CN113473991A - Gabaa阳性别构调节剂的盐和结晶形式 - Google Patents

Gabaa阳性别构调节剂的盐和结晶形式 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物1的盐，其结晶形式，其制备方法，其药物组合物和其使用方法。
Figure DDA0003042350320000011

Description

GABAA阳性别构调节剂的盐和结晶形式
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年7月19日提交的美国申请号16/517,369和2018年8月31日提交的美国临时申请号62/725,805的优先权，其二者在此通过引用以其全部内容并入本文。
技术领域
本公开内容涉及3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮的盐、其结晶形式以及用于制备这种盐和结晶形式的方法。
背景技术
3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮(化合物1)是合成的神经活性类固醇。其主要分子靶标是γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体，其中该合成的神经活性类固醇用作通道功能的阳性别构调节剂(PAM)。化合物1的结构式如下。
Figure BDA0003042350300000011
已经证明神经活性类固醇GABAA PAM在癫痫、产后抑郁和重度抑郁中有临床功效。
需要可分离的、稳定的化合物1盐及用于制备其的方法。
发明内容
本公开内容提供化合物1的盐和制备这种盐的方法。在一些实施方案中，化合物1的盐是结晶的。本公开内容还提供包含化合物1的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的氢溴酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、甲苯磺酸盐、葡糖醛酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、硫酸盐、萘-2-磺酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、丙二酸盐、氨基水杨酸盐、苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、龙胆酸盐、1-羟基-2-萘酸盐(napthoate)、二氯乙酸盐、环拉酸盐和乙烷-1,2-二磺酸盐。
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的氢溴酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、甲苯磺酸盐、葡糖醛酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、硫酸盐、萘-2-磺酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、丙二酸盐、氨基水杨酸盐、苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、龙胆酸盐、1-羟基-2-萘酸盐、二氯乙酸盐、环拉酸盐和乙烷-1,2-二磺酸盐的结晶形式。
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的氢溴酸盐。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的氢溴酸盐(“化合物1HBr”)的结晶形式。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1HBr(形式A)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1HBr(形式B)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1HBr(形式C)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1HBr(形式D)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1HBr(形式E)。
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的柠檬酸盐。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的柠檬酸盐(“化合物1柠檬酸盐”)的结晶形式。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1柠檬酸盐(形式A)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1柠檬酸盐(形式B)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1柠檬酸盐(形式C)。
本公开内容还提供治疗疾病、紊乱或病症的方法，其包括施用治疗有效量的化合物1的盐。本公开内容提供施用化合物1的盐的方法。在一些实施方案中，口服施用化合物1的盐。在一些实施方案中，疾病、紊乱或病症选自癫痫、产后抑郁、重度抑郁症、双相障碍、难治性抑郁症和焦虑。
附图说明
图1显示了化合物1游离碱(模式(Pattern)A)的x射线粉末衍射(XRPD)图。
图2显示了化合物1HBr(形式A)的XRPD图。
图3显示了化合物1HBr(形式A)的差示扫描量热法(DSC)温谱图和热重分析法(TGA)温谱图。
图4显示了化合物1HBr(形式A)的动态蒸汽吸附(DVS)等温线图。
图5显示了化合物1HBr(形式B)的XRPD图。
图6显示了化合物1HBr(形式B)的差示扫描量热法(DSC)温谱图和热重分析法(TGA)温谱图。
图7显示了化合物1HBr(形式B)的动态蒸汽吸附(DVS)等温线图。
图8显示了化合物1HBr(形式C)的XRPD图。
图9显示了化合物1HBr(形式C)的差示扫描量热法(DSC)温谱图和热重分析法(TGA)温谱图。
图10显示了化合物1HBr(形式C)的动态蒸汽吸附(DVS)等温线图。
图11显示了化合物1HBr(形式D)的XRPD图。
图12显示了化合物1HBr(形式D)的差示扫描量热法(DSC)温谱图和热重分析法(TGA)温谱图。
图13显示了化合物1HBr(形式E)的XRPD图。
图14显示了化合物1HBr(形式E)的差示扫描量热法(DSC)温谱图和热重分析法(TGA)温谱图。
图15显示了化合物1柠檬酸盐(形式A)的XRPD图。
图16显示了化合物1柠檬酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图17显示了化合物1柠檬酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图18显示了化合物1柠檬酸盐(形式B)的XRPD图。
图19显示了化合物1柠檬酸盐(形式B)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图20显示了化合物1柠檬酸盐(形式B)的DVS等温线图。
图21显示了化合物1柠檬酸盐(形式C)的XRPD图。
图22显示了化合物1甲磺酸盐(形式A)的XRPD图。
图23显示了化合物1甲磺酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图24显示了化合物1甲磺酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图25A显示了化合物1甲磺酸盐(形式B)的XRPD图。
图25B显示了化合物1甲磺酸盐(形式C)的XRPD图。
图26显示了化合物1甲磺酸盐(形式D)的XRPD图。
图27显示了化合物1磷酸盐(形式A)的XRPD图。
图28显示了化合物1磷酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图29显示了化合物1磷酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图30显示了化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)的XRPD图。
图31显示了化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图32显示了化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图33显示了化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)的XRPD图。
图34显示了化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图35显示了化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)的DVS等温线图。
图36显示了化合物1富马酸盐(形式A)的XRPD图。
图37显示了化合物1富马酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图38显示了化合物1富马酸盐(形式B)的XRPD图。
图39显示了化合物1富马酸盐(形式B)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图40显示了化合物1富马酸盐(形式B)的DVS等温线图。
图41显示了化合物1富马酸盐(形式C)的XRPD图。
图42显示了化合物1富马酸盐(形式D)的XRPD图。
图43显示了化合物1甲苯磺酸盐(形式A)的XRPD图。
图44显示了化合物1甲苯磺酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图45显示了化合物1甲苯磺酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图46显示了化合物1甲苯磺酸盐(形式B)的XRPD图。
图47显示了化合物1甲苯磺酸盐(形式C)的XRPD图。
图48显示了化合物1葡糖醛酸盐(形式A)的XRPD图。
图49显示了化合物1葡糖醛酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图50显示了化合物1葡糖醛酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图51显示了化合物1葡糖醛酸盐(形式B)的XRPD图。
图52显示了化合物1乙磺酸盐(形式A)的XRPD图。
图53显示了化合物1乙磺酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图54显示了化合物1乙磺酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图55显示了化合物1硫酸盐(形式A)的XRPD图。
图56显示了化合物1硫酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图57显示了化合物1硫酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图58显示了化合物1抗坏血酸盐(形式A)的XRPD图。
图59显示了化合物1抗坏血酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图60显示了化合物1抗坏血酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图61显示了化合物1抗坏血酸盐(形式B)的XRPD图。
图62显示了化合物1萘二磺酸盐(Napadisylate)(形式A)的XRPD图。
图63显示了化合物1萘二磺酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图64显示了化合物1萘二磺酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图65显示了化合物1萘二磺酸盐(形式B)的XRPD图。
图66显示了化合物1丙二酸盐(形式A)的XRPD图。
图67显示了化合物1丙二酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图68显示了化合物1苯磺酸盐(Besylate)(形式A)的XRPD图。
图69显示了化合物1苯磺酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图70显示了化合物1苯磺酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图71显示了化合物1苯磺酸盐(形式B)的XRPD图。
图72显示了化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)的XRPD图。
图73显示了化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图74显示了化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图75显示了化合物1羟乙基磺酸盐(形式B)的XRPD图。
图76显示了化合物1龙胆酸盐(形式A)的XRPD图。
图77显示了化合物1龙胆酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图78显示了化合物1龙胆酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图79显示了化合物1龙胆酸盐(形式B)的XRPD图。
图80显示了化合物1龙胆酸盐(形式C)的XRPD图。
图81显示了化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)的XRPD图。
图82显示了化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图83显示了化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图84显示了化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式B)的XRPD图。
图85显示了化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式C)的XRPD图。
图86显示了化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式D)的XRPD图。
图87显示了化合物1环拉酸盐(形式A)的XRPD图。
图88显示了化合物1环拉酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图89显示了化合物1环拉酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图90显示了化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)的XRPD图。
图91显示了化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图92显示了化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图93显示了化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式B)的XRPD图。
图94显示了化合物1二氯乙酸盐(形式A)的XRPD图。
图95显示了化合物1二氯乙酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图96显示了化合物1二氯乙酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图97显示了化合物1L-苹果酸盐(形式A)的XRPD图。
图98显示了化合物1L-苹果酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图99显示了化合物1L-苹果酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图100显示了化合物1L-苹果酸盐(形式B)的XRPD图。
图101显示了化合物1L-苹果酸盐(形式B)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图102显示了化合物1L-苹果酸盐(形式B)的DVS等温线图。
图103显示了化合物1盐酸盐(形式A)的XRPD图。
图104显示了化合物1盐酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图105显示了化合物1盐酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图106显示了化合物1盐酸盐(形式B)的XRPD图。
图107显示了化合物1盐酸盐(形式B)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图108显示了化合物1盐酸盐(形式B)的DVS等温线图。
图109显示了化合物1盐酸盐(形式C)的XRPD图。
图110显示了化合物1盐酸盐(形式C)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图111显示了化合物1盐酸盐(形式C)的DVS等温线图。
图112显示了化合物1萘磺酸盐(Napsylate)(形式A)的XRPD图。
图113显示了化合物1萘磺酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图114显示了化合物1萘磺酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图115显示了化合物1萘磺酸盐(形式B)的XRPD图。
图116显示了化合物1草酸盐(形式A)的XRPD图。
图117显示了化合物1草酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图118显示了化合物1草酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图119显示了化合物1草酸盐(形式B)的XRPD图。
图120显示了化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)的XRPD图。
图121显示了化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)的DSC温谱图和TGA温谱图。
图122显示了化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)的DVS等温线图。
图123显示了化合物1对氨基水杨酸盐(形式B)的XRPD图。
图124显示了化合物1马来酸盐(形式A)的XRPD图。
具体实施方式
定义
紧接在数值之前的术语“约”是指范围(例如，该值的±10％)。例如，除非本公开内容的上下文另外指出或与这种解释不一致，否则“约50”可以指45至55，“约25,000”可以指22,500至27,500，等等。例如，在诸如“约49、约50、约55，...”之类的一系列数值中，“约50”表示的范围延伸到小于在前面的值与后面的值之间的间隔的一半，例如大于49.5至小于52.5。此外，应根据本文提供的术语“约”的定义来理解短语“小于约”某一值或“大于约”某一值。类似地，术语“约”在一系列数值或值的范围(例如“约10、20、30”或“约10-30”)之前时，分别涉及该系列中的所有值，或范围的端点。
遍及本公开内容，引用了不同的专利、专利申请和出版物(包括非专利出版物)。这些专利、专利申请和出版物的公开内容出于所有目的通过引用整体并入本公开内容，以便更全面地描述截至本公开日期本领域技术人员已知的现有技术水平。在所引用的专利、专利申请和出版物与本公开内容之间存在任何不一致的情况下，以本公开内容为准。
为了方便起见，在此收集了说明书、实施例和权利要求书中使用的某些术语。除非另有定义，否则本公开内容中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。
本文使用的术语“施用(administer,administering,administration)”是指直接地给患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，或包含化合物1或其药学上可接受的盐的组合物。
本文使用的术语“非质子溶剂(aprotic solvent,nonprotic solvent,non-protic solvent)”是指在强碱性反应物存在下不易去质子化的有机溶剂或有机溶剂混合物。非质子溶剂的非限制性实例包括醚类、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、甲基异丁基酮、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、甲基乙基酮(MEK)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、环丁砜、N,N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯、六甲基磷酰胺、二乙氧基甲烷、四氢呋喃、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、呋喃、二乙醚、四氢吡喃、二异丙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚、叔丁基甲基醚，等。
本文使用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，意指在将药剂从身体的一个器官或部分携带或运输到身体的另一器官或部分中涉及的材料、组分或媒介，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
除非另外指出，否则本公开内容中使用的术语“紊乱”是指术语疾病、病症或病况，并可与术语疾病、病症或病况互换使用。
术语“有效量”和“治疗有效量”在本公开内容中可互换使用，并且是指当施用于患者时能够执行预期结果的化合物或其盐、溶剂合物或酯的量。例如，化合物1的盐的有效量是减轻患者中至少一种抑郁症状所需的量。包含“有效量”或“治疗有效量”的实际量将根据多种情况而变化，包括但不限于紊乱的严重程度、患者的尺寸和健康状况以及施用途径。熟练的医学从业者可以使用医学领域中已知的方法容易地确定合适的量。
术语“异构体”是指具有相同化学式但可以具有不同的立体化学式、结构式或原子的特殊排列的化合物。异构体的实例包括立体异构体、非对映异构体、对映异构体、构象异构体、旋转异构体、几何异构体和阻转异构体。
术语“峰”是指在使用标准XRPD收集技术从样品获得的XRPD衍射图(或图案)中具有显著强度的线。例如，峰是XRPD衍射图中强度例如至少为XRPD衍射图中最大峰强度的大约10％的线。
本文使用的短语“药学上可接受的”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适合与人和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，且具有合理的收益/风险比。
本文使用的术语“质子溶剂”是指能够用作酸以使任何未反应的强碱性反应中间体质子化的溶剂或溶剂混合物。质子溶剂的非限制性实例包括水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、正丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-、2-或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苯甲醇、苯酚、甘油等。
本文使用的术语“盐”包括通常用于形成游离碱的加成盐的药学上可接受的盐。盐的性质不是关键的，前提是其是药学上可接受的。术语“盐”还包括加成盐的溶剂合物，例如水合物，以及加成盐的多晶型物。合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。在盐中，质子转移发生在化合物1游离碱与有机酸或无机酸之间。但是，在某些情况下，质子转移是不完全的。在这种情况下，固体(即“共晶体”)中的化合物1和“共形成物(co-former)”分子通过非离子力(例如氢键)相互作用。
在酸共形成物在约23℃(即，室温)是固体并且在化合物1与酸共形成物之间不存在或存在部分质子转移的情况下，获得共形成物与化合物1的共晶体。本文使用的术语“盐”涵盖化合物1的共晶体形式。
本文使用的术语“基本上类似”是指分析光谱，例如XRPD图、DSC温谱图等，其与参照光谱在峰位置和峰强度方面在很大程度上类似。
本文关于患者使用的术语“治疗”是指改善患者紊乱的至少一种症状。治疗可以是治愈、改善或至少部分缓解紊乱。
本文使用的术语“治疗效果”是指通过方法和/或组合物提供的期望或有益效果。例如，当用于治疗抑郁的方法减轻患者的抑郁的至少一种症状时，该方法提供治疗效果。
本文使用的符号“≤”表示“不大于”或“等于或小于”；“<”表示“小于”；“≥”表示“不小于”或“等于或大于”；“>”表示“大于”。此外，当在本文中结合纯度或杂质含量使用时，数字不仅包括精确数字，而且包括该数字附近的近似范围。例如，短语“99.0％的纯度”表示约99.0％的纯度。
化合物1的盐
化合物1是与临床阶段神经活性类固醇(别异烯醇酮、加奈索酮、SAGE-217、alphaxolone)类似具有高效能的神经活性类固醇GABA-A阳性别构调节剂(PAM)。化合物1在下消化道中发现的pH下是难溶的，这可能限制化合物1的口服生物利用度。
化合物1的合成描述于美国公开号2004/034002和2009/0118248中；化合物1游离碱的结晶多晶型物描述于美国公开号2006/0074059中，且包含化合物1的药物组合物描述于美国公开号2009/0131383中，在此出于所有目的通过引用将其全部内容并入本文。
本公开内容提供化合物1的盐和其结晶形式。
化合物1的结晶盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的盐的结晶形式。多态性可以表征为化合物在保持相同结构式(即，化合物中的共价键在不同结晶形式中是相同的)的同时结晶成不同结晶形式的能力。给定药品的结晶多晶型物与该药品的任何其他结晶多晶型物在化学上是相同的，它们包含以相同方式彼此键合的相同原子，但是其结晶形式不同，这会影响一种或多种物理性质，例如稳定性、溶解度、熔点、容积密度、流动性质等，或药理学性质例如生物利用度等。
在一些实施方案中，结晶形式的特征在于由X射线粉末衍射图(XRPD)确定的晶格间平面间隔。XRPD衍射图通常通过绘制峰强度与峰位置(即以度为单位的衍射角2θ)的图表示。可以根据峰位置及其相对强度来选择给定XRPD衍射图的特征峰，以方便地将该晶体结构与其他晶体结构区分开。相对于最强峰的峰的％强度可以表示为I/Io。使用铜K-α辐射获得遍及本公开内容描述的XRPD衍射图。
本领域技术人员认识到，对于相同化合物的给定结晶形式，XRPD峰位置和/或强度的测量值将在误差界限内变化。°2θ的值允许适当的误差界限。通常，误差界限由“±”表示。例如，约“8.716±0.2”的°2θ表示从约8.716+0.2(即，约8.916)到约8.716-0.2(即，约8.516)的范围。取决于样品制备技术，应用于仪器的校准技术，人为操作的变化等，本领域技术人员认识到，对于XRPD，适当的误差界限可以为约±0.7；±0.6；±0.5；±0.4；±0.3；±0.2；±0.1；±0.05；或更小。
实施例章节中描述了用于XRPD分析的方法和设备的其他细节。
在一些实施方案中，结晶形式由差示扫描量热法(DSC)表征。DSC温谱图通常通过绘制以瓦特/克(“W/g”)为单位的标准化热流量与测量的样品温度(以摄氏度为单位)的图表示。DSC温谱图通常评估外推起始和终止(开始(outset))温度、峰温度和熔化热。DSC温谱图的峰特征值通常用作特征峰，以将该晶体结构与其他晶体结构区分开。
本领域技术人员认识到，对于相同化合物的给定结晶形式，DSC温谱图的测量值将在误差界限内变化。以摄氏度表示的单峰特征值的值允许适当的误差界限。通常，误差界限由“±”表示。例如，约“53.09±2.0”的单峰特征值表示从约53.09+2(即约55.09)到约53.09-2(即约51.09)的范围。取决于样品制备技术，应用于仪器的校准技术，人为操作的变化等，本领域技术人员认识到，单峰特征值的适当的误差界限可以为±2.5；±2.0；±1.5；±1.0；±0.5；或更少。
实施例章节中描述了用于DSC温谱图分析的方法和设备的其他细节。
氢溴酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的氢溴酸盐(“化合物1HBr”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1HBr的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1HBr(形式A)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式A)显示出包含在约7.6、15.2、16.3、19.8和22.9°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式A)显示出包含在约7.6、15.2、16.3、19.8和22.9°2θ的三个或更多个峰的XRPD，误差界限为±0.2。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式A)的XRPD进一步包含在约15.5、19.2、20.6、26.1和31.3°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式A)显示出包含在下表1中示出的峰的XRPD：
表1.化合物1HBr(形式A)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000091
Figure BDA0003042350300000101
Figure BDA0003042350300000111
一些实施方案提供化合物1HBr(形式A)，其中在XRPD图中的15.2±0.2至16.3±0.2°2θ的范围内，形式A仅显示出三个峰。
在一些实施方案中，化合物1HBr(形式A)显示出与图2基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1HBr(形式A)显示出包含在约243.1℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式A)显示出与图3基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1HBr(形式A)显示出与图3基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式A)的TGA温谱图在25至230℃的温度范围内显示出约0.0至1.9％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1HBr(形式A)显示出与图4基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式A)在80％相对湿度显示出约1.1％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1HBr(形式B)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式B)显示出包含在约3.6、16.3、17.7、21.4和23.5°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式B)的XRPD进一步包含在约14.4、18.7、24.8、27.3和28.2°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式B)显示出包含在下表2中示出的峰的XRPD：
表2.化合物1HBr(形式B)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000112
Figure BDA0003042350300000121
在一些实施方案中，化合物1HBr(形式B)显示出与图5基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1HBr(形式B)显示出包含在约121℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式B)显示出与图6基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1HBr(形式B)显示出与图6基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式B)的TGA温谱图在25至120℃的温度范围内显示出约0.0至3.4％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1HBr(形式B)显示出与图7基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式B)在80％相对湿度显示出约0.2％(按重量计)的重量水分吸附。
在一些实施方案中，通过与下列基本上类似的晶胞参数限定化合物1HBr(形式B)：
Figure BDA0003042350300000132
α＝90°；β＝90°；γ＝90°；空间群P212121；分子/不对称单位1，其中结晶形式是在约120K。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1HBr(形式C)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式C)显示出包含在约6.9、13.8、20.8、21.6和27.7°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式C)的XRPD进一步包含在约8.8、25.6、27.5、36.2和37.3°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式C)显示出包含在下表3中示出的峰的XRPD：
表3.化合物1HBr(形式C)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000131
Figure BDA0003042350300000141
在一些实施方案中，化合物1HBr(形式C)显示出与图8基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1HBr(形式C)显示出包含在约141℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式C)显示出与图9基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1HBr(形式C)显示出与图9基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式C)的TGA温谱图在25至170℃的温度范围内显示出约0.0至4.1％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1HBr(形式C)显示出与图10基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式C)在80％相对湿度显示出约0.25％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1HBr(形式D)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式D)显示出包含在约14.7、15.2、15.6、16.4和23.1°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式D)的XRPD进一步包含在约18.2、19.9、21.3、22.2和23.4°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式D)显示出包含在下表4中示出的峰的XRPD：
表4.化合物1HBr(形式D)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000142
Figure BDA0003042350300000151
Figure BDA0003042350300000161
在一些实施方案中，化合物1HBr(形式D)显示出与图11基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1HBr(形式D)显示出包含在约248℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式D)显示出与图12基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1HBr(形式D)显示出与图12基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式D)的TGA温谱图在29至150℃的温度范围内显示出约0.0至1.7％的重量损失。
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1HBr(形式E)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式E)显示出包含在约7.6、15.2、16.3、22.9和23.2°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式E)显示出包含在约7.6、15.2、16.3、22.9和23.2°2θ的三个或更多个峰的XRPD，误差界限为±0.2。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式E)的XRPD进一步包含在约9.6、17.4、22.4、23.6和31.2°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式E)显示出包含在下表5中示出的峰的XRPD：
表5.化合物1HBr(形式E)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000162
Figure BDA0003042350300000171
一些实施方案提供化合物1HBr(形式E)，其中在XRPD图中的15.2±0.2至16.3±0.2°2θ的范围内，形式E仅显示出两个峰。
在一些实施方案中，化合物1HBr(形式E)显示出与图13基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1HBr(形式E)显示出包含在约245℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式E)显示出与图14基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1HBr(形式E)显示出与图14基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式E)的TGA温谱图在28至150℃的温度范围内显示出约0.0至0.5％的重量损失。
在一些实施方案中，通过与下列基本上类似的晶胞参数限定化合物1HBr(形式E)：
Figure BDA0003042350300000181
α＝90°；β＝90°；γ＝90°；空间群P212121；分子/不对称单位1，其中结晶形式是在约120K。
在一些实施方案中，通过与下列基本上类似的晶胞参数限定化合物1HBr(形式E)：
Figure BDA0003042350300000182
α＝90°；β＝90°；γ＝90°；空间群P212121；分子/不对称单位1，其中结晶形式是在约298K。
柠檬酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的柠檬酸盐(“化合物1柠檬酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1柠檬酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1柠檬酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式A)显示出包含在约5.7、11.9、17.1、20.1和20.3°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式A)显示出包含在约5.7、11.9、17.1、20.1和20.3°2θ的三个或更多个峰的XRPD，误差界限为±0.2。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约12.7、13.0、13.6、15.3和16.8°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式A)显示出包含在下表6中示出的峰的XRPD：
表6.化合物1柠檬酸盐(形式A)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000183
Figure BDA0003042350300000191
Figure BDA0003042350300000201
在一些实施方式中，化合物1柠檬酸盐(形式A)显示出在约：5.7±0.2；12.5±0.2和13.0±0.2；或5.7±0.2、12.5±0.2和20.1±0.2；或5.7±0.2；12.5±0.2和20.3±0.2；或5.7±0.2；12.7±0.2和13.0±0.2；或5.7±0.2；12.7±0.2和20.3±0.2；或5.7±0.2、13.0±0.2和20.3±0.2；或5.7±0.2、16.8±0.2和20.1±0.2；或5.7±0.2；20.1±0.2和20.3±0.2；或12.5±0.2、13.0±0.2和20.3±0.2；或12.7±0.2、13.0±0.2和20.3±0.2；或16.8±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式A)显示出与图15基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式A)显示出包含在约89.0℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式A)显示出包含在约89.0±2.0℃的吸热的DSC温谱图。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式A)显示出包含在约139.5℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式A)显示出包含在约139.5±2.0℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图。在一些实施方案中，化合物1HBr(形式A)显示出与图16基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式A)显示出与图16基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至65℃的温度范围内显示出0.0至2.6％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式A)显示出与图17基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约3.6％(按重量计)的重量水分吸附。
在一些实施方案中，通过与下列基本上类似的晶胞参数限定化合物1柠檬酸盐(形式A)：
Figure BDA0003042350300000211
α＝73.7(10)°；β＝76.6(10)°；γ＝83.2(10)°；空间群P212121；分子/不对称单位1，其中结晶形式是在约120.00K。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1柠檬酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式B)显示出包含在约5.5、5.7、10.9、16.3和20.5°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式B)的XRPD进一步包含在约3.4、11.8、14.6、17.2和21.1°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式B)显示出包含在下表7中示出的峰的XRPD：
表7.化合物1柠檬酸盐(形式B)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000212
Figure BDA0003042350300000221
在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式B)显示出与图18基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式B)显示出包含在约77.7℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式B)显示出包含在约121.5℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式B)显示出包含在约136.6℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式B)显示出与图19基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式B)显示出与图19基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式B)的TGA温谱图在25至120℃的温度范围内显示出约0.0至4.5％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式B)显示出与图20基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式B)在80％相对湿度显示出约2.8％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1柠檬酸盐(形式C)。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式C)显示出包含在约15.4、18.7、19.7、20.6和27.1°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式C)的XRPD进一步包含在约13.5、15.5、16.2、17.0和22.1°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式C)显示出包含在下表8中示出的峰的XRPD：
表8.化合物1柠檬酸盐(形式C)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000222
Figure BDA0003042350300000231
Figure BDA0003042350300000241
在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式C)显示出与图21基本上类似的XRPD。
甲磺酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的甲磺酸盐(“化合物1甲磺酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1甲磺酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1甲磺酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式A)显示出包含在约3.6、7.1、14.2、19.1和25.9°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约7.7、12.7、17.8、19.4和21.4°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式A)显示出包含在下表9中示出的峰的XRPD：
表9.化合物1甲磺酸盐(形式A)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000242
Figure BDA0003042350300000251
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式A)显示出与图22基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式A)显示出包含在约170.9℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式A)显示出包含在约209.7℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式A)显示出与图23基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式A)显示出与图23基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至150℃的温度范围内显示出0.0至0.5％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式A)显示出与图24基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约3.4％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1甲磺酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式B)显示出包含在约7.1、14.3、15.9、21.4和22.6°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式B)显示出包含在下表10中示出的峰的XRPD：
表10A.化合物1甲磺酸盐(形式B)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000252
Figure BDA0003042350300000261
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式B)显示出与图25A基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1甲磺酸盐(形式C)。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式C)显示出包含在约7.5、15.0、19.4、22.5和30.2°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式C)显示出包含在下表10B中示出的峰的XRPD：
表10B.化合物1甲磺酸盐(形式C)的XRPD表
2θ 强度％
7.5 100
15.0 33.1
19.4 3.1
22.5 13.3
30.2 3
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式C)显示出与图25B基本上类似的XRPD。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1甲磺酸盐(形式D)。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式D)显示出包含在约7.4、15.0和22.6°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式D)显示出包含在下表11中示出的峰的XRPD：
表11.化合物1甲磺酸盐(形式D)的XRPD表
2-θ 强度％
7.4 100
15.0 21.1
22.6 10
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐(形式D)显示出与图26基本上类似的XRPD。
磷酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的磷酸盐(“化合物1磷酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1磷酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1磷酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐(形式A)显示出包含在约3.3、3.6、5.4、9.9和13.1°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约16.1、17.9、20.9、23.7和26.4°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐(形式A)显示出包含在下表12中示出的峰的XRPD：
表12.化合物1磷酸盐(形式A)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000271
Figure BDA0003042350300000281
在一些实施方案中，化合物1磷酸盐(形式A)显示出与图27基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1磷酸盐(形式A)显示出包含在约217.6℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐(形式A)显示出与图28基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1磷酸盐(形式A)显示出与图28基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至204℃的温度范围内显示出0.0至1.7％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1磷酸盐(形式A)显示出与图29基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约2.1％(按重量计)的重量水分吸附。
酒石酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的酒石酸盐(“化合物1酒石酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的D(-)-酒石酸盐(“化合物1D(-)-酒石酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的L(+)-酒石酸盐(“化合物1L(+)-酒石酸盐”)。
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1酒石酸盐的结晶形式。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1D(-)-酒石酸盐的结晶形式。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1L(+)-酒石酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐显示出包含在约3.6、4.7、13.9、18.6和22.8°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约14.6、17.8和18.1°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)显示出包含在下表13中示出的峰的XRPD：
表13.化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000282
Figure BDA0003042350300000291
在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)显示出与图30基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)显示出包含在约207.6℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)显示出与图31基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)显示出与图31基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至189℃的温度范围内显示出0.0至1.2％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)显示出与图32基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约1.6％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)显示出包含在约3.6、4.6、12.4、13.9和22.7°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)的XRPD进一步包含在约14.8、18.3和18.5°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)显示出包含在下表14中示出的峰的XRPD：
表14.化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000292
Figure BDA0003042350300000301
在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)显示出与图33基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)显示出包含在约207.3℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)显示出与图34基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)显示出与图34基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)的TGA温谱图在25至180℃的温度范围内显示出0.0至0.6％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)显示出与图35基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)在80％相对湿度显示出约1.7％(按重量计)的重量水分吸附。
富马酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的富马酸盐(“化合物1富马酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1富马酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1富马酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式A)显示出包含在约3.5和16.0°2θ的一个或多个峰的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式A)显示出包含在下表15中示出的峰的XRPD：
表15.化合物1富马酸盐(形式A)的XRPD表
2θ 强度％
3.5 100
16.0 13.4
在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式A)显示出与图36基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式A)显示出包含在约87.0℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式A)显示出与图37基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式A)显示出与图37基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至75℃的温度范围内显示出0.0至0.9％的重量损失。
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1富马酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式B)显示出包含在约3.6、11.0、16.2和17.5° 2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式B)显示出包含在下表16中示出的峰的XRPD：
表16.化合物1富马酸盐(形式B)的XRPD表
2θ 强度％
3.6 100
11.0 12.8
16.2 23.4
17.5 13.1
在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式B)显示出与图38基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式B)显示出包含在约89.9℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式B)显示出与图39基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式B)显示出与图39基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式B)的TGA温谱图在25至150℃的温度范围内显示出0.0至1.85％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式B)显示出与图40基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式B)在80％相对湿度显示出约7.2％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1富马酸盐(形式C)。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式C)显示出包含在约14.5、15.4、16.7、17.6和28.8°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式C)的XRPD进一步包含在约8.4、19.7、20.5、22.9和38.1°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式C)显示出包含在下表17中示出的峰的XRPD：
表17.化合物1富马酸盐(形式C)的XRPD表
2θ 强度％
8.4 26.2
9.8 8.9
12.9 10.2
14.5 46.3
15.4 100
16.7 36.6
17.6 44.4
19.7 21.7
20.5 27.9
21.5 12.6
22.9 20.6
23.3 8.2
25.2 15.8
25.7 12.1
27.4 14.5
28.8 41.6
38.1 28.8
在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式C)显示出与图41基本上类似的XRPD。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1富马酸盐(形式D)。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式D)显示出包含在约5.2、12.2、15.2、15.5和19.9°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式D)的XRPD进一步包含在约10.4、13.6、14.2、21.2和22.3°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式D)显示出包含在下表18中示出的峰的XRPD：
表18.化合物1富马酸盐(形式D)的XRPD表
2θ 强度％
5.2 29.5
10.4 23.5
12.2 100
13.6 27.9
14.2 28.8
15.2 42
15.5 40
16.5 19.6
16.9 13.5
17.2 9.6
19.1 11
19.9 40.9
20.5 19.2
21.2 27.9
22.3 21.2
22.9 17.1
23.5 17.4
24.0 21.2
24.6 13.5
26.2 18.5
26.9 14.4
28.9 15.1
在一些实施方案中，化合物1富马酸盐(形式D)显示出与图42基本上类似的XRPD。
甲苯磺酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的甲苯磺酸盐(“化合物1甲苯磺酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1甲苯磺酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1甲苯磺酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐(形式A)显示出包含在约3.4、9.8、10.3、12.5和15.3°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约17.4、17.9、19.6、23.2和26.0°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐(形式A)显示出包含在下表19中示出的峰的XRPD：
表19.化合物1甲苯磺酸盐(形式A)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000341
Figure BDA0003042350300000351
在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐(形式A)显示出与图43基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐(形式A)显示出包含在约186.2℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐(形式A)显示出与图44基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐(形式A)显示出与图44基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至175℃的温度范围内显示出0.0至0.9％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐(形式A)显示出与图45基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约1.5％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1甲苯磺酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐(形式B)显示出包含在约10.0、15.2、15.5、17.2和19.4°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐(形式B)的XRPD进一步包含在约10.3、16.7、19.1、20.1和20.8°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐(形式B)显示出包含在下表20中示出的峰的XRPD：
表20.化合物1甲苯磺酸盐(形式B)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000352
Figure BDA0003042350300000361
在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐(形式B)显示出与图46基本上类似的XRPD。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1甲苯磺酸盐(形式C)。在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐(形式C)显示出包含在约7.4、10.2、12.5、18.3和19.7°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐(形式C)的XRPD进一步包含在约9.8、14.7、16.6、17.8和23.2°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐(形式C)显示出包含在下表21中示出的峰的XRPD：
表21.化合物1甲苯磺酸盐(形式C)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000371
Figure BDA0003042350300000381
在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐(形式C)显示出与图47基本上类似的XRPD。
葡糖醛酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的葡糖醛酸盐(“化合物1葡糖醛酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的D-葡糖醛酸盐(“化合物1D-葡糖醛酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的L-葡糖醛酸盐(“化合物1L-葡糖醛酸盐”)。
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1葡糖醛酸盐的结晶形式。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1D-葡糖醛酸盐的结晶形式。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1L-葡糖醛酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1D-葡糖醛酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1D-葡糖醛酸盐(形式A)显示出包含在约4.3、12.9、16.8、20.2和20.9°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1D-葡糖醛酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约3.3、14.7、17.3、21.6和24.8°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1D-葡糖醛酸盐(形式A)显示出包含在下表22中示出的峰的XRPD：
表22.化合物1D-葡糖醛酸盐(形式A)的XRPD表
2θ 强度％
3.3 30.3
4.3 100
11.6 8.8
12.9 51.1
13.8 11.1
14.7 24.3
15.0 8.3
15.4 18.7
16.8 62.1
17.3 38.5
20.2 49.3
20.9 99.8
21.6 20.9
22.4 8
24.2 20
24.8 20.5
25.7 5.7
28.2 9.1
28.8 5.7
30.8 9.1
32.5 11.3
在一些实施方案中，化合物1D-葡糖醛酸盐(形式A)显示出与图48基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1D-葡糖醛酸盐(形式A)显示出包含在约116.2℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1D-葡糖醛酸盐(形式A)显示出包含在约139.3℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1D-葡糖醛酸盐(形式A)显示出与图49基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1D-葡糖醛酸盐(形式A)显示出与图49基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1D-葡糖醛酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至120℃的温度范围内显示出0.0至3.0％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1D-葡糖醛酸盐(形式A)显示出与图50基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1D-葡糖醛酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约1.4％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1D-葡糖醛酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1D-葡糖醛酸盐(形式B)显示出包含在约14.7、16.7、17.0、20.0和20.4°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1D-葡糖醛酸盐(形式B)的XRPD进一步包含在约8.5、15.0、19.5、22.5和24.3°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1D-葡糖醛酸盐(形式B)显示出包含在下表23中示出的峰的XRPD：
表23.化合物1D-葡糖醛酸盐(形式B)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000401
Figure BDA0003042350300000411
在一些实施方案中，化合物1D-葡糖醛酸盐(形式B)显示出与图51基本上类似的XRPD。
乙磺酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的乙磺酸盐(“化合物1乙磺酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1乙磺酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1乙磺酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐(形式A)显示出包含在约3.4、3.7、7.6、15.3和23.0°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约23.3和30.8°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐(形式A)显示出包含在下表24中示出的峰的XRPD：
表24.化合物1乙磺酸盐(形式A)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000412
Figure BDA0003042350300000421
在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐(形式A)显示出与图52基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐(形式A)显示出包含在约177.9℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐(形式A)显示出包含在约207.0℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐(形式A)显示出与图53基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐(形式A)显示出与图53基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至180℃的温度范围内显示出0.0至2.9％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐(形式A)显示出与图54基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约1.4％(按重量计)的重量水分吸附。
硫酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的硫酸盐(“化合物1硫酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1硫酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1硫酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1硫酸盐(形式A)显示出包含在约3.6、5.2、7.8、8.1和15.1°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1硫酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约14.7、17.4、18.2、18.4和19.7°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1硫酸盐(形式A)显示出包含在下表25中示出的峰的XRPD：
表25.化合物1硫酸盐(形式A)的XRPD表
2θ 强度％
3.6 100
5.2 39
7.8 50
8.1 16.4
14.2 9
14.7 9.6
15.1 13.6
17.4 10.3
18.2 10.6
18.4 9.4
19.7 11.3
20.8 9
21.6 8.2
24.0 8.8
在一些实施方案中，化合物1硫酸盐(形式A)显示出与图55基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1硫酸盐(形式A)显示出包含在约167.1℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1硫酸盐(形式A)显示出与图56基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1硫酸盐(形式A)显示出与图56基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1硫酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至120℃的温度范围内显示出0.0至1.0％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1硫酸盐(形式A)显示出与图57基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1硫酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约6.2％(按重量计)的重量水分吸附。
抗坏血酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的抗坏血酸盐(“化合物1抗坏血酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1抗坏血酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1抗坏血酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1抗坏血酸盐(形式A)显示出包含在约3.6、5.6、16.6、19.6和19.8°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1抗坏血酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约11.5、11.9、21.6、24.1和24.5°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1抗坏血酸盐(形式A)显示出包含在下表26中示出的峰的XRPD：
表26.化合物1抗坏血酸盐(形式A)的XRPD表
2θ 强度％
3.6 28.5
5.6 31.7
9.6 9.7
11.0 8.8
11.5 13.8
11.9 13.3
14.5 12.9
16.6 100
18.9 6.3
19.6 31.9
19.8 22.5
21.6 14.7
22.1 5.1
22.9 6
23.2 10.6
24.1 15.1
24.5 21.1
在一些实施方案中，化合物1抗坏血酸盐(形式A)显示出与图58基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1抗坏血酸盐(形式A)显示出包含在约46.3℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1抗坏血酸盐(形式A)显示出包含在约124.3℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1抗坏血酸盐(形式A)显示出与图59基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1抗坏血酸盐(形式A)显示出与图59基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1抗坏血酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至120℃的温度范围内显示出0.0至5.6％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1抗坏血酸盐(形式A)显示出与图60基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1抗坏血酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约5.7％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1抗坏血酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1抗坏血酸盐(形式B)显示出包含在约5.5、16.6、19.7、20.1和28.3°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1抗坏血酸盐(形式B)的XRPD进一步包含在约14.7和23.6°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1抗坏血酸盐(形式B)显示出包含在下表27中示出的峰的XRPD：
表27.化合物1抗坏血酸盐(形式B)的XRPD表
2θ 强度％
5.5 74.9
14.7 21.2
16.6 100
19.7 29.6
20.1 38
23.6 22.9
28.3 39.7
在一些实施方案中，化合物1抗坏血酸盐(形式B)显示出与图61基本上类似的XRPD。
萘二磺酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的萘二磺酸盐(“化合物1萘二磺酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1萘二磺酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1萘二磺酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1萘二磺酸盐(形式A)显示出包含在约3.3、9.4、14.2、16.4和17.8°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1萘二磺酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约9.7、17.3、20.3、24.4和26.1°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1萘二磺酸盐(形式A)显示出包含在下表28中示出的峰的XRPD：
表28.化合物1萘二磺酸盐(形式A)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000461
Figure BDA0003042350300000471
在一些实施方案中，化合物1萘二磺酸盐(形式A)显示出与图62基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1萘二磺酸盐(形式A)显示出包含在约41.7℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1萘二磺酸盐(形式A)显示出与图63基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1萘二磺酸盐(形式A)显示出与图63基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1萘二磺酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至120℃的温度范围内显示出0.0至0.7％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1萘二磺酸盐(形式A)显示出与图64基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1萘二磺酸盐在80％相对湿度显示出约3.1％(按重量计)的重量水分吸附。
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1萘二磺酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1萘二磺酸盐(形式B)显示出包含在约6.0、14.2、18.1、19.0和20.3°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1萘二磺酸盐(形式B)的XRPD进一步包含在约12.0、16.9、18.4、19.4和24.1°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1萘二磺酸盐(形式B)显示出包含在下表29中示出的峰的XRPD：
表29.化合物1萘二磺酸盐(形式B)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000472
Figure BDA0003042350300000481
在一些实施方案中，化合物1萘二磺酸盐(形式B)显示出与图65基本上类似的XRPD。
丙二酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的丙二酸盐(“化合物1丙二酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1丙二酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1丙二酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1丙二酸盐(形式A)显示出包含在约15.1、18.0、18.8、23.4和23.8°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1丙二酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约3.6、13.8、15.6、21.4和27.6°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1丙二酸盐(形式A)显示出包含在下表30中示出的峰的XRPD：
表30.化合物1丙二酸盐(形式A)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000482
Figure BDA0003042350300000491
在一些实施方案中，化合物1丙二酸盐(形式A)显示出与图66基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1丙二酸盐(形式A)显示出包含在约36.9℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1丙二酸盐(形式A)显示出包含在约124.6℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1丙二酸盐(形式A)显示出与图67基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1丙二酸盐(形式A)显示出与图67基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1丙二酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至120℃的温度范围内显示出0.0至1.9％的重量损失。
苯磺酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的苯磺酸盐(“化合物1苯磺酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1苯磺酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1苯磺酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐(形式A)显示出包含在约14.7、15.8、22.1、23.2和26.6°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约3.7、16.2、17.8、19.5和30.4°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐(形式A)显示出包含在下表31中示出的峰的XRPD：
表31.化合物1苯磺酸盐(形式A)的XRPD表
2θ 强度％
3.3 21.9
3.7 7
7.4 100
14.7 41.9
15.8 3.5
16.2 19.3
17.2 5.7
17.8 9.1
19.5 9.3
22.1 21.4
23.2 20.6
26.6 3.8
29.6 3.6
30.4 7.3
在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐(形式A)显示出与图68基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐(形式A)显示出包含在约194.2℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐(形式A)显示出与图69基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐(形式A)显示出与图69基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至120℃的温度范围内显示出0.0至0.3％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐(形式A)显示出与图70基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约4.0％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1苯磺酸盐(形式B)。
在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐(形式B)显示出包含在约7.3、14.7、22.1、23.2和29.6°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐(形式B)的XRPD进一步包含在约7.9、16.2、16.4、17.2和30.4°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐(形式B)显示出包含在下表32中示出的峰的XRPD：
表32.化合物1苯磺酸盐(形式B)的XRPD表
2θ 强度％
7.3 100
7.9 0.5
14.7 51.7
16.2 3.4
16.4 3.0
17.2 2.7
22.1 24.5
23.2 7.7
29.6 4.4
30.4 2.7
在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐(形式B)显示出与图71基本上类似的XRPD。
羟乙基磺酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的羟乙基磺酸盐(“化合物1羟乙基磺酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1羟乙基磺酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)。
在一些实施方案中，化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)显示出包含在约5.6、16.7、16.9、18和20.9°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约3.7、15.7、16.2、20.7和25.1°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)显示出包含在下表33中示出的峰的XRPD：
表33.化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000521
Figure BDA0003042350300000531
在一些实施方案中，化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)显示出与图72基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)显示出包含在约153.3℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)显示出与图73基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)显示出与图73基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至120℃的温度范围内显示出0.0至0.0％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)显示出与图74基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约4.9％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1羟乙基磺酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1羟乙基磺酸盐(形式B)显示出包含在约14.5、15.8、17.9、18.1和18.6°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1羟乙基磺酸盐(形式B)的XRPD进一步包含在约11.4、13.1、14.2、15.0和17.0°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1羟乙基磺酸盐(形式B)显示出包含在下表34中示出的峰的XRPD：
表34.化合物1羟乙基磺酸盐(形式B)的XRPD表
2θ 强度％
8.5 15.7
11.4 27.1
13.1 29.2
14.2 26.5
14.5 71.4
15.0 23.4
15.8 30.5
17.0 24.0
17.9 100
18.1 54.8
18.6 75.1
19.5 14.8
22.1 14.8
24.2 16.9
27.2 15.4
27.5 10.5
在一些实施方案中，化合物1羟乙基磺酸盐(形式B)显示出与图75基本上类似的XRPD。
龙胆酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的龙胆酸盐(“化合物1龙胆酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1龙胆酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1龙胆酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1龙胆酸盐(形式A)显示出包含在约3.4、3.6、7.0、14.6和21.4°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1龙胆酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约16.0、18.0、18.5、19.5和21.1°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1龙胆酸盐(形式A)显示出包含在下表35中示出的峰的XRPD：
表35.化合物1龙胆酸盐(形式A)的XRPD表
2θ 强度％
3.4 100
3.6 54.6
5.3 10.1
7.0 88.3
7.6 5.8
8.1 12.3
9.0 8.2
10.9 20
14.0 18.5
14.6 42.3
16.0 30.1
16.3 25.7
18.0 40.3
18.5 28.1
19.5 31.7
19.8 11.8
21.1 39.1
21.4 48
21.8 6.8
22.8 22.4
23.3 7.8
在一些实施方案中，化合物1龙胆酸盐(形式A)显示出与图76基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1龙胆酸盐(形式A)显示出包含在约117.7℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1龙胆酸盐(形式A)显示出与图77基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1龙胆酸盐(形式A)显示出与图77基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1龙胆酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至200℃的温度范围内显示出0.0至9.0％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1龙胆酸盐(形式A)显示出与图78基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1龙胆酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约3.1％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1龙胆酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1龙胆酸盐(形式B)显示出包含在约5.5、10.9、16.4、21.9和22.8°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1龙胆酸盐(形式B)的XRPD进一步包含在约9.2、13.0、17.2、18.7和27.8°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1龙胆酸盐(形式B)显示出包含在下表36中示出的峰的XRPD：
表36.化合物1龙胆酸盐(形式B)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000561
Figure BDA0003042350300000571
在一些实施方案中，化合物1龙胆酸盐(形式B)显示出与图79基本上类似的XRPD。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1龙胆酸盐(形式C)。在一些实施方案中，化合物1龙胆酸盐(形式C)显示出包含在约5.3、15.2、15.9、21.4和26.6°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1龙胆酸盐(形式C)的XRPD进一步包含在约7.6、10.6、13.8、16.9和19.8°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1龙胆酸盐(形式C)显示出包含在下表37中示出的峰的XRPD：
表37.化合物1龙胆酸盐(形式C)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000572
Figure BDA0003042350300000581
在一些实施方案中，化合物1龙胆酸盐(形式C)显示出与图80基本上类似的XRPD。
1-羟基-2-萘酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的1-羟基-2-萘酸盐(“化合物1 1-羟基-2-萘酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1 1-羟基-2-萘酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)显示出包含在约3.2、6.2、13.8、21.2和21.6°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约13.4、16.2、19.9、20.2和24.7°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)显示出包含在下表38中示出的峰的XRPD：
表38.化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000582
Figure BDA0003042350300000591
在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)显示出与图81基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)显示出包含在约57.7℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)显示出包含在约79.1℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)显示出包含在约116.1℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)显示出包含在约164.7℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)显示出与图82基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)显示出与图82基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至120℃的温度范围内显示出0.0至3.6％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)显示出与图83基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约4.6％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式B)显示出包含在约8.0、8.6、13.5、13.8和20.6°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式B)的XRPD进一步包含在约14.4、15.2、16.1、21.4和23.8°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式B)显示出包含在下表39中示出的峰的XRPD：
表39.化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式B)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000601
Figure BDA0003042350300000611
在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式B)显示出与图84基本上类似的XRPD。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式C)。在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式C)显示出包含在约8.5、13.7、14.2、17.3和21.4°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式C)的XRPD进一步包含在约7.7、15.4、20.2、20.6和21.1°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式C)显示出包含在下表40中示出的峰的XRPD：
表40.化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式C)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000612
Figure BDA0003042350300000621
在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式C)显示出与图85基本上类似的XRPD。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式D)。在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式D)显示出包含在约10.4、12.9、13.5、20.4和20.9°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式D)的XRPD进一步包含在约6.3、9.1、11.2、13.2和19.9°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式D)显示出包含在下表41中示出的峰的XRPD：
表41.化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式D)的XRPD表
2θ 强度％
6.3 20.2
9.1 14.6
10.4 46.3
11.2 16.5
12.1 11.3
12.9 29.9
13.2 22.5
13.5 40.5
19.5 14.4
19.9 21.1
20.4 40.1
20.9 100
22.6 7.7
28.2 6.1
31.5 5.6
在一些实施方案中，化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式D)显示出与图86基本上类似的XRPD。
环拉酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的环拉酸盐(“化合物1环拉酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1环拉酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1环拉酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1环拉酸盐(形式A)显示出包含在约6.6、7.2、18.5、19.5和21.6°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1环拉酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约14.3、14.8、17.2、17.6和18.2°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1环拉酸盐(形式A)显示出包含在下表42中示出的峰的XRPD：
表42.化合物1环拉酸盐(形式A)的XRPD表
2θ 强度％
6.6 100
7.2 42.7
8.6 9.3
14.3 19.8
14.8 18.7
17.2 11.3
17.6 12.9
18.2 24.9
18.5 28.8
19.5 27
20.9 6.1
21.6 35.6
26.1 5
在一些实施方案中，化合物1环拉酸盐(形式A)显示出与图87基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1环拉酸盐(形式A)显示出包含在约60.1℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1环拉酸盐(形式A)显示出包含在约168.5℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1环拉酸盐(形式A)显示出与图88基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1环拉酸盐(形式A)显示出与图88基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1环拉酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至180℃的温度范围内显示出0.0至5.1％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1环拉酸盐(形式A)显示出与图89基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1环拉酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约7.3％(按重量计)的重量水分吸附。
乙烷-1,2-二磺酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的乙烷-1,2-二磺酸盐(“化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)显示出包含在约16.2、16.5、17.5、20.7和21.3°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约3.7、5.5、13.8、14.7和26.0°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)显示出包含在下表43中示出的峰的XRPD：
表43.化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000651
Figure BDA0003042350300000661
在一些实施方案中，化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)显示出与图90基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)显示出包含在约59.0℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)显示出包含在约154.8℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)显示出与图91基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)显示出与图91基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至120℃的温度范围内显示出0.0至0.7％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)显示出与图92基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约12.9％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式B)显示出包含在约5.5、16.4、17.4、17.6和20.7°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式B)的XRPD进一步包含在约10.9、13.7、14.6、21.2和22.1°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式B)显示出包含在下表44中示出的峰的XRPD：
表44.化合物1乙烷-1，2-二磺酸盐(形式B)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000662
Figure BDA0003042350300000671
在一些实施方案中，化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式B)显示出与图93基本上类似的XRPD。
二氯乙酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的二氯乙酸盐(“化合物1二氯乙酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1二氯乙酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1二氯乙酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1二氯乙酸盐(形式A)显示出包含在约3.4、3.6、16.2、17.1和19.5°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1二氯乙酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约8.1、11.4、12.8、16.7和20.0°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1二氯乙酸盐(形式A)显示出包含在下表45中示出的峰的XRPD：
表45.化合物1二氯乙酸盐(形式A)的XRPD表
2θ 强度％
3.4 100
3.6 49.1
8.1 37.7
11.0 9.6
11.4 11.6
12.8 10.8
14.7 7.7
16.2 42.9
16.7 9.8
17.1 58.4
17.5 7.1
19.5 43.2
20.0 14.3
21.9 8.5
22.7 7.3
25.5 9.3
25.8 9.1
26.6 8.2
27.2 5.1
31.0 6.6
在一些实施方案中，化合物1二氯乙酸盐(形式A)显示出与图94基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1二氯乙酸盐(形式A)显示出包含在约117.7℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1二氯乙酸盐(形式A)显示出与图95基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1二氯乙酸盐(形式A)显示出与图95基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1二氯乙酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至150℃的温度范围内显示出0.0至3.7％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1二氯乙酸盐(形式A)显示出与图96基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1二氯乙酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约1.8％(按重量计)的重量水分吸附。
苹果酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的苹果酸盐(“化合物1苹果酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的D-苹果酸盐(“化合物1D-苹果酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的L-苹果酸盐(“化合物1L-苹果酸盐”)。
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1苹果酸盐的结晶形式。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1D-苹果酸盐的结晶形式。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1L-苹果酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1L-苹果酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式A)显示出包含在约3.2、12.5、14.4、15.7和18.4°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约3.6、6.1、13.2、18.9和21.1°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式A)显示出包含在下表46中示出的峰的XRPD：
表46.化合物1L-苹果酸盐(形式A)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000691
Figure BDA0003042350300000701
Figure BDA0003042350300000711
在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式A)显示出与图97基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式A)显示出包含在约120.9℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式A)显示出包含在约142.3℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式A)显示出与图98基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式A)显示出与图98基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至105℃的温度范围内显示出0.0至0.7％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式A)显示出与图99基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约2.0％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1L-苹果酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式B)显示出包含在约5.6、13.4、17.3、20.8和23.2°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式B)的XRPD进一步包含在约3.7、11.2、14.4、14.9和17.8°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式B)显示出包含在下表47中示出的峰的XRPD：
表47.化合物1L-苹果酸盐(形式B)的XRPD表
2θ 强度％
3.7 57.5
5.6 100
6.0 23.7
8.3 12.1
9.2 19.4
11.2 56.7
11.9 14.1
13.4 63.7
14.4 44.5
14.9 53.1
16.0 39.4
16.6 34
17.3 83.5
17.8 62.3
18.6 14.3
19.2 28.2
20.0 13.7
20.8 77.2
21.3 44.5
23.2 69
25.7 10.6
26.1 29.5
在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式B)显示出与图100基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式B)显示出包含在约108.7℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式B)显示出包含在约143.3℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式B)显示出与图101基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式B)显示出与图101基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式B)的TGA温谱图在25至120℃的温度范围内显示出0.0至1.2％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式B)显示出与图102基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐(形式B)在80％相对湿度显示出约3.5％(按重量计)的重量水分吸附。
盐酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的盐酸盐(“化合物1盐酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1盐酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1盐酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式A)显示出包含在约3.6、5.2、14.2、17.4和17.7°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约12.8、13.4、14.9、18.9和20.4°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式A)显示出包含在下表48中示出的峰的XRPD：
表48.化合物1盐酸盐(形式A)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000731
Figure BDA0003042350300000741
在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式A)显示出与图103基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式A)显示出包含在约220.5℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式A)显示出包含在约232.7℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式A)显示出与图104基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式A)显示出与图104基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至150℃的温度范围内显示出0.0至1.2％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式A)显示出与图105基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约3.6％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1盐酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式B)显示出包含在约3.3、7.8、15.4、16.6和23.2°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式B)的XRPD进一步包含在约15.0、18.8、20.4、23.5和26.5°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式B)显示出包含在下表49中示出的峰的XRPD：
表49.化合物1盐酸盐(形式B)的XRPD表
2θ 强度％
3.3 58.7
4.9 12.3
7.8 34.4
9.8 14.2
15.0 25.8
15.4 100
16.6 57.7
17.6 7.3
18.8 16.1
20.4 14.6
22.7 5.8
23.2 59.2
23.5 32.2
26.5 15.4
26.9 8.4
28.4 5.8
31.7 9.3
在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式B)显示出与图106基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式B)显示出包含在约87.1℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式B)显示出包含在约207.3℃的强吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式B)显示出与图107基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式B)显示出与图107基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式B)的TGA温谱图在25至120℃的温度范围内显示出0.0至0.7％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式B)显示出与图108基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式B)在80％相对湿度显示出约2.9％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1盐酸盐(形式C)。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式C)显示出包含在约14.6、16.5、18.0、21.5和21.9°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式C)的XRPD进一步包含在约3.6、18.8、19.9、22.1和23.7°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式C)显示出包含在下表50中示出的峰的XRPD：
表50.化合物1盐酸盐(形式C)的XRPD表
2θ 强度％
3.6 36.5
9.1 13.5
10.8 8.4
12.0 16.4
13.3 24.3
14.2 27.6
14.6 62.6
16.1 9.1
16.5 100
16.9 30.1
18.0 46.2
18.8 32.2
19.6 17.7
19.9 31.3
20.5 16.4
21.5 94.7
21.9 61.3
22.1 41.1
22.9 7.1
23.7 32
24.4 8.9
在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式C)显示出与图109基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式C)显示出包含在约132.9℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式C)显示出与图110基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式C)显示出与图110基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式C)的TGA温谱图在25至120℃的温度范围内显示出0.0至3.8％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式C)显示出与图111基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐(形式C)在80％相对湿度显示出约0.7％(按重量计)的重量水分吸附。
萘磺酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的萘磺酸盐(“化合物1萘磺酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1萘磺酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1萘磺酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1萘磺酸盐(形式A)显示出包含在约3.4、9.5、16.6、17.0和17.5°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1萘磺酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约8.3、8.7、19.8、25.0和25.5°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1萘磺酸盐(形式A)显示出包含在下表51中示出的峰的XRPD：
表51.化合物1萘磺酸盐(形式A)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000771
Figure BDA0003042350300000781
在一些实施方案中，化合物1萘磺酸盐(形式A)显示出与图112基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1萘磺酸盐(形式A)显示出包含在约100.1℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1萘磺酸盐(形式A)显示出包含在约202.3℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1萘磺酸盐显示出与图113基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1萘磺酸盐(形式A)显示出与图113基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1萘磺酸盐的TGA温谱图在25至180℃的温度范围内显示出0.0至1.7％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1萘磺酸盐(形式A)显示出与图114基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1萘磺酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约3.9％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1萘磺酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1萘磺酸盐(形式B)显示出包含在约9.1、15.6、16.1、18.2和19.7°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1萘磺酸盐(形式B)的XRPD进一步包含在约8.6、12.9、17.1、25.8和26.2°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1萘磺酸盐(形式B)显示出包含在下表52中示出的峰的XRPD：
表52.化合物1萘磺酸盐(形式B)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000782
Figure BDA0003042350300000791
在一些实施方案中，化合物1萘磺酸盐(形式B)显示出与图115基本上类似的XRPD。
草酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的草酸盐(“化合物1草酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1草酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1草酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1草酸盐(形式A)显示出包含在约6.1、18.2、19.1、19.8和24.3°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1草酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约12.1、13.9、21.1、21.7和24.7°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1草酸盐(形式A)显示出包含在下表53中示出的峰的XRPD：
表53.化合物1草酸盐(形式A)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000792
Figure BDA0003042350300000801
在一些实施方案中，化合物1草酸盐(形式A)显示出与图116基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1草酸盐(形式A)显示出包含在约163.8℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1草酸盐(形式A)显示出包含在约198.6℃的吸热(例如，强吸热)的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1草酸盐显示出与图117基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1草酸盐(形式A)显示出与图117基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1草酸盐的TGA温谱图在25至150℃的温度范围内显示出0.0至0.4％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1草酸盐(形式A)显示出与图118基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1草酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约1.4％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1草酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1草酸盐(形式B)显示出包含在约6.0、6.3、18.2、18.8和20.0°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1草酸盐(形式B)的XRPD进一步包含在约12.1、12.5、17.8、20.7和23.5°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1草酸盐(形式B)显示出包含在下表54中示出的峰的XRPD：
表54.化合物1草酸盐(形式B)的XRPD表
2θ 强度％
6.0 37.1
6.3 56.6
9.7 13.9
9.9 13.2
12.1 27.1
12.5 34.1
13.4 23.2
14.0 22.5
14.9 22.5
16.9 21.6
17.8 30.4
18.2 47.3
18.8 100
19.8 23.4
20.0 42.9
20.7 28.3
22.7 16
23.5 33.6
25.5 9
29.5 10.2
29.9 7
在一些实施方案中，化合物1草酸盐(形式B)显示出与图119基本上类似的XRPD。
对氨基水杨酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的对氨基水杨酸盐(“化合物1对氨基水杨酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1对氨基水杨酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)显示出包含在约5.4、13.8、15.7、20.7和21.2°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约12.5、13.5、15.3、19.2和27.6°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)显示出包含在下表55中示出的峰的XRPD：
表55.化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)的XRPD表
Figure BDA0003042350300000821
Figure BDA0003042350300000831
在一些实施方案中，化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)显示出与图120基本上类似的XRPD。
在一些实施方案中，化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)显示出包含在约97.1℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)显示出包含在约146.8℃的吸热的DSC温谱图，误差界限为约±2.5；约±2.0；约±1.5；约±1.0；约±0.5；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)显示出与图121基本上类似的DSC温谱图。
在一些实施方案中，化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)显示出与图121基本上类似的TGA温谱图。在一些实施方案中，化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)的TGA温谱图在25至120℃的温度范围内显示出0.0至4.0％的重量损失。
在一些实施方案中，化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)显示出与图122基本上类似的DVS等温线图。在一些实施方案中，化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)在80％相对湿度显示出约4.0％(按重量计)的重量水分吸附。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1对氨基水杨酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1对氨基水杨酸盐(形式B)显示出包含在约12.3、15.2、17.3、19.9和22.9°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1对氨基水杨酸盐(形式B)的XRPD进一步包含在约6.3、12.5、14.8、16.4和20.7°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1对氨基水杨酸盐(形式B)显示出包含在下表56中示出的峰的XRPD：
表56.化合物1对氨基水杨酸盐(形式B)的XRPD表
2θ 强度％
6.3 47.2
12.3 100
12.5 44.8
14.0 18
14.8 42.6
15.2 83.7
16.4 47.8
16.9 31.3
17.3 66.8
18.3 17.9
18.9 17.7
19.5 41.3
19.9 84.9
20.7 42.4
22.0 19.9
22.9 65.1
23.2 31.9
25.9 21.4
28.1 19.6
29.1 23
在一些实施方案中，化合物1对氨基水杨酸盐(形式B)显示出与图123基本上类似的XRPD。
马来酸盐
在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1的马来酸盐(“化合物1马来酸盐”)。在一些实施方案中，本公开内容提供化合物1马来酸盐的结晶形式。
在一个实施方案中，本公开内容提供化合物1马来酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1马来酸盐(形式A)显示出包含在约6.4、9.5、11.2、13.1、15.0和17.6°2θ的一个或多个峰(具体地，三个或更多个峰)的XRPD，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。在一些实施方案中，化合物1马来酸盐(形式A)的XRPD进一步包含在约11.2、12.6、14.0、16.7和19.2°2θ的一个或多个峰，误差界限为约±0.5；约±0.4；约±0.3；约±0.2；约±0.1；约±0.05；或更小(具体地，约±0.2)。
在一些实施方案中，化合物1马来酸盐(形式A)显示出包含在下表57中示出的峰的XRPD：
表57.化合物1马来酸盐(形式A)的XRPD表
2θ 强度％
6.4 100
8.1 24.2
9.5 74.6
11.2 54.4
11.6 24.6
12.6 31.0
13.1 57.1
14.0 39.7
15.0 86.5
16.7 46.4
17.6 65.1
19.2 44.4
23.6 21.0
24.2 16.3
24.8 15.9
在一些实施方案中，化合物1马来酸盐(形式A)显示出与图124基本上类似的XRPD。
制备化合物1的盐的方法
可以例如通过在合适的溶剂中混合化合物1游离碱与酸(例如盐酸)以提供化合物1盐(作为在合适的溶剂中的悬浮液)来制备化合物1的盐(及其结晶形式)。在一些实施方案中，可以通过缓慢蒸发、缓慢冷却或将抗溶剂添加到化合物1游离碱与酸的混合物中来制备化合物1盐。
在一些实施方案中，本公开内容提供制备化合物1的盐的结晶形式的方法。在一些实施方案中，化合物1的盐在合适的溶剂中悬浮足以提供化合物1的盐的结晶形式的悬浮液的时间。
在一些实施方案中，将化合物1的盐溶解在合适的溶剂中以提供溶液，并且化合物1的盐的结晶形式从溶液中沉淀出来。在一些其他实施方案中，通过加热化合物1的盐和合适的溶剂的混合物来溶解化合物1的盐。在一些其他实施方案中，通过冷却溶液，化合物1的盐的结晶形式从溶液中沉淀出来。在其他实施方案中，通过向溶液中加入抗溶剂(即，降低化合物1的盐的结晶形式的溶解度的溶剂)，从溶液中沉淀出化合物1的盐的结晶形式。在另一些其他实施方案中，通过从溶液中蒸发一部分合适的溶剂，从溶液中沉淀出化合物1的盐的结晶形式。在某些其他实施方案中，合适的溶剂包括水。
在一些实施方案中，将化合物1的盐加热以提供熔体，并且将熔体冷却以提供化合物1的盐的结晶形式。在一些实施方案中，将化合物1的盐在足够以提供化合物1的盐的结晶形式的压力和时间下压缩(例如5mPa，5分钟)。在一些实施方案中，将化合物1的盐研磨(例如，使用研钵和研杵或研磨机)以提供化合物1的盐的结晶形式。在一些其他实施方案中，化合物1的盐在合适的溶剂存在下被研磨以提供化合物1的盐的结晶形式。在一些实施方案中，将化合物1的盐经受相对湿度和温度(例如，在45℃75％的相对湿度)，持续足以提供化合物1的盐的结晶形式的时间。
在一些实施方案中，合适的溶剂包括非质子溶剂。在一些实施方案中，非质子溶剂包括选自下列的至少一种溶剂：二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(MEK)、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、环丁砜、N,N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯、六甲基磷酰胺、二乙氧基甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、呋喃、二乙醚、四氢吡喃、二异丙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚、叔丁基甲基醚。在一些实施方案中，非质子溶剂是丙酮。在一些实施方案中，非质子溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，非质子溶剂是乙腈。
在一些实施方案中，合适的溶剂包括质子溶剂。在一些实施方案中，质子溶剂包括选自下列的至少一种溶剂：水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、正丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-、2-或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苯甲醇、苯酚和甘油。在一些实施方案中，质子溶剂包括2-丙醇和水的混合物。
在一些实施方案中，合适的溶剂是单一溶剂。在一些实施方案中，溶剂是溶剂的混合物。在一些实施方案中，合适的溶剂是质子溶剂和非质子溶剂的混合物。
在某些实施方案中，在制备后分离化合物1盐(或盐的结晶形式)。可以使用方法例如过滤、倾析、离心或其他合适的分离技术来完成盐(或盐的结晶形式)的分离。
在某些实施方案中，任选地用液体例如抗溶剂、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲基乙基酮、丙酮、四氢呋喃或其组合洗涤分离的盐(或盐的结晶形式)。
在某些实施方案中，由以上实施方案制备的化合物1的盐是基本上纯的。例如，在一些实施方案中，化合物1的盐(例如化合物1盐酸盐)的化学纯度可包括至少约99.9％、约99.8％、约99.7％、约99.6％、约99.5％、约99.4％、约99.3％、约99.2％、约99.1％、约99.0％、约98％、约97％、约96％或约95％的化合物1的盐。化学纯度可以使用本领域技术人员已知的方法来测定(例如，利用合适溶剂的HPLC色谱法和检测210nm波长的柱)。在一些实施方案中，基本纯度基于重量百分比确定。在一些实施方案中，基本纯度基于曲线下面积确定。
在一些实施方案中，由以上实施方案制备的化合物1的盐是结晶的。在某些实施方案中，由以上实施方案制备的化合物1的结晶盐是基本上纯的。例如，在一些实施方案中，化合物1的结晶盐(例如化合物1盐酸盐)的多晶型纯度可包括至少约99.9％、约99.8％、约99.7％、约99.6％、约99.5％、约99.4％、约99.3％、约99.2％、约99.1％、约99.0％、约98％、约97％、约96％、约95％、约94％、约93％、约92％、约91％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％或约50％的单晶形式(例如，化合物1盐酸盐(形式A))。多晶型纯度可以使用本领域技术人员已知的方法来测定(包括Shah,B.,et al.,Analyticaltechniques for quantification of amorphous/crystalline phases inpharmaceutical solids,J.Pharm.Sci.2006,95(8),pages 1641-1665中描述的X射线粉末晶体学，等，该文献的全部内容在此通过引用的方式并入本文)。
在一些实施方案中，与化合物1游离碱起始原料的差向异构纯度相比，由以上实施方案制备的化合物1的盐在一个或多个位置差向异构地富集。例如，在一些实施方案中，化合物1的盐可以包含至少约8:1、约9:1、约10:1、约11:1、约12:1、约13:1、约14:1、约15:1或约20:1的化合物1的17-β:17α差向异构体。在一些实施方案中，化合物1的盐可以包含至少约8:1、约9:1、约10:1、约11:1、约12:1、约13:1、约14:1、约15:1或约20:1的3α-羟基：3β-羟基的化合物1。在一些实施方案中，本文描述的化合物1的盐的差向异构纯度与化合物1游离碱起始原料的差向异构纯度基本上相同。
药物组合物
在一方面，本公开内容提供包含化合物1的盐的药物组合物。在一些实施方案中，化合物1的盐是化合物1氢溴酸盐、化合物1柠檬酸盐、化合物1L-苹果酸盐、化合物1甲磺酸盐、化合物1磷酸盐、化合物1L(+)-酒石酸盐、化合物1盐酸盐、化合物1甲苯磺酸盐、化合物1葡糖醛酸盐或化合物1乙磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的盐是化合物1氢溴酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1的盐是化合物1氢溴酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1的盐是化合物1氢溴酸盐(形式C)。在一些实施方案中，化合物1的盐是化合物1氢溴酸盐(形式D)。在一些实施方案中，化合物1的盐是化合物1氢溴酸盐(形式E)。在一些实施方案中，化合物1的盐是化合物1柠檬酸盐(形式A)。在一些实施方案中，化合物1的盐是化合物1柠檬酸盐(形式B)。在一些实施方案中，化合物1的盐是化合物1柠檬酸盐(形式C)。
组合物可以通过合适的途径施用，包括但不限于口服、肠胃外、直肠、外用和局部。所述组合物可以是液体、半液体或固体形式，并且可以使用本领域技术人员已知的方法以适合于每种施用途径的方式配制。
口服施用的剂型包括例如固体剂型(例如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等)和液体剂型(例如口服溶液、口服悬浮液、糖浆剂等)。
在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的化合物1的盐或其溶剂合物和药学上可接受的赋形剂。
使用方法
在一方面，本发明提供治疗有需要的受试者中的疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的化合物1的盐。
在一些实施方案中，疾病或病症是抑郁。在一些实施方案中，疾病或病症是难治性抑郁症。在一些实施方案中，疾病或病症是产后抑郁。在一些实施方案中，疾病或病症是重度抑郁症。在一些实施方案中，疾病或病症是双相障碍。在一些实施方案中，疾病或病症是癫痫。在一些实施方案中，疾病或病症是焦虑。
实施例
通过参考以下实施例进一步说明本发明。但是，应注意，这些实施例，与上述实施方案一样，是说明性的，不应以任何方式解释为限制本发明的范围。
“EtOAc”是指乙酸乙酯。“(m)DSC”是指(调整的)差示扫描量热法。“ACN”是指乙腈。“AR”是指分析纯。“DCM”是指二氯甲烷。“DMF”是指二甲基甲酰胺。“DMSO”是指二甲基亚砜。“DI”是指蒸馏的。“DSC”是指差示扫描量热法。“DVS”是指动态蒸气吸附。“e.q.”是指当量。“EtOH”是指乙醇。“FaSSIF”是指禁食状态模拟的肠液。“FeSSIF”是指进食状态模拟的肠液。“1H-NMR”是指质子核磁共振。“IPA”是指异丙醇。“IPAC”是指乙酸异丙酯。“IPE”是指二异丙醚。“LC”是指低结晶度。“MEK”是指甲基乙基酮。“MeOH”是指甲醇。“MIBK”是指甲基异丁基酮。“MTBE”是指甲基叔丁基醚。“NMR”是指核磁共振。“PLM”是指偏光显微镜。“RH”是指相对湿度。“RRT”是指相对保留时间。“RT”是指室温。“RT(min)”是指保留时间。“SGF”是指模拟的胃液。“TGA”是指热重分析。“THF”是指四氢呋喃。“UPLC”是指超高效液相色谱。“XRPD”是指X射线粉末衍射仪。
在一些情况下，使用以下方法通过离子色谱法(IC)测定本文所述的化合物1盐中化合物1：酸的比：将25μL的10.0μg/mL样品或标准品注入Dionex IonPac AG18柱，流速为1.0mL/min，并通过Thermo ICS-2100电导检测器检测。ASRS-4mm抑制器设置为38mA，柱温为30℃。色谱洗脱为15mM KOH，总运行时间为20分钟。
在Rigaku D/Max-2200/PC或Bruker D8 Advance粉末衍射仪上收集X射线粉末衍射图。用在40kV/40mA下运行的发生器利用铜K-αX射线
Figure BDA0003042350300000891
照射样品。以3°至40°的连续模式扫描样品，样品旋转速度为15rpm，扫描速率为10°/min。
单晶x射线分析：使用Rigaku XtaLAB Synergy-R(Cu)(Micro-Max007HF Cu模式，CuKα:
Figure BDA0003042350300000892
Hypix6000HE检测器)衍射仪获得单晶X射线衍射数据。
使用以下SCXRD仪器参数：
Figure BDA0003042350300000893
从块状结晶样品中分离出具有良好衍射质量的合适的单晶，并用Paratone-N(油基冷冻保护剂)包裹。将晶体以无规取向安装在聚酯薄膜环上，并在以下实施例中指定的温度浸入氮气流中。在Rigaku XtaLAB Synergy R(CuKα辐射，
Figure BDA0003042350300000894
)衍射仪上进行初步检查和数据收集，并使用CrysAlisPro(Rigaku,V1.171.40.14e,2018)软件包进行分析。
使用Intrinsic Phasing在ShelXT(Sheldrick,G.M.Acta Cryst.2015,A71,3-8.)结构解析程序中对结构进行求解，并利用ShelXL(Version 2017/1；Sheldrick,G.M.ActaCryst.2015,C71,3-8)精修包对OLEX2(Dolomanov,O.V.,Bourhis,L.J.,Gildea,R.J,Howard,J.A.K.&Puschmann,H.J.Appl.Cryst.2009,42,339-341)中包含的F2使用全矩阵最小二乘进行精修(refine)。所有非氢原子均经过各向异性精修。与碳原子连接的氢原子的位置使用跨骑模型(riding model)进行几何计算和精修，但是基于差分傅立叶图(Difference Fourier Map)自由地精修与氮原子和氧原子连接的氢原子。
在TA Q2000上收集DSC数据。对于每个分析的样品，将大约1mg的样品放入带有针孔的密封铝盘中，并以10℃/min的速度从25℃加热到250℃。
在TA Q5000上收集TGA数据。对于每个分析的样品，将大约4mg的材料放入开放的铂盘中，并以10℃/min的速度从30℃加热到300℃或重量％<80％。
使用SMS DVS Advantage 1系统进行动态蒸气吸附(DVS)。对于每个分析的样品，将约10mg的材料转移到DVS仪器中，并使用以下参数记录在25℃相对于大气湿度的重量变化：平衡dm/dt：0.01％/min，(持续时间：10min和最多：180分钟)；干燥设定为0％RH，持续120分钟；RH(％)测量步长为10％，RH(％)测量步长范围为0-90-0％。
在Bruker 400MHz磁体上收集1H-NMR。对于每个分析的样品，将约6mg的材料溶于0.6mL的d6-DMSO中进行分析。如本领域技术人员所知，1H-NMR共振的相对ppm位移和积分值可以根据各种样品因素而变化，包括例如d6-DMSO中的水含量，样品中的离子浓度等。因此，以下实施例中报道的1H-NMR值不应视为各自盐和多晶形式的特征。
通过Agilent 1290UPLC(检测波长：210nm)以0.8mL/min的流速将0.5μL样品或标准品注入Waters Acquity UPLC Shield RP18柱中收集UPLC数据。该柱用流动相A平衡，该流动相A由0.1％H3PO4的水溶液构成。流动相B为乙腈(CAN)。色谱洗脱程序如下：再平衡后再等待一分钟，总运行时间为6分钟：
时间(min) A(％) B(％)
0 90 10
4 10 90
5 10 90
本文所述的结晶盐通过偏光显微镜表征。在一些实施方案中，本文所述的结晶盐表现出双折射，这表明结晶度。
实施例1：化合物1的氢溴酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的氢溴酸盐。
化合物1HBr(形式A)：
向乙醇(2.84kg，9％w/w水)中加入化合物1(1.2kg)。加入另外一部分乙醇(0.95kg，9％w/w水)，并在搅拌下将所得混合物加热至内部温度55-65℃直至获得溶液。使所得溶液通过10μm过滤器，并冷却至内部温度低于30℃。随着溶液包含48％w/w的HBr水溶液(523g)并加入丙酮(940g)，维持温度低于30℃，并搅拌1h。加入丙酮(8.47kg)，将所得浆液冷却至0-5℃并搅拌1h。通过过滤收集固体，并用丙酮(1.88kg)洗涤。将所得固体在真空下在50℃干燥以得到化合物1HBr盐(1.17kg，82％产率)。
所得固体是化合物1HBr(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1HBr(形式A)中化合物1：HBr的比为1:1.02。XPRD如图2所示；DSC和TGA如图3所示；以及DVS如图4所示。
化合物1HBr(形式B)：
将1g的化合物1HBr(形式A)悬浮在20mL的0.603水活度溶液(14.5％水，在丙酮中，v/v)中以产生50mg/mL的悬浮液。将悬浮液以700rpm搅拌并在50℃保持26小时。将悬浮液离心并收集沉淀物。将获得的湿产物在30℃真空干燥三天，得到粉末，产率为70.82％。通过离子色谱法测定，化合物1HBr(形式B)中化合物1：HBr的比为1:1.01。XPRD如图5所示；DSC和TGA如图6所示；以及DVS如图7所示。
化合物1HBr(形式C)：
将500mg的化合物1HBr(形式A)溶解在4.5mL的DMSO中以产生澄清溶液，然后将31.5mL的水(抗溶剂)加入到DMSO溶液中。将该溶液在室温放置7天。之后，分离出沉淀的物质。将获得的湿产物在30℃真空干燥三天，得到粉末，产率为66.1％。通过离子色谱法测定，化合物1HBr(形式C)中化合物1：HBr的比为1:1.09。XPRD如图8所示；DSC和TGA如图9所示；以及DVS如图10所示。
化合物1HBr(形式D)：
当将形式B加热到160℃时，通过VT-XRPD观察到形式D。XRPD如图11所示；TGA和DSC如图12所示。
化合物1HBr(形式E)：
在带有搅拌棒的20mL小瓶中，将化合物1(1.00g，1.0当量)的EtOH(5mL)溶液在60℃搅拌30分钟。将HBr(48％w/w的水溶液，0.3mL，1.1当量)加入混合物中，并在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至25℃，并向反应混合物中加入乙酸乙酯抗溶剂(5mL)，并搅拌1小时。将该混合物在冰浴中保持30分钟，然后过滤，收集固体，并在真空下在25℃干燥过夜以得到化合物1HBr(876mg，73.7％产率)。XRPD如图13所示；DSC和TGA如图14所示。
制备化合物1HBr的一般过程
进行以下一般过程以制备化合物1HBr。
一般过程1
在带有搅拌棒的20mL小瓶中，将化合物1(1.00g，1.0当量)在溶剂中的溶液(15mL，15mL/g化合物1)在60℃搅拌30分钟。将HBr(48％w/w的水溶液，0.3mL，1.1当量)加入反应中，并在60℃搅拌1小时。将反应冷却至25℃并搅拌1小时。将该混合物在冰浴中保持30分钟(将过程1-2保持在25℃)，然后过滤，收集固体，并在25℃在真空下干燥过夜以得到化合物1HBr。
一般过程2
在带有搅拌棒的20mL小瓶中，将化合物1(1.00g，1.0当量)在溶剂中的溶液(3.5mL，3.5mL/g化合物1)在60℃搅拌30分钟。将HBr(48％w/w的水溶液，0.3mL，1.1当量)在丙酮中的溶液(3.5mL,3.5mL/g化合物1)加入反应中，并在60℃搅拌1小时。将反应冷却至25℃并搅拌1小时。将该混合物在冰浴中保持30分钟，然后过滤，收集固体，并在25℃在真空下干燥过夜以得到化合物1HBr。
一般过程3
在带有搅拌棒的20mL小瓶中，将化合物1(1.00g，1.0当量)在EtOH中的溶液(5mL，5mL/g化合物1)在60℃搅拌30分钟。将HBr(48％w/w的水溶液，0.3mL，1.1当量)加入混合物中，并在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至25℃，然后将抗溶剂(5mL,5mL/g化合物1)加入到反应混合物，并搅拌1小时。将该混合物在冰浴中保持30分钟，然后过滤，收集固体，并在25℃在真空下干燥过夜以得到化合物1HBr。
下表总结了根据一般过程的化合物1HBr的制备：
Figure BDA0003042350300000921
Figure BDA0003042350300000931
化学和物理稳定性测试
对于每种盐，将约5mg化合物加入具有多孔铝箔帽的8mL玻璃小瓶中，并在60℃，40℃/75％RH保持1周。为了进行光稳定性测试，将不带盖的小瓶中的化合物保存在光稳定性室内，并暴露于120万勒克斯-小时的总照度，而完全覆盖有铝箔的小瓶中的样品被视为黑暗对照。记录通过肉眼观察的外观，随后对残余固体进行纯度评估和XPRD数据收集。
下表显示了化合物1HBr(形式A)、化合物1HBr(形式B)、化合物1HBr(形式C)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300000932
Figure BDA0003042350300000941
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
对于每种盐，一式三份将约4～6mg的化合物1或该盐添加到2mL小瓶中。然后将1mL生物相关的介质(SGF、FaSSIF或FeSSIF)加入小瓶中。将所有的小瓶放置在热混合器上，并保持在37℃，同时以700rpm摇动。如果化合物完全溶解在介质中，则添加更多的化合物直至系统成为悬浮液，如果化合物的浓度超过25mg/mL，则不添加其他物质。在37℃摇动24小时后，从每个系统中分离出300μL悬浮液进行分析。将样品以12000rpm离心5分钟，并在通过ACN:H2O(4/1,V/V)稀释10次后，通过UPLC分析上清液。测量并记录生物相关介质的最终pH值。下表显示了生物相关溶液中化合物1HBr(形式A)、化合物1HBr(形式B)、化合物1HBr(形式C)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300000942
化合物1HBr形式B的单晶X射线分析
用于SCXRD表征的化合物1氢溴酸盐形式B的块状单晶通过缓慢蒸发法从MeOH/MEK(1:3,v/v)溶剂混合物中结晶。
通过PLM和XRPD表征该盐表明其为化合物1HBr形式B。
通过CrysAlisPro(Rigaku,V1.171.40.14e,2018)软件，使用45416反射的设定角在3.488°<θ<75.836°范围内，检索并精修(最小二乘精修)细胞参数和取向矩阵用于数据收集。在120.00K收集的数据的最小衍射角(θ)为3.506°，最大衍射角(θ)为68.243°。最终完整性为100％。数据的平均I/σ为91.7，获得的最大分辨率为
Figure BDA0003042350300000943
下表提供通过本文描述的方法获得的SCXRD数据。
Figure BDA0003042350300000944
Figure BDA0003042350300000951
化合物1HBr形式E的单晶X射线分析
用于SCXRD表征的化合物1氢溴酸盐形式E的块状单晶通过缓慢蒸发法从MeOH/MEK(1:3,v/v)溶剂混合物中结晶。通过PLM和XRPD表征该盐表明其为化合物1HBr形式E。
在120K的数据收集：通过CrysAlisPro(Rigaku,V1.171.40.14e,2018)软件，使用10196反射的设定角在3.499°<θ<75.657°范围内，检索并精修(最小二乘精修)细胞参数和取向矩阵用于数据收集。在120.00(10)K收集的数据的最小衍射角(θ)为3.508°，最大衍射角(θ)为66.553°。最终完整性为100％。数据的平均I/σ为19.3，获得的最大分辨率为
Figure BDA0003042350300000952
在室温的数据收集：通过CrysAlisPro(Rigaku,V1.171.40.14e,2018)软件，使用17551反射的设定角在3.483°<θ<75.825°范围内，检索并精修(最小二乘精修)细胞参数和取向矩阵用于数据收集。在室温收集的数据的最小衍射角(θ)为3.496°，最大衍射角(θ)为66.597°。最终完整性为100％。数据的平均I/σ为40.0，获得的最大分辨率为
Figure BDA0003042350300000953
下表提供通过本文描述的方法获得的SCXRD数据。
Figure BDA0003042350300000954
Figure BDA0003042350300000961
实施例2：化合物1的柠檬酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的柠檬酸盐。
化合物1柠檬酸盐(形式A)：
向乙醇(2.37kg，9％w/w水)和乙酸异丙酯(2.61kg)的混合物中加入化合物1(1kg)。加入另外一部分乙醇(0.39kg，9％w/w水)和乙酸异丙酯(0.44kg)。在搅拌下将所得混合物加热至55-65℃直至获得溶液。使所得溶液通过10μm过滤器。在搅拌下加入柠檬酸一水合物(541g)在乙醇(0.79kg，9％w/w水)与乙酸异丙酯(0.87kg)中的溶液。另外一部分乙醇(0.39kg)和乙酸异丙酯(0.44kg)用于定量柠檬酸向反应器中的转移。在搅拌的同时将所得混合物冷却至0-5℃持续1h，通过过滤收集获得的固体，利用乙酸异丙酯(1.29kg)洗涤并在真空下在50℃干燥以得到化合物1柠檬酸盐(1.174kg，81％产率)。
所得固体是化合物1柠檬酸盐(形式A)。通过HPLC测定，化合物1柠檬酸盐(形式A)中化合物1：柠檬酸的比为1:1.02。XPRD如图15所示；DSC和TGA如图16所示；以及DVS如图17所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1柠檬酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ0.48-0.88(m,7H)2.03-2.22(m,2H)2.46-2.86(m,28H)3.00-3.17(m,3H)3.19-3.46(m,5H)4.74-5.35(m,2H)7.09(s,1H)7.19(s,1H)7.86(s,1H)。
化合物1柠檬酸盐(形式B)：
将500mg的化合物1柠檬酸盐(形式A)溶解在4.0mL的0.901水活度溶液(65％水，在丙酮中，v/v)中以产生125mg/mL的悬浮液。将悬浮液以300rpm搅拌并在50℃保持3天。将悬浮液离心并收集沉淀物。将湿的粗产物在30℃真空干燥一天，得到粉末，产率为56.9％。通过离子色谱法测定，化合物1柠檬酸盐(形式B)中化合物1：柠檬酸的比为1:1.17。XPRD如图18所示；DSC和TGA如图19所示；以及DVS如图20所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1柠檬酸盐(形式B)，得到下列化学位移：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ0.53-0.79(m,7H)0.85-1.76(m,24H)1.99-2.14(m,3H)2.32-2.35(m,1H)2.61-2.74(m,6H)3.00-3.09(m,2H)4.89-5.13(m,1H)6.99(s,1H)7.11(s,1H)7.74(s,1H)。
化合物1柠檬酸盐(形式C)：
化合物1柠檬酸盐形式A的样品在50℃搅拌为在乙腈中的悬浮液。通过过滤分离所得固体。
制备化合物1柠檬酸盐的一般过程
进行下列一般过程以制备化合物1柠檬酸盐。
一般过程A
向配备有搅拌棒的20mL小瓶中加入化合物1(1.00g，1.0当量)和溶剂或共溶剂。将所得混合物加热至60℃持续30分钟。在60℃向混合物中加入柠檬酸一水合物(0.54g，1.1当量)在溶剂或共溶剂中的溶液(预加热至溶解)并搅拌1小时。将反应冷却至25℃并搅拌过夜。过滤悬浮液并利用丙酮洗涤湿滤饼。收集固体并在真空下在25℃干燥过夜以得到化合物1柠檬酸盐。
一般过程A-2
向配备有搅拌棒的20mL小瓶中加入化合物1(1.00g，1.0当量)和共溶剂(10mL，10mL/g化合物1)。将所得混合物加热至60℃持续30分钟。在60℃向混合物中加入柠檬酸一水合物(0.54g，1.1当量)在共溶剂中的溶液(2mL，2mL/g化合物1)(预加热至溶解)并搅拌1小时。将反应冷却至0℃(没有沉淀)。在真空下干燥混合物并在60℃加入共溶剂(3mL，3mL/g化合物1)。将反应冷却至25℃并搅拌过夜。过滤悬浮液并利用丙酮洗涤湿滤饼。收集固体并在真空下在25℃干燥过夜以得到化合物1柠檬酸盐。
一般过程B
向配备有搅拌棒的20mL小瓶中加入化合物1(1.00g，1.0当量)和EtOH(3.5mL，3.5mL/g化合物1)。将所得混合物加热至60℃持续30分钟。在60℃向混合物中加入柠檬酸一水合物(0.54g，1.1当量)在EtOH中的溶液(1.5mL，1.5mL/g化合物1)(预加热至溶解)，并搅拌1小时。将反应冷却至25℃，并在25℃添加抗溶剂(5mL，5mL/g化合物1)。将反应冷却至0℃，然后搅拌1小时。将混合物在25℃搅拌过夜。将反应冷却至0℃，然后搅拌1小时。过滤悬浮液，并用丙酮洗涤洗涤湿饼。收集固体并在真空下在25℃干燥过夜以得到化合物1柠檬酸盐。
一般过程C
向配备有机械搅拌器(5.5cm桨；100rpm)、温度计和N2入口的四颈250mL烧瓶中加入化合物1(5.00g，1.0当量)和EtOH/IPAc(1:1，40mL，8mL/g化合物1)。将所得混合物加热至60℃持续30分钟。在60℃向混合物中加入柠檬酸一水合物(2.73g，1.1当量)在EtOH/IPAc中的溶液(1:1，10mL，2mL/g化合物1)(预加热至溶解)，并搅拌1小时。将反应冷却至25℃，然后搅拌1小时。将反应冷却至0℃，然后搅拌30分钟。过滤悬浮液，并用丙酮洗涤湿滤饼。收集固体并在真空下在50℃干燥过夜以得到化合物1柠檬酸盐。
下表总结了根据这些一般过程的化合物1柠檬酸盐的制备：
Figure BDA0003042350300000971
Figure BDA0003042350300000981
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1柠檬酸盐(形式A)、化合物1柠檬酸盐(形式B)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300000982
Figure BDA0003042350300000991
化合物1柠檬酸盐(形式A)的ICH稳定性测试：
根据加速稳定性研究的ICH指南，测试了化合物1柠檬酸盐(形式A)的稳定性。下表显示了加速稳定性研究的结果。在3个月的时间点，数据显示化合物1柠檬酸盐(形式A)的测定、纯度和多晶型稳定性得以保持。
Figure BDA0003042350300000992
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1柠檬酸盐(形式A)、化合物1柠檬酸盐(形式B)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300000993
Figure BDA0003042350300001001
化合物1柠檬酸盐形式A的单晶X射线结构
用于SCXRD表征的化合物1柠檬酸盐形式A的块状单晶样品通过缓慢蒸发法从THF溶剂混合物中结晶。
通过PLM和XRPD表征该盐表明其为化合物1柠檬酸盐形式A。
通过CrysAlisPro(Rigaku,V1.171.40.14e,2018)软件，使用64393反射的设定角在3.7580°<θ<75.8720°范围内，检索并精修(最小二乘精修)细胞参数和取向矩阵用于数据收集。在120.00K收集的数据的最小衍射角(θ)为3.785°，最大衍射角(θ)为66.597°。最终完整性为99.3％。数据的平均I/σ为81.3，获得的最大分辨率为
Figure BDA0003042350300001002
下表提供通过本文描述的方法获得的SCXRD数据。
Figure BDA0003042350300001003
实施例3：化合物1的甲磺酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的甲磺酸盐。
化合物1甲磺酸盐(形式A)：
将200mg化合物1在60℃溶于10.0mL EtOAc中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1小时。然后将1.1当量甲磺酸在EtOAc中的溶液(1.027mL，0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持20小时。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用EtOAc洗涤。将获得的湿产物在35℃真空干燥22小时，得到234.52mg粉末，产率为94.1％。
所得固体是化合物1甲磺酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1甲磺酸盐(形式A)中化合物1：甲磺酸的比为1:1.08。XPRD如图22所示；DSC和TGA如图23所示；以及DVS如图24所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1甲磺酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.54-0.81(m,7H)0.84(t,J＝7.44Hz,1H)1.84-2.17(m,3H)2.31(s,3H)2.41-2.59(m,20H)2.65-2.83(m,1H)3.05(s,2H)3.22-3.48(m,1H)3.23-3.51(m,6H)4.96-5.52(m,1H)4.96-5.52(m,1H)7.62(s,1H)7.55-7.64(m,1H)7.62-7.77(m,1H)9.01(s,1H)。
化合物1甲磺酸盐(形式B)：
将200mg化合物1在60℃溶于10.0mL EtOAc中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1小时。然后将1.1当量甲磺酸在EtOAc中的溶液(1.027mL，0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持20小时。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用EtOAc洗涤。将获得的湿产物在35℃真空干燥22小时，得到234.52mg粉末，产率为94.1％。
所得固体是化合物1甲磺酸盐(形式B)。XPRD如图25A所示。
化合物1甲磺酸盐(形式C)：
使用溶剂ACN溶剂和甲磺酸制备化合物1甲磺酸盐(形式C)。对于液体抗衡离子，将50mg化合物1称重到2mL小瓶中，然后在小瓶中添加743μL溶剂。然后将相应溶剂的1.1当量抗衡离子溶液(257μL，浓度：0.5mol/L)添加到小瓶中。将小瓶置于带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在900rpm搅拌下在50℃保持18小时后，将小瓶冷却至25℃。在25℃保持1小时后，通过离心分离悬浮液中的固体，并在30℃的真空烘箱中干燥过夜。
所得固体是化合物1甲磺酸盐(形式C)。XPRD如图25B所示。
化合物1甲磺酸盐(形式D)：
将约5mg化合物1甲磺酸盐(形式A)加入具有多孔铝箔帽的8mL玻璃小瓶中，并在60℃，40℃/75％RH保持1周。记录通过肉眼观察的外观，随后对残余固体进行纯度评估和XPRD数据收集。所得固体是化合物1甲磺酸盐(形式D)。通过PLM和XRPD表征干燥的固体。
XPRD如图26所示。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1甲磺酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001021
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1甲磺酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001022
实施例4：化合物1的磷酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的磷酸盐。
将200mg化合物1在60℃溶于10.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量磷酸在丙酮中的溶液(1.027mL，0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持20小时。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用丙酮洗涤。将获得的湿产物在30℃真空干燥42小时，得到233.51mg粉末，产率为93.3％。
所得固体是化合物1磷酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1磷酸盐(形式A)中化合物1：磷酸的比为1:0.9。XPRD如图27所示；DSC和TGA如图28所示；以及DVS如图29所示。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1磷酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001031
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1磷酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001032
Figure BDA0003042350300001041
实施例5：化合物1的L(+)-酒石酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的L(+)-酒石酸盐。
化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)：
将200mg化合物1在60℃溶于10.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量L(+)-酒石酸粉末(77mg,0.5mmol)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持20小时。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用丙酮洗涤。将获得的湿产物在30℃真空干燥42小时，得到237.95mg粉末，产率为85.9％。
所得固体是化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)中化合物1：酒石酸的比为1:1.15。XPRD如图30所示；DSC和TGA如图31所示；以及DVS如图32所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.49-0.84(m,7H)0.90-1.75(m,21H)1.94-2.21(m,3H)2.35-2.58(m,14H)2.66-2.80(m,1H)3.10(s,2H)3.23-3.34(m,3H)4.24-4.39(m,2H)4.80-5.19(m,2H)6.98(s,1H)7.12(s,1H)7.67(s,1H)。
化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)：
将200mg化合物1在60℃溶于10.0mL EtOAc中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1小时。然后将1.1当量L(+)-酒石酸粉末(77mg,0.5mmol)添加到RX-0001175溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持20小时。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用EtOAc洗涤。将获得的湿产物在35℃真空干燥22小时，得到254.08mg粉末，产率为91.7％。
所得固体是化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)。通过离子色谱法测定，化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)中化合物1：酒石酸的比为1:1.19。XPRD如图33所示；DSC和TGA如图34所示；以及DVS如图35所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)，得到下列化学位移：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.50-0.82(m,6H)1.91-2.22(m,2H)3.03(s,2H)3.24(s,2H)3.14-3.53(m,1H)4.27(s,2H)4.54-5.21(m,2H)6.71-7.18(m,2H)7.59(s,1H)。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)、化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001051
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1L(+)-酒石酸盐(形式A)、化合物1L(+)-酒石酸盐(形式B)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001052
Figure BDA0003042350300001061
实施例6：化合物1的富马酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的富马酸盐。
化合物1富马酸盐(形式A)：
将200mg化合物1在60℃溶于10.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量富马酸粉末(60mg,0.51mmol)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持20小时。然后将2倍体积的庚烷添加到丙酮混合物中，得到悬浮液。将该悬浮液离心，收集沉淀物，然后在25℃真空干燥42小时，得到75.58mg粉末，产率为29.1％。
所得固体是化合物1富马酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1富马酸盐(形式A)中化合物1：富马酸的比为1:1.37。XPRD如图36所示，以及DSC和TGA如图37所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1富马酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.45-0.80(m,7H)1.97-2.13(m,3H)2.47-2.58(m,12H)2.63-2.78(m,1H)2.63-2.78(m,1H)3.04(s,2H)3.25(s,3H)4.80-5.14(m,1H)4.80-5.14(m,1H)6.63(s,3H)6.91(s,1H)7.05(s,1H)7.52-7.69(m,1H)。
化合物1富马酸盐(形式B)：
将200mg化合物1在60℃溶于10.0mL乙酸乙酯中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1小时。然后将1.1当量富马酸粉末(60mg,0.51mmol)添加到化合物1溶液中。将溶液在60℃保持3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持20小时。在冷却过程期间，澄清溶液变为悬浮液。然后将该悬浮液离心，收集沉淀物，并在35℃真空干燥22小时，得到156.78mg粉末，产率为60.4％。
所得固体是化合物1富马酸盐(形式B)。通过离子色谱法测定，化合物1富马酸盐(形式B)中化合物1：富马酸的比为1:1.55。XPRD如图38所示，DSC和TGA如图39所示；以及DVS如图40所示。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.43-0.79(m,8H)1.88-2.13(m,2H)3.03(s,2H)3.10-3.39(m,4H)4.38-5.21(m,3H)6.61(s,2H)6.59-6.64(m,1H)6.74-7.16(m,2H)7.56(s,1H)。
化合物1富马酸盐(形式C)：
将50mg化合物1和1.1当量的固体形式的富马酸的抗衡离子分别称入2mL小瓶中，然后向小瓶中加入1mL溶剂ACN。将小瓶放置在带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在900rpm恒定搅拌下在50℃保持18小时后，将小瓶冷却至25℃。在25℃保持1小时后，通过离心分离悬浮液中的固体，并在真空烘箱中在30℃干燥48小时。
所得固体是化合物1富马酸盐(形式C)。通过PLM和XRPD表征干燥的固体。
XPRD如图41所示。
化合物1富马酸盐(形式D)：
将约5mg化合物1富马酸盐(形式A)加入具有多孔铝箔帽的8mL玻璃小瓶中，并在60℃，40℃/75％RH保持1周。记录通过肉眼观察的外观，随后对残余固体进行纯度评估和XPRD数据收集。所得固体是化合物1富马酸盐(形式D)。通过PLM和XRPD表征干燥的固体。XPRD如图42所示。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1富马酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001071
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1富马酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001072
Figure BDA0003042350300001081
实施例7：化合物1的甲苯磺酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的甲苯磺酸盐。
化合物1甲苯磺酸盐(形式A)：
将200mg化合物1在60℃溶于10.0mL ACN中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1小时。然后将1.1当量对甲苯磺酸在ACN中的溶液(1.027mL，0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持20小时。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用ACN洗涤。将获得的湿产物在35℃真空干燥22小时，得到141.85粉末，产率为49.2％。
所得固体是化合物1甲苯磺酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1甲苯磺酸盐(形式A)中化合物1：甲苯磺酸的比为1:1.09。XPRD如图43所示；DSC和TGA如图44所示；以及DVS如图45所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1甲苯磺酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.50-0.79(m,7H)1.98-2.15(m,3H)2.28(s,4H)2.49(s,23H)2.60-2.76(m,1H)3.03(s,2H)3.21-3.34(m,5H)4.85-5.45(m,2H)7.10(d,J＝7.78Hz,2H)7.45(s,1H)7.46-7.73(m,3H)8.99(s,1H)。
化合物1甲苯磺酸盐(形式B)：
将50mg化合物1和1.1当量的固体形式的对甲苯磺酸的抗衡离子分别称入2mL小瓶中，然后向小瓶中加入1mL EtOAc溶剂。将小瓶放置在带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在900rpm恒定搅拌下在50℃保持18小时后，将小瓶冷却至25℃。在25℃保持1小时后，通过离心分离悬浮液中的固体，并在真空烘箱中在30℃干燥过夜。
所得固体是化合物1甲苯磺酸盐(形式B)。XPRD如图46所示。
化合物1甲苯磺酸盐(形式C)：
将约5mg化合物1甲苯磺酸盐(形式A)加入具有多孔铝箔帽的8mL玻璃小瓶中，并在60℃，40℃/75％RH保持1周。记录通过肉眼观察的外观，随后对残余固体进行纯度评估和XPRD数据收集。所得固体是化合物1甲苯磺酸盐(形式C)。通过PLM和XRPD表征干燥的固体。
所得固体是化合物1甲苯磺酸盐(形式C)。XPRD如图47所示。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1甲苯磺酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001082
Figure BDA0003042350300001091
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1甲苯磺酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001092
实施例8：化合物1的葡糖醛酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的葡糖醛酸盐。
化合物1葡糖醛酸盐(形式A)：
将500mg化合物1在60℃溶于16.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量D-葡糖醛酸固体(248.62mg)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持过夜。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用丙酮洗涤。将获得的湿产物在25℃真空干燥72小时，得到739.32mg粉末，产率为98.76％。
所得固体是化合物1葡糖醛酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1葡糖醛酸盐(形式A)中化合物1：葡糖醛酸的比为1:1.09。XPRD如图48所示；DSC和TGA如图49所示；以及DVS如图50所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1葡糖醛酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.49-0.81(m,7H)0.83-1.73(m,22H)1.98-2.13(m,2H)2.68(brt,J＝8.76Hz,1H)2.90-3.08(m,3H)3.10-3.20(m,2H)3.57(d,J＝9.76Hz,1H)3.95-4.14(m,2H)4.33(d,J＝7.75Hz,1H)4.78-5.11(m,4H)6.51(br s,1H)6.88(s,1H)7.03(s,1H)7.54(s,1H)。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1葡糖醛酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001101
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1葡糖醛酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001102
化合物1葡糖醛酸盐(形式B)：
将50mg化合物1和1.1当量的固体形式的D-葡糖醛酸的抗衡离子分别称入2mL小瓶中，然后向小瓶中加入1mL溶剂EtOAc/ACN。将小瓶放置在带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在900rpm恒定搅拌下在50℃保持18小时后，将小瓶冷却至25℃。在25℃保持1小时后，通过离心分离悬浮液中的固体，并在真空烘箱中在30℃干燥18小时。
通过PLM和XRPD表征干燥的固体(图51)。
实施例9：化合物1的乙磺酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的乙磺酸盐。
将500mg化合物1在60℃溶于16.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量乙磺酸在丙醇中的溶液(2.565mL,0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持过夜。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用丙酮洗涤。将获得的湿产物在25℃真空干燥72小时，得到546.88mg粉末，产率为84.68％。
所得固体是化合物1乙磺酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1乙磺酸盐(形式A)中化合物1：乙磺酸的比为1:1.17。XPRD如图52所示；DSC和TGA如图53所示；以及DVS如图54所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1乙磺酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.52-0.81(m,7H)0.83-1.78(m,25H)1.99-2.17(m,3H)2.39(q,J＝7.42Hz,2H)2.69-2.80(m,1H)3.05(s,2H)3.43(br s,4H)5.11-5.46(m,2H)7.54-7.77(m,2H)9.02(s,1H)。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1乙磺酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001111
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1乙磺酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001121
实施例10：化合物1的硫酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的硫酸盐。
将200mg化合物1在60℃溶于10.0mL ACN中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1小时。然后将1.1当量硫酸在ACN中的溶液(1.027mL,0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持20小时。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用ACN洗涤。将获得的湿产物在35℃真空干燥22小时，得到177.38mg粉末，产率为70.9％。
所得固体是化合物1硫酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1硫酸盐(形式A)中化合物1：硫酸的比为1:1.03。XPRD如图55所示；DSC和TGA如图56所示；以及DVS如图57所示。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1硫酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001122
Figure BDA0003042350300001131
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1硫酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001132
实施例11：化合物1的抗坏血酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的抗坏血酸盐。
化合物1抗坏血酸盐(形式A)：
将500mg化合物1在60℃溶于16.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量抗坏血酸粉末(226mg)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持过夜。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用丙酮洗涤。将获得的湿产物在25℃真空干燥72小时，得到264.1mg粉末，产率为36.3％。
所得固体是化合物1抗坏血酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1抗坏血酸盐(形式A)中化合物1：抗坏血酸的比为1:0.98。XPRD如图58所示；DSC和TGA如图59所示；以及DVS如图60所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1抗坏血酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.51-0.81(m,7H)0.83-1.76(m,22H)1.98-2.14(m,4H)2.33(brs,1H)2.64-2.72(m,1H)3.04(s,2H)3.25(s,3H)3.41-3.45(m,3H)3.73(br t,J＝7.65Hz,1H)4.71(d,J＝1.51Hz,1H)4.87-5.11(m,3H)6.98(s,1H)7.10(s,1H)7.71(s,1H)。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1抗坏血酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001133
Figure BDA0003042350300001141
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1抗坏血酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001142
化合物1抗坏血酸盐(形式B)：
将50mg化合物1和1.1当量的固体形式的抗坏血酸的抗衡离子分别称入2mL小瓶中，然后向小瓶中加入1mL ACN溶剂。将小瓶放置在带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在500rpm恒定搅拌下在50℃保持21小时后，将小瓶冷却至25℃。在25℃保持1小时后，通过离心分离悬浮液中的固体，并在真空烘箱中在30℃干燥18小时。
通过PLM和XRPD表征获得的干燥的固体。
实施例12：化合物1的萘二磺酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的萘二磺酸盐。
化合物1萘二磺酸盐(形式A)
将500mg化合物1在60℃溶于16.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量萘-1,5-二磺酸四水合物在丙酮中的溶液(2.565mL,0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持过夜。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用丙酮洗涤。将获得的湿产物在25℃真空干燥72小时，得到675.62mg淡粉红色粉末，产率为69.38％。
所得固体是化合物1萘二磺酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1萘二磺酸盐(形式A)中化合物1：萘-1,5-二磺酸的比为1:0.7。XPRD如图62所示；DSC和TGA如图63所示；以及DVS如图64所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1萘二磺酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.51-0.81(m,7H)0.85-1.76(m,21H)2.00-2.15(m,2H)2.34(s,1H)2.64-2.78(m,1H)3.05(s,2H)3.25(s,4H)5.16-5.38(m,2H)7.37-7.45(m,1H)7.62(s,1H)7.68(s,1H)7.93(d,J＝6.88Hz,1H)8.86(d,J＝8.63Hz,1H)9.01(s,1H)。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1萘二磺酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001151
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1萘二磺酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001152
Figure BDA0003042350300001161
化合物1萘二磺酸盐(形式B)：
将50mg化合物1和1.1当量的固体形式的萘-1,5-二磺酸四水合物的抗衡离子分别称入2mL小瓶中，然后向小瓶中加入1mL溶剂IPA/水(95/5,V/V)。将小瓶放置在带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在500rpm恒定搅拌下在50℃保持21小时后，将小瓶冷却至25℃。在25℃保持1小时后，通过离心分离悬浮液中的固体，并在真空烘箱中在30℃干燥18小时。
通过PLM和XRPD表征干燥的固体(图65)。
实施例13：化合物1的丙二酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的丙二酸盐。
将500mg化合物1在60℃溶于16.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量丙二酸在丙酮中的溶液(2.565mL,0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持过夜。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用丙酮洗涤。将获得的湿产物在25℃真空干燥72小时。
所得固体是化合物1丙二酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1丙二酸盐(形式A)中化合物1：丙二酸的比为1:1.28。XPRD如图66所示；以及DSC和TGA如图67所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1丙二酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.50-0.79(m,7H)0.84-1.75(m,20H)1.91(s,1H)2.00-2.12(m,2H)2.65-2.73(m,1H)3.04(s,2H)3.13(s,3H)4.92-5.15(m,2H)7.03-7.20(m,2H)7.91(s,1H)。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1丙二酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001162
Figure BDA0003042350300001171
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1丙二酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001172
实施例14：化合物1的苯磺酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的苯磺酸盐。
化合物1苯磺酸盐(形式A)
将500mg化合物1在60℃溶于16.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量苯磺酸在丙酮中的溶液(2.565mL,0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持过夜。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用丙酮洗涤。将获得的湿产物在25℃真空干燥72小时，得到654.68mg粉末，产率为92.56％。
所得固体是化合物1苯磺酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1苯磺酸盐(形式A)中化合物1：苯磺酸的比为1:0.94。XPRD如图68所示；DSC和TGA如图69所示；以及DVS如图70所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1苯磺酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.53-0.80(m,7H)0.83-1.78(m,21H)1.99-2.15(m,3H)2.29-2.36(m,1H)2.56(br s,1H)2.66-2.77(m,1H)3.05(s,2H)3.25(s,4H)4.03(br s,1H)5.15-5.39(m,2H)7.27-7.36(m,3H)7.55-7.70(m,4H)8.97(s,1H)。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1苯磺酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001181
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1苯磺酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001182
化合物1苯磺酸盐(形式B)
将50mg化合物1和1.1当量的固体形式的苯磺酸的抗衡离子分别称入2mL小瓶中，然后向小瓶中加入1mL ACN溶剂。将小瓶放置在带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在500rpm恒定搅拌下在50℃保持21小时后，将小瓶冷却至25℃。在25℃保持1小时后，通过离心分离悬浮液中的固体，并在真空烘箱中在30℃干燥18小时。
通过PLM和XRPD表征获得的干燥的固体(图71)。
实施例15：化合物1的羟乙基磺酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的羟乙基磺酸盐。
化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)
将500mg化合物1在60℃溶于16.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量2-羟基乙磺酸在丙酮中的溶液(2.565mL,0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持过夜。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用丙酮洗涤。将获得的湿产物在25℃真空干燥72小时，得到493.12mg粉末，产率为74.64％。
所得固体是化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)中化合物1：2-羟基乙磺酸的比为1:1.09。XPRD如图72所示；DSC和TGA如图73所示；以及DVS如图74所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.53-0.81(m,7H)0.84-1.78(m,22H)2.01-2.15(m,3H)2.34(br s,1H)2.61(t,J＝6.82Hz,2H)2.66-2.78(m,1H)3.05(s,2H)3.25(s,3H)3.63(t,J＝6.75Hz,2H)5.14-5.38(m,2H)7.58-7.69(m,2H)8.99(s,1H)。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001191
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1羟乙基磺酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001192
Figure BDA0003042350300001201
化合物1羟乙基磺酸盐(形式B)
将50mg化合物1称入2mL小瓶中，然后向小瓶中加入743μL溶剂IPA/水(95/5,V/V)。然后将1.1当量2-羟基乙磺酸的抗衡离子(257μL，浓度：0.5mol/L)加入小瓶中。将小瓶放置在带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在500rpm恒定搅拌下在50℃保持21小时后，将小瓶冷却至25℃。在25℃保持1小时后，小瓶显示澄清溶液。通过真空烘箱在30℃蒸发溶剂。
通过PLM和XRPD表征获得的干燥的固体(图75)。
实施例16：化合物1的龙胆酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的龙胆酸盐。
化合物1龙胆酸盐(形式A)
将500mg化合物1在60℃溶于16.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量龙胆酸在丙酮中的溶液(2.565mL,0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持过夜。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用丙酮洗涤。将获得的湿产物在25℃真空干燥72小时，得到281.5mg粉末，产率为31.39％。
所得固体是化合物1龙胆酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1龙胆酸盐(形式A)中化合物1：龙胆酸的比为1:1.03。XPRD如图76所示；DSC和TGA如图77所示；以及DVS如图78所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1龙胆酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.53-0.80(m,7H)0.85-1.72(m,20H)2.00-2.13(m,5H)2.66-2.74(m,1H)3.04(s,2H)4.02(br s,1H)4.90-5.12(m,2H)6.71(d,J＝8.76Hz,1H)6.88(dd,J＝8.82,3.06Hz,1H)7.03(s,1H)7.13-7.17(m,2H)7.78-7.86(m,1H)7.81(s,1H)9.01(br s,1H)。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1龙胆酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001202
Figure BDA0003042350300001211
化合物1龙胆酸盐(形式B)
将50mg化合物1和1.1当量固体形式的龙胆酸的抗衡离子分别称入2mL小瓶中，然后向小瓶中加入1mL EtOAc溶剂。将小瓶放置在带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在900rpm恒定搅拌下在50℃保持18小时后，将小瓶冷却至25℃。在25℃保持1小时后，通过离心分离悬浮液中的固体，并在真空烘箱中在30℃干燥18小时。
通过PLM和XRPD表征干燥的固体(图79)。
化合物1龙胆酸盐(形式C)
将50mg化合物1和1.1当量固体形式的龙胆酸的抗衡离子分别称入2mL小瓶中，然后向小瓶中加入1mL IPA/水(95/5,V/V)溶剂。将小瓶放置在带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在900rpm恒定搅拌下在50℃保持18小时后，将小瓶冷却至25℃。在25℃保持1小时后，通过离心分离悬浮液中的固体，并在真空烘箱中在30℃干燥18小时。
通过PLM和XRPD表征干燥的固体(图80)。
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1龙胆酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001212
Figure BDA0003042350300001221
实施例17：化合物1的1-羟基-2-萘酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的1-羟基-2-萘酸盐。
化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)
将500mg化合物1在60℃溶于16.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量1-羟基-2-萘酸盐在丙酮中的溶液(2.565mL,0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持过夜。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用丙酮洗涤。将获得的湿产物在25℃真空干燥72小时，得到675.36mg粉末，产率为68.15％。
所得固体是化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物11-羟基-2-萘酸盐(形式A)中化合物1：1-羟基-2-萘酸的比为1:1.15。XPRD如图81所示；DSC和TGA如图82所示；以及DVS如图83所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.49-0.79(m,7H)0.82-1.76(m,22H)1.96-2.16(m,4H)2.63-2.76(m,1H)2.95-3.11(m,2H)4.98-5.22(m,2H)7.19-7.32(m,3H)7.46-7.62(m,2H)7.72-7.86(m,2H)8.16-8.29(m,2H)。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001222
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001231
化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式B)
将50mg化合物1和1.1当量固体形式的1-羟基-2-萘酸的抗衡离子分别称入2mL小瓶中，然后向小瓶中加入1mL EtOAc溶剂。将小瓶放置在带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在900rpm恒定搅拌下在50℃保持18小时后，将小瓶冷却至25℃。在25℃保持1小时后，通过离心分离悬浮液中的固体，并在真空烘箱中在30℃干燥18小时。
通过PLM和XRPD表征干燥的固体(图84)。
化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式C)
将50mg化合物1和1.1当量固体形式的1-羟基-2-萘酸的抗衡离子分别称入2mL小瓶中，然后向小瓶中加入1mL ACN溶剂。将小瓶放置在带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在900rpm恒定搅拌下在50℃保持18小时后，将小瓶冷却至25℃。在25℃保持1小时后，通过离心分离悬浮液中的固体，并在真空烘箱中在30℃干燥18小时。
通过PLM和XRPD表征干燥的固体(图85)。
化合物1 1-羟基-2-萘酸盐(形式D)
将50mg化合物1和1.1当量固体形式的1-羟基-2-萘酸的抗衡离子分别称入2mL小瓶中，然后向小瓶中加入1mL溶剂IPA/水(95/5,V/V)。将小瓶放置在带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在900rpm恒定搅拌下在50℃保持18小时后，将小瓶冷却至25℃。在25℃保持1小时后，通过离心分离悬浮液中的固体，并在真空烘箱中在30℃干燥18小时。
通过PLM和XRPD表征干燥的固体(图86)。
实施例18：化合物1的环拉酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的环拉酸盐。
将500mg化合物1在60℃溶于16.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量环拉酸在丙酮中的溶液(2.565mL,0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持过夜。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用丙酮洗涤。将获得的湿产物在25℃真空干燥72小时，得到715.81mg粉末，产率为74.48％。
所得固体是化合物1环拉酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1环拉酸盐(形式A)中化合物1：环拉酸的比为1:1.00。XPRD如图87所示；DSC和TGA如图88所示；以及DVS如图89所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1环拉酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.49-0.80(m,7H)0.84-1.77(m,30H)1.83-2.14(m,5H)2.65-2.74(m,1H)2.90-3.09(m,3H)3.35-3.60(m,2H)4.03(br s,1H)4.87-5.16(m,2H)6.97-7.18(m,2H)7.54-7.91(m,3H)。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1环拉酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001241
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1环拉酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001242
实施例19：化合物1的乙烷-1,2-二磺酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的乙烷-1,2-二磺酸盐。
化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)
将500mg化合物1在60℃溶于16.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量乙烷-1,2-二磺酸在丙酮中的溶液(2.565mL,0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持过夜。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用丙酮洗涤。将获得的湿产物在25℃真空干燥72小时，得到704.45mg粉末，产率为71.61％。
所得固体是化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)中化合物1：乙烷-1,2-二磺酸的比为1:2.4。XPRD如图90所示；DSC和TGA如图91所示；以及DVS如图92所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.52-0.79(m,7H)0.82-1.77(m,22H)1.97-2.15(m,2H)2.58-2.78(m,4H)3.03(s,2H)3.23(s,4H)5.13-5.40(m,2H)7.56-7.71(m,2H)9.00(s,1H)。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001251
化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式B)
将50mg化合物1和1.1当量固体形式的乙烷-1,2-二磺酸的抗衡离子分别称入2mL小瓶中，然后向小瓶中加入1mL溶剂EtOAc/IPA/水(95/5,V/V)。将小瓶放置在带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在900rpm恒定搅拌下在50℃保持18小时后，将小瓶冷却至25℃。在25℃保持1小时后，通过离心分离悬浮液中的固体，并在真空烘箱中在30℃干燥18小时。
通过PLM和XRPD表征干燥的固体(图93)。
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1乙烷-1,2-二磺酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001261
实施例20：化合物1的二氯乙酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的二氯乙酸盐。
将500mg化合物1在60℃溶于16.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量二氯乙酸在丙酮中的溶液(2.565mL,0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持过夜。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用丙酮洗涤。将获得的湿产物在25℃真空干燥72小时，得到559.98mg粉末，产率为83.41％。
所得固体是化合物1二氯乙酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1二氯乙酸盐(形式A)中化合物1：二氯乙酸的比为1:1.14。XPRD如图94所示；DSC和TGA如图95所示；以及DVS如图96所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1二氯乙酸(形式A)，得到下列化学位移：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.46-0.79(m,7H)0.82-1.75(m,21H)1.96-2.15(m,2H)2.62-2.75(m,1H)3.02(s,2H)4.98-5.27(m,3H)6.30(s,1H)7.31(d,J＝12.80Hz,2H)8.32(s,1H)。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1二氯乙酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001262
Figure BDA0003042350300001271
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1二氯乙酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001272
实施例21：化合物1的L-苹果酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的L-苹果酸盐。
化合物1L-苹果酸盐(形式A)：
将200mg化合物1在60℃溶于10.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量L-苹果酸在丙酮中的溶液(1.027mL,0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持20小时。通过氮气蒸发溶液以去除有机溶剂。将获得的湿产物在25℃真空干燥42小时，得到230.93mg粉末，产率为85.9％。
所得固体是化合物1L-苹果酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1L-苹果酸盐(形式A)中化合物1：苹果酸的比为1:1.35。XPRD如图97所示；DSC和TGA如图98所示；以及DVS如图99所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1L-苹果酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.57-0.86(m,4H)0.70-0.86(m,4H)0.89-1.79(m,21H)2.00-2.21(m,3H)2.33-2.78(m,13H)3.10(s,2H)3.31(s,3H)4.28(dd,J＝7.32,5.44Hz,1H)4.85-5.19(m,2H)7.00(s,1H)7.13(s,1H)7.53-7.84(m,1H)。
化合物1L-苹果酸盐(形式B)：
将10g化合物1在60℃悬浮于350mL丙酮中，同时在200rpm搅拌并在60℃保持0.5小时。然后将1.1当量L-苹果酸在丙酮中的溶液(50mL,0.5mol/L)添加到化合物1悬溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并利用小瓶在25℃开放地保持72小时。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并在30℃真空干燥24小时，得到4.44g粉末，产率为33.86％。
所得固体是化合物1L-苹果酸盐(形式B)。通过离子色谱法测定，化合物1L-苹果酸盐(形式B)中化合物1：苹果酸的比为1:1.26。XPRD如图100所示；DSC和TGA如图101所示；以及DVS如图102所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1L-苹果酸盐(形式B)，得到下列化学位移：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.45-0.79(m,7H)0.83-1.73(m,20H)1.98-2.12(m,2H)2.43(dd,J＝15.69,7.40Hz,1H)2.56-2.72(m,2H)3.04(s,2H)4.22(dd,J＝7.28,5.52Hz,1H)4.86-5.10(m,2H)6.94(s,1H)7.07(s,1H)7.65(s,1H)。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1L-苹果酸盐(形式A)、化合物1L-苹果酸盐(形式B)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001281
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1L-苹果酸盐(形式A)、化合物1L-苹果酸盐(形式B)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001291
实施例22：化合物1的盐酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的盐酸盐。
化合物1盐酸盐(形式A)：
将200mg化合物1在60℃溶于10.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量盐酸在丙酮中的溶液(1.027mL,0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持20小时。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用丙酮洗涤。将获得的湿产物在25℃真空干燥42小时，得到168.15mg粉末，产率为76.9％。
所得固体是化合物1盐酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1盐酸盐(形式A)中化合物1：盐酸的比为1:0.94。XPRD如图103所示；DSC和TGA如图104所示；以及DVS如图105所示。
化合物1盐酸盐(形式B)：
在50℃将500mg盐酸盐(形式A)溶于4.0mL乙醇中。过滤溶液，然后将6.25倍体积的庚烷逐滴添加到溶液中，产生悬浮液。将该悬浮液在500rpm保持恒定搅拌，并在50℃保持24小时。然后将悬浮液离心，收集沉淀物，在30℃真空干燥24小时，得到365mg粉末，产率为73.0％。
所得固体是化合物1盐酸盐(形式B)。通过离子色谱法测定，化合物1盐酸盐(形式B)中化合物1：盐酸的比为1:0.96。XPRD如图106所示；DSC和TGA如图107所示；以及DVS如图108所示。
化合物1盐酸盐(形式C)：
将300mg盐酸盐(形式A)在50℃在700rpm搅拌下悬浮在6.0mL的0.901水活度溶液中，产生澄清溶液。然后添加200mg盐酸盐，产生悬浮液。将悬浮液保持在700rpm恒定搅拌下并在50℃保持1周。然后将悬浮液离心，收集沉淀物，在30℃干燥24小时，得到400mg粉末，产率为80.0％。
所得固体是化合物1盐酸盐(形式C)。通过离子色谱法测定，化合物1盐酸盐(形式C)中化合物1：盐酸的比为1:0.97。XPRD如图109所示；DSC和TGA如图110所示；以及DVS如图111所示。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1盐酸盐(形式A)、化合物1盐酸盐(形式B)、化合物1盐酸盐(形式C)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001301
Figure BDA0003042350300001311
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1盐酸盐(形式A)、化合物1盐酸盐(形式B)、化合物1盐酸盐(形式C)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001312
实施例22：化合物1的萘磺酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的萘磺酸盐。
化合物1萘磺酸盐(形式A)：
将500mg化合物1在60℃溶于16.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量萘-2-磺酸水合物在丙酮中的溶液(2.565mL,0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持过夜。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用丙酮洗涤。将获得的湿产物在25℃真空干燥72小时，得到690.41mg粉末，产率为89.17％。
所得固体是化合物1萘磺酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1萘磺酸盐(形式A)中化合物1：萘-2-磺酸的比为1:1.04。XPRD如图112所示；DSC和TGA如图113所示；以及DVS如图114所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1萘磺酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.51-0.80(m,8H)0.82-1.77(m,25H)2.33(br d,J＝1.75Hz,2H)2.54-2.78(m,3H)3.05(s,3H)3.20-3.30(m,6H)4.04(br s,1H)5.15-5.36(m,2H)7.49-7.73(m,5H)7.83-8.01(m,3H)8.14(s,1H)8.94(s,1H)。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1萘磺酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001321
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1萘磺酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001322
化合物1萘磺酸盐(形式B)：
将50mg化合物1和1.1当量固体形式的萘-2-磺酸水合物的抗衡离子分别称入2mL小瓶中，然后向小瓶中加入1mL溶剂EtOAc/ACN。将小瓶放置在带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在500rpm恒定搅拌下在50℃保持21小时后，将小瓶冷却至25℃。在25℃保持1小时后，通过离心分离悬浮液中的固体，并在真空烘箱中在30℃干燥18小时。
通过PLM和XRPD表征干燥的固体(图115)。
实施例23：化合物1的草酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的草酸盐。
化合物1草酸盐(形式A)
将500mg化合物1在60℃溶于16.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量草酸在丙酮中的溶液(2.565mL,0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持过夜。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用丙酮洗涤。将获得的湿产物在25℃真空干燥72小时，得到595.76mg粉末，产率为96.32％。
所得固体是化合物1草酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1草酸盐(形式A)中化合物1：草酸的比为1:0.91。XPRD如图116所示；DSC和TGA如图117所示；以及DVS如图118所示。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1草酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001331
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1草酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001332
化合物1草酸盐(形式B)：
将50mg化合物1和1.1当量固体形式的草酸的抗衡离子分别称入2mL小瓶中，然后向小瓶中加入1mL EtOAc溶剂。将小瓶放置在带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在500rpm恒定搅拌下在50℃保持21小时后，将小瓶冷却至25℃。在25℃保持1小时后，通过离心分离悬浮液中的固体，并在真空烘箱中在30℃干燥18小时。
通过PLM和XRPD表征干燥的固体(图119)。
实施例24：化合物1的对氨基水杨酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的对氨基水杨酸盐。
化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)：
将500mg化合物1在60℃溶于16.0mL丙酮中，同时在500rpm搅拌并在60℃保持1.5小时。然后将1.1当量4-氨基水杨酸在丙酮中的溶液(2.565mL,0.5mol/L)添加到化合物1溶液中，并在60℃孵育3小时，然后冷却至25℃并在25℃保持过夜。将该悬浮液离心，收集沉淀物，并用丙酮洗涤。将获得的湿产物在25℃真空干燥72小时，得到583.32mg粉末，产率为83.37％。
所得固体是化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)。通过离子色谱法测定，化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)中化合物1：4-氨基水杨酸的比为1:1.03。XPRD如图120所示；DSC和TGA如图121所示；以及DVS如图122所示。
在氘代DMSO中通过1H-NMR分析化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)，得到下列化学位移：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.51-0.80(m,7H)0.83-1.74(m,22H)1.97-2.15(m,3H)2.34(s,1H)2.68(br t,J＝8.69Hz,1H)2.99-3.09(m,2H)3.25(s,4H)4.83-5.10(m,2H)5.88-6.11(m,3H)6.76(t,J＝8.19Hz,1H)6.90(s,1H)7.04(s,1H)7.42(d,J＝8.63Hz,1H)7.57(s,1H)。
化学和物理稳定性测试
使用实施例1中示出的过程进行化学和物理稳定性测试。下表显示了化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)和化合物1游离碱的化学和物理稳定性测试结果：
Figure BDA0003042350300001341
Figure BDA0003042350300001351
在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试
使用实施例1中示出的过程进行在模拟的胃液和肠液中的溶解性测试。下表显示了生物相关溶液中化合物1对氨基水杨酸盐(形式A)和化合物1游离碱的溶解性结果(mg/mL)：
Figure BDA0003042350300001352
化合物1对氨基水杨酸盐(形式B)：
将50mg化合物1和1.1当量固体形式的4-氨基水杨酸的抗衡离子分别称入2mL小瓶中，然后向小瓶中加入1mL溶剂EtOAc/ACN。将小瓶放置在带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在500rpm恒定搅拌下在50℃保持21小时后，将小瓶冷却至25℃。在25℃保持1小时后，通过离心分离悬浮液中的固体，并在真空烘箱中在30℃干燥18小时。
通过PLM和XRPD表征干燥的固体(图123)。
实施例25：化合物1的马来酸盐的制备
可以使用下列示例性方法由化合物1制备化合物1的马来酸盐。
化合物1马来酸盐(形式A)：
将50mg化合物1和1.1当量固体形式的马来酸的抗衡离子分别称入2mL小瓶中，然后向小瓶中加入1mL丙酮溶剂。将小瓶放置在带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在900rpm恒定搅拌下在50℃保持18小时后，将小瓶冷却至25℃。在25℃保持1小时后，通过离心分离悬浮液中的固体，并在真空烘箱中在30℃干燥过夜。
通过PLM和XRPD表征获得的干燥的固体(图124)。
实施例26：尝试制备化合物1的盐
下列酸在一些条件下形成非结晶盐：
酸 溶剂
马来酸 乙酸乙酯；IPA/水(95:5V:V)
L-苹果酸 IPA/水(95:5V:V)
琥珀酸 丙酮；ACN；IPA/水(95:5V:V)
萘-2-磺酸 IPA/水(95:5V:V)
抗坏血酸 IPA/水(95:5V:V)
水杨酸 丙酮；ACN；IPA/水(95:5V:V)
乳酸 丙酮
2-羟基乙磺酸 丙酮，乙酸乙酯
D-扁桃酸 丙酮；ACN；IPA/水(95:5V:V)
环拉酸 IPA/水(95:5V:V)
二氯乙酸 乙酸乙酯；ACN；IPA/水(95:5V:V)
虽然尝试了多种条件(在下面显示)，但是下表中的酸不提供化合物1的可分离的盐。
Figure BDA0003042350300001361
Figure BDA0003042350300001371
实验条件：对于上表中列出的二十种酸中的每一种，根据以下过程使用四种溶剂(丙酮、EtOAc、ACN和IPA/水(95/5，V/V))来确定是否通过特定的溶剂-酸组合提供了化合物1的可分离的盐。
将约50mg化合物1和1.1摩尔当量的酸置于2mL的小瓶中。将约1mL溶剂加入小瓶中。将小瓶放置在带有搅拌棒的热混合器上，并加热至50℃。在50℃搅拌(500rpm)21小时后，将小瓶冷却至25℃并在25℃保持1小时，并监测小瓶中固体的形成。搅拌约一小时后，没有实验提供固体。对于每个实验，在30℃的真空烘箱中蒸发溶剂。在这些条件下，上表中列出的酸均未提供化合物1的可分离的盐。
实施例27.化合物1的盐的性质
测定化合物1柠檬酸盐(形式A)；化合物1磷酸盐(形式A)；化合物1酒石酸盐(形式A)；化合物1HBr(形式A)；和化合物1游离碱(形式A)的容积密度、堆积密度、卡尔指数和豪斯纳比(Hausner Ratio)。结果在下表中示出。
Figure BDA0003042350300001372
Figure BDA0003042350300001381
在测试的形式中，化合物1柠檬酸盐(形式A)的物理性质最适合于制备固体药物剂型(例如片剂)和经济地储存活性药物成分(API)(即，因为其容积密度高)。
可压缩性是API的重要性质，并且通常，与可压缩性较低的API相比，可压缩性更高的API更容易被压缩成片剂。卡尔指数是衡量粉末可压缩性的指标，低卡尔指数表明粉末具有良好的可压缩性，而高卡尔指数表明粉末可压缩性差。化合物1柠檬酸盐(形式A)的卡尔指数比其他测试的多晶型物的卡尔指数相比低得多，表明在测试的形式中的可压缩性最好。
API的流动性在许多制药操作中至关重要，例如与赋形剂混合，压片，填充胶囊和扩大生产规模。豪斯纳比是衡量粉末的流动性的指标。豪斯纳比高表示粉末的流动性差，而豪斯纳比低表示流动性好。化合物1柠檬酸盐(形式A)的豪斯纳比与其他测试的多晶型物的豪斯纳比相比低得多，表明测试的形式中的流动性最佳。
柠檬酸盐(形式A)的可制造性：化合物1柠檬酸盐(形式A)具有优异的可制造性，并且已经以千克规模制备(实施例2)。大规模合成利用药学上可接受的溶剂，并且不需要用化合物1柠檬酸盐(形式A)种晶。
柠檬酸盐(形式A)的稳定性：化合物1柠檬酸盐(形式A)在高温和高湿条件下稳定至少3个月(参见实施例2)，这对于API来说是理想的。
HBr(形式A)的可制造性：化合物1HBr(形式A)具有极好的可制造性，并且已按千克规模制备(实施例1)。大规模合成利用药学上可接受的溶剂，并且不需要用化合物1HBr(形式A)种晶。
通过引用并入
本文引用的所有参考文献、文章、出版物、专利、专利出版物和专利申请出于所有目的通过引用整体并入本文。但是，本文引用的任何参考文献、文章、出版物、专利、专利出版物和专利申请均未提及，也不应被视为对它们在世界上任何一个国家构成有效的现有技术或形成公知常识的一部分的承认或任何形式的暗示。
实施方案
1.化合物1的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、11.9±0.2、17.1±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的三个或更多个峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
2.实施方案1的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、11.9±0.2和17.1±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
3.实施方案1的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、11.9±0.2和20.1±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
4.实施方案1的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、11.9±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
5.实施方案1的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、17.1±0.2和20.1±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
6.实施方案1的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、17.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
7.实施方案1的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
8.实施方案1的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约11.9±0.2、17.1±0.2和20.1±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
9.实施方案1的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约11.9±0.2、17.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
10.实施方案1的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约11.9±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
11.实施方案1的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约17.1±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
12.实施方案1的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、11.9±0.2、17.1±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的四个或更多个峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
13.实施方案12的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、11.9±0.2、17.1±0.2和20.1±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
14.实施方案12的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、11.9±0.2、17.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
15.实施方案12的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、11.9±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
16.实施方案12的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、17.1±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
17.实施方案12的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约11.9±0.2、17.1±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
18.实施方案12的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、11.9±0.2、17.1±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
19.前述实施方案中任一项的柠檬酸盐的结晶形式A，进一步包含使用铜K-α辐射在约12.7±0.2、13.0±0.2、13.6±0.2、15.3±0.2和16.8±0.2°2θ的一个或更多个峰，例如两个或更多个峰，例如三个或更多个峰，例如四个或更多个峰，例如五个峰。
20.实施方案1-18中任一项的柠檬酸盐的结晶形式A，进一步包含使用铜K-α辐射在约12.7±0.2°2θ的附加峰。
21.实施方案1-18和20中任一项的柠檬酸盐的结晶形式A，进一步包含使用铜K-α辐射在约13.0±0.2°2θ的附加峰。
22.实施方案1-18、20和21中任一项的柠檬酸盐的结晶形式A，进一步包含使用铜K-α辐射在约13.6±0.2°2θ的附加峰。
23.实施方案1-18和20-22中任一项的柠檬酸盐的结晶形式A，进一步包含使用铜K-α辐射在约15.3±0.2°2θ的附加峰。
24.实施方案1-18和20-23中任一项的柠檬酸盐的结晶形式A，进一步包含使用铜K-α辐射在约16.8±0.2°2θ的附加峰。
25.前述实施方案中任一项的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述XRPD图基本上如图15中所观察。
26.前述实施方案中任一项的柠檬酸盐的结晶形式A，其所述形式A在120K具有与下列
基本上类似的晶胞参数：
Figure BDA0003042350300001401
Figure BDA0003042350300001402
Figure BDA0003042350300001403
α＝73.7°
β＝76.6°
γ＝83.2°
空间群P1，
分子/不对称单位2。
27.实施方案26的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A在120K具有如下晶胞参数：
Figure BDA0003042350300001404
Figure BDA0003042350300001405
Figure BDA0003042350300001406
α＝73.7±2°
β＝76.6±2°
γ＝83.2±2°
空间群P1，
分子/不对称单位2。
28.实施方案27的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A在120K具有如下晶胞参数：
Figure BDA0003042350300001411
Figure BDA0003042350300001412
Figure BDA0003042350300001413
α＝73.7±1°
β＝76.6±1°
γ＝83.2±1°
空间群P1，
分子/不对称单位2。
29.实施方案28的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A在120K具有如下晶胞参数：
Figure BDA0003042350300001414
Figure BDA0003042350300001415
Figure BDA0003042350300001416
α＝73.7±0.5°
β＝76.6±0.5°
γ＝83.2±0.5°
空间群P1，
分子/不对称单位2。
30.前述实施方案中任一项的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出具有在约89.0±2.0℃或约139.5±2.0℃的峰值的差示扫描量热法温谱图。
31.前述实施方案中任一项的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出具有在约89.0±2.0℃的峰值的差示扫描量热法温谱图。
32.前述实施方案中任一项的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出具有在约139.5±2.0℃的峰值的差示扫描量热法温谱图。
33.一种药物组合物，其包含前述实施方案中任一项的柠檬酸盐和药学上可接受的载体。
34.实施方案33的药物组合物，其中所述组合物是片剂。
35.化合物1的氢溴酸盐。
36.实施方案35的氢溴酸盐，其中至少约80重量％的所述盐是结晶的。
37.实施方案35的氢溴酸盐，其中至少约80重量％的所述盐是单晶形式。
38.实施方案35的氢溴酸盐，其中至少约95重量％的所述盐是结晶的。
39.实施方案35的氢溴酸盐，其中至少约95重量％的所述盐是单晶形式。
40.实施方案36-39中任一项的氢溴酸盐，其中所述结晶形式是形式A。
41.实施方案40的氢溴酸盐，其中所述形式A显示出在约7.6±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、19.8±0.2和22.9±0.2°2θ的三个或更多个峰的X射线粉末衍射图。
42.实施方案41的氢溴酸盐，其中所述X射线粉末衍射图进一步包含在约15.5±0.2、19.2±0.2、20.6±0.2、26.1±0.2和31.3±0.2°2θ的一个或更多个峰。
43.实施方案40的氢溴酸盐，其中所述形式A显示出与图2基本上类似的X射线粉末衍射图。
44.实施方案40-43中任一项的氢溴酸盐，其中所述形式A显示出具有在约243.1±2.0℃的峰值的差示扫描量热法温谱图。
45.实施方案40-43中任一项的氢溴酸盐，其中所述形式A显示出与图3基本上类似的差示扫描量热法温谱图。
46.实施方案40-43中任一项的氢溴酸盐，其中所述形式A显示出与图3基本上类似的热重分析法温谱图。
47.实施方案36-39中任一项的氢溴酸盐，其中所述结晶形式是形式E。
48.实施方案47的氢溴酸盐，其中所述形式E显示出包含在约7.6±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、22.9±0.2和23.2±0.2°2θ的三个或更多个峰的X射线粉末衍射图。
49.实施方案48的氢溴酸盐，其中所述X射线粉末衍射图进一步包含在约9.6±0.2、17.4±0.2、22.4±0.2、23.6±0.2和31.2±0.2°2θ的一个或更多个峰。
50.实施方案47的氢溴酸盐，其中所述形式E显示出与图13基本上类似的X射线粉末衍射图。
51.实施方案47-50中任一项的氢溴酸盐，其中所述形式E显示出具有在约245.0±2.0℃的峰值的差示扫描量热法温谱图。
52.实施方案47-50中任一项的氢溴酸盐，其中所述形式E显示出与图14基本上类似的差示扫描量热法温谱图。
53.实施方案47-50中任一项的氢溴酸盐，其中所述形式E显示出与图14基本上类似的热重分析法温谱图。
54.化合物1的柠檬酸盐。
55.实施方案54的氢溴酸盐，其中至少约80重量％的所述盐是结晶的。
56.实施方案54的氢溴酸盐，其中至少约80重量％的所述盐是单晶形式。
57.实施方案54的氢溴酸盐，其中至少约95重量％的所述盐是结晶的。
58.实施方案54的氢溴酸盐，其中至少约95重量％的所述盐是结晶形式。
59.实施方案55-58中任一项的柠檬酸盐，其中所述结晶形式是形式A。
60.实施方案59的柠檬酸盐，其中所述形式A显示出包含在约5.7±0.2、11.9±0.2、17.1±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的三个或更多个峰的X射线粉末衍射图。
61.实施方案60的柠檬酸盐，其中所述X射线粉末衍射图进一步包含在约12.7±0.2、13.0±0.2、13.6±0.2、15.3±0.2和16.8±0.2°2θ的一个或更多个峰。
62.实施方案59的柠檬酸盐，其中所述形式A显示出与图15基本上类似的X射线粉末衍射图。
63.实施方案59-62中任一项的柠檬酸盐，其中所述形式A显示出具有在约89.0±2.0℃或在约139.5±2.0℃的峰值的差示扫描量热法温谱图。
64.实施方案59-63中任一项的柠檬酸盐，其中所述形式A显示出与图16基本上类似的差示扫描量热法温谱图。
65.实施方案59-63中任一项的柠檬酸盐，其中所述形式A显示出与图16基本上类似的热重分析法温谱图。
66.化合物1的L-苹果酸盐。
67.实施方案66的L-苹果酸盐，其中至少约80重量％的所述盐是结晶的。
68.实施方案66的L-苹果酸盐，其中至少约80重量％的所述盐是单晶形式。
69.实施方案66的L-苹果酸盐，其中至少约95重量％的所述盐是结晶的。
70.实施方案66的L-苹果酸盐，其中至少约95重量％的所述盐是单晶形式。
71.实施方案67-70中任一项的L-苹果酸盐，其中所述结晶形式是形式A。
72.实施方案71的L-苹果酸盐，其中所述形式A显示出在约3.2±0.2、12.5±0.2、14.4±0.2、15.7±0.2和18.4±0.2°2θ的三个或更多个峰的X射线粉末衍射图。
73.实施方案72的L-苹果酸盐，其中所述X射线粉末衍射图进一步包含在约3.6±0.2、6.1±0.2、13.2±0.2、18.9±0.2和21.1±0.2°2θ的一个或更多个峰。
74.实施方案73的L-苹果酸盐，其中所述形式A显示出与图97基本上类似的X射线粉末衍射图。
75.实施方案71-74中任一项的L-苹果酸盐，其中所述形式A显示出具有在约120.9±2.0℃或在约142.3±2.0℃的峰值的差示扫描量热法温谱图。
76.实施方案71-75中任一项的L-苹果酸盐，其中所述形式A显示出与图98基本上类似的差示扫描量热法温谱图。
77.实施方案71-76中任一项的L-苹果酸盐，其中所述形式A显示出与图98基本上类似的热重分析法温谱图。
78.化合物1的甲磺酸盐。
79.实施方案78的甲磺酸盐，其中至少约80重量％的所述盐是结晶的。
80.实施方案78的甲磺酸盐，其中至少约80重量％的所述盐是单晶形式。
81.实施方案78的甲磺酸盐，其中至少约95重量％的所述盐是结晶的。
82.实施方案78的甲磺酸盐，其中至少约95重量％的所述盐是单晶形式。
83.实施方案79-82中任一项的甲磺酸盐，其中所述结晶形式是形式A。
84.实施方案83的甲磺酸盐，其中所述形式A显示出在约3.6±0.2、7.1±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2和25.9±0.2°2θ的三个或更多个峰的X射线粉末衍射图。
85.实施方案84的甲磺酸盐，其中所述X射线粉末衍射图进一步包含在约7.7±0.2、12.7±0.2、17.8±0.2、19.4±0.2和21.4±0.2°2θ的一个或更多个峰。
86.实施方案83的甲磺酸盐，其中所述形式A显示出与图22基本上类似的X射线粉末衍射图。
87.实施方案83-86中任一项的甲磺酸盐，其中所述形式A显示出具有在约170.9±2.0℃或在约209.7±2.0℃的峰值的差示扫描量热法温谱图。
88.实施方案83-87中任一项的甲磺酸盐，其中所述形式A显示出与图23基本上类似的差示扫描量热法温谱图。
89.实施方案83-88中任一项的甲磺酸盐，其中所述形式A显示出与图23基本上类似的热重分析法温谱图。
90.化合物1的L(+)-酒石酸盐。
91.实施方案90的L(+)-酒石酸盐，其中至少约80重量％的所述盐是结晶的。
92.实施方案90的L(+)-酒石酸盐，其中至少约80重量％的所述盐是单晶形式。
93.实施方案90的L(+)-酒石酸盐，其中至少约95重量％的所述盐是结晶的。
94.实施方案90的L(+)-酒石酸盐，其中至少约95重量％的所述盐是单晶形式。
95.实施方案91-94中任一项的L(+)-酒石酸盐，其中所述结晶形式是形式A。
96.实施方案95的L(+)-酒石酸盐，其中所述形式A显示出包含在约3.6±0.2、4.7±0.2、13.9±0.2、18.6±0.2和22.8±0.2°2θ的三个或更多个峰的X射线粉末衍射图。
97.实施方案96的L(+)-酒石酸盐，其中所述X射线粉末衍射图进一步包含在约14.6±0.2、17.8±0.2和18.1±0.2°2θ的一个或更多个峰。
98.实施方案95的L(+)-酒石酸盐，其中所述形式A显示出与图30基本上类似的X射线粉末衍射图。
99.实施方案95-98中任一项的L(+)-酒石酸盐，其中所述形式A显示出具有在约207.6±2.0℃的峰值的差示扫描量热法温谱图。
100.实施方案95-99中任一项的L(+)-酒石酸盐，其中所述形式A显示出与图31基本上类似的差示扫描量热法温谱图。
101.实施方案95-100中任一项的L(+)-酒石酸盐，其中所述形式A显示出与图31基本上类似的热重分析法温谱图。
102.实施方案91-94中任一项的L(+)-酒石酸盐，其中所述结晶形式是形式B。
103.实施方案102的L(+)-酒石酸盐，其中所述形式B显示出在约3.6±0.2、4.6±0.2、12.4±0.2、13.9±0.2和22.7±0.2°2θ的三个或更多个峰的X射线粉末衍射图。
104.实施方案103的L(+)-酒石酸盐，其中所述X射线粉末衍射图进一步包含在约14.8±0.2、18.3±0.2和18.5±0.2°2θ的三个或更多个峰。
105.实施方案103的L(+)-酒石酸盐，其中所述形式B显示出与图33基本上类似的X射线粉末衍射图。
106.实施方案102-105中任一项的L(+)-酒石酸盐，其中所述形式B显示出具有在约207.3±2.0℃的峰值的差示扫描量热法温谱图。
107.实施方案102-106中任一项的L(+)-酒石酸盐，其中所述形式B显示出与图34基本上类似的差示扫描量热法温谱图。
108.实施方案102-107中任一项的L(+)-酒石酸盐，其中所述形式B显示出与图34基本上类似的热重分析法温谱图。
109.化合物1的磷酸盐。
110.实施方案109的磷酸盐，其中至少约80重量％的所述盐是结晶的。
111.实施方案109的磷酸盐，其中至少约80重量％的所述盐是单晶形式。
112.实施方案109的磷酸盐，其中至少约95重量％的所述盐是结晶的。
113.实施方案109的磷酸盐，其中至少约95重量％的所述盐是单晶形式。
114.实施方案110-113中任一项的磷酸盐，其中所述结晶形式是形式A。
115.实施方案114的磷酸盐，其中所述形式A显示出在约3.3±0.2、3.6±0.2、5.4±0.2、9.9±0.2和13.1±0.2°2θ的三个或更多个峰的X射线粉末衍射图。
116.实施方案115的磷酸盐，其中所述X射线粉末衍射图进一步包含在约16.1±0.2、17.9±0.2、20.9±0.2、23.7±0.2和26.4±0.2°2θ的一个或更多个峰。
117.实施方案114的磷酸盐，其中所述形式A显示出与图27基本上类似的X射线粉末衍射图。
118.实施方案114-117中任一项的磷酸盐，其中所述形式A显示出具有在约217.6±2.0℃的峰值的差示扫描量热法温谱图。
119.实施方案114-118中任一项的磷酸盐，其中所述形式A显示出与图28基本上类似的差示扫描量热法温谱图。
120.实施方案114-119中任一项的L(+)-酒石酸盐，其中所述形式A显示出与图28基本上类似的热重分析法温谱图。
121.一种药物组合物，其包含实施方案35-120中任一项的盐和药学上可接受的载体。
122.实施方案121的药物组合物，其中所述组合物为片剂。
123.一种治疗抑郁的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的实施方案1-32和35-120中任一项的盐或实施方案33、34、121和122中任一项的组合物。
124.实施方案123的方法，其中所述抑郁选自重度抑郁症、产后抑郁和难治性抑郁症。
125.一种治疗选自癫痫、双相障碍和焦虑的疾病或病状的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的实施方案1-32和35-120中任一项的盐或实施方案33、34、121和122中任一项的组合物。

Claims (47)

1.化合物1的柠檬酸盐的结晶形式A。
2.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、12.5±0.2和13.0±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
3.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、12.5±0.2和20.1±0.2°2θ的峰的XRPD图。
4.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、12.5±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
5.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、12.7±0.2和13.0±0.2°2θ的峰的XRPD图。
6.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、12.7±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
7.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、13.0±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
8.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、16.8±0.2和20.1±0.2°2θ的峰的XRPD图。
9.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
10.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约12.5±0.2、13.0±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
11.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约12.7±0.2、13.0±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
12.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约16.8±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
13.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
14.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、11.9±0.2、17.1±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的三个或更多个峰的XRPD图。
15.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、11.9±0.2和17.1±0.2°2θ的峰的XRPD图。
16.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、11.9±0.2和20.1±0.2°2θ的峰的XRPD图。
17.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、11.9±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
18.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、17.1±0.2和20.1±0.2°2θ的峰的XRPD图。
19.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、17.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
20.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
21.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约11.9±0.2、17.1±0.2和20.1±0.2°2θ的峰的XRPD图。
22.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约11.9±0.2、17.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
23.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约11.9±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
24.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约17.1±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
25.根据权利要求1所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、11.9±0.2、17.1±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的四个或更多个峰的XRPD图。
26.根据权利要求25所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、11.9±0.2、17.1±0.2和20.1±0.2°2θ的峰的XRPD图。
27.根据权利要求25所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、11.9±0.2、17.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
28.根据权利要求25所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、11.9±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
29.根据权利要求25所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、17.1±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
30.根据权利要求25所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约11.9±0.2、17.1±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
31.根据权利要求25所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出使用铜K-α辐射包含在约5.7±0.2、11.9±0.2、17.1±0.2、20.1±0.2和20.3±0.2°2θ的峰的XRPD图。
32.根据前述权利要求中任一项所述的柠檬酸盐的结晶形式A，进一步包含使用铜K-α辐射在约12.7±0.2、13.0±0.2、13.6±0.2、15.3±0.2和16.8±0.2°2θ的三个或更多个峰。
33.根据权利要求1-31中任一项所述的柠檬酸盐的结晶形式A，进一步包含铜K-α辐射在约12.7±0.2°2θ的附加峰。
34.根据权利要求1-31和33中任一项所述的柠檬酸盐的结晶形式A，进一步包含铜K-α辐射在约13.0±0.2°2θ的附加峰。
35.根据权利要求1-31、33和34中任一项所述的柠檬酸盐的结晶形式A，进一步包含铜K-α辐射在约13.6±0.2°2θ的附加峰。
36.根据权利要求1-31和33-35中任一项所述的柠檬酸盐的结晶形式A，进一步包含铜K-α辐射在约15.3±0.2°2θ的附加峰。
37.根据权利要求1-31和33-36中任一项所述的柠檬酸盐的结晶形式A，进一步包含铜K-α辐射在约16.8±0.2°2θ的附加峰。
38.根据前述权利要求中任一项所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述XRPD图基本上如图15中所观察。
39.根据前述权利要求中任一项所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其所述形式A在120K具有与下列基本上类似的晶胞参数：
Figure FDA0003042350290000031
Figure FDA0003042350290000032
Figure FDA0003042350290000033
α＝73.7°
β＝76.6°
γ＝83.2°
空间群P1，
分子/不对称单位2。
40.根据权利要求39所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A在120K具有如下晶胞参数：
Figure FDA0003042350290000034
Figure FDA0003042350290000035
Figure FDA0003042350290000036
α＝73.7±2°
β＝76.6±2°
γ＝83.2±2°
空间群P1，
分子/不对称单位2。
41.根据权利要求40所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A在120K具有如下晶胞参数：
Figure FDA0003042350290000037
Figure FDA0003042350290000038
Figure FDA0003042350290000039
α＝73.7±1°
β＝76.6±1°
γ＝83.2±1°
空间群P1，
分子/不对称单位2。
42.根据权利要求41所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A在120K具有如下晶胞参数：
Figure FDA0003042350290000041
Figure FDA0003042350290000042
Figure FDA0003042350290000043
α＝73.7±0.5°
β＝76.6±0.5°
γ＝83.2±0.5°
空间群P1，
分子/不对称单位2。
43.根据前述权利要求中任一项所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出具有在约89.0±2.0℃或约139.5±2.0℃的峰值的差示扫描量热法温谱图。
44.根据前述权利要求中任一项所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出具有在约89.0±2.0℃的峰值的差示扫描量热法温谱图。
45.根据前述权利要求中任一项所述的柠檬酸盐的结晶形式A，其中所述形式A显示出具有在约139.5±2.0℃的峰值的差示扫描量热法温谱图。
46.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的柠檬酸盐和药学上可接受的载体。
47.根据权利要求46所述的药物组合物，其中所述组合物是片剂。
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