JP6537591B2 - c−Met阻害剤の結晶性フリー塩基またはそれらの結晶性酸性塩、およびそれらの製造方法および用途 - Google Patents
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好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、10.3±0.2°、11.1±0.2°、23.3±0.2°、23.8±0.2°および33.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、15.7±0.2°、17.7±0.2°、26.8±0.2°、28.0±0.2°、31.7±0.2° および32.8±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図1に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表1に示す:
表1
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、11.9±0.2°、14.7±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2° および18.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、5.8±0.2°、7.4±0.2°、20.9±0.2°、30.9±0.2°、31.4±0.2° および37.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図4に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表2に示す:
表2
本発明は、12.8±0.2°、14.8±0.2°、18.0±0.2° および20.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する粉末X線回折スペクトルを持った式Iの化合物のフリー塩基のIII型結晶を提供する。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、8.9±0.2°、9.2±0.2°、10.6±0.2°、15.8±0.2°および20.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、5.3±0.2°、5.9±0.2°、12.0±0.2°、14.0±0.2°、17.3±0.2° および19.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図5に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表3に示す:
表3
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、13.2±0.2°、14.5±0.2°、20.5±0.2°、23.9±0.2°および26.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図7に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表4に示す:
表4
該酸性塩は無機酸塩および有機酸塩を含む;該無機酸塩は、好ましくは塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩およびリン酸塩から成る群から選択され、より好ましくは塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩から成る群から選択される;有機酸塩は、好ましくは2,5-ジヒドロキシベンゼンギ酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンギ酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、アセトヒドロキサム酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、4-クロロベンゼンスルホン酸塩、ベンゼンギ酸塩、4-アセトアミドベンゼンギ酸塩、4-アミノベンゼンギ酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、樟脳酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、エリソルビン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、ピログルタミン酸塩、酒石酸塩、ラウリル硫酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、エチル-1,2-ジスルホン酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクトン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、2-オキソグルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ラウリン酸塩、樟脳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、エンボン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、4-アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、ブタンジオアート、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩から成る群から選択され、より好ましくはメシル酸塩、p-トルエンスルホン酸塩および1,5-ナフタレンジスルホン酸塩から成る群から選択される。
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、9.1±0.2°、11.3±0.2°、13.4±0.2°、29.7±0.2°および23.4±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルは、実質的に図8に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表5に示す:
表5
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、12.8±0.2°、14.4±0.2°、17.0±0.2°、20.0±0.2°および21.0±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、8.7±0.2°、13.2±0.2°、19.1±0.2°、26.3±0.2°、26.6±0.2° および29.0±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図9に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表6に示す:
表6
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、8.3±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°、20.4±0.2°および25.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、9.1±0.2°、15.9±0.2°、16.8±0.2°、24.0±0.2°、25.2±0.2° および28.4±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図10に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表7に示す:
表7
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、5.3±0.2°、10.6±0.2°、13.4±0.2°、20.9±0.2°および24.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、16.5±0.2°、18.7±0.2°、20.6±0.2°、21.8±0.2°、26.2±0.2° および27.4±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図11に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表8に示す:
表8
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、11.0±0.2°、14.6±0.2°、20.3±0.2°、20.8±0.2°および25.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、6.8±0.2°、17.0±0.2°、22.2±0.2°、26.6±0.2°、27.9±0.2° および31.2±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図12に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表9に示す:
表9
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、4.8±0.2°、21.2±0.2°、25.0±0.2°、27.8±0.2°および28.1±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、5.2±0.2°、12.8±0.2°、14.5±0.2°、18.0±0.2°、20.1±0.2° および23.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図13に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表10に示す:
表10
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、6.7±0.2°、10.8±0.2°、15.6±0.2°、23.4±0.2°および24.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、5.2±0.2°、12.8±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、22.3±0.2° および26.8±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図14に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表11に示す:
表11
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、9.8±0.2°、21.8±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°および27.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、6.6±0.2°、15.3±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、19.7±0.2° および26.4±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図15に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表12に示す:
表12
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、6.6±0.2°、14.9±0.2°、21.1±0.2°、26.1±0.2°および26.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図16に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表13に示す:
表13
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、8.7±0.2°、19.5±0.2°、21.8±0.2°、23.6±0.2°および24.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、11.7±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°、17.2±0.2°、18.7±0.2° および27.2±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図17に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表14に示す:
表14
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、21.9±0.2°、23.2±0.2°、24.4±0.2°、26.0±0.2°および27.2±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、8.7±0.2°、13.4±0.2°、13.6±0.2°、19.6±0.2°、21.6±0.2° および26.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図19に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表15に示す:
表15
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、22.7±0.2°、16.3±0.2°、21.2±0.2°、8.9±0.2°および12.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、23.7±0.2°、20.0±0.2°、15.9±0.2°、24.6±0.2°、28.6±0.2° および25.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図20に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表16に示す:
表16
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、5.3±0.2°、12.1±0.2°、18.4±0.2°、22.6±0.2°および23.2±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、14.6±0.2°、16.9±0.2°、18.8±0.2°、19.9±0.2°、25.3±0.2° および29.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図21に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表17に示す:
表17
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、11.0±0.2°、14.6±0.2°、17.0±0.2°、22.8±0.2°および26.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、6.8±0.2°、20.3±0.2°、20.8±0.2°、22.2±0.2°、24.6±0.2° および27.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図22に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表18に示す:
表18
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、10.3±0.2°、12.8±0.2°、17.2±0.2°、18.0±0.2°および19.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、4.8±0.2°、13.2±0.2°、15.1±0.2°、19.3±0.2°、24.2±0.2° および24.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図23に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表19に示す:
表19
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、10.2±0.2°、16.0±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°および26.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、8.1±0.2°、13.6±0.2°、18.2±0.2°、18.7±0.2°、26.4±0.2° および30.9±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図24に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表20に示す:
表20
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、8.5±0.2°、17.8±0.2°、19.1±0.2°、22.3±0.2°および28.1±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、10.4±0.2°、13.5±0.2°、15.1±0.2°、21.2±0.2°、24.0±0.2° および26.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図25に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表21に示す:
表21
好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、15.4±0.2°、18.8±0.2°、23.2±0.2°、25.4±0.2°および26.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
より好ましくは、粉末X線回折スペクトルはまた、12.6±0.2°、14.5±0.2°、16.9±0.2°、18.5±0.2°、20.0±0.2° および21.4±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する。
最も好ましくは、粉末X線回折スペクトルは実質的に図26に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有している。粉末X線回折データを表22に示す:
表22
加熱下で水性溶媒、有機溶媒または混合溶媒に9-((8-フッ素-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンを溶解し、次いで溶液を冷却するか、または溶液をアンチソルベント(anti-solvent)と混合して結晶のフリー塩基を得る;または
9-((8-フッ素-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの溶液または懸濁液を急速にまたはゆっくりと蒸発させて結晶のフリー塩基を得る;または
原料化合物固体または他の固体粒子添加物をヘテロ核結晶シードとして9-((8-フッ素-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの溶液に加えて結晶のフリー塩基を誘発する;または
9-((8-フッ素-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンを水性溶媒、有機溶媒または混合溶媒またはこれらの媒体の雰囲気中に分散させて結晶のフリー塩基を得る;または
9-((8-フッ素-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンを加熱、昇華、粉砕、凍結または溶融‐冷却して結晶のフリー塩基を得る;または
上記方法を組み合わせて結晶のフリー塩基を得る;
を含む、9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基の製造方法を提供する。
1)フリー塩基のI型結晶の調製
適切な溶媒(限定されないが、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2-メトキシエタノールまたはそれらの混合物など)を式Iの化合物のフリー塩基に加え、フリー塩基を溶媒に分散させて懸濁液(1-200 mg/mL)を形成する。懸濁液はフリー塩基のI型結晶への転換が完了するまで撹拌し、固液分離を行ってフリー塩基のI型結晶を得る。
2)フリー塩基のII型結晶の調製
適切な溶媒(限定されないが、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタンまたはそれらの混合物など)を式Iの化合物のフリー塩基に加え、フリー塩基を溶媒に分散させて懸濁液(1-200 mg/mL)を形成する。懸濁液はフリー塩基のII型結晶への転換が完了するまで撹拌し、固液分離を行ってフリー塩基のII型結晶を得る。
3)フリー塩基のIII型結晶の調製
アセトニトリルを式Iの化合物のフリー塩基に加え、フリー塩基をアセトニトリルに分散させて懸濁液(1-200 mg/mL)を形成する。懸濁液はフリー塩基のIII型結晶への転換が完了するまで40-60°Cで撹拌し、固液分離を行ってフリー塩基のIII型結晶を得る。
4)フリー塩基のIV型結晶の調製
式Iの化合物のフリー塩基を100℃以上(好ましくは120℃以上)に加熱して融解し、次いでゆっくりと室温に冷却してフリー塩基のIV型結晶を得る。
1)9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンのフリー塩基を溶解または分散し、または水性溶媒または適当な有機溶媒に分散し、次いで液体または固体の無機酸または有機酸、または無機酸または有機酸の溶液を前記系に添加して9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの酸性塩を得る;または
9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンのフリー塩基固体を酸溶液に添加して9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの酸性塩を得る;
2)塩生成過程で沈殿した固体生成物を収集し、または塩生成系の過飽和を作ることにより固体生成物を得て9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶の酸性塩を調製する、ここで過飽和を作り出す方法には溶媒の蒸発、アンチ溶媒の添加、または冷却する方法が含まれる;
および/または
結晶転移法により酸性塩の一つの結晶形を酸性塩の他の結晶形に転換する、ここで結晶転移法は加熱または適当な溶媒の懸濁液の結晶転移法が含まれる;
を含む、9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶の酸性塩の製造方法を提供する、
ここで、ステップ1)における塩生成過程の適当な有機溶媒は、アルコール類、クロルアルカン類、ケトン類、エーテル類、環状エーテル類、エステル類、アルカン類、シクロアルカン類、ベンゼン類、アミド類、スルホキシド類およびそれらの混合物、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルカルボキサミド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、2-メトキシエチルエーテルおよびそれらの混合物から成る群から選択され;
ここで用いる該「酸性塩」とは本発明化合物と酸性物質により形成される適切な、薬学的に許容される塩を云い、該酸性塩としては無機酸塩または有機酸塩を含み;該無機酸塩は、好ましくは塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩およびリン酸塩、より好ましくは塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩から成る群から選択される;該有機酸塩は、好ましくは2,5-ジヒドロキシベンゼンギ酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンギ酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、アセトヒドロキサム酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、4-クロロベンゼンスルホン酸塩、ベンゼンギ酸塩、4-アセトアミドベンゼンギ酸塩、4-アミノベンゼンギ酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、樟脳酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、エリソルビン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、ピログルタミン酸塩、酒石酸塩、ラウリル硫酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、エチル-1,2-ジスルホン酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクトン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、2-オングルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ラウリン酸塩、樟脳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、エンボン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、4-アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、ブタンジオアート、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩、より好ましくはメシル酸塩、p-トルエンスルホン酸塩および1,5-ナフタレンジスルホン酸塩から成る群から選択される。
1)塩酸塩のI型結晶の調製
適切な溶媒(限定されないが、メタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチルまたはそれらの混合液など)を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量の塩酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行って塩酸塩のI型結晶を得る。
2)硫酸塩のI型結晶の調製
適切な溶媒(限定されないが、アセトニトリル、アセトンまたはそれらの混合液など)を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量の硫酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行って硫酸塩のI型結晶を得る。
3)硫酸塩のII型結晶の調製
容積比:5%-95%のエタノール‐水の溶液を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量の硫酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行って硫酸塩のII型結晶を得る。
4)リン酸塩のI型結晶の調製
容積比:5%-95%のメタノールまたはエタノール‐水の溶液を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のリン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってリン酸塩のI型結晶を得る。
5)リン酸塩のII型結晶の調製
適切な溶媒(限定されないが、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはそれらの混合液など)を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のリン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってリン酸塩のII型結晶を得る。
6)リン酸塩のIII型結晶の調製
適切な溶媒(限定されないが、アセトンなど)を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のリン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってリン酸塩のIII型結晶を得る。
7)リン酸塩のIV型結晶の調製
適切な溶媒(限定されないが、メタノールなど)を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のリン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってリン酸塩のIV型結晶を得る。
8)メシル酸塩のI型結晶の調製
適切な溶媒(限定されないが、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、2-メトキシエチルエーテル、1,4-ジオキサンまたはそれらの混合液など)を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のメタンスルホン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってメシル酸塩のI型結晶を得る。
9)メシル酸塩のII型結晶の調製
容積比:5%-95%のメタノール‐水の溶液を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで混合液を撹拌する。同一または過剰のモル当量のメタンスルホン酸を溶液が透明になるまで加える。メシル酸塩が沈殿した後、固液分離を行ってメシル酸塩のII型結晶を得る。
10)メシル酸塩のIII型結晶の調製
メタノールを式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のメタンスルホン酸をゆっくりと加える。化合物が溶解した後、メシル酸塩のIII型結晶の種結晶を直ちに加え、混合液を撹拌して、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってメシル酸塩のIII型結晶を得る。
または、種結晶がない場合、メシル酸塩のIV型結晶をまず入手し、次いでメシル酸塩のIV型結晶を真空中、100-120°Cで終夜乾燥し、メシル酸塩のIV型結晶をメシル酸塩のIII型結晶に転換する。
または、メシル酸塩のV型結晶を単一のまたはn-ヘプタン/酢酸エチル溶液などの混合のアンチ溶媒に分散し、次いで混合液を室温または加熱下で撹拌して、メシル酸塩のV型結晶をメシル酸塩のIII型結晶に転換する。
11)メシル酸塩のIV型結晶の調製
メタノールを式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のメタンスルホン酸を加える。混合液を撹拌して、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってメシル酸塩のIV型結晶を得る。
12)メシル酸塩のV型結晶の調製
ジメチルスルホキシド(DMSO)を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のメタンスルホン酸を加える。混合液を撹拌して、塩形成反応が完了した後、適量の酢酸エチルを加えて撹拌を続け、次いで固液分離を行ってメシル酸塩のV型結晶を得る。
13)p-トルエンスルホン酸塩のI型結晶の調製
適切な溶媒(限定されないが、メタノール、アセトニトリル、アセトンまたはそれらの混合液など)を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のp-トルエンスルホン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってp-トルエンスルホン酸塩のI型結晶を得る。
14)p-トルエンスルホン酸塩のII型結晶の調製
適切な溶媒(限定されないが、酢酸エチルなど)を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のp-トルエンスルホン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってp-トルエンスルホン酸塩のII型結晶を得る。
15)p-トルエンスルホン酸塩のIII型結晶の調製
容積比:5%-95%のエタノール‐水の溶液を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量のp-トルエンスルホン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってp-トルエンスルホン酸塩のIII型結晶を得る。
16)1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶の調製
適切な溶媒(限定されないが、メタノール、アセトニトリル、アセトンまたはそれらの混合液など)を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量の1,5-ナフタレンジスルホン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行って1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶を得る。
17)1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のII型結晶の調製
適切な溶媒(限定されないが、酢酸エチルなど)を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量の1,5-ナフタレンジスルホン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行って1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のII型結晶を得る。
18)1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶の調製
適切な溶媒(限定されないが、メタノールなど)を式Iの化合物のフリー塩基に加え、次いで同一または過剰のモル当量の1,5-ナフタレンジスルホン酸を加える。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行って1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶を得る。
以下の具体的実施例は本発明の特別の態様をさらに説明するために用いられ、これらの実施例はいかなる場合も本発明の範囲を限定するものではない。
式Iの化合物のフリー塩基の結晶形およびそれらの塩の結晶形は、粉末X線回折スペクトルによって特徴づけられた。従って、前述の塩の粉末X線回折スペクトルは反射モードで銅のKα放射線(1.54 Å)を用いてGADDS(一般領域検出回折システム)を備えたBruker D8 Discover粉末X線回折計CSにより収集した。管電圧および電流量はそれぞれ40kVと40mAに設定した。3.0 ° 〜 40 ° または45 ° の2θの範囲で、サンプルを60秒間スキャンした。2θで表されるピーク位置について、コランダム標準を用いて回折計を調整した。すべての分析は通常20℃−30℃の室温で行った。データはWNTソフトウェアversion 4.1.14Tを用いてGADDSにより収集し、集積した。回折スペクトルは2003年に出版されたversion 9.0.0.2 EvaのDiffracPlusソフトウェアにより解析した。XRPDのサンプルは、次のようにして調製した:サンプルを単結晶のシリコンウエハー上に置き、次いでサンプル粉末をガラスシートまたは同等のものでプレスしてサンプルの表面がフラットであり、適当な高さを持つようにした。そしてサンプルホルダーをBrukerXRPD装置に入れて、粉末X線回折スペクトル上記装置のパラメータを用いて収集した。粉末X線回折の解析結果に関する測定差は、(a)サンプル調製のエラー(例、サンプルの高さ)、(b)装置エラー、(c)キャリブレーションエラー、(d)オペレーターエラー(ピーク位置の測定で生じるエラー等)、および(e)物質の特性(例、好ましい配向のエラー)などの種々のファクターによって生じる。キャリブレーションエラーとサンプルの高さのエラーは、しばしば全てのピークの同じ方向のシフトを起こす。一般に、キャリブレーションファクターは測定ピーク位置を予想ピーク位置と2θ予想値 ± 0.2°の範囲で一致させる。本発明の実施例で得られた各多形体の角度2θ値(°)および強度値(最も高いピーク値に対する%)は表1〜22に示す。
式Iの化合物のアモルファスフリー塩基は特許文献1および2の実施例22に従って調製した。具体的方法は次のとおりである:30mLのマイクロ波管に、8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-チオール(93mg, 0.375mmol)、9-ブロモ-4-メチル-2H-[1,4]オキサジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オン(100mg, 0.341mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (20mg, 0.034mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(40mg, 0.068mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(40mg, 0.409mmol)および無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)を続けて添加した。反応混合液は窒素でパージして、マイクロ波で120℃に4時間加熱した。反応をストップした後、N,N-ジメチルホルムアミドをロータリーエバポレータ−で除去した。残渣を逆相カラムクロマトで精製して、36mgの白色アモルファス9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オン22を得た。
方法:約10mgのアモルファスフリー塩基を秤量して2mLのガラスのバイアル瓶に入れ、1mLの模擬生物媒体(模擬人工胃液、模擬人工腸液‐絶食、および模擬人工腸液‐満腹)、およびマグネチックスターラーを加え、次いでバイアル瓶をシールした。混合液を磁気的に37℃で撹拌し、約0.4mLのサンプルを異なる時点で採取した。混合液を遠心管(フィルター膜の細孔径:0.45 μm)を用いて濾過し、濾液を取って、その中の式Iの化合物の含量をHPLCで分析した。測定結果を下の表に示した。
式Iの化合物のフリー塩基(アモルファス)の一定量を秤量し、容器に入れた。溶媒を加え、式Iの化合物のフリー塩基を溶媒に分散させて懸濁液(1-200mg/mL)を作成した。懸濁液は式Iのアモルファス化合物がフリー塩基のI型結晶に転換するまで室温(20-25°C)で撹拌した。固液分離を行い固形物、即ちフリー塩基のI型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図1に示した。
フリー塩基のI型結晶の融点は示差走査熱量計(DSC、モデル:Neszsch DSC 204 F1)により測定した。測定条件:窒素雰囲気中10℃/分の加熱速度および20mL/分の窒素流量で室温から300℃まで加熱。フリー塩基のI型結晶のDSCスペクトルを図2に示した。フリー塩基のI型結晶の融点(開始温度)は274.4°Cであった。フリー塩基のI型結晶のthermal 減量は熱重量分析計(TGA、モデル:TA Q500)により測定した。測定条件:窒素雰囲気中10℃/分の加熱速度および50mL/分の窒素流量で室温から350℃まで加熱。フリー塩基のI型結晶のTGAスペクトルを図3に示した。100℃以下で殆ど重量損失がないため、フリー塩基のI型結晶は無水化合物であることが判った。
方法:約10mgのフリー塩基のI型結晶を秤量して2mLのガラス製バイアル瓶に入れ、1mLの模擬生物媒体(模擬人工胃液、模擬人工腸液‐絶食、および模擬人工腸液‐満腹)、およびマグネチックスターラーを加え、次いでバイアル瓶をシールした。混合液を磁気的に37℃で撹拌し、約0.4mLのサンプルを異なる時点で採取した。混合液は遠心管(フィルター膜の細孔径:0.45 μm)を用いて濾過し、濾液を取って、その中の式Iの化合物の含量をHPLCで分析した。測定結果を下の表に示した。
式Iの化合物のフリー塩基(アモルファス)の一定量を秤量し、容器に入れた。溶媒を加え、式Iの化合物のフリー塩基を溶媒に分散させて懸濁液(1-200mg/mL)を作成した。適当な溶媒を加えた。懸濁液は式Iのアモルファス化合物がフリー塩基のII型結晶に転換するまで室温(20-25°C)で撹拌した。固液分離を行い固形物、即ちフリー塩基のII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図4に示した。
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基のII型結晶を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れ、1.0mLのアセトニトリルを加えて、混合液を磁気的に50℃で約1日撹拌し、十分に結晶化させて固形化合物、即ちフリー塩基のIII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図5に示した。
フリー塩基のIII型結晶の融点は示差走査熱量計(DSC、モデル:TA Q2000)により測定した。測定条件:窒素雰囲気中10℃/分の加熱速度および20mL/分の窒素流量で室温から300℃まで加熱。フリー塩基のIII型結晶のDSCスペクトルを図5に示した。フリー塩基のIII型結晶の融点(開始温度)は275.5°Cであった。フリー塩基のIII型結晶のthermal 減量は熱重量分析計(TGA、モデル:TA Q500)により測定した。測定条件:窒素雰囲気中10℃/分の加熱速度および50mL/分の窒素流量で室温から350℃まで加熱。フリー塩基のIII型結晶のTGAスペクトルを図6に示した。100℃以下で殆ど重量損失がないため、フリー塩基のIII型結晶は無水化合物であることが判った。
方法:約10mgのフリー塩基のIII型結晶を秤量して2mLのガラス製バイアル瓶に入れ、1mLの模擬生物媒体(模擬人工胃液、模擬人工腸液‐絶食、および模擬人工腸液‐満腹)、およびマグネチックスターラーを加え、次いでバイアル瓶をシールした。混合液を磁気的に37℃で撹拌し、約0.4mLのサンプルを異なる時点で採取した。混合液は遠心管(フィルター膜の細孔径:0.45 μm)を用いて濾過し、濾液を取って、その中の式Iの化合物の含量をHPLCで分析した。測定結果を下の表に示した。
約10mgの式Iの化合物のフリー塩基のII型結晶を秤量し、TGA(熱重量分析計、モデル:TA Q500)中に置き、次いで10℃/分の速度で室温25℃から120℃に加熱して溶媒を除き、次いでゆっくりと室温に冷却(10℃/分)して固形物を得た。その粉末X線回折スペクトルを図7に示した。
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのメタノールを加え、次いで4.8 μLの37%塩酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約2日撹拌し、十分に結晶化させて塩酸塩のI型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図8に示した。
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのアセトニトリルまたはアセトンを加え、次いで4.9 μLの98%濃硫酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約2日撹拌し、十分に結晶化させて硫酸塩のI型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図9に示した。
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLの50%エタノールを加え、次いで4.9 μLの98%濃硫酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約2日撹拌し、十分に結晶化させて硫酸塩のII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図10に示した。
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのメタノールまたは50%エタノールを加え、次いで7.5 μLの85%リン酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約2日撹拌し、十分に結晶化させてリン酸塩のI型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図11に示した。
方法:約10mgのリン酸塩のI型結晶を秤量して2mLのガラス製バイアル瓶に入れ、1mLの模擬生物媒体(模擬人工胃液、模擬人工腸液‐絶食、および模擬人工腸液‐満腹)、およびマグネチックスターラーを加え、次いでバイアル瓶をシールした。混合液を磁気的に37℃で撹拌し、約0.4mLのサンプルを異なる時点で採取した。混合液は遠心管(フィルター膜の細孔径:0.45 μm)を用いて濾過し、濾液を取って、その中の式Iの化合物の含量をHPLCで分析した。測定結果を下の表に示した。
リン酸塩のI型結晶の溶解性は、フリー塩基の溶解性よりすっと大きく、式Iの化合物の溶解性がそれ故改善され、バイオアベイラビリティの増加に有利になった。
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのアセトニトリル、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランを加え、次いで7.5 μLの85%リン酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約2日撹拌し、十分に結晶化させてリン酸塩のII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図12に示した。
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのアセトンを加え、次いで7.5 μLの85%リン酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約2日撹拌し、十分に結晶化させてリン酸塩のIII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図13に示した。
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、5.0mLのメタノールを加え、次いで37.5 μLの85%リン酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約2日撹拌し、十分に結晶化させてリン酸塩のIV型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図14に示した。
一定量の式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、容器に入れた。適当な溶媒を加え、次いで同じまたは過剰のモル等量のメタンスルホン酸を加えた。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってメシル酸塩(水和物)のI型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図15に示した。例えば:
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのアセトンを加え、次いで6.2 μLの98%メタンスルホン酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約2日撹拌し、十分に結晶化させてメシル酸塩のI型結晶を得た。
一定量の式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、容器に入れた。メタノールと水(メタノール/水の容積比:5%-95%)の混合溶媒を加えた。混合液を撹拌し、次いで同じまたは過剰のモル等量のメタンスルホン酸を溶液が透明になるまで加えた。メシル酸塩が沈殿した後、固液分離を行ってメシル酸塩(水和物)のII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図16に示した。
方法1:
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのメタノールを加え、次いで6.2 μLの98%メタンスルホン酸を添加した。混合液を磁気的に室温で約2日撹拌し、十分に結晶化させてメシル酸塩を得、次いで真空オーブン中100℃で1日間撹拌してメシル酸塩のIII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図17に示した。
方法2:
メシル酸塩のIV型結晶を終夜真空中で乾燥した。メシル酸塩のIV型結晶はメシル酸塩のIII型結晶に転移した。その粉末X線回折スペクトルは図17と一致した。
方法3:
約300mgのメシル酸塩のV型結晶を秤量し、20mLのガラス製バイアル瓶に入れ、次いで15mLの25%酢酸エチル/n-ヘプタン(v/v)溶液を加えた。混合液は40℃で24時間撹拌し、次いで濾過してメシル酸塩のIII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルは図17と一致した。
方法:約10mgのメシル酸塩のIII型結晶を秤量して2mLのガラス製バイアル瓶に入れ、1mLの模擬生物媒体(模擬人工胃液、模擬人工腸液‐絶食、および模擬人工腸液‐満腹)、およびマグネチックスターラーを加え、次いでバイアル瓶をシールした。混合液を磁気的に37℃で撹拌し、約0.4mLのサンプルを異なる時点で採取した。混合液は遠心管(フィルター膜の細孔径:0.45 μm)を用いて濾過し、濾液を取って、その中の式Iの化合物の含量をHPLCで分析した。測定結果を下の表に示した。
メシル酸塩のIII型結晶の溶解性は、フリー塩基の溶解性よりすっと大きく、式Iの化合物の溶解性がそれ故改善され、バイオアベイラビリティの増加に有利になった。
上記表の結果から、メシル酸塩のIII型結晶は上記条件下で良い物理的化学的安定性を有することが見られる。
メシル酸塩のIII型結晶のバイオアベイラビリティがフリー塩基のI型結晶に比べて5倍増加したことが図28から判る。実験条件:実験動物は犬、5mg/kgの投与量、胃管栄養による単独投与。従って、塩形成化合物はフリー塩基に比べて著しい改善を有している。
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのメタノールを加え、次いで6.2 μLの98%メタンスルホン酸を添加した。混合液を磁気的に室温で約2日撹拌し、十分に結晶化させてメシル酸塩のIV型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図19に示した。
約100mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、10mLのガラス製バイアル瓶に入れて、2.0mLのDMSOを加え、次いで31.2 μLの98%メタンスルホン酸溶液を添加した。混合液を溶液が透明になるまで室温で撹拌した。混合液を濾過し、ついで3mLの酢酸エチルを濾液に加えた。24時間撹拌後、混合液を濾過してメシル酸塩のV型結晶(DMSO溶媒和物)を得た。その粉末X線回折スペクトルを図20に示した。
メシル酸塩のV型結晶(DMSO溶媒和物)の生成は、式Iの化合物の精製と不純物除去の役割を果たした。
また、メシル酸塩のV型結晶の生成は単位操作に大きな便宜をもたらす、何故なら式Iの化合物はDMSOに溶解できるので、容易にオンラインで濾過ができ、溶液はパイプラインを通じてGMP工場に輸送し、次いで式Iの化合物をメタンスルホン酸と反応させて、得られた生成物を溶液から沈殿させ、次いでメシル酸塩のV型結晶を濾過により得て、それにより式Iの化合物を精製できる。この進んだ精製法の重要な産物として、V型結晶が実用的応用価値を有している。
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのメタノールを加え、次いで8.6 μLの98%p-トルエンスルホン酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約2日撹拌し、十分に結晶化させてp-トルエンスルホン酸塩のI型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを表17に示した。
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLの酢酸エチルを加え、次いで8.6 μLの98%p-トルエンスルホン酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約2日撹拌し、十分に結晶化させてp-トルエンスルホン酸塩のII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを表18に示した。
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLの50%メタノールを加え、次いで8.6 μLの98%p-トルエンスルホン酸溶液を添加した。混合液を磁気的に室温で約2日撹拌し、十分に結晶化させてp-トルエンスルホン酸塩のIII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを表19に示した。
一定量の式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、容器に入れた。メタノール、アセトニトリルまたはアセトンを加え、次いで同じまたは過剰のモル等量の1,5-ナフタレンジスルホン酸を加えた。混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行って1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶を得た。
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLのアセトンを加え、次いで23.8mgの1,5-ナフタレンジスルホン酸を添加した。混合液を磁気的に室温で約2日撹拌し、十分に結晶化させて1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを表20に示した。
約20mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、2 mL HPLCバイアル瓶に入れて、1.0mLの酢酸エチルを加え、次いで23.8mgの1,5-ナフタレンジスルホン酸を添加した。混合液を磁気的に室温で約2日撹拌し、十分に結晶化させ1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図20に示した。
約100mgの式Iの化合物のフリー塩基を秤量し、20mL HPLCバイアル瓶に入れて、5.0mLのメタノールを加え、次いで119mgの1,5-ナフタレンジスルホン酸を添加した。混合液を磁気的に室温で約2日撹拌し、十分に結晶化させて1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶を得た。その粉末X線回折スペクトルを図27に示した。
方法:約10mgの1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶を秤量して2mLのガラス製バイアル瓶に入れ、1mLの模擬生物媒体(模擬人工胃液、模擬人工腸液‐絶食、および模擬人工腸液‐満腹)、およびマグネチックスターラーを加え、次いでバイアル瓶をシールした。混合液を磁気的に37℃で撹拌し、約0.4mLのサンプルを異なる時点で採取した。混合液は遠心管(フィルター膜の細孔径:0.45 μm)を用いて濾過し、濾液を取って、その中の式Iの化合物の含量をHPLCで分析した。測定結果を下の表に示した。
1,5-ナフタレンジスルホ酸塩のIII型結晶の溶解性は、フリー塩基の溶解性よりすっと大きく、式Iの化合物の溶解性がそれ故改善され、バイオアベイラビリティの増加に有利になった。
Claims (91)
- 結晶性フリー塩基がI型結晶であり、
結晶性フリー塩基のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが10.3±0.2°, 11.1±0.2°, 13.0±0.2°, 17.9±0.2°, 21.2±0.2°, 23.3±0.2°, 23.8±0.2°,31.4±0.2°および33.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、
9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。 - 結晶性フリー塩基のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に15.7±0.2°, 17.7±0.2°, 26.8±0.2°, 28.0±0.2°, 31.7±0.2° および32.8±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項1に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。
- 結晶性フリー塩基のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが図1に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項2に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。
- 結晶性フリー塩基がII型結晶であり、
結晶性フリー塩基のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが8.6±0.2°, 11.5±0.2°, 11.9±0.2°, 14.1±0.2°,14.7±0.2°, 15.2±0.2°, 17.2±0.2°,18.9±0.2° および19.8±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。 - 結晶性フリー塩基のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に5.8±0.2°, 7.4±0.2°, 20.9±0.2°, 30.9±0.2°, 31.4±0.2°および37.9±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項4に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。
- 結晶性フリー塩基のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図4に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項5に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。
- 結晶性フリー塩基がIII型結晶であり、
結晶性フリー塩基のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが8.9±0.2°, 9.2±0.2°, 10.6±0.2°, 12.8±0.2°, 14.8±0.2°, 15.8±0.2°, 18.0±0.2°, 20.5±0.2°および20.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。 - 結晶性フリー塩基のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に5.3±0.2°, 5.9±0.2°, 12.0±0.2°, 14.0±0.2°, 17.3±0.2°および19.9±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項7に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。
- 結晶性フリー塩基のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図5に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項8に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。
- 結晶性フリー塩基がIV型結晶であり、
結晶性フリー塩基のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルが8.9±0.2°, 12.6±0.2°, 13.2±0.2°, 14.5±0.2°, 17.0±0.2°, 17.9±0.2°, 20.5±0.2°, 23.9±0.2°および26.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。 - 結晶性フリー塩基のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルが図7に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項10に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基。
- 酸性塩が無機酸塩または有機酸塩から成り;
該無機酸塩が、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩およびリン酸塩から成る群から選択され、該有機酸塩が、2,5-ジヒドロキシベンゼンギ酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンギ酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、アセトヒドロキサム酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、4-クロロベンゼンスルホン酸塩、ベンゼンギ酸塩、4-アセトアミドベンゼンギ酸塩、4-アミノベンゼンギ酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、樟脳酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、エリソルビン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、ピログルタミン酸塩、酒石酸塩、ラウリル硫酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、エチル-1,2-ジスルホン酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクトン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、2-オキソグルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ラウリン酸塩、樟脳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、エンボン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、4-アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、ブタンジオアート、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩から成る群から選択される、
9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。 - 該無機酸塩が、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩から成る群から選択される、請求項12に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 該有機酸塩が、メシル酸塩、p-トルエンスルホン酸塩および1,5-ナフタレンジスルホン酸塩から成る群から選択される、請求項12に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩が、8.1±0.2°, 9.1±0.2°, 11.3±0.2°, 13.4±0.2°, 19.2±0.2°, 23.4±0.2°, 24.1±0.2°, 26.2±0.2°および29.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む粉末X線回折スペクトルを有する、塩酸塩のI型結晶であることを特徴とする、請求項12に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 塩酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが図8に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを有する、請求項15に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩が硫酸塩である、請求項12に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩が硫酸塩のI型結晶であり、該硫酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが12.8±0.2°, 14.4±0.2°, 17.0±0.2°, 18.4±0.2°, 19.7±0.2°, 20.0±0.2°, 21.0±0.2°, 23.8±0.2° および24.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項17に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 硫酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に8.7±0.2°, 13.2±0.2°, 19.1±0.2°, 26.3±0.2°, 26.6±0.2°および29.0±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項18載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 硫酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが図9に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項19に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩が硫酸塩のII型結晶であり、該硫酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが6.3±0.2°, 8.3±0.2°, 8.7±0.2°, 12.7±0.2°, 17.5±0.2°,18.4±0.2°, 18.7±0.2°, 20.4±0.2°および25.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項17に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 硫酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に9.1±0.2°, 15.9±0.2°, 16.8±0.2°, 24.0±0.2°, 25.2±0.2°および28.4±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項21に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 硫酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図10に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項22に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩がリン酸塩である、請求項12に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩がリン酸塩のI型結晶であり、該リン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが5.3±0.2°, 7.9±0.2°, 10.6±0.2°, 12.8±0.2°, 13.4±0.2°,15.9±0.2°, 18.3±0.2°, 20.9±0.2°および24.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項24に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- リン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に16.5±0.2°, 18.7±0.2°, 20.6±0.2°, 21.8±0.2°, 26.2±0.2°および27.4±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項25に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- リン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが図11に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項26に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩がリン酸塩のII型結晶であり、該リン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが11.0±0.2°, 13.7±0.2°, 14.6±0.2°,16.1±0.2°, 20.3±0.2°, 20.8±0.2°, 22.8±0.2°, 25.7±0.2°および26.1±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項24に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- リン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に6.8±0.2°, 17.0±0.2°, 22.2±0.2°, 26.6±0.2°, 27.9±0.2°および31.2±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項28に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- リン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図12に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項29に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩がリン酸塩のIII型結晶であり、該リン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが4.8±0.2°, 9.7±0.2°, 15.6±0.2°, 16.8±0.2°, 21.2±0.2°, 24.6±0.2°, 25.0±0.2°, 27.8±0.2°および28.1±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項24に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- リン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に5.2±0.2°, 12.8±0.2°, 14.5±0.2°, 18.0±0.2°, 20.1±0.2°および23.5±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項31に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- リン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図13に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項32に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩がリン酸塩のIV型結晶であり、該リン酸塩のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルが6.7±0.2°, 7.8±0.2°, 10.8±0.2°, 15.6±0.2°,17.9±0.2°, 23.4±0.2°, 24.6±0.2°, 25.0±0.2°および27.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項24に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- リン酸塩のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に5.2±0.2°, 12.8±0.2°, 20.9±0.2°, 21.7±0.2°, 22.3±0.2°および 26.8±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項34に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- リン酸塩のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルが図14に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項35に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩がメシル酸塩である、請求項12に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩がメシル酸塩のI型結晶であり、該メシル酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが9.8±0.2°, 15.6±0.2°, 17.0±0.2°, 21.8±0.2°, 23.5±0.2°, 23.8±0.2°, 25.6±0.2°, 26.0±0.2°および27.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項37に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- メシル酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に6.6±0.2°, 15.3±0.2°, 17.2±0.2°, 18.3±0.2°, 19.7±0.2°および26.4±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項38に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- メシル酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが図15に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項39に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩がメシル酸塩のII型結晶であり、該メシル酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが6.6±0.2°, 9.4±0.2°, 14.9±0.2°, 17.0±0.2°, 18.9±0.2°, 21.1±0.2°, 26.1±0.2°, 26.9±0.2°および27.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項37に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- メシル酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図16に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項41に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩がメシル酸塩のIII型結晶であり、該メシル酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが8.7±0.2°, 16.7±0.2°, 19.3±0.2°, 19.5±0.2°, 21.8±0.2°, 23.2±0.2°, 23.6±0.2°, 24.3±0.2°および26.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項37に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- メシル酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に11.7±0.2°, 13.6±0.2°, 14.1±0.2°, 17.2±0.2°, 18.7±0.2°および27.2±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項43に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- メシル酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図17に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項44に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩がメシル酸塩のIV型結晶であり、該メシル酸塩のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルが16.8±0.2°, 19.1±0.2°, 19.3±0.2°, 21.9±0.2°, 22.1±0.2°, 23.2±0.2°, 24.4±0.2°, 26.0±0.2°および27.2±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項37に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- メシル酸塩のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に8.7±0.2°, 13.4±0.2°, 13.6±0.2°, 19.6±0.2°, 21.6±0.2°および26.6±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項46に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- メシル酸塩のIV型結晶の粉末X線回折スペクトルが図19に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項47に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩がメシル酸塩のV型結晶であり、該メシル酸塩のV型結晶の粉末X線回折スペクトルが8.9±0.2°, 9.3±0.2°, 12.3±0.2°,16.3±0.2°,16.6±0.2°, 19.1±0.2°, 21.2±0.2°, 22.7±0.2°および25.2±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項37に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- メシル酸塩のV型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に23.7±0.2°, 20.0±0.2°, 15.9±0.2°, 24.6±0.2°, 28.6±0.2°および25.5±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項49に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- メシル酸塩のV型結晶の粉末X線回折スペクトルが図20に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項50に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩がp-トルエンスルホン酸塩である、請求項12に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩がp-トルエンスルホン酸塩のI型結晶であり、該p-トルエンスルホン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが5.3±0.2°, 12.1±0.2°, 13.0±0.2°, 15.4±0.2°, 18.4±0.2°, 22.6±0.2°, 23.2±0.2°, 24.3±0.2°および25.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項52に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- p-トルエンスルホン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に14.6±0.2°, 16.9±0.2°, 18.8±0.2°, 19.9±0.2°, 25.3±0.2°および29.3±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項53に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- p-トルエンスルホン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが図21に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む請求項54に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩がp-トルエンスルホン酸塩のII型結晶であり、該p-トルエンスルホン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが11.0±0.2°, 13.7±0.2°, 14.6±0.2°,16.1±0.2°, 17.0±0.2°, 22.8±0.2°, 25.7±0.2°, 26.1±0.2°および26.6±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項52に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- p-トルエンスルホン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に6.8±0.2°, 20.3±0.2°, 20.8±0.2°, 22.2±0.2°, 24.6±0.2°および27.9±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項56に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- p-トルエンスルホン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図22に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項57に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩がp-トルエンスルホン酸塩のIII型結晶であり、該p-トルエンスルホン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが8.2±0.2°, 10.3±0.2°, 12.8±0.2°,14.4±0.2°, 17.2±0.2°, 18.0±0.2°,19.9±0.2°, 25.9±0.2°および26.3±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項52に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- p-トルエンスルホン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に4.8±0.2°, 13.2±0.2°, 15.1±0.2°, 19.3±0.2°, 24.2±0.2°および24.5±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項59に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- p-トルエンスルホン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図23に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項60に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩が1,5-ナフタレンジスルホン酸塩である、請求項12に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩が1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶であり、該1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが10.2±0.2°,10.8±0.2°, 16.0±0.2°,16.8±0.2°, 19.1±0.2°, 20.8±0.2°, 21.8±0.2°, 25.8±0.2°および26.7±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項62に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に8.1±0.2°, 13.6±0.2°, 18.2±0.2°, 18.7±0.2°, 26.4±0.2°および30.9±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項63に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のI型結晶の粉末X線回折スペクトルが図24に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項64に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩が1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のII型結晶であり、該1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが4.2±0.2°, 8.5±0.2°, 16.4±0.2°, 17.8±0.2°, 19.1±0.2°, 22.3±0.2°, 22.8±0.2°, 27.3±0.2°および28.1±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項62に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に10.4±0.2°, 13.5±0.2°, 15.1±0.2°, 21.2±0.2°, 24.0±0.2°および26.5±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項66に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図25に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項67に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 酸性塩が1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶であり、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが13.0±0.2°, 15.4±0.2°, 18.8±0.2°, 22.7±0.2°, 23.2±0.2°, 24.1±0.2°, 25.4±0.2°, 25.7±0.2°および26.5±0.2°の回折角(2θ)にピークを含む、請求項62に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが更に12.6±0.2°, 14.5±0.2°, 16.9±0.2°, 18.5±0.2°, 20.0±0.2°および21.4±0.2°の回折角(2θ)にもピークを含む、請求項69に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 1,5-ナフタレンジスルホン酸塩のIII型結晶の粉末X線回折スペクトルが図26に示したものと同じ回折角(2θ)のピークを含む、請求項70に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩。
- 加熱下で水性溶媒、有機溶媒または混合溶媒に9-((8-フッ素-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンを溶解し、次いで溶液を冷却するか、または溶液をアンチ溶媒(anti-solvent)と混合して結晶性フリー塩基を得る工程を含む、9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基の製造方法。
- 9-((8-フッ素-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの溶液または懸濁液を蒸発させて結晶性フリー塩基を得る工程を含む、9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基の製造方法。
- 9-((8-フッ素-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジノ[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンを加熱、昇華、粉砕、凍結または溶融‐冷却して結晶性フリー塩基を得る工程を含む、9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基の製造方法。
- 該有機溶媒が、アルコール類、クロルアルカン類、ケトン類、エーテル類、環状エーテル類、エステル類、アルカン類、シクロアルカン類、ベンゼン類、アミド類、スルホキシド類およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項72〜74のいずれか1項に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基の製造方法。
- 該有機溶媒が、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルカルボキサミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジクロロメタン、トリクロロエタン、四塩化炭素、n-ヘプタン、n-ヘキサン、イソオクタン、ペンタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項75に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基の製造方法。
- 以下のステップ:
1)9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンのフリー塩基を水性溶媒または適当な有機溶媒に溶解または分散し、次いで液体または固体の無機酸または有機酸、または無機酸または有機酸の溶液を前記系に添加して9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの酸性塩を得る;
2)塩生成過程で沈殿した固体生成物を収集し、または塩生成系の過飽和を作ることにより固体生成物を得て9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩を調製する、ここで過飽和を作る方法には溶媒の蒸発、アンチ溶媒の添加、または冷却する方法が含まれる;
および
結晶転移法により酸性塩の一つの結晶形を酸性塩の他の結晶形に転換する、ここで結晶転移法は加熱または適当な溶媒中の懸濁液の結晶転移法が含まれる;
を含み、
ステップ1)における塩生成過程の適当な有機溶媒が、アルコール類、クロルアルカン類、ケトン類、エーテル類、環状エーテル類、エステル類、アルカン類、シクロアルカン類、ベンゼン類、アミド類、スルホキシド類およびそれらの混合物から成る群から選択され;
ここで該「酸性塩」は無機酸塩または有機酸塩を含む、
9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩の製造方法。 - 前記ステップ1)における塩生成過程の適当な有機溶媒が、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルカルボキサミド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、2-メトキシエチルエーテルおよびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項77に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩の製造方法。
- 前記無機酸塩は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩から成る群から選択される、請求項77に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩の製造方法。
- 前記有機酸塩は、メシル酸塩、p-トルエンスルホン酸塩および1,5-ナフタレンジスルホン酸塩から成る群から選択される、請求項77に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性酸性塩の製造方法。
- 適当な溶媒を9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンのフリー塩基に添加し、次いで同量または過剰のモル等量のメタンスルホン酸を加え、次いで混合液を撹拌し、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってメシル酸塩のI型結晶を得、ここで該適当な溶媒がアセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、2-メトキシエチルエーテル、1,4-ジオキサンおよびそれらの混合物から成る群から選択されることを特徴とする、請求項77に記載の製造方法。
- 容積比:5%-95%のメタノール‐水の溶液を9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンのフリー塩基に加え、混合液を撹拌して、同量または過剰のモル等量のメタンスルホン酸を溶液が透明になるまで添加し、メシル酸塩が沈殿した後、固液分離を行ってメシル酸塩のII型結晶を得ることを特徴とする、請求項77に記載の製造方法。
- メタノールを9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンのフリー塩基に加え、次いで同量または過剰のモル当量のメタンスルホン酸をゆっくりと加え、化合物が溶解した後、メシル酸塩のIII型結晶の種結晶を直ちに加え、混合液を撹拌して、塩形成反応が完了した後、固液分離を行ってメシル酸塩のIII型結晶を得ることを特徴とする、請求項77に記載の製造方法。
- 種結晶がない場合、メシル酸塩のIV型結晶をまず入手し、次いでメシル酸塩のIV型結晶を真空中、100-120°Cで終夜乾燥し、メシル酸塩のIV型結晶をメシル酸塩のIII型結晶に転換することを特徴とする、請求項77に記載の製造方法。
- メシル酸塩のV型結晶を単一のまたは混合のアンチ溶媒に分散し、次いで混合液を室温または加熱下で撹拌して、メシル酸塩のV型結晶をメシル酸塩のIII型結晶に転換することを特徴とする、請求項77に記載の製造方法。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基または請求項12〜71のいずれか1項に記載のそれらの結晶性酸性塩または多形体の治療上の有効量、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含有することを特徴とする、医薬組成物。
- プロテインキナーゼがC-MetおよびVEGFR受容体チロシンキナーゼから成る群から選択される、プロテインキナーゼ阻害薬およびプロテインキナーゼ関連疾患の治療薬の製造における請求項1〜11のいずれか1項に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基またはそれらの多形体、請求項12〜71のいずれか1項に記載のそれらの結晶性酸性塩または多形体、または請求項86に記載の医薬組成物の使用。
- プロテインキナーゼがC-MetおよびVEGFR受容体チロシンキナーゼから成る群から選択される、プロテインキナーゼの触媒活性を調節する薬剤の製造における請求項1〜11のいずれか1項に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基またはそれらの多形体、請求項12〜71のいずれか1項に記載のそれらの結晶性酸性塩または多形体、または請求項86に記載の医薬組成物の使用。
- 癌、リンパ系の造血器腫瘍、骨髄系の造血器腫瘍、間葉系腫瘍、中枢および末梢神経系腫瘍または他の腫瘍を治療する薬剤の製造における請求項1〜11のいずれか1項に記載の9-((8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)チオ)-4-メチル-2H-[1,4]オキサアジド[3,2-c]キノリン-3(4H)-オンの結晶性フリー塩基またはそれらの多形体、請求項12〜71のいずれか1項に記載のそれらの結晶性酸性塩または多形体、または請求項86に記載の医薬組成物の使用。
- 癌は膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、胃癌、および皮膚癌から成る群から選択され;リンパ系の造血器腫瘍は白血病、急性リンパ性白血病および慢性リンパ性白血病から成る群から選択され;骨髄系の造血器腫瘍は急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病から成る群から選択され;間葉系腫瘍は、線維肉腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫および骨肉腫から成る群から選択され;中枢および末梢神経系腫瘍は星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経末端腫瘍(nerve ending tumor)から成る群から選択され;他の腫瘍は、悪性黒色腫、セミノーマ、奇形癌腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫から成る群から選択される、請求項89に記載の使用。
- 癌は肝臓癌、肺癌、乳癌、皮膚の偏平上皮癌および胃癌から成る群から選択される、請求項90に記載の使用。
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