키거나, 또는 적어도 부분적으로 호전시키는 것일 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "치료 효과"라는 용어는 방법 및/또는 조성물에 의해 제공되는 원하는 또는 유익한 효과를 지칭한다. 예를 들어, 우울증을 치료하는 방법은 상기 방법이 환자에서 적어도 하나의 우울증 증상을 감소시킬 때, 치료 효과를 제공하는 것이다.

본원에서 사용되는 바, 기호 "≤"는 "초과가 아닌" 또는 "이하"를 의미하고; "<"는 "미만"을 의미하고; "≥"는 "미만이 아닌" 또는 "이상"을 의미하고; ">"는 "초과"를 의미한다. 추가로, 순도 또는 불순물 함량과 관련하여 본원에서 사용될 때, 수적 수치는 정확한 수치 뿐만 아니라, 상기 수치에 가까운 대략적인 범위도 포함한다. "순도 99.0%"라는 어구는 순도가 약 99.0%라는 것을 나타낸다.

화합물 1의 염

화합물 1은 임상 단계 신경활성 스테로이드 (알로프레그나놀론, 가나솔론, SAGE-217, 알팍솔론)와 유사한 높은 효력을 갖는 신경활성 스테로이드 GABA-A 양성 알로스테릭 조절인자 (PAM)이다. 화합물 1은, 화합물 1의 경구 생체이용률을 제한할 수 있는, 하부 GI 관에서 발견되는 pH에서 난용성이다.

화합물 1의 합성은 미국 공개 번호 2004/034002 및 2009/0118248에 기술되어 있고; 화합물 1 유리 염기의 결정성 다형체는 미국 공개 번호 2006/0074059에 기술되어 있고, 화합물 1을 함유하는 제약 조성물은 미국 공개 번호 2009/0131383에 기술되어 있고, 상기 문헌들은 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에서 참조로 포함한다.

본 개시내용은 화합물 1의 염 및 그의 결정성 형태를 제공한다.

화합물 1의 결정성 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 염의 결정성 형태를 제공한다. 다형성은 동일한 구조식을 유지하면서, 화합물이 상이한 결정 형태로 결정화할 수 있는 능력을 특징으로 할 수 있다 (즉, 화합물 중의 공유 결합은 상이한 결정 형태 중 동일한 것이다). 주어진 약물 물질의 결정성 다형체는, 동일한 방식으로 서로 결합된 동일한 원자를 함유하는 상기 약물 물질의 임의의 다른 결정성 다형체와 화학적으로 동일하지만, 그의 결정 형태에 있어서는 상이하며, 이는 하나 이상의 물리적 특성, 예컨대, 안정성, 가용성, 융점, 벌크 밀도, 유동 특성 등, 또는 제약적 특성, 예컨대, 생체이용성 등에 영향을 줄 수 있다.

일부 실시양태에서, 결정성 형태는 x선 분말 회절 패턴 (XRPD)에 의해 측정된 격자 평면 사이 간격을 특징으로 한다. XRPD 회절도는 전형적으로 피크 위치, 즉, 회절 각도 2θ (2-쎄타(theta)) (°) 대비 피크의 강도를 플롯팅하는 다이어그램으로 제시된다. 주어진 XRPD 회절도의 특징적인 피크는 편의상 본 결정성 구조를 다른 것과 구별하는 피크 위치 및 그의 상대적인 강도에 따라 선택될 수 있다. 가장 강한 피크 대비 피크의 강도%는 I/Io로 표현된다. 본 개시내용 전역에 걸쳐 기술된 XRPD 회절도는 구리 K-알파 방사선(copper K-alpha radiation)을 사용하여 수득하였다.

당업자는 동일한 화합물의 주어진 결정성 형태에 대한 XRPD 피크 위치 및/또는 강도 측정값은 오차 범위 내에서 달라질 수 있다는 것을 이해한다. 2θ(°) 값은 적절한 오차 범위를 허용한다. 전형적으로, 오차 범위는 "±"로 표시된다. 예를 들어, 약 "8.716±0.2"의 2θ(°)는 약 8.716+0.2, 즉, 약 8.916 내지 약 8.716-0.2, 즉, 약 8.516의 범위를 나타낸다. 샘플 제조 기술, 장치에 적용된 보정 기술, 인간 작동상의 차이 등에 의존하여, XRPD에 대해 적절한 오차 범위는 약 ±0.7; ±0.6; ±0.5; ±0.4; ±0.3; ±0.2; ±0.1; ±0.05; 또는 그 미만일 수 있다는 것을 당업자는 이해한다.

XRPD 분석을 위해 사용된 방법 및 장비에 관한 추가의 상세한 설명은 실시예 섹션에서 기술된다.

일부 실시양태에서, 결정성 형태는 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 특징화된다. DSC 써모그램은 전형적으로 측정된 샘플 온도 (℃) 대비 정규화된 열 흐름 (단위: 와트/그램 ("W/g"))을 플롯팅하는 다이어그램으로 제시된다. DSC 써모그램은 일반적으로 외삽된 개시 및 종점 (시작) 온도, 피크 온도, 및 융해열에 대해 평가된다. DSC 써모그램의 피크 특징적인 값은 대개 본 결정성 구조를 다른 것과 구별하는 특징적인 피크로서 사용된다.

당업자는 동일한 화합물의 주어진 결정성 형태에 대한 DSC 써모그램의 측정값은 오차 범위 내에서 달라질 수 있다는 것을 이해한다. 단일 피크 특징적인 값 (℃로 표시)의 값은 적절한 오차 범위를 허용한다. 전형적으로, 오차 범위는 "±"로 표시된다. 예를 들어, 약 "53.09±2.0"인 단일 피크 특징적인 값은 약 53.09+2, 즉, 약 55.09, 내지 약 53.09-2, 즉, 약 51.09의 범위를 나타낸다. 샘플 제조 기술, 장치에 적용된 보정 기술, 인간 작동상의 차이 등에 의존하여, 단일 피크 특징적인 값에 대해 적절한 오차 범위는 ±2.5; ±2.0; ±1.5; ±1.0; ±0.5; 또는 그 미만일 수 있다는 것을 당업자는 이해한다.

DSC 써모그램 분석을 위해 사용된 방법 및 장비에 관한 추가의 상세한 설명은 실시예 섹션에서 기술된다.

히드로브로마이드 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 히드로브로마이드 염 ("화합물 1 HBr")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 HBr의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 HBr (형태 A)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 A)은 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 7.6, 15.2, 16.3, 19.8 및 22.9 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 A)은 오차 범위 ±0.2로 약 7.6, 15.2, 16.3, 19.8 및 22.9 2-쎄타(°)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 15.5, 19.2, 20.6, 26.1, 및 31.3 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 A)은 하기 표 1에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태는 XRPD 패턴에서 15.2±0.2 내지 16.3±0.2 2-쎄타(°) 범위에서 형태 A가 단 3개의 피크를 나타내는 화합물 1 HBr (형태 A)을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 A)은 도 2와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 A)은 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 243.1℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열(sharp endotherm))을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 A)은 도 3과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 A)은 도 3과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 230℃ 온도 범위에서 약 0.0 내지 1.9%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 A)은 도 4와 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 A)은 80% 상대 습도에서 약 1.1중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 HBr (형태 B)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 B)은 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.6, 16.3, 17.7, 21.4 및 23.5 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 B)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 14.4, 18.7, 24.8, 27.3 및 28.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 B)은 하기 표 2에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 B)은 도 5와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 B)은 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 121℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 B)은 도 6과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 B)은 도 6과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 B)의 TGA 써모그램은 25 내지 120℃ 온도 범위에서 약 0.0 내지 3.4%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 B)은 도 7과 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 B)은 80% 상대 습도에서 약 0.2중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 B)은 하기와 실질적으로 유사한 단위 셀 파라미터(unit cell parameter)에 의해 정의된다: a = 9.3(4) Å; b = 10.8 (4) Å; c = 25.2 (11) Å; α = 90°; β = 90°; γ = 90°; 공간군(space group) P2₁2₁2₁; 분자/비대칭 단위 1(molecular asymmetric unit 1), 여기서, 결정성 형태는 약 120 K에서의 것이다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 HBr (형태 C)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 C)은 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 6.9, 13.8, 20.8, 21.6 및 27.7 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 C)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 8.8, 25.6, 27.5, 36.2 및 37.3 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 C)은 하기 표 3에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 C)은 도 8과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 C)은 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 141℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 C)은 도 9와 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 C)은 도 9와 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 C)의 TGA 써모그램은 25 내지 170℃ 온도 범위에서 약 0.0 내지 4.1%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 C)은 도 10과 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 C)은 80% 상대 습도에서 약 0.25중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 HBr (형태 D)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 D)은 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 14.7, 15.2, 15.6, 16.4, 및 23.1 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 D)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 18.2, 19.9, 21.3, 22.2, 및 23.4 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 D)은 하기 표 4에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 D)은 도 11과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 D)은 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 248℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 D)은 도 12와 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 D)은 도 12와 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 D)의 TGA 써모그램은 25 내지 150℃ 온도 범위에서 약 0.0 내지 1.7%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 HBr (형태 E)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 E)은 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 7.6, 15.2, 16.3, 22.9 및 23.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 E)은 오차 범위 ±0.2로 약 7.6, 15.2, 16.3, 22.9 및 23.2 2-쎄타(°)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 E)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 9.6, 17.4, 22.4, 23.6 및 31.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 E)은 하기 표 5에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태는 XRPD 패턴에서 15.2±0.2 내지 16.3±0.2 2-쎄타(°) 범위에서 형태 E가 단 2개의 피크를 나타내는 화합물 1 HBr (형태 E)을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 E)은 도 13과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 E)은 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 245℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 E)은 도 14와 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 E)은 도 14와 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 E)의 TGA 써모그램은 28 내지 150℃ 온도 범위에서 약 0.0 내지 0.5%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 E)은 하기와 실질적으로 유사한 단위 셀 파라미터에 의해 정의된다: a = 7.5(10) Å; b = 15.0(2) Å; c = 23.0(2) Å; α = 90°; β = 90°; γ = 90°; 공간군 P2₁2₁2₁; 분자/비대칭 단위 1, 여기서, 결정성 형태는 약 120 K에서의 것이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 HBr (형태 E)은 하기와 실질적으로 유사한 단위 셀 파라미터에 의해 정의된다: a = 23.3(5) Å; b = 15.0(3) Å; c = 7.5(10) Å; α = 90°; β = 90°; γ = 90°; 공간군 P2₁2₁2₁; 분자/비대칭 단위 1, 여기서, 결정성 형태는 약 298 K에서의 것이다.

시트레이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 시트레이트 염 ("화합물 1 시트레이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 시트레이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 시트레이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 5.7, 11.9, 17.1, 20.1, 및 20.3 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크) 를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.2로 약 5.7, 11.9, 17.1, 20.1, 및 20.3 2-쎄타(°)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 12.7, 13.0, 13.6, 15.3, 및 16.8 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 A)는 하기 표 6에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 A)는 약 5.7±0.2; 12.5±0.2 및 13.0±0.2; 또는 5.7±0.2, 12.5±0.2 및 20.1±0.2; 또는 5.7±0.2; 12.5±0.2 및 20.3±0.2; 또는 5.7±0.2; 12.7±0.2 및 13.0±0.2; 또는 5.7±0.2; 12.7±0.2 및 20.3±0.2; 또는 5.7±0.2, 13.0±0.2 및 20.3±0.2; 또는 5.7±0.2, 16.8±0.2 및 20.1±0.2; 또는 5.7±0.2; 20.1±0.2 및 20.3±0.2; 또는 12.5±0.2, 13.0±0.2 및 20.3±0.2; 또는 12.7±0.2, 13.0±0.2 및 20.3±0.2; 또는 16.8±0.2, 20.1±0.2 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 A)는 도 15와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 89.0℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 A)는 약 89.0±2.0℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 139.5℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 A)는 약 139.5±2.0℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 A)는 도 16과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 A)는 도 16과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 65℃ 온도 범위에서 0.0 내지 2.6%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 A)는 도 17과 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 3.6중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 A)는 하기와 실질적으로 유사한 단위 셀 파라미터에 의해 정의된다: a = 8.9(10) Å; b = 12.2(10) Å; c = 16.5(10) Å; α = 73.7(10)°; β = 76.6(10)°; γ = 83.2(10)°; 공간군 P1; 분자/비대칭 단위 2, 여기서, 결정성 형태는 약 120.00 K에서의 것이다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 시트레이트 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 5.5, 5.7, 10.9, 16.3 및 20.5 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 B)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.4, 11.8, 14.6, 17.2 및 21.1 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 B)는 하기 표 7에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 B)는 도 18과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 77.7℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 121.5℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 136.6℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 B)는 도 19와 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 B)는 도 19와 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 B)의 TGA 써모그램은 25 내지 120℃ 온도 범위에서 약 0.0 내지 4.5%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 B)는 도 20과 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 B)는 80% 상대 습도에서 약 2.8중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 시트레이트 (형태 C)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 C)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 15.4, 18.7, 19.7, 20.6 및 27.1 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 C)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 13.5, 15.5, 16.2, 17.0 및 22.1 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 C)는 하기 표 8에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 시트레이트 (형태 C)는 도 21과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

메실레이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 메실레이트 염 ("화합물 1 메실레이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 메실레이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 메실레이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.6, 7.1, 14.2, 19.1 및 25.9 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 7.7, 12.7, 17.8, 19.4, 및 21.4 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 A)는 하기 표 9에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 A)는 도 22와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 170.9℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 209.7℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 A)는 도 23과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 A)는 도 23과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 150℃ 온도 범위에서 0.0 내지 0.5%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 A)는 도 24와 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 3.4중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 메실레이트 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 7.1, 14.3, 15.9, 21.4, 및 22.6에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 B)는 하기 표 10a에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

[표 10a]

일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 B)는 도 25a와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 메실레이트 (형태 C)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 C)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 7.5, 15.0, 19.4, 22.5, 및 30.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 C)는 하기 표 10b에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

[표 10b]

일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 C)는 도 25b와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 메실레이트 (형태 D)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 D)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 7.4, 15.0, 및 22.6 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 D)는 하기 표 11에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 메실레이트 (형태 D)는 도 26과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

포스페이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 포스페이트 염 ("화합물 1 포스페이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 포스페이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 포스페이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 포스페이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.3, 3.6, 5.4, 9.9, 및 13.1 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 포스페이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 16.1, 17.9, 20.9, 23.7, 및 26.4 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 포스페이트 (형태 A)는 하기 표 12에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 포스페이트 (형태 A)는 도 27과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 포스페이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 217.6℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 포스페이트 (형태 A)는 도 28과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 포스페이트 (형태 A)는 도 28과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 포스페이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 204℃ 온도 범위에서 0.0 내지 1.7%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 포스페이트 (형태 A)는 도 29와 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 포스페이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 2.1중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

타르트레이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 타르트레이트 염 ("화합물 1 타르트레이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 D(-)-화합물 1의 타르트레이트 염 ("화합물 1 D(-)-타르트레이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 L(+)-타르트레이트 염 ("화합물 1 L(+)-타르트레이트")을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 타르트레이트의 결정성 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 D(-)-타르트레이트의 결정성 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 L(+)-타르트레이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.6, 4.7, 13.9, 18.6, 및 22.8 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 14.6, 17.8 및 18.1 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A)는 하기 표 13에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A)는 도 30과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 207.6℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A)는 도 31과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A)는 도 31과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 189℃ 온도 범위에서 0.0 내지 1.2%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A)는 도 32와 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 1.6중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.6, 4.6, 12.4, 13.9, 및 22.7 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 14.8, 18.3 및 18.5 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B)는 하기 표 14에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B)는 도 33과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 207.3℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B)는 도 34와 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B)는 도 34와 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B)의 TGA 써모그램은 25 내지 180℃ 온도 범위에서 0.0 내지 0.6%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B)는 도 35와 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B)는 80% 상대 습도에서 약 1.7중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

푸마레이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 푸마레이트 염 ("화합물 1 푸마레이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 푸마레이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 푸마레이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.5 및 16.0 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 A)는 하기 표 15에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 A)는 도 36과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 87.0℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 A)는 도 37과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 A)는 도 37과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 75℃ 온도 범위에서 0.0 내지 0.9%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 푸마레이트 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.6, 11.0, 16.2, 및 17.5 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 B)는 하기 표 16에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 B)는 도 38과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 89.9℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 B)는 도 39와 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 B)는 도 39와 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 B)의 TGA 써모그램은 25 내지 150℃ 온도 범위에서 0.0 내지 1.85%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 B)는 도 40과 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 B)는 80% 상대 습도에서 약 7.2중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 푸마레이트 (형태 C)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 C)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 14.5, 15.4, 16.7, 17.6, 및 28.8 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 C)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 8.4, 19.7, 20.5, 22.9, 및 38.1 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 C)는 하기 표 17에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 C)는 도 41과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 푸마레이트 (형태 D)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 D)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 5.2, 12.2, 15.2, 15.5, 및 19.9 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 D)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 10.4, 13.6, 14.2, 21.2, 및 22.3 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 D)는 하기 표 18에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 (형태 D)는 도 42와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

토실레이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 토실레이트 염 ("화합물 1 토실레이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 토실레이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 토실레이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.4, 9.8, 10.3, 12.5, 및 15.3 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 17.4, 17.9, 19.6, 23.2 및 26.0 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 A)는 하기 표 19에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 A)는 도 43과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 186.2℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 A)는 도 44와 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 A)는 도 44와 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 175℃ 온도 범위에서 0.0 내지 0.9%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 A)는 도 45와 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 1.5중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 토실레이트 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 10.0, 15.2, 15.5, 17.2, 및 19.4 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 B)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 10.3, 16.7, 19.1, 20.1 및 20.8 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 B)는 하기 표 20에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 B)는 도 46과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 토실레이트 (형태 C)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 C)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 7.4, 10.2, 12.5, 18.3, 및 19.7 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 C)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 9.8, 14.7, 16.6, 17.8, 및 23.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 C)는 하기 표 21에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 C)는 도 47과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

글루쿠로네이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 글루쿠로네이트 염 ("화합물 1 글루쿠로네이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 D-글루쿠로네이트 염 ("화합물 1 D-글루쿠로네이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 L-글루쿠로네이트 염 ("화합물 1 L-글루쿠로네이트")을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 글루쿠로네이트의 결정성 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 D-글루쿠로네이트의 결정성 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 L-글루쿠로네이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 D-글루쿠로네이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 D-글루쿠로네이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 4.3, 12.9, 16.8, 20.2 및 20.9 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 D-글루쿠로네이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.3, 14.7, 17.3, 21.6, 및 24.8 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 D-글루쿠로네이트 (형태 A)는 하기 표 22에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 D-글루쿠로네이트 (형태 A)는 도 48과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 D-글루쿠로네이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 116.2℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 D-글루쿠로네이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 139.3℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 D-글루쿠로네이트 (형태 A)는 도 49와 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 D-글루쿠로네이트 (형태 A)는 도 49와 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 D-글루쿠로네이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 120℃ 온도 범위에서 0.0 내지 3.0%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 D-글루쿠로네이트 (형태 A)는 도 50과 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 D-글루쿠로네이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 1.4중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 D-글루쿠로네이트 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 D-글루쿠로네이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 14.7, 16.7, 17.0, 20.0 및 20.4 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 D-글루쿠로네이트 (형태 B)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 8.5, 15.0, 19.5, 22.5 및 24.3 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 D-글루쿠로네이트 (형태 B)는 하기 표 23에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 D-글루쿠로네이트 (형태 B)는 도 51과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

에탄술포네이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 에탄술포네이트 염 ("화합물 1 에탄술포네이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 에탄술포네이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.4, 3.7, 7.6, 15.3, 및 23.0 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 23.3 및 30.8 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)는 하기 표 24에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)는 도 52와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 177.9℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 207.0℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)는 도 53과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)는 도 53과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 180℃ 온도 범위에서 0.0 내지 2.9%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)는 도 54와 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 1.4중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

술페이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 술페이트 염 ("화합물 1 술페이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 술페이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 술페이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 술페이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.6, 5.2, 7.8, 8.1, 및 15.1 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 술페이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 14.7, 17.4, 18.2, 18.4, 및 19.7 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 술페이트 (형태 A)는 하기 표 25에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 술페이트 (형태 A)는 도 55와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 술페이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 167.1℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 술페이트 (형태 A)는 도 56과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 술페이트 (형태 A)는 도 56과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 술페이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 120℃ 온도 범위에서 0.0 내지 1.0%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 술페이트 (형태 A)는 도 57과 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 술페이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 6.2중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

아스코르베이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 아스코르베이트 염 ("화합물 1 아스코르베이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 아스코르베이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.6, 5.6, 16.6, 19.6, 및 19.8 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 11.5, 11.9, 21.6, 24.1, 및 24.5 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)는 하기 표 26에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)는 도 58과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 46.3℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 124.3℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)는 도 59와 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)는 도 59와 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 120℃ 온도 범위에서 0.0 내지 5.6%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)는 도 60과 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 5.7중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 아스코르베이트 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 아스코르베이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 5.5, 16.6, 19.7, 20.1, 및 28.3 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 아스코르베이트 (형태 B)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 14.7 및 23.6 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 아스코르베이트 (형태 B)는 하기 표 27에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 아스코르베이트 (형태 B)는 도 61과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

나파디실레이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 나파디실레이트 염 ("화합물 1 나파디실레이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 나파디실레이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 나파디실레이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 나파디실레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.3, 9.4, 14.2, 16.4, 및 17.8 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 나파디실레이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 9.7, 17.3, 20.3, 24.4, 및 26.1 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 나파디실레이트 (형태 A)는 하기 표 28에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 나파디실레이트 (형태 A)는 도 62와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 나파디실레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 41.7℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 나파디실레이트 (형태 A)는 도 63과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 나파디실레이트 (형태 A)는 도 63과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 나파디실레이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 120℃ 온도 범위에서 0.0 내지 0.7%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 나파디실레이트 (형태 A)는 도 64와 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 나파디실레이트는 80% 상대 습도에서 약 3.1중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 나파디실레이트 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 나파디실레이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 6.0, 14.2, 18.1, 19.0, 및 20.3 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 나파디실레이트 (형태 B)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 12.0, 16.9, 18.4, 19.4, 및 24.1 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 나파디실레이트 (형태 B)는 하기 표 29에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 나파디실레이트 (형태 B)는 도 65와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

말로네이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 말로네이트 염 ("화합물 1 말로네이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 말로네이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 말로네이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 말로네이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 15.1, 18.0, 18.8, 23.4, 및 23.8 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 말로네이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.6, 13.8, 15.6, 21.4, 및 27.6 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 말로네이트 (형태 A)는 하기 표 30에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 말로네이트 (형태 A)는 도 66과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 말로네이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 36.9℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 말로네이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 124.6℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 말로네이트 (형태 A)는 도 67과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 말로네이트 (형태 A)는 도 67와 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 말로네이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 120℃ 온도 범위에서 0.0 내지 1.9%의 중량 감소를 나타낸다.

베실레이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 베실레이트 염 ("화합물 1 베실레이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 베실레이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 베실레이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 베실레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 14.7, 15.8, 22.1, 23.2, 및 26.6 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 베실레이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.7, 16.2, 17.8, 19.5, 및 30.4 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 베실레이트 (형태 A)는 하기 표 31에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 베실레이트 (형태 A)는 도 68과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 베실레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 194.2℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 베실레이트 (형태 A)는 도 69와 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 베실레이트 (형태 A)는 도 69와 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 베실레이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 120℃ 온도 범위에서 0.0 내지 3.3%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 베실레이트 (형태 A)는 도 70과 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 베실레이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 4.0중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 베실레이트 (형태 B)를 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 베실레이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 7.3, 14.7, 22.1, 23.2, 및 29.6 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 베실레이트 (형태 B)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 7.9, 16.2, 16.4, 17.2, 및 30.4 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 베실레이트 (형태 B)는 하기 표 32에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 베실레이트 (형태 B)는 도 71과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

이세티오네이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 이세티오네이트 염 ("화합물 1 이세티오네이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 이세티오네이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)를 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 5.6, 16.7, 16.9, 18, 및 20.9 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.7, 15.7, 16.2, 20.7, 및 25.1 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)는 하기 표 33에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)는 도 72와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 153.3℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)는 도 73과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)는 도 73과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 120℃ 온도 범위에서 0.0 내지 0.0%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)는 도 74와 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 4.9중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 이세티오네이트 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이세티오네이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 14.5, 15.8, 17.9, 18.1, 및 18.6 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 이세티오네이트 (형태 B)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 11.4, 13.1, 14.2, 15.0, 및 17.0 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 이세티오네이트 (형태 B)는 하기 표 34에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 이세티오네이트 (형태 B)는 도 75와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

겐티세이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 겐티세이트 염 ("화합물 1 겐티세이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 겐티세이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 겐티세이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 겐티세이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.4, 3.6, 7.0, 14.6, 및 21.4 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 겐티세이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 16.0, 18.0, 18.5, 19.5, 및 21.1 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 겐티세이트 (형태 A)는 하기 표 35에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 겐티세이트 (형태 A)는 도 76과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 겐티세이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 117.7℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 겐티세이트 (형태 A)는 도 77과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 겐티세이트 (형태 A)는 도 77과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 겐티세이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 200℃ 온도 범위에서 0.0 내지 9.0%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 겐티세이트 (형태 A)는 도 78과 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 겐티세이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 3.1중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 겐티세이트 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 겐티세이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 5.5, 10.9, 16.4, 21.9, 및 22.8 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 겐티세이트 (형태 B)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 9.2, 13.0, 17.2, 18.7, 및 27.8 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 겐티세이트 (형태 B)는 하기 표 36에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 겐티세이트 (형태 B)는 도 79와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 겐티세이트 (형태 C)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 겐티세이트 (형태 C)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 5.3, 15.2, 15.9, 21.4, 및 26.6 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 겐티세이트 (형태 C)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 7.6, 10.6, 13.8, 16.9, 및 19.8 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 겐티세이트 (형태 C)는 하기 표 37에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 겐티세이트 (형태 C)는 도 80과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

1-히드록시-2-나프토에이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 1-히드록시-2-나프토에이트 염 ("화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.2, 6.2, 13.8, 21.2, 및 21.6 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 13.4, 16.2, 19.9, 20.2, 및 24.7 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)는 하기 표 38에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)는 도 81과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 57.7℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 79.1℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 116.1℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 164.7℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 A)는 도 82와 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)는 도 82와 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 120℃ 온도 범위에서 0.0 내지 3.6%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)는 도 83과 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 4.6중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 8.0, 8.6, 13.5, 13.8, 및 20.6 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 B)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 14.4, 15.2, 16.1, 21.4, 및 23.8 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 B)는 하기 표 39에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 B)는 도 84와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 C)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 C)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 8.5, 13.7, 14.2, 17.3, 및 21.4 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 C)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 7.7, 15.4, 20.2, 20.6, 및 21.1 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 C)는 하기 표 40에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 C)는 도 85와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 D)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 D)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 10.4, 12.9, 13.5, 20.4, 및 20.9 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 D)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 6.3, 9.1, 11.2, 13.2, 및 19.9 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 D)는 하기 표 41에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 D)는 도 86과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

시클라메이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 시클라메이트 염 ("화합물 1 시클라메이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 시클라메이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 시클라메이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시클라메이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 6.6, 7.2, 18.5, 19.5, 및 21.6 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시클라메이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 14.3, 14.8, 17.2, 17.6, 및 18.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 시클라메이트 (형태 A)는 하기 표 42에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 시클라메이트 (형태 A)는 도 87과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 시클라메이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 60.1℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시클라메이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 168.5℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시클라메이트 (형태 A)는 도 88과와 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 시클라메이트 (형태 A)는 도 88과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시클라메이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 180℃ 온도 범위에서 0.0 내지 5.1%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 시클라메이트 (형태 A)는 도 89와 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 시클라메이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 7.3중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

에탄-1,2-디술포네이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 에탄-1, 2-디술포네이트 염 ("화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 16.2, 16.5, 17.5, 20.7, 및 21.3 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.7, 5.5, 13.8, 14.7, 및 26.0 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 A)는 하기 표 43에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 A)는 도 90과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 59.0℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 154.8℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄-1, 2-디술포네이트 (형태 A)는 도 91과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 A)는 도 91과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 120℃ 온도 범위에서 0.0 내지 0.7%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 A)는 도 92와 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 12.9%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 5.5, 16.4, 17.4, 17.6, 및 20.7 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 B)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 10.9, 13.7, 14.6, 21.2, 및 22.1 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 B)는 하기 표 44에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 B)는 도 93과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

디클로로아세테이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 디클로로아세테이트 염 ("화합물 1 디클로로아세테이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 디클로로아세테이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.4, 3.6, 16.2, 17.1 및 19.5 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 8.1, 11.4, 12.8, 16.7 및 20.0 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A)는 하기 표 45에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A)는 도 94와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 117.7℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A)는 도 95와 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A)는 도 95와 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 150℃ 온도 범위에서 0.0 내지 3.7%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A)는 도 96과 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 1.8중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

말레이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 말레이트 염 ("화합물 1 말레이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 D-말레이트 염 ("화합물 1 D-말레이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 L-말레이트 염 ("화합물 1 L-말레이트")을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 말레이트의 결정성 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 D-말레이트의 결정성 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 L-말레이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 L-말레이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.2, 12.5, 14.4, 15.7, 및 18.4 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.6, 6.1, 13.2, 18.9, 및 21.1 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 A)는 하기 표 46에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 A)는 도 97과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 120.9℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 142.3℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 A)는 도 98과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 A)는 도 98과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 105℃ 온도 범위에서 0.0 내지 0.7%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 A)는 도 99와 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 2.0중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 L-말레이트 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 5.6, 13.4, 17.3, 20.8 및 23.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 B)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.7, 11.2, 14.4, 14.9 및 17.8 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 B)는 하기 표 47에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 B)는 도 100과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 108.7℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 143.3℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 B)는 도 101과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 B)는 도 101과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 B)의 TGA 써모그램은 25 내지 120℃ 온도 범위에서 0.0 내지 1.2%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 B)는 도 102와 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 L-말레이트 (형태 B)는 80% 상대 습도에서 약 3.5중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

히드로클로라이드 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 히드로클로라이드 염 ("화합물 1 히드로클로라이드")을 제공한다 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 히드로클로라이드의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.6, 5.2, 14.2, 17.4 및 17.7 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 12.8, 13.4, 14.9, 18.9 및 20.4 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A)는 하기 표 48에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A)는 도 103과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 225.0℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 232.7℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A)는 도 104와 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A)는 도 104와 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 150℃ 온도 범위에서 0.0 내지 1.2%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A)는 도 105와 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 3.6중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.3, 7.8, 15.4, 16.6 및 23.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 15.0, 18.8, 20.4, 23.5, 및 26.5 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B)는 하기 표 49에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B)는 도 106과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 87.1℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 207.3℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B)는 도 107과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B)는 도 107과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B)의 TGA 써모그램은 25 내지 120℃ 온도 범위에서 0.0 내지 0.7%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B)는 도 108과 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B)는 80% 상대 습도에서 약 2.9중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 14.6, 16.5, 18.0, 21.5, 및 21.9 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.6, 18.8, 19.9, 22.1, 및 23.7 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C)는 하기 표 50에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C)는 도 109와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 132.9℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C)는 도 110과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C)는 도 110과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C)의 TGA 써모그램은 25 내지 120℃ 온도 범위에서 0.0 내지 3.8%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C)는 도 111과 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C)는 80% 상대 습도에서 약 0.7중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

납실레이트 염

[254] 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 납실레이트 염 ("화합물 1 납실레이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 납실레이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 납실레이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 납실레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 3.4, 9.5, 16.6, 17.0, 및 17.5 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 납실레이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 8.3, 8.7, 19.8, 25.0, 및 25.5 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 납실레이트 (형태 A)는 하기 표 51에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 납실레이트 (형태 A)는 도 112와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 납실레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 100.1℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 납실레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 202.3℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 납실레이트는 도 113과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 납실레이트 (형태 A)는 도 113과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 납실레이트의 TGA 써모그램은 25 내지 180℃ 온도 범위에서 0.0 내지 1.7%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 납실레이트 (형태 A)는 도 114와과 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 납실레이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 3.9중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 납실레이트 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 납실레이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 9.1, 15.6, 16.1, 18.2, 및 19.7 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 납실레이트 (형태 B)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 8.6, 12.9, 17.1, 25.8, 및 26.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 납실레이트 (형태 B)는 하기 표 52에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 납실레이트 (형태 B)는 도 115와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

옥살레이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 옥살레이트 염 ("화합물 1 옥살레이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 옥살레이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 옥살레이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 옥살레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 6.1, 18.2, 19.1, 19.8, 및 24.3 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 옥살레이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 12.1, 13.9, 21.1, 21.7, 및 24.7 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 옥살레이트 (형태 A)는 하기 표 53에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 옥살레이트 (형태 A)는 도 116과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 옥살레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 163.8℃에서 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 토실레이트 (형태 A)는 도 44와 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 옥살레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 198.6℃에서 흡열 (예를 들어, 급격한 흡열)을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 옥살레이트는 도 117과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 옥살레이트 (형태 A)는 도 117과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 옥살레이트의 TGA 써모그램은 25 내지 150℃ 온도 범위에서 0.0 내지 0.4%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 옥살레이트 (형태 A)는 도 118과 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 옥살레이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 1.4중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 옥살레이트 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 옥살레이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 6.0, 6.3, 18.2, 18.8, 및 20.0 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 옥살레이트 (형태 B)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 12.1, 12.5, 17.8, 20.7, 및 23.5 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 옥살레이트 (형태 B)는 하기 표 54에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 옥살레이트 (형태 B)는 도 119와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

P-아미노살리실레이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 p-아미노살리실레이트 염 ("화합물 1 P-아미노살리실레이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 P-아미노살리실레이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 5.4, 13.8, 15.7, 20.7, 및 21.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 12.5, 13.5, 15.3, 19.2, 및 27.6 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)는 하기 표 55에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)는 도 120과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 97.1℃ 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±2.5; 약 ±2.0; 약 ±1.5; 약 ±1.0; 약 ±0.5; 또는 그 미만 (특히, 약 ±2.0)으로 약 146.8℃ 흡열을 포함하는 DSC 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)는 도 121과 실질적으로 유사한 DSC 써모그램을 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)는 도 121과 실질적으로 유사한 TGA 써모그램을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)의 TGA 써모그램은 25 내지 120℃ 온도 범위에서 0.0 내지 4.0%의 중량 감소를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)는 도 122와 실질적으로 유사한 DVS 등온 플롯을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)는 80% 상대 습도에서 약 4.0중량%의 중량측정 수분 흡착을 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 B)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 B)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 12.3, 15.2, 17.3, 19.9, 및 22.9 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 B)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 6.3, 12.5, 14.8, 16.4, 및 20.7 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 B)는 하기 표 56에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 B)는 도 123과 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

말레에이트 염

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 말레에이트 염 ("화합물 1 말레에이트")을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 말레에이트의 결정성 형태를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 말레에이트 (형태 A)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 말레에이트 (형태 A)는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 6.4, 9.5, 11.2, 13.1, 15.0, 및 17.6 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크 (특히, 3개 이상의 피크)를 포함하는 XRPD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 말레에이트 (형태 A)의 XRPD는 오차 범위 약 ±0.5; 약 ±0.4; 약 ±0.3; 약 ±0.2; 약 ±0.1; 약 ±0.05; 또는 그 미만 (특히, 약 ±0.2)으로 약 11.2, 12.6, 14.0, 16.7, 및 19.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 말레에이트 (형태 A)는 하기 표 57에 제시된 피크를 포함하는 XRPD를 나타낸다:

일부 실시양태에서, 화합물 1 말레에이트 (형태 A)는 도 124와 실질적으로 유사한 XRPD를 나타낸다.

화합물 1의 염 제조 방법

예를 들어, 적합한 용매 중에서 화합물 1 유리 염기 및 산 (예컨대, 염산)을 혼합하여 적합한 용매 중 현탁액으로서 화합물 1 염을 수득함으로써 화합물 1의 염 (및 그의 결정성 형태)을 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 염은 저속 증발, 저속 냉각 또는 화합물 1 유리 염기 및 산의 혼합물로 반용매 첨가에 의해 제조될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 염의 결정성 형태를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염을 화합물 1의 염의 결정성 형태의 현탁액을 제조하는 데 충분한 시간 적합한 용매 중에 현탁된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 염을 적합한 용매 중에 용해시켜 용액을 제공하고, 화합물 1의 염의 결정성 형태는 용액으로부터 침전시킨다. 일부 추가 실시양태에서, 화합물 1의 염 및 적합한 용매의 혼합물을 가열함으로써 화합물 1의 염을 용해시킨다. 일부 추가 실시양태에서, 화합물 1의 염의 결정성 형태는 용액을 냉각시킴으로써 냉각으로부터 침전시킨다. 다른 추가 실시양태에서, 화합물 1의 염의 결정성 형태는 반용매 (즉, 화합물 1의 염의 결정성 형태의 가용성을 감소시키는 용매) 용매를 첨가함으로써 용액으로부터 침전시킨다. 추가의 다른 추가 실시양태에서, 화합물 1의 염의 결정성 형태는 용액으로부터 적합한 용매의 일부를 증발시켜 용액으로부터 침전시킨다. 특정 추가 실시양태에서, 적합한 용매 물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 염을 가열하여 용융물을 제공하고, 용융물을 냉각시켜 화합물 1의 염의 결정성 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염을 일정 압력으로, 화합물 1의 염의 결정성 형태를 제공하는 충분한 시간(예를 들어, 5분 동안 5 mPa) 동안 압착시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염을 (예를 들어, 막자사발과 막자 또는 밀)을 이용하여 분쇄하여 화합물 1의 염의 결정성 형태를 제공한다. 일부 추가 실시양태에서, 화합물 1의 염을 적합한 용매의 존재하에서 분쇄하여 화합물 1의 염의 결정성 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염을, 화합물 1의 염의 결정성 형태를 제공하는 데 충분한 시간 동안 상대 습도 및 온도 (예를 들어, 45℃에서 75% 상대 습도)에 가한다.

일부 실시양태에서, 적합한 용매는 비-양성자성 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-양성자성 용매는 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 1,3-디메틸-3,4,5,6- 테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), N-메틸피롤리디논 (NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤 (MEK), 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트, 술포란, N,N- 디메틸프로피온아미드, 테트라메틸우레아, 니트로메탄, 니트로벤젠, 또는 헥사메틸포스포르아미드, 디에톡시메탄, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 디에틸 에테르, 테트라히드로피란, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아니솔, t-부틸 메틸 에테르로부터 선택되는 적어도 하나의 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-양성자성 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 비-양성자성 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 비-양성자성 용매는 아세토니트릴이다.

일부 실시양태에서, 적합한 용매는 양성자성 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 양성자성 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸 알콜, t-부틸 알콜, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-, 2-, 또는 3- 펜타놀, 네오- 펜틸 알콜, t-펜틸 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 시클로헥사놀, 벤질 알콜, 페놀, 및 글리세롤로부터 선택되는 적어도 하나의 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 양성자성 용매는 2-프로판올 및 물의 혼합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 적합한 용매는 단일 용매이다. 일부 실시양태에서, 용매는 용매의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 적합한 용매는 양성자성 용매 ?? 비-양성자성 용매의 혼합물이다.

특정 실시양태에서, 화합물 1 염 (또는 염의 결정성 형태) 제조 후, 그를 단리시킨다. 염 (또는 염의 결정성 형태)의 단리는 예컨대, 여과, 경사분리, 원심분리 또는 다른 적합한 분리 기술과 같은 방법을 사용하여 달성될 수 있다.

특정 실시양태에서, 단리된 염 (또는 염의 결정성 형태)을 임의적으로 액체, 예컨대, 반용매, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 아세톤, 테트라히드로푸란, 또는 그의 조합으로 세척한다.

특정 실시양태에서, 상기의 본 실시양태에 의해 제조된 화합물 1의 염은 실질적으로 순수한 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염 (예를 들어, 화합물 1 히드로클로라이드)의 화학적 순도는 적어도 약 99.9%, 약 99.8%, 약 99.7%, 약 99.6%, 약 99.5%, 약 99.4%, 약 99.3%, 약 99.2%, 약 99.1%, 약 99.0%, 약 98%, 약 97%, 약 96%, 또는 약 95%의 화합물 1의 염을 포함할 수 있다. 화학적 순도는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, 적합한 용매 및 칼럼을 이용하여 210 nm의 파장을 검출하는 HPLC 크로마토그래피)을 사용하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 실질적 순도는 중량% 기준으로 측정된다. 일부 실시양태에서, 실질적 순도는 곡선하면적 기준으로 측정된다.

일부 실시양태에서, 상기의 본 실시양태에 의해 제조된 화합물 1의 염은 실질적으로 결정성이다. 특정 실시양태에서, 상기의 본 실시양태에 의해 제조된 화합물 1의 결정성 염은 실질적으로 순수한 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정성 염 (예를 들어, 화합물 1 히드로클로라이드)의 다형체 순도는 적어도 약 99.9%, 약 99.8%, 약 99.7%, 약 99.6%, 약 99.5%, 약 99.4%, 약 99.3%, 약 99.2%, 약 99.1%, 약 99.0%, 약 98%, 약 97%, 약 96%, 약 95%, 약 94%, 약 93%, 약 92%, 약 91%, 약 90%, 약 85%, 약 80%, 약 75%, 약 70%, 약 65%, 약 60%, 약 55% 또는 약 50%의 단일 결정성 형태 (예를 들어, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A))를 포함할 수 있다. 다형체 순도는 당업자에게 공지된 방법 (그 중에서도 문헌 [Shah, B., et al., Analytical techniques for quantification of amorphous/crystalline phases in pharmaceutical solids, J. Pharm. Sci. 2006, 95(8), pages 1641-1665] (상기 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 바와 같은 X선 분말 결정학법)을 사용하여 측정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 상기의 본 실시양태에 의해 제조된 화합물 1의 염은 화합물 1 유리 염기 출발 물질의 에피머 순도와 비교하여 하나 이상의 위치에서 에피머적으로 농축된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 적어도 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1, 약 11:1, 약 12:1, 약 13:1, 약 14:1, 약 15:1, 또는 약 20:1의 17-β:17α 에피머 화합물 1을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 적어도 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1, 약 11:1, 약 12:1, 약 13:1, 약 14:1, 약 15:1, 또는 약 20:1의 3α-히드록시:3β-히드록시 화합물 1을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같이 화합물 1의 염의 에피머 순도는 화합물 1 유리 염기 출발 물질의 에피머 순도와 실질적으로 동일하다.

제약 조성물

한 측면에서, 본 개시내용은 화합물 1의 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 화합물 1 히드로브로마이드, 화합물 1 시트레이트, 화합물 1 L-말레이트, 화합물 1 메실레이트, 화합물 1 포스페이트, 화합물 1 L(+)-타르트레이트, 화합물 1 히드로클로라이드, 화합물 1 토실레이트, 화합물 1 글루쿠로네이트, 또는 화합물 1 에탄술포네이트이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 화합물 1 히드로브로마이드 (형태 A)이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 화합물 1 히드로브로마이드 (형태 B)이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 화합물 1 히드로브로마이드 (형태 C)이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 화합물 1 히드로브로마이드 (형태 D)이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 화합물 1 히드로브로마이드 (형태 E)이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 화합물 1 시트레이트 (형태 A)이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 화합물 1 시트레이트 (형태 B)이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 화합물 1 시트레이트 (형태 C)이다.

조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 직장으로, 국부로 및 국소적으로 투여하는 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 액체, 반액체 또는 고체 형태일 수 있고, 각 투여 경로에 적합한 방식으로 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제제화될 수 있다.

경구적으로 투여되는 투여 형태는 예를 들어, 고체 투여 형태 (예컨대, 정제(tablet), 캡슐제, 환제, 과립제 등) 및 액체 투여 형태 (예컨대, 경구용 액제, 경구용 현탁제, 시럽제 등)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 화합물 1의 염 또는 그의 용매화물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.

사용 방법

한 측면에서, 본 발명은 질환 또는 병태 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 병태 치료를 필요로 하는 대상체에 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 우울증이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 치료 저항성 우울증이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 산후 우울증이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 양극성 장애이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 간질이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 불안증이다.

실시예

본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 추가로 예시된다. 그러나, 상기 기술된 실시양태와 같이 본 실시예는 예시적인 것이며, 이는 어느 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 함에 주의한다.

"EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미한다. "(m)DSC"는 (모듈레이티드) 시차 주사 열량측정법을 의미한다. "ACN"은 아세토니트릴을 의미한다. "AR"은 분석적으로 순수한다는 것을 의미한다. "DCM"은 디클로로메탄을 의미한다. "DMF"는 디메틸 포름아미드를 의미한다. "DMSO"는 디메틸술폭시드를 의미한다. "DI"는 증류된 것을 의미한다. "DSC"는 시차 주사 열량측정법을 의미한다. "DVS"는 동적 증기 흡착을 의미한다. "e.q."는 당량을 의미한다. "EtOH"는 에틸 알콜을 의미한다. "FaSSIF"는 공복 상태 모의 장액을 의미한다. "FeSSIF"는 섭취 상태 모의 장액을 의미한다. "1H-NMR"은 양성자 핵자기 공명을 의미한다. "IPA"는 이소프로판올을 의미한다. "IPAC"는 이소프로필 아세테이트를 의미한다. "IPE"는 디이소프로필 에테르를 의미한다. "LC"는 낮은 결정도를 의미한다. "MEK"는 메틸 에틸 케톤을 의미한다. "MeOH"는 메틸 알콜을 의미한다. "MIBK"는 메틸 이소부틸 케톤을 의미한다. "MTBE"는 메틸 Tert-부틸 에테르를 의미한다. "NMR"은 핵자기 공명을 의미한다. "PLM"은 편광 현미경을 의미한다. "RH"는 상대 습도를 의미한다. "RRT"은 상대 유지 시간을 의미한다. "RT"은 실온을 의미한다. "RT(min)"는 유지 시간을 의미한다. "SGF"는 모의 위액을 의미한다. "TGA"는 열중량 분석을 의미한다. "THF"는 테트라히드로푸란을 의미한다. "UPLC"는 초고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다. "XRPD"는 X선 분말 회절계를 의미한다.

일부 경우에서, 화합물 1:본원에 기술된 화합물 1 염 중 산의 비는 하기 방법을 이용하여 이온 크로마토그래피 (IC)에 의해 측정되었다: 25 ㎕의 10.0 ㎍/mL 샘플 또는 표준을 1.0 mL/min 유속으로 다이오넥스 이온팩(Dionex IonPac) AG18 칼럼 내로 주입하고, 써모 ICS-2100 컨덕티비티(Thermo ICS-2100 Conductivity) 검출기에 의해 검출하였다. ASRS-4mm 억제 장치를 38 mA로 세팅하고, 칼럼 온도는 30℃였다. 크로마토그래피 용출액은 15 mM KOH이고, 총 전개 시간은 20분이었다.

x선 분말 회절 패턴은 리가쿠 D/맥스-2200/PC(Rigaku D/Max-2200/PC) 또는 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 Advance) 분말 회절계에서 수집하였다. 40 kV/40 mA로 작동하는 발생장치를 이용하여 구리 K-알파 X선 (λ=1.54179Å)을 샘플에 조사하였다. 샘플 회전 속도 15 rpm 및 스캐닝 속도 10°/min하에 샘플을 3° 내지 40° 연속 모드로 스캐닝하였다.

단일 결정 x선 분석: 리가쿠 XtaLAB 시너지-R(Cu)(Rigaku XtaLAB Synergy-R(Cu)) (마이크로-맥스007HF(Micro-Max007HF) Cu 모드, CuKα: λ = 1.54184 Å, 하이픽스6000HE(Hypix6000HE) 검출기) 회절계를 이용하여 단일 결정 x선 회절 데이터를 수득하였다.

하기 SCXRD 장치 파라미터를 이용하였다:

우수한 회절 품질을 갖는 적합한 단일 결정을 블록 유사 결정 샘플로부터 분리하고, 파라톤-N((Paratone-N) (오일계 동결보호제)으로 랩핑(wrapping)하였다. 결정을 무작위 배향으로 마일러 루프(mylar loop) 상에 탑재하고, 하기 실시예에 명시된 온도에서 질소 스트림에 침지시켰다. 예비 조사 및 데이터 수집을 리가쿠 XtaLAB 시너지-R (CuKα 방사선 조사, λ = 1.54184 Å) 회절계에서 수행하고, 크리스알리스프로 (리가쿠, V1.171.40.14e, 2018) 소프트웨어 패키지를 이용하여 분석하였다.

구조는 인트린직 페이싱(Intrinsic Phasing)을 이용하여 ShelXT (문헌 [Sheldrick, G.M. Acta Cryst. 2015, A71, 3-8.]) 구조 해법 프로그램으로 풀이하고, OLEX2에 함유된 F²에 대한 비희소 행렬 최소 제곱법을 이용하여 (문헌 [Dolomanov, O.V., Bourhis, L.J., Gildea, R.J, Howard, J.A.K. & Puschmann, H. J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341]) ShelXL (버전 2017/1; 문헌 [Sheldrick, G.M. Acta Cryst. 2015, C71, 3-8]) 리파이닝 패키지로 리파이닝(refining)하였다. 모든 비-수소 원자를 이방성으로 리파이닝하였다. 탄소 원자에 연결된 수소 원자의 위치는 기하학적으로 계산하고, 라이딩 모델을 이용하여 리파이닝하였지만, 질소 원자 및 산소 원자에 연결된 수소 원자는 푸리에 차이 지도(Difference Fourier Map)에 기초하여 자유롭게 리파이닝하였다.

DSC 데이터는 TA Q2000에서 수집하였다. 분석되는 각 샘플에 대해, 대략 1 mg의 샘플을, 핀홀을 함유하는 밀폐형 알루미늄 팬에 놓고, 10℃/min씩 경사형으로 25℃에서 250℃까지 가열하였다.

TGA 데이터는 TA Q5000에서 수집하였다. 분석되는 각 샘플에 대해, 대략 4 mg의 물질을 개방형 백금 팬에 놓고, 10℃/min 속도로 30℃에서 300℃까지 또는 중량% <80%까지 가열하였다.

SMS DVS 어드밴티지 1(SMS DVS Advantage 1) 시스템을 이용하여 수행함으로써 동적 증기 흡착 (DVS)을 수집하였다. 분석되는 각 샘플에 대해, 대략 10 mg의 물질을 DVS 장치로 옮기고, 하기 파라미터를 이용하여 25℃에서 대기 습도 대비로 중량 변화를 기록하였다: 평형 dm/dt: 0.01%/min (최소 경우: 10 min 및 최대 경우: 180 min); 건조 세팅 120 min 동안 0% RH; RH (%) 측정 단계 10% 및 RH (%) 측정 단계 범위 0-90-0%.

¹H-NMR은 브루커 400 MHz 마그넷에서 수집하였다. 분석되는 각 샘플에 대해, 대략 6 mg의 물질을 분석을 위해 0.6 mL의 d₆-DMSO에 용해시켰다. 당업자에게 공지된 바와 같이, ¹H-NMR 공명에 대한 상대적인 ppm 이동 및 적분 값은 예를 들어, d₆-DMSO 중 수분 함량, 샘플 중 이온 농도 등을 비롯한 다양한 샘플 인자에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 하기 실시예에 기록된 ¹H-NMR 값은 각 염 및 다형체 형태에 대한 특징인 것으로 간주되지 않아야 한다.

0.5 ㎕의 샘플 또는 표준을 0.8 mL/min 유속으로 워터스 액쿼티 UPLC 쉴드(Waters Acquity UPLC Shield) RP18 칼럼에 주입하여 애질런트(Agilent) 1290 UPLC (검출 파장: 210 nm)에 의해 UPLC 데이터를 수집하였다. 칼럼을 물 중 0.1% H₃PO₄로 구성된 이동상 A로 평형화시켰다. 이동상 B는 아세토니트릴 (ACN)이었다. 크로마토그래피 용출은 하기와 같이 프로그램화하였고, 여기서, 후속되는 재평형화를 위해 추가 1분 및 총 전개 시간 6분으로 수행하였다:

본원에 기술된 결정성 염은 편광 현미경법에 의해 특징화하였다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 결정성 염은 복굴절을 보이며, 이는 결정도를 나타낸다.

실시예 1: 화합물 1의 히드로브로마이드 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 히드로브로마이드 염을 제조하였다.

화합물 1 HBr (형태 A):

화합물 1 (1.2 kg)을 에탄올 (2.84 kg, 9% 물 w/w)에 충전시켰다. 추가 부분의 에탄올 (0.95 kg, 9% 물 w/w)을 충전시키고, 용액이 될 때까지 교반하면서 생성된 혼합물을 내부 온도 55-65℃로 가열하였다. 생성된 용액을 10 ㎛ 필터를 통해 통과시키고, 30℃ 미만의 내부 온도로 냉각시켰다. 48% w/w 수성 HBr (523 g) 및 아세톤 (940 g)으로 구성된 용액을 30℃ 미만의 온도로 유지시키면서 첨가하고, 1 h 동안 교반하였다. 아세톤 (8.47 kg)을 충전시키고, 생성된 슬러리를 0-5℃로 냉각시키고, 1 h 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 단리시키고, 수득되는 고체를 진공 하에 아세톤 (1.88kg)으로 세척하였다. 50℃에서 건조시켜 화합물 1 HBr 염 (1.17 kg, 82% 수율)을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 HBr (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 HBr (형태 A) 중 화합물 1:HBr 비는 1:1.02이다. XPRD는 도 2에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 3에 제시되어 있고; DVS는 도 4에 제시되어 있다.

화합물 1 HBr (형태 B):

1 g의 화합물 1 HBr (형태 A)을 20 mL의 0.603 수분 활성도 용액 (아세톤 중 14.5% 물, v/v) 중에 현탁시켜 50 mg/mL 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 700 rpm으로 교반하고, 50℃에서 26시간 동안 유지시켰다. 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하였다. 수득된 습식 생성물을 30℃에서 3일 동안 진공 건조시켜 70.82% 수율로 분말을 수득하였다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1:HBr (형태 B) 중 화합물 1:HBr 비는 1:1.01이다. XPRD는 도 5에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 6에 제시되어 있고; DVS는 도 7에 제시되어 있다.

화합물 1 HBr (형태 C):

500 mg의 화합물 1 HBr (형태 A)을 4.5 mL DMSO에 용해시켜 투명 용액을 생성한 후, 31.5 mL의 물 (반용매)을 DMSO 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 7일 동안 그대로 두었다. 이후, 침전된 물질을 단리시켰다. 수득된 습식 생성물을 30℃에서 3일 동안 진공 건조시켜 66.1% 수율로 분말을 수득하였다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 HBr (형태 C) 중 화합물 1:HBr 비는 1:1.09이다. XPRD는 도 8에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 9에 제시되어 있고; DVS는 도 10에 제시되어 있다.

화합물 1 HBr (형태 D):

형태 D는 형태 B를 160℃로 가열하였을 때 VT-XRPD에 의해 관찰된다. XPRD는 도 11에 제시되어 있고; TGA 및 DSC는 도 12에 제시되어 있다.

화합물 1 HBr (형태 E):

교반 막대가 있는 20 mL 바이알에서, EtOH (5 mL) 중 화합물 1 (1.00 g, 1.0 equiv.)을 60℃에서 30 min 동안 교반하였다. HBr (물중 48%, 0.3 mL, 1.1 equiv.)을 혼합물을 첨가하고, 60℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 반용매 (5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 30 min 동안 유지시킨 후, 이어서, 여과하고, 고체를 수집하고, 25℃에서 밤새도록 진공 건조시켜 화합물 1 HBr (876 mg, 73.7% 수율)을 수득하였다. XPRD는 도 13에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 14에 제시되어 있다.

화합물 1 HBr을 제조하는 일반 방법

하기 일반 방법을 수행하여 화합물 1 HBr을 제조하였다.

일반 방법 1

교반 막대가 있는 20 mL 바이알에서, 용매 (15 mL, 15 mL/g 화합물 1) 중 화합물 1 (1.00 g, 1.0 equiv.)을 60℃에서 30 min 동안 교반하였다. HBr (물중 48%, 0.3 mL, 1.1 equiv.)을 혼합물을 첨가하고, 60℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 30 min 동안 유지시킨 후 (방법 1-2는 25℃에서 유지), 이어서, 여과하고, 고체를 수집하고, 25℃에서 밤새도록 진공 건조시켜 화합물 1 HBr을 수득하였다.

일반 방법 2

교반 막대가 있는 20 mL 바이알에서, 용매 (3.5 mL, 3.5 mL/g 화합물 1) 중 화합물 1 (1.00 g, 1.0 equiv.)을 60℃에서 30 min 동안 교반하였다. 아세톤 (3.5 mL, 3.5 mL/g 화합물 1) 중 HBr (물 중 48% w/w, 0.3 mL, 1.1 equiv.)을 혼합물을 첨가하고, 60℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 30 min 동안 유지시킨 후, 이어서, 여과하고, 고체를 수집하고, 25℃에서 밤새도록 진공 건조시켜 화합물 1 HBr을 수득하였다.

일반 방법 3

교반 막대가 있는 20 mL 바이알에서, EtOH (5 mL, 5 mL/g 화합물 1) 중 화합물 1 (1.00 g, 1.0 equiv.)을 60℃에서 30 min 동안 교반하였다. HBr (물중 48%, 0.3 mL, 1.1 equiv.)을 혼합물을 첨가하고, 60℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 이어서, 반용매 (5 mL, 5 mL/g 화합물 1)을 반응 혼합물에 첨가하고, 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 30 min 동안 유지시킨 후, 이어서, 여과하고, 고체를 수집하고, 25℃에서 밤새도록 진공 건조시켜 화합물 1 HBr을 수득하였다.

하기 표는 상기 일반 방법에 따른 화합물 1 HBr의 제조를 요약한 것이다:

화학적 및 물리적 안정성 시험

각 염에 대해, 대략 5 mg 화합물을 다공 알루미늄 호일 캡이 있는 8 mL 유리 바이알에 첨가하고, 1주일 동안 60℃, 40℃/75% RH에서 유지시켰다. 광안정성 시험을 위해, 캡이 없는 바이알 중의 화합물을 광안정성 챔버에서 보관하고, 전체 조도 120만 lux-hr에 노출시킨 반면, 알루미늄 호일로 커버된 바이알 중의 샘플은 암(dark) 대조군으로서 간주하였다. 시각적 관찰에 의해 외관을 기록한 후, 잔류 고체에 대한 순도 평가 및 XPRD 데이터 수집을 수행하였다.

화합물 1 HBr (형태 A), 화합물 1 HBr (형태 B), 화합물 1 HBr (형태 C) 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

각 염에 대해, 약 4~6 mg 화합물 1 또는 염을 삼중으로 2 mL 바이알에 첨가하였다. 이어서, 1 mL의 생체-관련 매질 (SGF, FaSSIF 또는 FeSSIF)을 바이알에 첨가하였다. 모든 바이알을 써모-믹서에 놓고, 700 rpm으로 진탕시키면서 37℃에서 유지시켰다. 화합물이 매질 중에 완전히 용해되었다면, 이때는 시스템이 현탁액이 될 때까지 추가 화합물을 첨가하였고, 화합물의 농도가 25 mg/mL를 초과하였다면, 추가 물질을 첨가하지 않았다. 분석을 위해, 37℃에서 24 hr 동안 진탕시키면서, 각 시스템으로부터의 300 ㎕의 현탁액을 단리시켰다. 샘플을 5 min 동안 12,000 rpm으로 원심분리하고, 10회 동안 ACN:H₂O (4/1, V/V)에 의해 희석한 후 UPLC에 의해 상청액을 분석하였다. 생체-관련 매질의 최종 pH 값을 측정하고, 기록하였다. 화합물 1 HBr (형태 A), 화합물 1 HBr (형태 B), 화합물 1 HBr (형태 C) 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 용해도 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

화합물 1 HBr 형태 B의 단일 결정 x선 분석

SCXRD 결정화를 위해 사용된 화합물 1 히드로브로마이드 형태 B의 블록 유사 단일 결정은 저속 증발 방법에 의해 MeOH/MEK (1:3, v/v) 용매 혼합물로부터 결정화하였다.

PLM 및 XRPD에 의한 염의 결정화를 통해 화합물 1 HBr 형태 B인 것으로 밝혀졌다.

데이터 수집을 위해 격자 파라미터 및 배향 행렬을 3.488° < θ < 75.836° 범위의 45416 반사의 설정 각을 이용하여 크리스알리스프로 (리가쿠, V1.171.40.14e, 2018) 소프트웨어에 의해 검색하고, 리파이닝 (최소 제곱 리파이닝)하였다. 120.00 K에서 최소 회절 각도 (θ) 3.506° 및 최대 회절 각도 (θ) 68.243°에 대한 데이터를 수집하였다. 최종 완전도는 100%이다. 데이터의 평균 I/σ는 91.7이고, 달성된 최대 해상도는 0.83 Å이었다.

본원에 기술된 방법에 의해 수득된 SCXRD 데이터는 하기 표에 제공되어 있다.

화합물 1 HBr 형태 E의 단일 결정 x선 분석

SCXRD 결정화를 위해 사용된 화합물 1 히드로브로마이드 형태 E의 블록 유사 단일 결정은 저속 증발 방법에 의해 MeOH/MEK (1:3, v/v) 용매 혼합물로부터 결정화하였다. PLM 및 XRPD에 의한 염의 결정화를 통해 화합물 1 HBr 형태 E인 것으로 밝혀졌다.

120 K에서의 데이터 수집: 데이터 수집을 위해 격자 파라미터 및 배향 행렬을 3.499° < θ < 75.657° 범위의 10196 반사의 설정 각을 이용하여 크리스알리스프로 (리가쿠, V1.171.40.14e, 2018) 소프트웨어에 의해 검색하고, 리파이닝 (최소 제곱 리파이닝)하였다. 120.00(10) K에서 최소 회절 각도 (θ) 3.508° 및 최대 회절 각도 (θ) 66.553°에 대한 데이터를 수집하였다. 최종 완전도는 100%이다. 데이터의 평균 I/σ는 19.3이고, 달성된 최대 해상도는 0.84 Å이었다.

실온에서의 데이터 수집: 데이터 수집을 위해 격자 파라미터 및 배향 행렬을 3.483° < θ < 75.825° 범위의 17551 반사의 설정 각을 이용하여 크리스알리스프로 (리가쿠, V1.171.40.14e, 2018) 소프트웨어에 의해 검색하고, 리파이닝 (최소 제곱 리파이닝)하였다. 최소 회절 각도 (θ) 3.496° 및 최대 회절 각도 (θ) 66.597°에 대한 데이터를 수집하였다. 최종 완전도는 99.8%이다. 데이터의 평균 I/σ는 40.0이고, 달성된 최대 해상도는 0.84 Å이었다.

실시예 2: 화합물 1의 시트레이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 시트레이트 염을 제조할 수 있다.

화합물 1 시트레이트 (형태 A):

에탄올 (2.37 kg, 9% 물 w/w) 및 이소프로필 아세테이트 (2.61 kg)의 혼합물에 화합물 1 (1 kg)을 충전시켰다. 추가 부분의 에탄올 (0.39 kg 9% 물 w/w) 및 이소프로필 아세테이트 (0.44 kg)를 충전시켰다. 용액이 될 때까지 교반하면서 생성된 혼합물을 55-65℃로 가열하였다. 생성된 용액을 10 ㎛ 필터를 통해 통과시켰다. 교반하면서, 에탄올 (0.79 kg, 9% 물 w/w) 중 시트르산 일수화물 (541 g) 및 이소프로필 아세테이트 (0.87 kg)의 용액을 충전시켰다. 추가 부분의 에탄올 (0.39 kg) 및 이소프로필 아세테이트 (0.44kg)가 시트르산의 반응기로의 이동을 정량화하기 위해 사용되었다. 생성된 혼합물을 교반하면서 1 h 동안 0-5℃로 냉각시키고, 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 이소프로필 아세테이트 (1.29 kg)로 세척하고, 50℃에서 진공 건조시키고, 화합물 1 시트레이트 염 (1.174 kg, 81% 수율)을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 시트레이트 (형태 A)이다. HPLC에 의해 측정된 바, 화합물 1 시트레이트 (형태 A) 중 화합물 1:시트르산 비는 1:1.02이다. XPRD는 도 15에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 16에 제시되어 있고; DVS는 도 17에 제시되어 있다.

화합물 1 시트레이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화합물 1 시트레이트 (형태 B)

500 mg의 화합물 1 시트레이트 (형태 A)를 4.0 mL의 0.901 수분 활성도 용액 (아세톤 중 65% 물, v/v) 중에 현탁시켜 125 mg/mL 표적화하는 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 300 rpm으로 교반하고, 50℃에서 3시간 동안 유지시켰다. 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하였다. 습식 미정제 생성물을 30℃에서 1일 동안 진공 건조시켜 56.9% 수율로 분말을 수득하였다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 시트레이트 (형태 B) 중 화합물 1:시트르산 비는 1:1.17이다. XPRD는 도 18에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 19에 제시되어 있고; DVS는 도 20에 제시되어 있다.

화합물 1 시트레이트 (형태 B)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화합물 1 시트레이트 (형태 C)

화합물 1 시트레이트 형태 A의 샘플을 50℃에서 아세토니트릴 중 현탁액으로서 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리시켰다.

화합물 1 시트레이트를 제조하는 일반 방법

하기 일반 방법을 수행하여 화합물 1 시트레이트를 제조하였다.

일반 방법 A

교반 막대가 있는 20 mL 바이알에 화합물 (1.00 g, 1.0 equiv.) 및 용매 또는 공-용매를 충전시켰다. 생성된 혼합물을 30 min 동안 60℃로 가열하였다. 60℃에서 혼합물에 (용해될 때까지 미리 가열된) 용매 또는 공-용매 중 시트르산 일수화물 (0.54 g, 1.1 equiv.)을 첨가하고, 1 hr 동안 교반하였다. 반응물을 25℃로 냉각시키고, 밤새도록 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 습식 케이크를 아세톤으로 세척하였다. 고체를 수집하고, 25℃에서 밤새도록 진공 건조하여 화합물 1 시트레이트를 수득하였다.

일반 방법 A-2

교반 막대가 있는 20 mL 바이알에 화합물 1 (1.00 g, 1.0 equiv.) 및 공-용매 (10 mL, 10 mL/g 화합물 1)를 충전시켰다. 생성된 혼합물을 30 min 동안 60℃로 가열하였다. 60℃에서 혼합물에 (용해될 때까지 미리 가열된) 공-용매 (2 mL, 2 mL/g 화합물 1) 중 시트르산 일수화물 (0.54 g, 1.1 equiv.)을 첨가하고, 1 hr 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키켰다 (비 ppt.). 혼합물을 진공 건조시키고, 60℃에서 공-용매 (3 mL, 3 mL/g 화합물 1)를 첨가하였다. 반응물을 25℃로 냉각시키고, 밤새도록 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 습식 케이크를 아세톤으로 세척하였다. 고체를 수집하고, 25℃에서 밤새도록 진공 건조시켜 화합물 1 시트레이트를 수득하였다.

일반 방법 B

교반 막대가 있는 20 mL 바이알에 화합물 1 (1.00 g, 1.0 equiv.) 및 EtOH (3.5 mL, 3.5 mL/g 화합물 1)를 충전시켰다. 생성된 혼합물을 30 min 동안 60℃로 가열하였다. 60℃에서 혼합물에 (용해될 때까지 미리 가열된) EtOH (1.5 mL, 1.5 mL/g 화합물 1) 중 시트르산 일수화물 (0.54 g, 1.1 equiv.)을 첨가하고, 1 hr 동안 교반하였다. 반응물을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 반용매 (5 mL, 5 mL/g 화합물 1)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 1 hr 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 습식 케이크를 아세톤으로 세척하였다. 고체를 수집하고, 25℃에서 밤새도록 진공 건조시켜 화합물 1 시트레이트를 수득하였다.

일반 방법 C

기계식 교반기 (5.5 cm 패들; 100 rpm), 써모미터, 및 N₂ 주입구가 장착된 4-목 250 mL 플라스크에 화합물 1 (5.00 g, 1.0 equiv.) 및 EtOH/IPAc (1:1, 40 mL, 8 mL/g 화합물 1)를 충전시켰다. 생성된 혼합물을 30 min 동안 60℃로 가열하였다. 60℃에서 혼합물에 (용해될 때까지 미리 가열된) EtOH/IPAc (1:1, 10 mL, 2 mL/g 화합물 1) 중 시트르산 일수화물 (2.73 g, 1.1 equiv.)을 첨가하고, 1 hr 동안 교반하였다. 반응물을 25℃로 냉각시킨 후, 1 hr 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 30 min 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 습식 케이크를 아세톤으로 세척하였다. 고체를 수집하고, 50℃에서 밤새도록 진공 건조시켜 화합물 1 시트레이트를 수득하였다.

하기 표는 상기 일반 방법에 따른 화합물 1 시트레이트의 제조를 요약한 것이다:

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 시트레이트 (형태 A), 화합물 1 시트레이트 (형태 B)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

화합물 1 시트레이트 (형태 A)에 대한 ICH 안정성 시험:

가속 안정성 연구를 위해 ICH 가이드라인에 따라 화합물 1 시트레이트 (형태 A)의 안정성을 시험하였다. 가속 안정성 연구 결과는 하기 표에 제시되어 있다. 3개월째되는 시점에서의 데이터는 화합물 1 시트레이트 (형태 A)의 검정법, 순도 및 다형체 안정성이 유지된다는 것을 나타낸다.

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 시트레이트 (형태 A), 화합물 1 시트레이트 (형태 B)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 용해도 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

화합물 1 시트레이트 형태 A의 단일 결정 x선 구조

SCXRD 결정화를 위해 사용된 화합물 1 시트레이트 형태 A의 블록 유사 단일 결정은 저속 증발 방법에 의해 THF 용매로부터 결정화하였다.

PLM 및 XRPD에 의한 염의 결정화를 통해 화합물 1 시트레이트 형태 A인 것으로 밝혀졌다.

데이터 수집을 위해 격자 파라미터 및 배향 행렬을 3.7580° < θ < 75.8720° 범위의 64393 반사의 설정 각을 이용하여 크리스알리스프로 (리가쿠, V1.171.40.14e, 2018) 소프트웨어에 의해 검색하고, 리파이닝 (최소 제곱 리파이닝)하였다. 120.00 K에서 최소 회절 각도 (θ) 3.785° 및 최대 회절 각도 (θ) 66.597°에 대한 데이터를 수집하였다. 최종 완전도는 99.3%이다. 데이터의 평균 I/σ는 81.3이고, 달성된 최대 해상도는 0.84 Å이었다.

실시예 3: 화합물 1의 메실레이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 메실레이트 염을 제조할 수 있다.

화합물 1 메실레이트 (형태 A)

200 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 10.0 mL의 EtOAc 중에 용해시키고, 60℃에서 1 hr 동안 유지시켰다. 이어서, EtOAc (1.027 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. 메탄술폰산을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 20 hr 동안 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, EtOAc로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 35℃에서 22 hr 동안 진공 건조시켜 94.1% 수율로 234.52 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 메실레이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 메실레이트 (형태 A) 중 화합물 1: 메탄술폰산 비는 1:1.08이다. XPRD는 도 22에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 23에 제시되어 있고; DVS는 도 24에 제시되어 있다.

화합물 1 메실레이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화합물 1 메실레이트 (형태 B)

생성된 고체는 화합물 1 메실레이트 (형태 B)이다. XPRD는 도 25a에 제시되어 있다.

화합물 1 메실레이트 (형태 C)

용매 ACN 용매 및 메탄 술폰산을 이용하여 화합물 1 메실레이트 (형태 C)를 제조하였다. 액체 반대이온을 위해, 50 mg 화합물 1을 측량하여 2 mL 바이알에 넣고, 이어서, 743 ㎕ 용매를 바이알에 첨가하였다. 이어서, 상응하는 용매 (257 ㎕, 농도: 0.5 mol/L)의 1.1 e.q. 반대이온을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. 이어서, 900 rpm으로 18 hr 동안 50℃에서 유지시킨 후, 바이알을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 1 hr 동안 유지시킨 후, 현탁액 중 고체를 원심분리하여 단리시키고, 30℃ 오븐에서 밤새도록 진공 건조시켰다.

생성된 고체는 화합물 1 메실레이트 (형태 C)이다. XPRD는 도 25b에 제시되어 있다.

화합물 1 메실레이트 (형태 D)

대략 5 mg 화합물 1 메실레이트 (형태 A)를 다공 알루미늄 호일 캡이 있는 8 mL 유리 바이알에 첨가하고, 1주일 동안 60℃, 40℃/75% RH에서 유지시켰다. 시각적 관찰에 의해 외관을 기록한 후, 잔류 고체에 대한 순도 평가 및 XPRD 데이터 수집을 수행하였다. 생성된 고체는 화합물 1 메실레이트 (형태 D)이다. 건조된 고체를 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다.

XPRD는 도 26에 제시되어 있다.

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 메실레이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 메실레이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 용해도 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

실시예 4: 화합물 1의 포스페이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 포스페이트 염을 제조할 수 있다.

200 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 10.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 아세톤 (1.027 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. 인산을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 20 hr 동안 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 30℃에서 42 hr 동안 진공 건조시켜 93.3% 수율로 233.51 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 포스페이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 포스페이트 (형태 A) 중 화합물 1: 인산 비는 1:0.9이다. XPRD는 도 27에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 28에 제시되어 있고; DVS는 도 29에 제시되어 있다.

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 포스페이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 포스페이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 용해도 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

실시예 5: 화합물 1의 L(+)-타르트레이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 L(+)-타르트레이트 염을 제조할 수 있다.

화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A)

200 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 10.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 1.1 e.q. L(+)-타르타르산 분말 (77 mg, 0.5 mmol)을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 20 hr 동안 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 30℃에서 42 hr 동안 진공 건조시켜 85.9% 수율로 237.95 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A) 중 화합물 1: 타르타르산 비는 1:1.15이다. XPRD는 도 30에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 31에 제시되어 있고; DVS는 도 32에 제시되어 있다.

화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B)

200 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 10.0 mL의 EtOAc 중에 용해시키고, 60℃에서 1 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 1.1 e.q. L(+)-타르타르산 분말 (77 mg, 0.5 mmol)을 RX-0001175 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 20 hr 동안 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, EtOAc로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 35℃에서 22 hr 동안 진공 건조시켜 91.7% 수율로 254.08 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B)는 중 화합물 1: 타르타르산 비는 1:1.19이다. XPRD는 도 33에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 34에 제시되어 있고; DVS는 도 35에 제시되어 있다.

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A), 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B), 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 A), 화합물 1 L(+)-타르트레이트 (형태 B), 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 가용성 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

실시예 6: 화합물 1의 푸마레이트의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 푸마레이트 염을 제조할 수 있다.

화합물 1 푸마레이트 (형태 A)

200 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 10.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 1.1 e.q. 푸마르산 분말 (60 mg, 0.51 mmol)을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 20 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 2배 부피의 헵탄을 아세톤 혼합물에 첨가하여 현탁액을 생성하였다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집한 후, 이어서, 25℃에서 42 hr 동안 진공 건조시켜 29.1% 수율로 75.58 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 푸마레이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 푸마레이트 (형태 A) 중 화합물 1: 푸마르산 비는 1:1.37이다. XPRD는 도 36에 제시되어 있고, DSC 및 TGA는 도 37에 제시되어 있다.

화합물 1 푸마레이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화합물 1 푸마레이트 (형태 B)

200 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 10.0 mL의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 60℃에서 1 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 1.1 e.q. 푸마르산 분말 (60 mg, 0.51 mmol)을 화합물 1 용액에 첨가하였다. 용액을 60℃에서 3 hr 동안 유지시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 20 hr 동안 유지시켰다. 냉각 프로세스 동안, 투명 용액은 현탁액이 되었다. 이어서, 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 이어서, 35℃에서 22 hr 동안 진공 건조시켜 60.4% 수율로 156.78 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 푸마레이트 (형태 B)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 푸마레이트 (형태 B) 중 화합물 1: 푸마르산 비는 1:1.55이다. XPRD는 도 38에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 39에 제시되어 있고; DVS는 도 40에 제시되어 있다.

화합물 1 푸마레이트 (형태 C)

개별적으로 50 mg 화합물 1 및 1.1 e.q.의, 고체 형태의 푸마르산의 반대이온을 측량하여 2 mL 바이알에 넣은 후, 1 mL 용매 ACN을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. 이어서, 900 rpm으로 18 hr 동안 일정하게 교반하면서 50℃에서 유지시킨 후, 바이알을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 1 hr 동안 유지시킨 후, 현탁액 중 고체를 원심분리하여 단리시키고, 30℃ 오븐에서 48 hr 동안 진공 건조시켰다.

생성된 고체는 화합물 1 푸마레이트 (형태 C)이다. 건조된 고체를 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다.

XPRD는 도 41에 제시되어 있다.

화합물 1 푸마레이트 (형태 D)

대략 5 mg 화합물 1 푸마레이트 (형태 A)를 다공 알루미늄 호일 캡이 있는 8 mL 유리 바이알에 첨가하고, 1주일 동안 60℃, 40℃/75% RH에서 유지시켰다. 시각적 관찰에 의해 외관을 기록한 후, 잔류 고체에 대한 순도 평가 및 XPRD 데이터 수집을 수행하였다. 생성된 고체는 화합물 1 푸마레이트 (형태 D)이다. 건조된 고체를 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다. XPRD는 도 42에 제시되어 있다.

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 푸마레이트 (형태 A), 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 푸마레이트 (형태 A), 및 화합물 1 유리 염기에 대한 에 대한 생체-관련 용액 중 가용성 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

실시예 7: 화합물 1의 토실레이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 토실레이트 염을 제조할 수 있다.

화합물 1 토실레이트 (형태 A)

200 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 10.0 mL의 ACN 중에 용해시키고, 60℃에서 1 hr 동안 유지시켰다. 이어서, ACN (1.027 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. p-톨루엔술폰산을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 20 hr 동안 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, ACN으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 35℃에서 22 hr 동안 진공 건조시켜 49.2% 수율로 141.85 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 토실레이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 토실레이트 (형태 A) 중 화합물 1: 톨루엔술폰산 비는 1:1.09이다. XPRD는 도 43에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 44에 제시되어 있고; DVS는 도 45에 제시되어 있다.

화합물 1 토실레이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화합물 1 토실레이트 (형태 B)

개별적으로 50 mg 화합물 1 및 1.1 e.q.의, 고체 형태의 파라-톨루엔술폰산의 반대이온을 측량하여 2 mL 바이알에 넣은 후, 1 mL EtOAc 용매를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. 이어서, 900 rpm으로 18 hr 동안 일정하게 교반하면서 50℃에서 유지시킨 후, 바이알을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 1 hr 동안 유지시킨 후, 현탁액 중 고체를 원심분리하여 단리시키고, 30℃ 오븐에서 밤새도록 진공 건조시켰다.

생성된 고체는 화합물 1 토실레이트 (형태 B)이다. XPRD는 도 46에 제시되어 있다.

화합물 1 토실레이트 (형태 C )

대략 5 mg 화합물 1 토실레이트 (형태 A)를 다공 알루미늄 호일 캡이 있는 8 mL 유리 바이알에 첨가하고, 1주일 동안 60℃, 40℃/75% RH에서 유지시켰다. 시각적 관찰에 의해 외관을 기록한 후, 잔류 고체에 대한 순도 평가 및 XPRD 데이터 수집을 수행하였다. 생성된 고체는 화합물 1 토실레이트 (형태 C)이다. 건조된 고체를 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다.

생성된 고체는 화합물 1 토실레이트 (형태 C)이다. XPRD는 도 47에 제시되어 있다.

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 토실레이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 토실레이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 가용성 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

실시예 8: 화합물 1의 글루쿠로네이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 글루쿠로네이트 염을 제조할 수 있다.

화합물 1 글루쿠로네이트 (형태 A)

500 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 16.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 1.1 e.q. D-글루쿠론산 고체 (248.62 mg)을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 밤새도록 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 25℃에서 72 hr 동안 진공 건조시켜 98.76% 수율로 739.32 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 글루쿠로네이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 글루쿠로네이트 (형태 A) 중 화합물 1: 글루쿠론산 비는 1:1.09이다. XPRD는 도 48에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 49에 제시되어 있고; DVS는 도 50에 제시되어 있다.

화합물 1 글루쿠로네이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 글루쿠로네이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 글루쿠로네이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 가용성 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

화합물 1 글루쿠로네이트 (형태 B)

개별적으로 50 mg 화합물 1 및 1.1 e.q.의, 고체 형태의 D-글루쿠론산의 반대이온을 측량하여 2 mL 바이알에 넣은 후, 1 mL 용매 EtOAc/ACN을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. 이어서, 900 rpm으로 18 hr 동안 일정하게 교반하면서 50℃에서 유지시킨 후, 바이알을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 1 hr 동안 유지시킨 후, 현탁액 중 고체를 원심분리하여 단리시키고, 30℃ 오븐에서 18 hr 동안 진공 건조시켰다.

건조된 고체를 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다 (도 51).

실시예 9: 화합물 1의 에탄술포네이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 에탄술포네이트 염을 제조할 수 있다.

500 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 16.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 아세톤 (2.565 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. 에탄술폰산을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 밤새도록 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 25℃에서 72 hr 동안 진공 건조시켜 84.68% 수율로 546.88 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A) 중 화합물 1: 에탄술폰산 비는 1:1.17이다. XPRD는 도 52에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 53에 제시되어 있고; DVS는 도 54에 제시되어 있다.

화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 에탄술포네이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 가용성 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

실시예 10: 화합물 1의 술페이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 술페이트 염을 제조할 수 있다.

200 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 10.0 mL의 ACN 중에 용해시키고, 60℃에서 1 hr 동안 유지시켰다. 이어서, ACN (1.027 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. 황산을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 20 hr 동안 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, ACN으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 35℃에서 22 hr 동안 진공 건조시켜 70.9% 수율로 177.38 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 술페이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 술페이트 (형태 A) 중 화합물 1: 황산 비는 1:1.03이다. XPRD는 도 55에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 56에 제시되어 있고; DVS는 도 57에 제시되어 있다.

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 술페이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 술페이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

실시예 11: 화합물 1의 아스코르베이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 아스코르베이트 염을 제조할 수 있다.

화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)

500 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 16.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 1.1 e.q. 아스코르브산 분말 (226 mg)을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 밤새도록 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 25℃에서 72 hr 동안 진공 건조시켜 36.3% 수율로 264.1 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A) 중 화합물 1: 아스코르브산 비는 1:0.98이다. XPRD는 도 58에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 59에 제시되어 있고; DVS는 도 60에 제시되어 있다.

화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 아스코르베이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 가용성 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

화합물 1 아스코르베이트 (형태 B)

개별적으로 50 mg 화합물 1 및 1.1 e.q.의, 고체 형태의 아스코르브산의 반대이온을 측량하여 2 mL 바이알에 넣은 후, 1 mL ACN 용매을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. 이어서, 500 rpm으로 21 hr 동안 일정하게 교반하면서 50℃에서 유지시킨 후, 바이알을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 1 hr 동안 유지시킨 후, 현탁액 중 고체를 원심분리하여 단리시키고, 30℃ 오븐에서 18 hr 동안 진공 건조시켰다.

수득된 건조된 고체를 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다 (도 61).

실시예 12: 화합물 1의 나파디실레이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 나파디실레이트 염을 제조할 수 있다.

화합물 1 나파디실레이트 (형태 A)

500 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 16.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 아세톤 (2.565 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. 나프탈렌-1,5-디술폰산 사수화물을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 밤새도록 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 25℃에서 72 hr 동안 진공 건조시켜 69.38% 수율로 675.62 mg의 연분홍색 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 나파디실레이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 나파디실레이트 (형태 A) 중 화합물 1: 나프탈렌-1 5-디술폰산 비는 1:0.7이다. XPRD는 도 62에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 63에 제시되어 있고; DVS는 도 64에 제시되어 있다.

화합물 1 나파디실레이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 나파디실레이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 나파디실레이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 가용성 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

화합물 1 나파디실레이트 (형태 B)

개별적으로 50 mg 화합물 1 및 1.1 e.q.의, 고체 형태의 나프탈렌-1,5-디술폰산 사수화물의 반대이온을 측량하여 2 mL 바이알에 넣은 후, 1 mL 용매 IPA/물 (95/5, V/V)을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. 이어서, 500 rpm으로 21 hr 동안 일정하게 교반하면서 50℃에서 유지시킨 후, 바이알을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 1 hr 동안 유지시킨 후, 현탁액 중 고체를 원심분리하여 단리시키고, 30℃ 오븐에서 18 hr 동안 진공 건조시켰다.

건조된 고체를 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다 (도 65).

실시예 13: 화합물 1의 말로네이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 말로네이트 염을 제조할 수 있다.

500 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 16.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 아세톤 (2.565 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. 말론산을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 밤새도록 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 25℃에서 72 hr 동안 진공 건조시켰다.

생성된 고체는 화합물 1 말로네이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 말로네이트 (형태 A) 중 화합물 1: 말론산 비는 1:1.28이다. XPRD는 도 66에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 67에 제시되어 있다.

화합물 1 말로네이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 말로네이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 말로네이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 가용성 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

실시예 14: 화합물 1의 베실레이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 베실레이트 염을 제조할 수 있다.

화합물 1 베실레이트 (형태 A)

500 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 16.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 아세톤 (2.565 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. 벤젠술폰산을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 밤새도록 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 25℃에서 72 hr 동안 진공 건조시켜 92.56% 수율로 654.68 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 베실레이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 베실레이트 (형태 A) 중 화합물 1: 벤젠술폰산 비는 1:0.94이다. XPRD는 도 68에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 69에 제시되어 있고; DVS는 도 70에 제시되어 있다.

화합물 1 베실레이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 베실레이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 베실레이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 가용성 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

화합물 1 베실레이트 (형태 B)

개별적으로 50 mg 화합물 1 및 1.1 e.q.의, 고체 형태의 벤젠술폰산의 반대이온을 측량하여 2 mL 바이알에 넣은 후, 1 mL ACN 용매를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. 이어서, 500 rpm으로 21 hr 동안 일정하게 교반하면서 50℃에서 유지시킨 후, 바이알을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 1 hr 동안 유지시킨 후, 현탁액 중 고체를 원심분리하여 단리시키고, 30℃ 오븐에서 18 hr 동안 진공 건조시켰다.

수득된 건조된 고체를 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다 (도 71).

실시예 15:화합물 1의 이세티오네이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1 이세티오네이트 염(형태 A)을 제조할 수 있다.

화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)

500 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 16.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 아세톤 (2.565 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. 2-히드록시에탄술폰산을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 밤새도록 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 25℃에서 72 hr 동안 진공 건조시켜 74.64% 수율로 493.12 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 이세티오네이트 (형태 A) 중 화합물 1: 2-히드록시에탄술폰산 비는 1:1.09이다. XPRD는 도 72에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 73에 제시되어 있고; DVS는 도 74에 제시되어 있다.

화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 이세티오네이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

화합물 1 이세티오네이트 (형태 B)

50 mg 화합물 1을 측량하여 2 mL 바이알에 넣은 후, 이어서, 743 ㎕ 용매 IPA/물 (95/5, V/V)을 바이알에 첨가하였다. 이어서, 1.1 e.q. 2-히드록시에탄술폰산 (257 ㎕, 농도: 0.5 mol/L)의 반대이온을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. 이어서, 500 rpm으로 21 hr 동안 일정하게 교반하면서 50℃에서 유지시킨 후, 바이알을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 1 hr 동안 유지시킨 후, 바이알에 투명한 용액을 나타내었다. 30℃ 진공 오븐에 의해 용매를 증발시켰다.

생성된 고체를 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다 (도 75).

실시예 16: 화합물 1의 겐티세이트 염이 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 겐티세이트 염을 제조할 수 있다.

화합물 1 겐티세이트 (형태 A)

500 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 16.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 아세톤 (2.565 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. 겐티신산을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 밤새도록 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 25℃에서 72 hr 동안 진공 건조시켜 31.39% 수율로 281.5 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 겐티세이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 겐티세이트 (형태 A) 중 화합물 1: 겐티신산 비는 1:1.03이다. XPRD는 도 76에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 77에 제시되어 있고; DVS는 도 78에 제시되어 있다.

화합물 1 겐티세이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 겐티세이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

화합물 1 겐티세이트 (형태 B)

개별적으로 50 mg 화합물 1 및 1.1 e.q.의, 고체 형태의 겐티신산의 반대이온을 측량하여 2 mL 바이알에 넣은 후, 1 mL EtOAc 용매를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. 이어서, 900 rpm으로 18 hr 동안 일정하게 교반하면서 50℃에서 유지시킨 후, 바이알을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 1 hr 동안 유지시킨 후, 현탁액 중 고체를 원심분리하여 단리시키고, 30℃ 오븐에서 18 hr 동안 진공 건조시켰다.

건조된 고체를 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다 (도 79).

화합물 1 겐티세이트 (형태 C)

개별적으로 50 mg 화합물 1 및 1.1 e.q.의, 고체 형태의 겐티신산의 반대이온을 측량하여 2 mL 바이알에 넣은 후, 1 mL IPA/물 (95/5, V/V) 용매를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. 이어서, 900 rpm으로 18 hr 동안 일정하게 교반하면서 50℃에서 유지시킨 후, 바이알을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 1 hr 동안 유지시킨 후, 현탁액 중 고체를 원심분리하여 단리시키고, 30℃ 오븐에서 18 hr 동안 진공 건조시켰다.

건조된 고체를 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다 (도 80).

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 겐티세이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 가용성 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

실시예 17: 화합물 1의 1-히드록시-2-나프토에이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 1-히드록시-2-나프토에이트 염을 제조할 수 있다.

화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)

500 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 16.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 아세톤 (2.565 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. 1-히드록시-2-나프토산을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 밤새도록 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 25℃에서 72 hr 동안 진공 건조시켜 68.15% 수율로 675.36 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A) 중 화합물 1: 1-히드록시-2-나프토산 비는 1:1.15이다. XPRD는 도 81에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 82에 제시되어 있고; DVS는 도 83에 제시되어 있다.

화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 가용성 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 B)

개별적으로 50 mg 화합물 1 및 1.1 e.q.의, 고체 형태의 1-히드록시-2-나프토산의 반대이온을 측량하여 2 mL 바이알에 넣은 후, 1 mL EtOAc 용매를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. 이어서, 900 rpm으로 18 hr 동안 일정하게 교반하면서 50℃에서 유지시킨 후, 바이알을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 1 hr 동안 유지시킨 후, 현탁액 중 고체를 원심분리하여 단리시키고, 30℃ 오븐에서 18 hr 동안 진공 건조시켰다.

건조된 고체를 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다 (도 84).

화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 C)

개별적으로 50 mg 화합물 1 및 1.1 e.q.의, 고체 형태의 1-히드록시-2-나프토산의 반대이온을 측량하여 2 mL 바이알에 넣은 후, 1 mL ACN 용매를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. 이어서, 900 rpm으로 18 hr 동안 일정하게 교반하면서 50℃에서 유지시킨 후, 바이알을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 1 hr 동안 유지시킨 후, 현탁액 중 고체를 원심분리하여 단리시키고, 30℃ 오븐에서 18 hr 동안 진공 건조시켰다.

건조된 고체를 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다 (도 85).

화합물 1 1-히드록시-2-나프토에이트 (형태 D)

개별적으로 50 mg 화합물 1 및 1.1 e.q.의, 고체 형태의 1-히드록시-2-나프토산의 반대이온을 측량하여 2 mL 바이알에 넣은 후, 1 mL 용매 IPA/물 (95/5, V/V)을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. 이어서, 900 rpm으로 18 hr 동안 일정하게 교반하면서 50℃에서 유지시킨 후, 바이알을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 1 hr 동안 유지시킨 후, 현탁액 중 고체를 원심분리하여 단리시키고, 30℃ 오븐에서 18 hr 동안 진공 건조시켰다.

건조된 고체를 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다 (도 86).

실시예 18: 화합물 1의 시클라메이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 시클라메이트 염을 제조할 수 있다.

500 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 16.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 아세톤 (2.565 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. 시클람산을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 밤새도록 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 25℃에서 72 hr 동안 진공 건조시켜 74.48% 수율로 715.81 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 시클라메이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 시클라메이트 (형태 A) 중 화합물 1: 시클람산 비는 1:1.00이다. XPRD는 도 87에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 88에 제시되어 있고; DVS는 도 89에 제시되어 있다.

화합물 1 시클라메이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 시클라메이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 시클라메이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 가용성 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

실시예 19: 화합물 1의 에탄-1,2-디술포네이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 에탄-1,2-디술포네이트 염을 제조할 수 있다.

화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 A)

500 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 16.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 아세톤 (2.565 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. 에탄-1,2-디술폰산을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 밤새도록 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 25℃에서 72 hr 동안 진공 건조시켜 71.61% 수율로 704.45 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 A) 중 화합물 1: 에탄-1,2-디술폰산 비는 1:2.4이다. XPRD는 도 90에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 91에 제시되어 있고; DVS는 도 92에 제시되어 있다.

화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 B)

개별적으로 50 mg 화합물 1 및 1.1 e.q.의, 고체 형태의 에탄-1,2-디술폰산의 반대이온을 측량하여 2 mL 바이알에 넣은 후, 1 mL 용매 EtOAc/ IPA/물 (95/5, V/V)을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. 이어서, 900 rpm으로 18 hr 동안 일정하게 교반하면서 50℃에서 유지시킨 후, 바이알을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 1 hr 동안 유지시킨 후, 현탁액 중 고체를 원심분리하여 단리시키고, 30℃ 오븐에서 18 hr 동안 진공 건조시켰다.

건조된 고체를 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다 (도 93).

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 에탄-1,2-디술포네이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 가용성 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

실시예 20: 화합물 1의 디클로로아세테이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 디클로로아세테이트 염을 제조할 수 있다.

500 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 16.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 아세톤 (2.565 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. 디클로로아세트산을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 밤새도록 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 25℃에서 72 hr 동안 진공 건조시켜 83.41% 수율로 559.98 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A) 중 화합물 1: 디클로로아세트산 비는 1:1.14이다. XPRD는 도 94에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 95에 제시되어 있고; DVS는 도 96에 제시되어 있다.

화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 디클로로아세테이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

실시예 21: 화합물 1의 L-말레이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 L-말레이트 화합물 1의 염을 제조할 수 있다.

화합물 1 L-말레이트 (형태 A)

200 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 10.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 아세톤 (1.027 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. L-말산을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 20 hr 동안 유지시켰다. 질소에 의해 용액을 증발시켜 유기 용매를 제거하였다. 수득된 습식 생성물을 25℃에서 42 hr 동안 진공 건조시켜 85.9% 수율로 230.93 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 L-말레이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 L-말레이트 (형태 A) 중 화합물 1: 말산 비는 1:1.35이다. XPRD는 도 97에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 98에 제시되어 있고; DVS는 도 99에 제시되어 있다.

화합물 1 L-말레이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화합물 1 L-말레이트 (형태 B)

10 g 화합물 1을 200 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 350 mL의 아세톤 중에 현탁시키고, 60℃에서 0.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 아세톤 (50 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. L-말산을 화합물 1 현탁액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 바이알을 개봉한 상태로 25℃에서 72 hr 동안 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 30℃에서 24 hr 동안 진공 건조시켜 33.86% 수율로 4.44 g의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 L-말레이트 (형태 B)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 L-말레이트 (형태 B) 중 화합물 화합물 1: 말산 비는 1:1.26이다. XPRD는 도 100에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 101에 제시되어 있고; DVS는 도 102에 제시되어 있다.

화합물 1 L-말레이트 (형태 B)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 L-말레이트 (형태 A), 화합물 1 L-말레이트 (형태 B), 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 L-말레이트 (형태 A), 화합물 1 L-말레이트 (형태 B), 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

실시예 22: 화합물 1의 히드로클로라이드 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 히드로클로라이드 염을 제조할 수 있다.

화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A):

200 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 10.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 아세톤 (1.027 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. 염산을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 20 hr 동안 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 25℃에서 42 hr 동안 진공 건조시켜 76.9% 수율로 168.15 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A) 중 화합물 1: 염산 비는 1:0.94이다. XPRD는 도 103에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 104에 제시되어 있고; DVS는 도 105에 제시되어 있다.

화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B):

500 mg의 히드로클로라이드 (형태 A)를 50℃에서 4.0 mL의 에탄올 중에 용해시켰다. 용액을 여과한 후, 6.25배 부피의 헵탄을 용액에 적가하여 현탁액을 생성하였다. 상기 현탁액을 500 rpm으로 교반하면서 일정하게 유지시키고, 50℃에서 24 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 30℃에서 24 hr 동안 진공 건조시켜 73.0% 수율로 365 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B) 중 화합물 1: 염산 비는 1:0.96이다. XPRD는 도 106에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 107에 제시되어 있고; DVS는 도 108에 제시되어 있다.

화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C):

700 rpm으로 교반하면서 50℃에서 300 mg의 히드로클로라이드 염 (형태 A)을 6.0 mL의 0.901 수분 활성도 용액 중에 현탁시켜 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 200 mg의 히드로클로라이드 염을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 700 rpm으로 일정하게 교반하고, 50℃에서 1주 동안 유지시켰다. 이어서, 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 30℃에서 24 hr에서 진공 건조시켜 80.0% 수율로 400 mg 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C) 중 화합물 1: 염산 비는 1:0.97이다. XPRD는 도 109에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 110에 제시되어 있고; DVS는 도 111에 제시되어 있다.

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A), 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B), 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C) 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 A), 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 B), 화합물 1 히드로클로라이드 (형태 C) 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 가용성 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

실시예 22: 화합물 1의 납실레이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 납실레이트 염을 제조할 수 있다.

화합물 1 납실레이트 (형태 A)

500 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 16.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 아세톤 (2.565 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. 나프탈렌-2-술폰산 수화물을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 밤새도록 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 25℃에서 72 hr 동안 진공 건조시켜 89.17% 수율로 690.41 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 납실레이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 납실레이트 (형태 A) 중 화합물 1: 나프탈렌-2-술폰산 비는 1:1.04이다. XPRD는 도 112에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 113에 제시되어 있고; DVS는 도 114에 제시되어 있다.

화합물 1 납실레이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 납실레이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 납실레이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 가용성 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

화합물 1 납실레이트 (형태 B)

개별적으로 50 mg 화합물 1 및 1.1 e.q.의, 고체 형태의 나프탈렌-2-술폰산 수화물의 반대이온을 측량하여 2 mL 바이알에 넣은 후, 1 mL 용매 EtOAc/ACN을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. 이어서, 500 rpm으로 21 hr 동안 일정하게 교반하면서 50℃에서 유지시킨 후, 바이알을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 1 hr 동안 유지시킨 후, 현탁액 중 고체를 원심분리하여 단리시키고, 30℃ 오븐에서 18 hr 동안 진공 건조시켰다.

수득된 건조된 고체를 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다 (도 115).

실시예 23: 화합물 1의 옥살레이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 옥살레이트 염을 제조할 수 있다.

화합물 1 옥살레이트 (형태 A)

500 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 16.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 아세톤 (2.565 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 e.q. 옥살산을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 밤새도록 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 25℃에서 72 hr 동안 진공 건조시켜 96.32% 수율로 595.76 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 옥살레이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 옥살레이트 (형태 A) 중 화합물 1: 옥살산 비는 1:0.91이다. XPRD는 도 116에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 117에 제시되어 있고; DVS는 도 118에 제시되어 있다.

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 옥살레이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 옥살레이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 가용성 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

화합물 1 옥실레이트 (형태 B)

개별적으로 50 mg 화합물 1 및 1.1 e.q.의, 고체 형태의 옥살산의 반대이온을 측량하여 2 mL 바이알에 넣은 후, 1 mL EtOAc 용매를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. 이어서, 500 rpm으로 21 hr 동안 일정하게 교반하면서 50℃에서 유지시킨 후, 바이알을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 1 hr 동안 유지시킨 후, 현탁액 중 고체를 원심분리하여 단리시키고, 30℃ 오븐에서 18 hr 동안 진공 건조시켰다.

건조된 고체를 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다 (도 119).

실시예 24: 화합물 1의 P-아미노살리실레이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 P-아미노살리실레이트 염을 제조할 수 있다.

화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)

500 mg 화합물 1을 500 rpm으로 교반하면서, 60℃에서 16.0 mL의 아세톤 중에 용해시키고, 60℃에서 1.5 hr 동안 유지시켰다. 이어서, 아세톤 (2.565 mL, 0.5 mol/L) 중 1.1 eq. 4-아미노살리실산을 화합물 1 용액에 첨가하고, 60℃에서 3 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 밤새도록 유지시켰다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 수득된 습식 생성물을 25℃에서 72 hr 동안 진공 건조시켜 83.37% 수율로 583.32 mg의 분말을 수득하였다.

생성된 고체는 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)이다. 이온 크로마토그래피에 의해 측정된 바, 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A) 중 화합물 1: 4-아미노살리실산 비는 1:1.03이다. XPRD는 도 120에 제시되어 있고; DSC 및 TGA는 도 121에 제시되어 있고; DVS는 도 122에 제시되어 있다.

화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)를 중수소화된 DMSO 중 ¹H-NMR에 의해 분석하여 하기 화학적 이동을 얻었다:

화학적 및 물리적 안정성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성 시험을 수행하였다. 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 화학적 및 물리적 안정성 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:

모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험

실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 모의 위액 및 장액 중에서의 가용성 시험을 수행하였다. 화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 A)는 및 화합물 1 유리 염기에 대한 생체-관련 용액 중 가용성 결과 (mg/mL)는 하기 표에 제시되어 있다:

화합물 1 P-아미노살리실레이트 (형태 B)

개별적으로 50 mg 화합물 1 및 1.1 e.q.의, 고체 형태의 4-아미노살리실산의 반대이온을 측량하여 2 mL 바이알에 넣은 후, 1 mL 용매 EtOAc/ACN을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. 이어서, 500 rpm으로 21 hr 동안 일정하게 교반하면서 50℃에서 유지시킨 후, 바이알을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 1 hr 동안 유지시킨 후, 현탁액 중 고체를 원심분리하여 단리시키고, 30℃ 오븐에서 18 hr 동안 진공 건조시켰다.

건조된 고체를 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다 (도 123).

실시예 25:화합물 1의 말레에이트 염의 제조

하기 예시 방법을 이용하여 화합물 1로부터 화합물 1의 말레에이트 염을 제조할 수 있다.

화합물 1 말레에이트 (형태 A)는

개별적으로 50 mg 화합물 1 및 1.1 e.q.의, 고체 형태의 말레산의 반대이온을 측량하여 2 mL 바이알에 넣은 후, 1 mL 아세톤 용매를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. 이어서, 900 rpm으로 18 hr 동안 일정하게 교반하면서 50℃에서 유지시킨 후, 바이알을 25℃로 냉각시켰다. 25℃에서 1 hr 동안 유지시킨 후, 현탁액 중 고체를 원심분리하여 단리시키고, 30℃ 오븐에서 밤새도록 진공 건조시켰다.

수득된 건조된 고체는 PLM 및 XRPD에 의해 특징화하였다 (도 124).

실시예 26: 화합물 1의 염을 제조하기 위한 시도

하기 산들은 일부 조건하에서 비-결정성 염을 형성하였다:

비록 (하기 제시된) 다중 조건을 시도하였지만, 하기 표의 산은 화합물 1의 단리가능한 염을 제공하지 못했다.

실험 조건: 상기 표에 열거된 20개의 산 각각에 대해, 하기 방법에 따라 4종의 용매 (아세톤, EtOAc, ACN 및 IPA/물 (95/5, V/V))를 이용하여 화합물 1의 염이 특정 용매-산 조합에 의해 제공되었는지 여부를 결정하였다.

대략 50 mg 화합물 1 및 1.1몰 당량의 산을 2 mL 바이알에 놓았다. 대략 1 mL 용매를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 교반 막대가 있는 써모-믹서에 놓고, 50℃로 가열하였다. (500 rpm으로) 50℃에서 21 hr 동안 교반한 후, 바이알을 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 1 hr 동안 유지시키고, 고체 형성에 대해 바이알을 모니터링하였다. 대략 1시간 동안 교반한 후, 어느 실험에서도 고체는 생성되지 않았다. 각 실험을 위해, 용매를 30℃ 오븐에서 진공하에 증발시켰다. 상기 조건하에 상기 표에 열거된 산 중 어느 것도 단리가능한 화합물 1의 염을 제공하지는 않았다.

실시예 27. 화합물 1의 염의 특성

화합물 1 시트레이트 (형태 A)는; 화합물 1 포스페이트 (형태 A)는; 화합물 1 타르트레이트 (형태 A)는; 화합물 1 HBr (형태 A); 및 화합물 1 유리 염기 (형태 A)의 벌크 밀도, 탭 밀도, 카르 지수(Carr's Index) 및 하우스너 비(Hausner Ratio)를 측정하였다. 결과는 하기 표에 제시되어 있다.

시험된 형태들 중 화합물 1 시트레이트 (형태 A)의 물리적 특성이 고체 제약 투여 형태 (예컨대, 정제형 제제)를 제조하는 데, 및 활성 제약 성분 (API)의 경제적인 보관에 있어서 (즉, 그의 벌크 밀도가 높기 때문에) 가장 우수하다.

압축성은 API의 중요한 특성이고, 일반적으로 압축성이 더 큰 API가 압축성이 더 작은 API보다 더욱 쉽게 정제형 제제로 압축된다. 카르 지수는 분말의 압축성의 척도이며, 카르 지수가 낮다는 것은 분말의 압축성이 우수하다는 것을 나타내고, 카르 지수가 높다는 것은 압축성이 불량하다는 것을 나타낸다. 화합물 1 시트레이트 (형태 A)는 시험된 다른 다형체와 비교하였을 때, 카르 지수가 유의적으로 더 낮고, 이는 시험된 형태들 중 압축성이 가장 우수하다는 것을 나타내는 것이다.

API의 유동 특성은 다수의 제약상 조작, 예컨대, 부형제와의 블렌딩, 정제 압착, 캡슐 충전 및 제조 규모 확장에서 매우 중요하다. 하우스너 비는 분말의 유동 특성의 척도이다. 하우스너 비가 높다는 것은 분말의 유동 특성이 불량하다는 것을 나타내고, 하우스너 비가 낮다는 것은 유동 특성이 우수하다는 것을 나타낸다. 화합물 1 시트레이트 (형태 A)는 시험된 다른 다형체와 비교하였을 때, 하우스너 비가 유의적으로 더 낮고, 이는 시험된 형태들 중 유동 특성이 가장 우수하다는 것을 나타내는 것이다.

시트레이트 (형태 A)의 제조가능성: 화합물 1 시트레이트 (형태 A)의 제조가능성은 탁월하고, 킬로그램 규모로 제조되었다 (실시예 2). 대규모 합성은 제약상 허용되는 용매를 이용하고, 화합물 1 시트레이트 (형태 A)와의 결정화를 시딩하는 것을 필요로 하지 않는다.

시트레이트 (형태 A)의 안정성: 화합물 1 시트레이트 (형태 A)는 적어도 3개월 동안 높은 온도 및 조건에 대해 안정적이고 (실시예 2 참조), 이는 API를 위해 바람직한 것이다.

HBr (형태 A)의 제조가능성: 화합물 1 HBr (형태 A)의 제조가능성은 탁월하고, 킬로그램 규모로 제조되었다 (실시예 1). 대규모 합성은 제약상 허용되는 용매를 이용하고, 화합물 1 HBr (형태 A)과의 결정화를 시딩하는 것을 필요로 하지 않는다.

참조로 포함

본원에서 인용된 모든 참고문헌, 논문, 공개문헌, 특허, 특허 공개, 및 특허 출원은 그 전문이 보든 목적을 위해 참조로 포함된다. 그러나, 임의의 본원에서 인용된 참고문헌, 논문, 공개문헌, 특허, 특허 공개, 및 특허 출원을 언급하는 것은 그가 유효한 선행 기술을 구성하거나, 또는 세계 어느 나라에서든 통상의 일반적인 지식의 일부를 형성함을 인정하거나, 또는 제안하는 인정 또는 임의 형태의 제안인 것으로 해석되지 않고, 그렇게 해석되지 않아야 한다.

실시양태:

1. 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 11.9±0.2, 17.1±0.2, 20.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는, 화합물 1의 시트레이트 염의 결정성 형태 A(crystalline form A).

2. 실시양태 1에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 11.9±0.2 및 17.1±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

3. 실시양태 1에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 11.9±0.2 및 20.1±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

4. 실시양태 1에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 11.9±0.2 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

5. 실시양태 1에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 17.1±0.2, 및 20.1±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

6. 실시양태 1에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 17.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

7. 실시양태 1에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 20.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

8. 실시양태 1에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 11.9±0.2, 17.1±0.2, 및 20.1±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

9. 실시양태 1에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 11.9±0.2, 17.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

10. 실시양태 1에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 11.9±0.2, 20.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

11. 실시양태 1에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 17.1±0.2, 20.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

12. 실시양태 1에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 11.9±0.2, 17.1±0.2, 20.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

13. 실시양태 12에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 11.9±0.2, 17.1±0.2 및 20.1±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

14. 실시양태 12에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 11.9±0.2, 17.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

15. 실시양태 12에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 11.9±0.2, 20.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

16. 실시양태 12에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 17.1±0.2, 20.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

17. 실시양태 12에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 11.9±0.2, 17.1±0.2, 20.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

18. 실시양태 12에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 11.9±0.2, 17.1±0.2, 20.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, K-알파 방사선을 이용하여 약 12.7±0.2, 13.0±0.2, 13.6±0.2, 15.3±0.2, 및 16.8±0.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크, 예를 들어, 2개 이상의 피크, 예를 들어, 3개 이상의 피크, 예를 들어, 4개 이상의 피크, 예를 들어, 5개의 피크를 추가로 포함하는, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

20. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, K-알파 방사선을 이용하여 약 12.7±0.2, 2-쎄타(°)에서 추가의 피크를 추가로 포함하는, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

21. 실시양태 1 내지 18 및 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, K-알파 방사선을 이용하여 약 13.0±0.2 2-쎄타(°)에서 추가의 피크를 추가로 포함하는, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

22. 실시양태 1 내지 18, 20 및 21 중 어느 한 실시양태에 있어서, K-알파 방사선을 이용하여 약 13.6±0.2 2-쎄타(°)에서 추가의 피크를 추가로 포함하는, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

23. 실시양태 1 내지 18, 및 20 내지 22 중 어느 한 실시양태에 있어서, K-알파 방사선을 이용하여 약 15.3±0.2, 2-쎄타(°)에서 추가의 피크를 추가로 포함하는, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

24. 실시양태 1 내지 18, 및 20 내지 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, K-알파 방사선을 이용하여 약 16.8±0.2 2-쎄타(°)에서 추가의 피크를 추가로 포함하는, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

25. 실시양태 1 내지 24 중 어느 한 실시양태에 있어서, XRPD 패턴이 실질적으로 도 15에서 관찰되는 것과 실질적으로 같은 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

26. 실시양태 1 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 120 K에서 하기와 실질적으로 유사한 단위 셀 파라미터를 갖는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A:

a = 8.9 Å

b = 12.2 Å

c = 16.5 Å

α = 73.7°

β = 76.6°

γ = 83.2°

공간군 P1,

분자/비대칭 단위 2.

27. 실시양태 26에 있어서, 형태 A가 120 K에서 하기와 같은 단위 셀 파라미터를 갖는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A:

a = 8.9 ± 0.5 Å

b = 12.2 ± 0.5 Å

c = 16.5 ± 0.5 Å

α = 73.7 ± 2°

β = 76.6 ± 2°

γ = 83.2± 2°

공간군 P1,

분자/비대칭 단위 2.

28. 실시양태 27에 있어서, 형태 A가 120 K에서 하기와 같은 단위 셀 파라미터를 갖는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A:

a = 8.9 ± 0.3 Å

b = 12.2 ± 0.3 Å

c = 16.5 ± 0.3 Å

α = 73.7 ± 1 °

β = 76.6 ± 1 °

γ = 83.2± 1 °

공간군 P1,

분자/비대칭 단위 2.

29. 실시양태 28에 있어서, 형태 A가 120 K에서 하기와 같은 단위 셀 파라미터를 갖는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A:

a = 8.9 ± 0.2 Å

b = 12.2 ± 0.2 Å

c = 16.5 ± 0.2 Å

α = 73.7 ± 0.5 °

β = 76.6 ± 0.5 °

γ = 83.2 ± 0.5 °

공간군 P1,

분자/비대칭 단위 2.

30. 실시양태 1 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 약 89.0 ±2.0℃ 또는 약 139.5 ±2.0℃에서 피크 값을 갖는 시차 주사 열량측정법 써모그램을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

31. 실시양태 1 내지 30 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 약 89.0 ±2.0℃에서 피크 값을 갖는 시차 주사 열량측정법 써모그램을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

32. 실시양태 1 내지 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 약 139.5±2.0℃에서 피크 값을 갖는 시차 주사 열량측정법 써모그램을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.

33. 실시양태 1 내지 32 중 어느 한 실시양태의 시트레이트 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.

34. 실시양태 33에 있어서, 조성물인 정제인 것인 제약 조성물.

35. 화합물 1의 히드로브로마이드 염.

36. 실시양태 35에 있어서, 적어도 약 80중량%의 염이 결정성인 것인 히드로브로마이드 염.

37. 실시양태 35에 있어서, 적어도 약 80중량%의 염이 단일 결정성 형태인 것인 히드로브로마이드 염.

38. 실시양태 35에 있어서, 적어도 약 95중량%의 염이 결정성인 것인 히드로브로마이드 염.

39. 실시양태 35에 있어서, 적어도 약 95중량%의 염이 단일 결정성 형태인 것인 히드로브로마이드 염.

40. 실시양태 36 내지 39 중 어느 한 실시양태에 있어서, 결정성 형태가 형태 A인 것인 히드로브로마이드 염.

41. 실시양태 40에 있어서, 형태 A가 약 7.6±0.2, 15.2±0.2, 16.3±0.2, 19.8±0.2 및 22.9±0.2 2-쎄타(°)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 x선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 히드로브로마이드 염.

42. 실시양태 41 있어서, x선 분말 회절 패턴이 약 15.5±0.2, 19.2±0.2, 20.6±0.2, 26.1±0.2, 및 31.3±0.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 것인 히드로브로마이드 염.

43. 실시양태 40 있어서, 형태 A가 도 2와 실질적으로 유사한 x선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 히드로브로마이드 염.

44. 실시양태 40 내지 43 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 약 243.1±2.0℃에서 피크 값을 갖는 시차 주사 열량측정법 써모그램을 나타내는 것인 히드로브로마이드 염.

45. 실시양태 40 내지 43 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 도 3과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량측정법 써모그램 패턴을 나타내는 것인 히드로브로마이드 염.

46. 실시양태 40 내지 43 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 도 3과 실질적으로 유사한 열중량 분석 써모그램을 나타내는 것인 히드로브로마이드 염.

47. 실시양태 36 내지 39 중 어느 한 실시양태에 있어서, 결정성 형태가 형태 E인 것인 히드로브로마이드 염.

48. 실시양태 47에 있어서, 형태 E가 약 7.6±0.2, 15.2±0.2, 16.3±0.2, 22.9±0.2 및 23.2±0.2 2-쎄타(°)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 x선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 히드로브로마이드 염.

49. 실시양태 48에 있어서, x선 분말 회절 패턴이 약 9.6±0.2, 17.4±0.2, 22.4±0.2, 23.6±0.2, 및 31.2±0.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 것인 히드로브로마이드 염.

50. 실시양태 47에 있어서, 형태 E가 도 13과 실질적으로 유사한 x선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 히드로브로마이드 염.

51. 실시양태 47 내지 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 E가 약 245.0±2.0℃에서 피크 값을 갖는 시차 주사 열량측정법 써모그램을 나타내는 것인 히드로브로마이드 염.

52. 실시양태 47 내지 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 E가 도 14와 실질적으로 유사한 시차 주사 열량측정법 써모그램 패턴을 나타내는 것인 히드로브로마이드 염.

53. 실시양태 47 내지 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 E가 도 14와 실질적으로 유사한 열중량 분석 써모그램을 나타내는 것인 히드로브로마이드 염.

54. 화합물 1의 시트레이트 염.

55. 실시양태 54에 있어서, 적어도 약 80중량%의 염이 결정성인 것인 시트레이트 염.

56. 실시양태 54에 있어서, 적어도 약 80중량%의 염이 단일 결정성 형태인 것인 시트레이트 염.

57. 실시양태 54에 있어서, 적어도 약 95중량%의 염이 결정성인 것인 시트레이트 염.

58. 실시양태 54에 있어서, 적어도 약 95중량%의 염이 결정성 형태인 것인 시트레이트 염.

59. 실시양태 55 내지 58 중 어느 한 실시양태에 있어서, 결정성 형태가 형태 A인 것인 시트레이트 염.

60. 실시양태 59에 있어서, 형태 A가 약 5.7±0.2, 11.9±0.2, 17.1±0.2, 20.1±0.2 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 x선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 시트레이트 염.

61. 실시양태 60에 있어서, x선 분말 회절 패턴이 약 12.7±0.2, 13.0±0.2, 13.6±0.2, 15.3±0.2, 및 16.8±0.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 것인 시트레이트 염.

62. 실시양태 59에 있어서, 형태 A가 도 15와 실질적으로 유사한 x선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 시트레이트 염.

63. 실시양태 59 내지 62 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 약 89.0±2.0℃에서 또는 약 139.5±2.0℃에서 피크 값을 갖는 시차 주사 열량측정법 써모그램을 나타내는 것인 시트레이트 염.

64. 실시양태 59 내지 63 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 도 16과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량측정법 써모그램 패턴을 나타내는 것인 시트레이트 염.

65. 실시양태 59 내지 63 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 도 16과 실질적으로 유사한 열중량 분석 써모그램을 나타내는 것인 시트레이트 염.

66. 화합물 1의 L-말레이트 염.

67. 실시양태 66에 있어서, 적어도 약 80중량%의 염이 결정성인 것인 L-말레이트 염.

68. 실시양태 66에 있어서, 적어도 약 80중량%의 염이 단일 결정성 형태인 것인 L-말레이트 염.

69. 실시양태 66에 있어서, 적어도 약 95중량%의 염이 결정성인 것인 L-말레이트 염.

70. 실시양태 66에 있어서, 적어도 약 95중량%의 염이 단일 결정성 형태인 것인 L-말레이트 염.

71. 실시양태 67 내지 70 중 어느 한 실시양태에 있어서, 결정성 형태가 형태 A인 것인 L-말레이트 염.

72. 실시양태 71에 있어서, 형태 A가 약 3.2±0.2, 12.5±0.2, 14.4±0.2, 15.7±0.2, 및 18.4±0.2 2-쎄타(°)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 x선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 L-말레이트 염.

73. 실시양태 72에 있어서, x선 분말 회절 패턴이 약 3.6±0.2, 6.1±0.2, 13.2±0.2, 18.9±0.2, 및 21.1±0.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 것인 L-말레이트 염.

74. 실시양태 71에 있어서, 형태 A가 도 97과 실질적으로 유사한 x선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 L-말레이트 염.

75. 실시양태 71 내지 74 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 약 120.9±2.0℃에서, 또는 약 142.3±2.0℃에서 피크 값을 갖는 시차 주사 열량측정법 써모그램을 나타내는 것인 L-말레이트 염.

76. 실시양태 71 내지 75 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 도 98과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량측정법 써모그램 패턴을 나타내는 것인 L-말레이트 염.

77. 실시양태 71 내지 76 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 도 98과 실질적으로 유사한 열중량 분석 써모그램을 나타내는 것인 L-말레이트 염.

78. 화합물 1의 메실레이트 염.

79. 실시양태 78에 있어서, 적어도 약 80중량%의 염이 결정성인 것인 메실레이트 염.

80. 실시양태 78에 있어서, 적어도 약 80중량%의 염이 단일 결정성 형태인 것인 메실레이트 염.

81. 실시양태 78에 있어서, 적어도 약 95중량%의 염이 결정성인 것인 메실레이트 염.

82. 실시양태 78에 있어서, 적어도 약 95중량%의 염이 단일 결정성 형태인 것인 메실레이트 염.

83. 실시양태 79 내지 82 중 어느 한 실시양태에 있어서, 결정성 형태가 형태 A인 것인 메실레이트 염.

84. 실시양태 83에 있어서, 형태 A가 약 3.6±0.2, 7.1±0.2, 14.2±0.2, 19.1±0.2 및 25.9±0.2 2-쎄타(°)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 x선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 메실레이트 염.

85. 실시양태 84에 있어서, x선 분말 회절 패턴이 약 7.7±0.2, 12.7±0.2, 17.8±0.2, 19.4±0.2, 및 21.4±0.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 것인 메실레이트 염.

86. 실시양태 83에 있어서, 형태 A가 도 22와 실질적으로 유사한 x선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 메실레이트 염.

87. 실시양태 83 내지 86 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 약 170.9±2.0℃에서, 또는 약 209.7±2.0℃에서 피크 값을 갖는 시차 주사 열량측정법 써모그램을 나타내는 것인 메실레이트 염.

88. 실시양태 83 내지 87 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 도 23과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량측정법 써모그램 패턴을 나타내는 것인 메실레이트 염.

89. 실시양태 83 내지 88 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 도 23과 실질적으로 유사한 열중량 분석 써모그램을 나타내는 것인 메실레이트 염.

90. 화합물 1의 L(+)-타르트레이트 염.

91. 실시양태 90에 있어서, 적어도 약 80중량%의 염이 결정성인 것인 L(+)-타르트레이트 염.

92. 실시양태 90에 있어서, 적어도 약 80중량%의 염이 단일 결정성 형태인 것인 L(+)-타르트레이트 염.

93. 실시양태 90에 있어서, 적어도 약 95중량%의 염이 결정성인 것인 L(+)-타르트레이트 염.

94. 실시양태 90에 있어서, 적어도 약 95중량%의 염이 단일 결정성 형태인 것인 L(+)-타르트레이트 염.

95. 실시양태 91 내지 94 중 어느 한 실시양태에 있어서, 결정성 형태가 형태 A인 것인 L(+)-타르트레이트 염.

96. 실시양태 95에 있어서, 형태 A가 약 3.6±0.2, 4.7±0.2, 13.9±0.2, 18.6±0.2 및 22.8±0.2 2-쎄타(°)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 x선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 L(+)-타르트레이트 염.

97. 실시양태 96에 있어서, x선 분말 회절 패턴이 약 14.6±0.2, 17.8±0.2, 및 18.1±0.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 것인 L(+)-타르트레이트 염.

98. 실시양태 95에 있어서, 형태 A가 도 30과 실질적으로 유사한 x선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 L(+)-타르트레이트 염.

99. 실시양태 95 내지 98 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 약 207.6 ±2.0℃에서 피크 값을 갖는 시차 주사 열량측정법 써모그램을 나타내는 것인 L(+)-타르트레이트 염.

100. 실시양태 95 내지 99 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 도 31과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량측정법 써모그램 패턴을 나타내는 것인 L(+)-타르트레이트 염.

101. 실시양태 95 내지 100 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 도 31과 실질적으로 유사한 열중량 분석 써모그램을 나타내는 것인 L(+)-타르트레이트 염.

102. 실시양태 91 내지 94 중 어느 한 실시양태에 있어서, 결정성 형태가 형태 B인 것인 L(+)-타르트레이트 염.

103. 실시양태 102에 있어서, 형태 B가 약 3.6±0.2, 4.6±0.2, 12.4±0.2, 13.9±0.2 및 22.7±0.2 2-쎄타(°)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 x선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 L(+)-타르트레이트 염.

104. 실시양태 103에 있어서, x선 분말 회절 패턴이 약 14.8±0.2, 18.3±0.2, 및 18.5±0.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 것인 L(+)-타르트레이트 염.

105. 실시양태 103에 있어서, 형태 B가 도 33과 실질적으로 유사한 x선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 L(+)-타르트레이트 염.

106. 실시양태 102 내지 105 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 B가 약 207.3±2.0℃에서 피크 값을 갖는 시차 주사 열량측정법 써모그램을 나타내는 것인 L(+)-타르트레이트 염.

107. 실시양태 102 내지 106 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 B가 도 34와 실질적으로 유사한 시차 주사 열량측정법 써모그램 패턴을 나타내는 것인 L(+)-타르트레이트 염.

108. 실시양태 102 내지 107 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 B가 도 34와 실질적으로 유사한 열중량 분석 써모그램을 나타내는 것인 L(+)-타르트레이트 염.

109. 화합물 1의 포스페이트 염.

110. 실시양태 109에 있어서, 적어도 약 80중량%의 염이 결정성인 것인 포스페이트 염.

111. 실시양태 109에 있어서, 적어도 약 80중량%의 염이 단일 결정성 형태인 것인 포스페이트 염.

112. 실시양태 109에 있어서, 적어도 약 95중량%의 염이 결정성인 것인 포스페이트 염.

113. 실시양태 109에 있어서, 적어도 약 95중량%의 염이 단일 결정성 형태인 것인 포스페이트 염.

114. 실시양태 110 내지 113 중 어느 한 실시양태에 있어서, 결정성 형태가 형태 A인 것인 포스페이트 염.

115. 실시양태 114에 있어서, 형태 A가 약 3.3±0.2, 3.6±0.2, 5.4±0.2, 9.9±0.2, 및 13.1 ±0.2 2-쎄타(°)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 x선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 포스페이트 염.

116. 실시양태 115에 있어서, x선 분말 회절 패턴이 약 16.1±0.2, 17.9±0.2, 20.9±0.2, 23.7±0.2, 및 26.4±0.2 2-쎄타(°)에서 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 것인 포스페이트 염.

117. 실시양태 114에 있어서, 형태 A가 도 27과 실질적으로 유사한 x선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 포스페이트 염.

118. 실시양태 114 내지 117 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 약 217.6 ±2.0℃에서 피크 값을 갖는 시차 주사 열량측정법 써모그램을 나타내는 것인 포스페이트 염.

119. 실시양태 114 내지 118 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 도 28과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량측정법 써모그램 패턴을 나타내는 것인 포스페이트 염.

120. 실시양태 114 내지 119 중 어느 한 실시양태에 있어서, 형태 A가 도 28과 실질적으로 유사한 열중량 분석 써모그램을 나타내는 것인 포스페이트 염.

121. 실시양태 35 내지 120 중 어느 한 실시양태의 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.

122. 실시양태 121에 있어서, 조성물이 정제인 것인 제약 조성물.

123. 우울증 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의, 실시양태 1 내지 32 및 35 내지 120 중 어느 한 실시양태의 염, 또는 실시양태 33, 34, 121 및 122 중 어느 한 실시양태의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 우울증을 치료하는 방법.

124. 실시양태 123에 있어서, 우울증이 주요 우울 장애, 산후 우울증 및 치료 저항성 우울증으로부터 선택되는 것인 방법.

125. 그를 필요로 하는 환자에게 유효량의 실시양태 1 내지 32 및 35 내지 120 중 어느 한 실시양태의 염, 또는 실시양태 33, 34, 121 및 122 중 어느 한 실시양태의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 간질, 양극성 장애 및 불안증으로부터 선택되는 질환 또는 병태 방법.

Claims

화합물 1의 시트레이트 염의 결정성 형태 A (crystalline Form A).
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선(copper K-alpha radiation)을 이용하여 약 5.7±0.2; 12.5±0.2 및 13.0±0.2 2-쎄타(°)(degree two-theta)에서 피크(peak)를 포함하는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 12.5±0.2 및 20.1±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2; 12.5±0.2 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2; 12.7±0.2 및 13.0±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2; 12.7±0.2 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 13.0±0.2 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 16.8±0.2 및 20.1±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2; 20.1±0.2 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 12.5±0.2, 13.0±0.2 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 12.7±0.2, 13.0±0.2 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 16.8±0.2, 20.1±0.2 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2; 20.1±0.2 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 11.9±0.2, 17.1±0.2, 20.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 11.9±0.2 및 17.1±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 11.9±0.2 및 20.1±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 11.9±0.2 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 17.1±0.2, 및 20.1±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 17.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 20.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 11.9±0.2, 17.1±0.2, 및 20.1±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 11.9±0.2, 17.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 11.9±0.2, 20.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 17.1±0.2, 20.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 11.9±0.2, 17.1±0.2, 20.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 4개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제25항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 11.9±0.2, 17.1±0.2 및 20.1±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제25항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 11.9±0.2, 17.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제25항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 11.9±0.2, 20.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제25항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 17.1±0.2, 20.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제25항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 11.9±0.2, 17.1±0.2, 20.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제25항에 있어서, 형태 A가 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 5.7±0.2, 11.9±0.2, 17.1±0.2, 20.1±0.2, 및 20.3±0.2 2-쎄타(°)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 12.7±0.2, 13.0±0.2, 13.6±0.2, 15.3±0.2, 및 16.8±0.2 2-쎄타(°)에서 3개 이상의 피크를 추가로 포함하는, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 12.7±0.2 2-쎄타(°)에서 추가 피크를 추가로 포함하는, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항 내지 제31항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 13.0±0.2 2-쎄타(°)에서 추가 피크를 추가로 포함하는, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항 내지 제31항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 13.6±0.2 2-쎄타(°)에서 추가 피크를 추가로 포함하는, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항 내지 제31항, 및 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 15.3±0.2 2-쎄타(°)에서 추가 피크를 추가로 포함하는, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항 내지 제31항, 및 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 구리 K-알파 방사선을 이용하여 약 16.8±0.2 2-쎄타(°) 에서 추가 피크를 추가로 포함하는, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, XRPD 패턴이 도 15에서 관찰되는 것과 실질적으로 같은 것인 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 120 K에서 하기와 실질적으로 유사한 단위 셀 파라미터(unit cell parameter)를 갖는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A:
a = 8.9 Å
b = 12.2 Å
c = 16.5 Å
α = 73.7°
β = 76.6°
γ = 83.2°
공간군(space group) P1,
분자/비대칭 단위 2 (molecular/asymmetric unit 2).
제39항에 있어서, 형태 A가 120 K에서 하기와 같은 단위 셀 파라미터를 갖는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A:
a = 8.9 ± 0.5 Å
b = 12.2 ± 0.5 Å
c = 16.5 ± 0.5 Å
α = 73.7 ± 2°
β = 76.6 ± 2°
γ = 83.2± 2°
공간군 P1,
분자/비대칭 단위 2.
제40항에 있어서, 형태 A가 120 K에서 하기와 같은 단위 셀 파라미터를 갖는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A:
a = 8.9 ± 0.3 Å
b = 12.2 ± 0.3 Å
c = 16.5 ± 0.3 Å
α = 73.7 ± 1 °
β = 76.6 ± 1 °
γ = 83.2± 1 °
공간군 P1,
분자/비대칭 단위 2.
제41항에 있어서, 형태 A가 120 K에서 하기와 같은 단위 셀 파라미터를 갖는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A:
a = 8.9 ± 0.2 Å
b = 12.2 ± 0.2 Å
c = 16.5 ± 0.2 Å
α = 73.7 ± 0.5 °
β = 76.6 ± 0.5 °
γ = 83.2 ± 0.5 °
공간군 P1,
분자/비대칭 단위 2.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 약 89.0 ±2.0℃ 또는 약 139.5 ±2.0℃에서 피크 값을 갖는 시차 주사 열량측정법 써모그램(differential scanning calorimetry thermogram)을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 약 89.0 ±2.0℃에서 피크 값을 갖는 시차 주사 열량측정법 써모그램을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 약 139.5±2.0℃에서 피크 값을 갖는 시차 주사 열량측정법 써모그램을 나타내는 것인, 시트레이트 염의 결정성 형태 A.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 시트레이트 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제46항에 있어서, 조성물이 정제(tablet)인 것인 제약 조성물.