BR112019019102A2 - sal de ácido, composto, processo para preparar um sal de ácido de pivalato, composição farmacêutica, método para tratar uma doença que responde à inibição de atividade de transcriptase reversa de nucleotídeo, e, uso de um sal de ácido. - Google Patents
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Abstract
a presente invenção se refere a determinados sais de ácido de pivalato de (((1 a (6-amino-9h-purin-9-il)propan-2- ilóxi)metil)(fenóxi) fosforilóxi)metila da fórmula (i), aos processos para sua preparação; às composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de tratar uma doença que responde à inibição de atividade de transcriptase reversa de nucleotídeo.
Description
SAL DE ÁCIDO, COMPOSTO, PROCESSO PARA PREPARAR UM SAL DE ÁCIDO DE PIVALATO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA QUE RESPONDE À INIBIÇÃO DE ATIVIDADE DE TRANSCRIPTASE REVERSA DE NUCLEOTÍDEO, E, USO DE UM SAL DE ÁCIDO CAMPO DA INVENÇÃO [001] Esta invenção se refere a sais ácidos de pivalato de (((l-(6amino-9H-purin-9-il)propan-2- ilóxi)metil)(fenóxi) fosforilóxi)metila, bem como aos métodos de preparar os mesmos, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e métodos de tratamento usando os mesmos. FUNDAMENTOS DA TÉCNICA RELACIONADA [002] O composto pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2ilóxi)metil)(fenóxi)fosforilóxi)metila da fórmula (I) é descrito em WO 2014/068265.
NH2
C(CH3)3
CH3 oc6h5
Fórmula (I) [003] Propriedades farmacológicas valiosas são atribuídas a este composto. Ele pode ser usado, por exemplo, como um inibidor da transcriptase reversa de nucleotídeo útil na terapia para doenças que respondem à inibição de atividade da quinase de proteína.
[004] Formas inéditas e melhoradas de inibidores da transcriptase reversa de nucleotídeos existentes para desenvolver formulações farmacêuticas inéditas, melhoradas e mais eficazes para o tratamento de câncer e outras doenças. As formas de sal e métodos de preparar as formas de sal aqui descritas são direcionadas para estas necessidades e outras
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2/37 finalidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [005] A presente invenção se refere a inter alia sais ácidos de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[006] Em um aspecto, a presente invenção provê um sal de ácido de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila selecionado de:
sal de ácido fosfórico de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila (sal de fosfato);
sal de ácido oxálico de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila (sal de oxalato);
sal de ácido succínico de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila (sal de succinato);
sal de ácido cítrico de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila (sal de citrato);
ou um solvato ou hidrato dos mesmos.
[007] Em determinados aspectos, os sais ácidos de pivalato de (((1(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da presente invenção podem ser na forma solvatada. Exemplos de formas solvatadas incluem, mas não estão limitados a, solvatos formados com etanol, tetra-hidrofureano, éter dietílico, acetona e/ou água (isto é, um hidrato). Assim, no contexto da presente invenção o termo “solvato” inclui hidratos.
[008] Em outro aspecto, a presente invenção provê sal de ácido tartárico de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila (sal de tartrato), ou um solvato ou hidrato dos mesmos, tendo um padrão de XRD compreendendo picos em cerca de 4,73 e 20,65 °20 ± 0,2 °20.
[009] Ainda em um aspecto adicional, a presente invenção provê sal
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3/37 de ácido fumárico de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila (sal de fumarato), ou um solvato ou hidrato dos mesmos, tendo um padrão de XRD compreendendo picos em cerca de 5,03, 23,59 e 29,02 °20 ± 0,2 °20.
[0010] Em determinados aspectos, os sais ácidos de pivalato de (((1(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da presente invenção podem ser na forma substancialmente cristalina ou amorfa. O número de moléculas de solvente na estrutura cristalina ou amorfa do sal não é limitado e pode, por exemplo, ser na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 7 mol de solvente por mol de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0011] Em outro aspecto da presente invenção, os sais ácidos de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila podem ser na forma dessolvatada.
[0012] A presente invenção também provê uma ou mais das formas polimórficas dos sais ácidos de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0013] A presente invenção se refere ainda a um processo de preparar uma variedade de sais ácidos cristalinos de pivalato de (((l-(6-amino-9Hpurin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila compreendendo as etapas de: reagir base livre de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila com um ácido selecionado de ácido fumárico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido succínico ou ácido cítrico, em um solvente adequado e, daí em diante, opcionalmente isolar o sal de adição ácida assim formado.
[0014] A invenção se refere ainda a composições farmacêuticas compreendendo:
(a) um sal de ácido de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila (que pode estar presente
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4/37 na forma cristalina ou amorfa), ou solvato ou hidrato dos mesmos; e (b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0015] A presente invenção também se refere a um método de tratar uma doença que responde a uma inibição de atividade de transcriptase reversa de nucleotídeo, tal como HIV e/ou AIDS, compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de ácido de pivalato de (((l-(6-amino-9Hpurin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila) ou um solvato ou hidrato dos mesmos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0016] A FIG. 1 mostra os padrões de difração de raios-X (XRDs) para a Forma I do sal de fosfato de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0017] A FIG. 2 mostra um espectro de absorção de infravermelho (IR) para a Forma I do sal de fosfato de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0018] A FIG. 3 gráfico de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para a Forma I do sal de fosfato de pivalato de (((l-(6-amino-9Hpurin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0019] A FIG. 4 mostra os padrões de difração de raios-X (XRDs) para a Forma II do sal de oxalato de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0020] A FIG. 5 mostra um espectro de absorção de infravermelho (IR) para a Forma II do sal de oxalato de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0021] A FIG. 6 gráfico de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para a Forma II do sal de oxalato de pivalato de (((l-(6-amino-9Hpurin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0022] FIG. 7 mostra os padrões de difração de raios-X (XRDs) para
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5/37 a Forma III do sal de succinato de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0023] FIG. 8 mostra um espectro de absorção de infravermelho (IR) para a Forma III do sal de succinato de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0024] FIG. 9 gráfico de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para a Forma III do sal de succinato de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0025] FIG. 10 mostra os padrões de difração de raios-X (XRDs) para a Forma IV do sal de citrato de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0026] FIG. 11 mostra um espectro de absorção de infravermelho (IR) para a Forma IV do sal de citrato de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0027] FIG. 12 gráfico de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para a Forma IV do sal de citrato de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0028] FIG. 13 mostra os padrões de difração de raios-X (XRDs) para a Forma V do sal de tartrato de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0029] FIG. 14 mostra um espectro de absorção de infravermelho (IR) para a Forma V do sal de tartrato de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0030] FIG. 15 gráfico de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para a Forma V do sal de tartrato de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0031] FIG. 16 mostra os padrões de difração de raios-X (XRDs) para a Forma VI do sal de fumarato de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
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6/37 [0032] FIG. 17 mostra um espectro de absorção de infravermelho (IR) para a Forma VI do sal de fumarato de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0033] FIG. 18 gráfico de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para a Forma VI do sal de fumarato de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[0034] FIG. 19 mostra dados intrínsecos de dissolução para o sal de fumarato de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila em comparação ao de Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF) e Tenofovir Alafenamida Fumarato (TAF).
[0035] FIG. 20 mostra dados intrínsecos de dissolução para vários sais ácidos de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0036] A presente invenção provê, inter alia, sais ácidos do inibidor de transcriptase reversa de nucleotídeo pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila selecionado do grupo que compreende o sal de ácido fosfórico, sal de ácido oxálico, sal de ácido succínico e sal de ácido cítrico ou um solvato ou hidrato dos mesmos.
[0037] Estes sais modulam a atividade de um ou mais transcriptase reversa de nucleotídeo e são úteis, por exemplo, no tratamento de doenças associadas com a expressão ou atividade de transcriptase reversa de nucleotídeo, tal como síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e/ou infecção por HIV.
[0038] Os sais da invenção têm inúmeras propriedades vantajosas sobre a forma de base livre. Em particular, estes sais são altamente cristalinos, o que facilitaria a preparação de formulações farmacêuticas e melhora o manuseio, manipulação e armazenamento gerais do ingrediente ativo. Os sais da invenção também têm solubilidade aquosa, taxa de dissolução, estabilidade
Petição 870190091651, de 13/09/2019, pág. 16/77 /37 química (com uma maior vida em prateleira), compatibilidade com excipientes e reprodutibilidade superiores em comparação à forma de base livre.
[0039] O composto pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (I) pode existir como um diastereômero tendo seja a configuração (R,R), (S,S), (R,S) ou (S,R). Preferivelmente, o composto da fórmula (I) ou o sal de ácido do mesmo é na forma do diastereômero (R,R). Desta forma, os sais da presente invenção também incluem todos os diastereômeros que ocorrem nos sais.
[0040] Os sais da presente invenção também incluem todos os isotipos de átomos que ocorrem nos sais. Isótopos incluem os átomos que têm o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério.
[0041] Os sais ácidos da presente invenção podem ser preparados combinando em solução o composto de base livre da fórmula (I) e um ácido contendo o ânion da forma de sal desejada e então opcionalmente isolando o produto de sal sólido da solução de reação por métodos conhecidos incluindo, mas não limitados a, cristalização e/ou precipitação e/ou evaporação e semelhantes. Outras técnicas de formação de sal são conhecidas na técnica e podem ser empregadas como métodos alternativos.
[0042] Foi descoberto que o uso de determinados solventes durante o processo mencionado anteriormente produz diferentes formas polimórficas dos sais ácidos de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (I), que podem apresentar uma ou mais características favoráveis descritas anteriormente. Os processos para a preparação dos polimorfos aqui descritos e a caracterização destes polimorfos são descritos em mais detalhes a seguir.
[0043] As formas polimórficas são confiavelmente distinguidadistinguidas por posições de pico no difratograma de raios-X, os
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8/37 polimorfos da presente invenção foram distinguidodistinguidos por espectrometria de difração de raios-X que produz uma impressão digital da forma cristalina particular.
[0044] Em um aspecto, o sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável do pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (I) é sal de ácido fosfórico da fórmula (Ia).
Fórmula I. Ácido fosfórico [0045] O sal de fosfato de acordo com a presente invenção é um sal 1:1 de ácido fosfórico com pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila. Assim, sal de fosfato é sal de monofosfato da fórmula (Ia).
[0046] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um processo para preparar sal de ácido fosfórico de pivalato de (((l-(6-amino-9Hpurin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (Ia) que compreende reagir a base livre de um pivalato de (((l-(6-amino-9Hpurin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (I) com ácido fosfórico.
[0047] O sal de fosfato de acordo com a invenção é distinguido por
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9/37 boa cristalinidade e baixa amortização durante moagem e compressão. Além do mais, ele não é higroscópico e é rapidamente solúvel em solventes fisiologicamente aceitáveis.
[0048] Em outro aspecto, a presente invenção provê forma polimórfica cristalina de sal de ácido fosfórico de pivalato de (((l-(6-amino9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (Ia) daqui em diante referida como a forma I.
[0049] Em um aspecto, a Forma I é distinguida por um padrão de difração de raios-X compreendendo os seguintes valores 20 medidos em um Rigaku, MiniFlex 2, difratômetro de raios-X de bancada usando radiação CuKa.
[0050] Em um aspecto, a Forma I é distinguida por ter um padrão de XRD compreendendo picos a 3,25 e 16,58 °20 ± 0,2 °2Θ. O padrão de XRD pode compreender adicionalmente picos a 9,80 e 23,34 °20 ± 0,2 °2Θ. O padrão de XRD ainda pode compreender adicionalmente picos a 9,5 13,2, 17,26, 19,09, 24,84 e 29,16 °20 ± 0,2 °20.
[0051] Em um aspecto, a Forma I tem um padrão de XRD substancialmente como mostrado na FIG. 1.
[0052] Em um aspecto, a Forma I tem um padrão de XRD com picos a valores de 20 como mostrado na Tabela 1.
Tabela 1
| Ângulo de difração (valores de 20) | Intensidade (%) |
| 3,25 | 100,0 |
| 9,50 | 14,79 |
| 9,80 | 20,23 |
| 13,2 | 13,03 |
| 16,58 | 57,63 |
| 17,26 | 11,94 |
| 19,09 | 10,19 |
| 23,34 | 22.63 |
| 24,84 | 19,12 |
| 29,16 | 11,66 |
[0053] Forma cristalina I também pode ser distinguida por ter um espectro IR compreendendo picos característicos em cerca de 2.974 cm'1, 1.750 cm'1, 1.703 cm'1, 1.612 cm'1, 1.591 cm'1, 1.518 cm'1, 1.489 cm'1, 1.414
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10/37 cm'1, 1.266 cm'1, 1.236 cm'1, 1.199 cm'1, 1.130 cm'1, 1.079 cm'1, 1.049 cm'1, 1.018 cm'1, 986 cm'1, 928 cm'1, 885 cm'1, 760 cm'1, 717 cm'1 e 687 cm'1 ± 2 cm'1.
[0054] Em um aspecto, a Forma I tem um espectro IR substancialmente como mostrado na FIG. 2.
[0055] Forma cristalina I também pode ser distinguida como tendo um espectro DSC que apresenta um pico significativo (exotérmico) entre cerca de 133°C e cerca de 136°C, preferivelmente que apresenta um pico em cerca de 133°C.
[0056] Em outro aspecto, a Forma I tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente como mostrado na FIG. 3.
[0057] Os versados na técnica reconhecerão que a Forma I pode ser distinguida adicionalmente pelos outros métodos analíticos e/ou espectroscópicos conhecidos incluindo, mas não limitados a, análise termogravimétrica (TGA), sorção de vapor dinâmico (DVS), TMN de estado sólido e espectroscopia Raman.
[0058] Em outro aspecto, o sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável do pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (I) é sal de ácido oxálico da fórmula (Ib).
Fórmula I. Ácido oxálico [0059] O sal de oxalato de acordo com a presente invenção é um sal 1:1 de ácido oxálico com pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2
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11/37 ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila. Assim, sal de oxalato é mono sal de oxalato da fórmula (Ib).
[0060] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um processo para preparar sal de ácido oxálico de pivalato de (((l-(6-amino-9Hpurin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (Ib) que compreende reagir a base livre de um pivalato de (((I-(6-amino-9Hpurin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (I) com ácido oxálico.
[0061] O sal de oxalato de acordo com a invenção é distinguido por boa cristalinidade e baixa amorfização durante moagem e compressão. Além do mais, ele não é higroscópico e é rapidamente solúvel em solventes fisiologicamente aceitáveis.
[0062] Em outro aspecto, a presente invenção provê forma polimórfica cristalina de sal de ácido oxálico de pivalato de (((l-(6-amino9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (Ib), daqui em diante referida como a forma II.
[0063] Em um aspecto, a Forma II é distinguida por um padrão de difração de raios-X compreendendo os seguintes valores 20 medidos em um Rigaku, MiniFlex 2, difratômetro de raios-X de bancada usando radiação CuKa.
[0064] Em um aspecto, a Forma II é distinguida por ter um padrão de XRD compreendendo picos a 4,16, 21,30 e 25,7 °20 ± 0,2 °2Θ. O padrão de XRD pode compreender adicionalmente picos a 15,65, 17,00, 17,70, 19,35, 23,15 e 30,12 °20± 0,2 °20.
Petição 870190091651, de 13/09/2019, pág. 21/77 η/Ύΐ [0065] Em um aspecto, a Forma II tem um padrão de XRD substancialmente como mostrado na FIG. 4.
[0066] Em outro aspecto, a Forma II tem um padrão de XRD com picos a valores de 20 como mostrado na Tabela 2.
Tabela 2
| Ângulo de difração (valores de 20) | Intensidade (%) |
| 4,16 | 100,0 |
| 15,65 | 12.43 |
| 17,00 | 18.10 |
| 17,70 | 14,63 |
| 19,35 | 12.76 |
| 23,15 | 11,04 |
| 25,7 | 32.84 |
| 30,12 | 17,37 |
[0067] Forma cristalina II também pode ser distinguida por ter um espectro IR compreendendo picos de espectros de IR característicos em cerca de 3.088 cm'1, 3.185 cm'1, 2.979 cm'1, 1.735 cm'1, 1.693 cm'1, 1.596 cm'1, 1.512 cm'1, 1.491 cm'1, 1.455 cm'1, 1.411 cm'1, 1.368 cm'1, 1.350 cm'1, 1.264 cm'1, 1.229 cm'1, 1.202 cm'1, 1.137 cm'1, 1.071 cm'1, 1.024 cm'1, 994 cm'1, 908 cm'1, 885 cm'1, 820 cm'1, 765 cm'1, 748 cm'1, 716 cm'1, 704 cm'1 e 689 cm-1± 2 cm'1.
[0068] Em um aspecto, a Forma II apresenta um padrão de espectro IR substancialmente como mostrado na FIG. 5.
[0069] A Forma II também pode ser distinguida como tendo um espectro DSC que apresenta um pico significativo (exotérmico) entre cerca de 164°C e cerca de 168°C, preferivelmente que apresenta um pico em cerca de 164,9°C.
[0070] Em outro aspecto, s forma cristalina II pode apresentar um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente como mostrado na FIG. 6.
[0071] Versados na técnica reconheceríam que a Forma II pode ser distinguida adicionalmente pelos outros métodos analíticos e/ou espectroscópicos conhecidos incluindo, mas não limitados a, análise termogravimétrica (TGA), sorção de vapor dinâmico (DVS), TMN de estado
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13/37 sólido e espectroscopia Raman.
[0072] Em outro aspecto, o sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável do pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (I) é sal de ácido succínico da fórmula (Ic).
Fórmula I. Ácido succínico [0073] O sal de succinato de acordo com a presente invenção é um sal 1:1 de ácido succínico com pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila. Assim, sal de succinato é sal de monossuccinato da fórmula (Ic).
[0074] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um processo para preparar sal de ácido succínico de pivalato de (((l-(6-amino9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (Ic) que compreende reagir a base livre de um pivalato de (((l-(6-amino-9Hpurin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (I) com ácido succínico.
[0075] O sal de succinato de acordo com a invenção é distinguido por boa cristalinidade e baixa amorfização durante moagem e compressão. Além
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14/37 do mais, ele não é higroscópico e é rapidamente solúvel em solventes fisiologicamente aceitáveis.
[0076] Em outro aspecto, a presente invenção provê forma polimórfica cristalina de sal de ácido succínico de pivalato de (((l-(6-amino9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (Ic), daqui em diante referida como a forma III.
[0077] A forma cristalina III pode ser distinguida por um padrão de difração de raios-X compreendendo os seguintes valores 20 medidos em um Rigaku, MiniFlex 2, difratômetro de raios-X de bancada usando radiação CuKa.
[0078] A Forma III é distinguida por ter um padrão de XRD compreendendo picos a 5,07, 19,2 , 20, 2, 22.40 e 24,8 °20 ± 0,2 °2Θ. O padrão de XRD pode compreender adicionalmente picos a 15,83, 26,20, 27,87 e 30,12 °20 ± 0,2 °2Θ. O padrão de XRD compreende ainda adicionalmente picos a 10,10, 11,67, 15,07, 17,90, 18,31, 21,55 e 23,22°20 ± 0,2 °20.
[0079] Em um aspecto, a Forma III tem um padrão de XRD substancialmente como mostrado na FIG. 7.
[0080] Em outro aspecto, a Forma III tem um padrão de XRD com picos a valores de 20 como mostrado na Tabela 3.
Tabela 3
| Ângulo de difração (valores de 20) | Intensidade (%) |
| 5,07 | 100,0 |
| 10,10 | 14,30 |
| 11,67 | 19,06 |
| 15,07 | 15,84 |
| 15,83 | 34,87 |
| 17,90 | 11,43 |
| 18,31 | 18,26 |
| 19,2 | 55,57 |
| 20,2 | 66,14 |
| 21,55 | 14,12 |
| 22.40 | 66,17 |
| 23,22 | 11,97 |
| 24,8 | 61,21 |
| 26,20 | 36,46 |
| 27,87 | 34,12 |
| 30,12 | 30,49 |
[0081] A forma cristalina III também pode ser distinguida por ter um
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15/37 espectro IR compreendendo picos de espectros de IR característicos em cerca de 3 331 cm'1, 3.165 cm'1, 2.976 cm'1, 1.751 cm'1, 1.664 cm'1, 1.618 cm'1,
1.488 cm'1, 1.418 cm'1, 1.397 cm'1, 1.316 cm'1, 1.273 cm'1, 1.194 cm'1, 1.134 cm'1, 1.097 cm'1, 1.067 cm'1, 1.019 cm'1, 986 cm'1, 931 cm'1, 892 cm'1, 827 cm'1, 796 cm'1, 719 cm'1 e 688 cm'1 ± 2 cm'1.
[0082] Em um aspecto, a Forma III pode apresentar um padrão de espectro IR substancialmente como mostrado na FIG. 8.
[0083] Forma III também pode ser distinguida como tendo um espectro DSC que apresenta um pico significativo (exotérmico) entre cerca de 137°C e cerca de 143°C, preferivelmente que apresenta um pico em cerca de 137,2°C.
[0084] Em um aspecto, a Forma cristalina III pode apresentar um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente como mostrado na FIG. 9.
[0085] Versados na técnica reconheceríam que a Forma III pode ser distinguida adicionalmente pelos outros métodos analíticos e/ou espectroscópicos conhecidos incluindo, mas não limitados a, análise termogravimétrica (TGA), sorção de vapor dinâmico (DVS), TMN de estado sólido e espectroscopia Raman.
[0086] Em outro aspecto, o sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável do pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (I) é sal de ácido cítrico da fórmula (Id).
Fórmula I. Ácido cítrico
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16/37 [0087] O sal de citrato de acordo com a presente invenção é um sal 1:1 de ácido cítrico com pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila. Assim, sal de citrato é sal de monocitrato da fórmula (Id).
[0088] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um processo para preparar sal de ácido cítrico de pivalato de (((l-(6-amino-9Hpurin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (Id) que compreende reagir a base livre de um pivalato de (((l-(6-amino-9Hpurin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (I) com ácido cítrico.
[0089] O citrato de acordo com a invenção é distinguido por boa cristalinidade e baixa amorfização durante moagem e compressão. Além do mais, ele não é higroscópico e é rapidamente solúvel em solventes fisiologicamente aceitáveis.
[0090] Em outro aspecto, a presente invenção provê forma polimórfica cristalina de sal de ácido cítrico de pivalato de (((l-(6-amino-9Hpurin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (Id), daqui em diante referida como a Forma IV.
[0091] Em um aspecto, a forma cristalina IV é distinguida por um padrão de difração de raios-X compreendendo os seguintes valores 20 medidos em um Rigaku, MiniFlex 2, difratômetro de raios-X de bancada usando radiação CuKa.
[0092] Forma IV pode ser distinguida por tendo um padrão de XRD compreendendo picos a 5,48, 11,15, 15,4, 16,22, 22.57 e 25,68 °20 ± 0,2 °20.
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17/37
O padrão de XRD pode compreender adicionalmente picos a 7,63, 14,45, 20,10, 20,55 e 21,01°20 ± 0,2 °2Θ. O padrão de XRD pode ainda compreender adicionalmente picos a 12,01, 16,77, 17,50, 18,67, 21,62, 25,21 e 28,52°20 ± 0,2 °20.
[0093] Em um aspecto, a Forma IV tem um padrão de XRD substancialmente como mostrado na FIG. 10.
[0094] Em outro aspecto, a Forma IV tem um padrão de XRD com picos a valores de 20 como mostrado na Tabela 4.
Tabela 4
| Ângulo de difração (valores de 20) | Intensidade (%) |
| 5,48 | 70,22 |
| 7,63 | 23,87 |
| 11,15 | 70,20 |
| 12.01 | 132,43 |
| 14,45 | 24,28 |
| 15,4 | 59,63 |
| 16,22 | 52,79 |
| 16,77 | 11,88 |
| 17,50 | 19,20 |
| 18,67 | 15,37 |
| 20,10 | 43,86 |
| 20,55 | 23,07 |
| 21,01 | 26,68 |
| 21,62 | 16,67 |
| 22,57 | 100,0 |
| 25,21 | 19,41 |
| 25,68 | 61,92 |
| 28,52 | 16,48 |
[0095] A forma cristalina IV, também pode ser distinguida por ter um espectro IR compreendendo picos de espectros de IR característicos em cerca de 2.977 cm'1, 1.741 cm'1, 1.679 cm'1, 1.663 cm'1, 1.622 cm'1, 1.590 cm'1,
1.488 cm'1, 1.458 cm'1, 1.421 cm'1, 1.396 cm'1, 1.252 cm'1, 1.197 cm'1, 1.127 cm'1, 1.023 cm'1, 985 cm'1, 823 cm'1, 793 cm'1, 720 cm'1 e 688 cm'1 ± 2 cm'1.
[0096] Em um aspecto, a Forma IV pode apresentar um padrão de espectro IR substancialmente como mostrado na FIG. 11.
[0097] A Forma IV também pode ser distinguida como tendo um espectro DSC que apresenta um pico significativo (exotérmico) entre cerca de 102°C e 108°C, preferivelmente que apresenta um pico em cerca de 102,9°C.
[0098] Em outro aspecto, a Forma cristalina IV pode apresentar um
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18/37 termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente como mostrado na FIG. 12.
[0099] Versados na técnica reconheceríam que a Forma IV pode ser distinguida adicionalmente pelos outros métodos analíticos e/ou espectroscópicos conhecidos incluindo, mas não limitados a, análise termogravimétrica (TGA), sorção de vapor dinâmico (DVS), TMN de estado sólido e espectroscopia Raman.
[00100] Em outro aspecto, a presente invenção provê forma polimórfica cristalina de sal de ácido tartárico de pivalato de (((l-(6-amino9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (le), daqui em diante referida como a forma V.
Fórmula I. Ácido tartárico [00101] Em outro aspecto, a forma cristalina V é distinguida por um padrão de difração de raios-X compreendendo os seguintes valores 20 medidos em um Rigaku, MiniFlex 2, difratômetro de raios-X de bancada usando radiação CuKa.
[00102] Em um aspecto, a forma cristalina V é distinguida por ter um padrão de XRD compreendendo picos a 4,73 e 20,65 °20 ± 0,2 °2Θ. O padrão de XRD pode compreender adicionalmente picos a 16,47, 24,33, 25,07 e 29,26 °20 ± 0,2 °20.
[00103] A Forma V apresenta um padrão de difração de raios-X (XRD) substancialmente como mostrado na FIG. 13.
[00104] A Forma polimorfa cristalina V pode ter um padrão de XRD com picos a valores de 20 como mostrado na Tabela 5.
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Tabela 5
| Ângulo de difração (valores de 20) | Intensidade (%) |
| 4,73 | 100,0 |
| 16,47 | 20,39 |
| 20,65 | 55,90 |
| 24,33 | 20,10 |
| 25,07 | 22,85 |
| 29,26 | 28,48 |
[00105] A Forma cristalina V também pode ser distinguida por ter um espectro IR compreendendo picos de espectros de IR característicos em cerca de 3.315 cm'1, 2.975 cm'1, 1.745cm'1, 1.726 cm'1, 1.679 cm'1, 1.624 cm'1, 1.591 cm'1 1.489 cm'1, 1.420 cm'1, 1.389 cm'1, 1.324 cm'1, 1.273 cm'1, 1.199 cm'1, 1.141 cm'1, 1.104 cm'1, 1.068 cm'1, 1.025 cm'1, 984 cm'1, 831 cm'1, 806 cm'1, 764 cm'1, 715 cm'1 e 681 cm'1 ± 2 cm'1.
[00106] Em um aspecto, a Forma V pode apresentar um padrão de espectro IR substancialmente como mostrado na FIG. 14.
[00107] A Forma V também pode ser distinguida como tendo um espectro DSC que apresenta um pico significativo (exotérmico) entre cerca de 137°C e cerca de 143°C, preferivelmente que apresenta um pico em cerca de 137,2°C.
[00108] Em outro aspecto, a Forma V pode apresentar um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente como mostrado na FIG. 15.
[00109] Versados na técnica reconheceríam que a Forma V pode ser distinguida adicionalmente pelos outros métodos analíticos e/ou espectroscópicos conhecidos incluindo, mas não limitados a, análise termogravimétrica (TGA), sorção de vapor dinâmico (DVS), TMN de estado sólido e espectroscopia Raman.
[00110] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um processo para preparar forma cristalina V de sal de ácido tartárico de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (le) que compreende reagir a base livre de um pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila
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20/37 da fórmula (I) com ácido tartárico.
[00111] Em outro aspecto, a presente invenção provê forma polimórfica cristalina de sal de ácido fumárico de pivalato de (((l-(6-amino9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (If), daqui em diante referida como a forma VI.
[00112] Em um aspecto, a forma cristalina VI é distinguida por um padrão de difração de raios-X compreendendo os seguintes valores 20 medidos em um Rigaku, MiniFlex 2, difratômetro de raios-X de bancada usando radiação CuKa.
[00113] Em outro aspecto, a Forma VI é distinguida por ter um padrão de XRD compreendendo picos a 5,03, 23,59 e 29,02 °20 ± 0,2 °2Θ. O padrão de XRD pode compreender adicionalmente picos a 20,80, 21,2 e 26,04 °20 ± 0,2 °2Θ. O padrão de XRD compreende ainda adicionalmente picos a 11,26, 12,89, 17,42 e 20,02 °20 ± 0,2 °20.
[00114] Em um aspecto, a Forma VI tem um padrão de XRD substancialmente como mostrado na FIG. 16.
[00115] Em um aspecto, a Forma VI tem um padrão de XRD com picos a valores de 20 como mostrado na Tabela 6.
Tabela 6
| Ângulo de difração (valores de 20) | Intensidade (%) |
| 5,03 | 72,78 |
| 11,26 | 18,00 |
| 12,89 | 10,52 |
| 17,42 | 12,14 |
| 20,02 | 13,44 |
| 20,80 | 21,50 |
| 21,20 | 28,14 |
| 23,59 | 100,0 |
| 26,04 | 34,30 |
| 29,02 | 31,13 |
[00116] A Forma VI também pode ser distinguida por ter um espectro IR compreendendo picos de espectros de IR característicos em cerca de 3.182 cm'1, 3.049 cm'1, 2.976 cm'1, 1.751 cm'1, 1.618 cm'1, 1.489 cm'1, 1.458 cm'1, 1.419 cm'1, 1.395 cm'1, \2ΊΊ cm'1, 1.184 cm'1, 1.098 cm'1, 1.068 cm'1, 980 cm'1, 931 cm'1, 830 cm'1, 787 cm'1, 762 cm'1, 723 cm'1 e 687 cm'1 ± 2 cm'1.
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21/37 [00117] Em outro aspecto, a Forma VI pode apresentar um padrão de espectro IR substancialmente como mostrado na FIG. 17.
[00118] A Forma VI também pode ser distinguida como tendo um espectro DSC que apresenta um pico significativo (exotérmico) entre cerca de 119,8°C e cerca de 123°C, preferivelmente que apresenta um pico em cerca de 119,8°C.
[00119] Em outro aspecto, a Forma cristalina VI pode apresentar um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente como mostrado na FIG. 18.
[00120] Versados na técnica reconheceríam que a Forma VI pode ser distinguida adicionalmente pelos outros métodos analíticos e/ou espectroscópicos conhecidos incluindo, mas não limitados a, análise termogravimétrica (TGA), sorção de vapor dinâmico (DVS), TMN de estado sólido e espectroscopia Raman.
[00121] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um processo para preparar forma cristalina VI de sal de ácido tartárico de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (le) que compreende reagir a base livre de um pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (I) com ácido fumárico.
[00122] Em um aspecto, pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (I) é preparado reagindo composto 9-[2-(Fosfonometóxi)propil]adenina da fórmula (II) com pivalato de clorometila da fórmula (III) na presença de uma base auxiliar. A base auxiliar pode ser uma base inorgânica ou orgânica e é preferivelmente uma base orgânica. Em um aspecto, as bases auxiliares são preferivelmente aminas terciárias, em particular trialquilaminas. A reação é adequadamente realizada na presença de um solvente selecionado de solvente aprótico polar ou misturas dos mesmos.
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[00123] O composto pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (I) pode ser convertido a um sal de adição ácida seja primeiro isolando a base livre ou sem o isolamento da base livre. Em um aspecto, pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (I) não é isolado, isto é, a base livre é convertida a um sal de ácido in situ.
[00124] Em um aspecto, pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (I) é dissolvido em um solvente adequado para facilitar a formação do sal de ácido. Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, solventes polares e misturas dos mesmos. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, butanol,
1,2-dimethoxy etanol, 2-metóxi etanol, 2-etóxi etanol e etileno glicol e semelhantes ou misturas dos mesmos; éteres, tais como tetra-hidrofureano, éter dietrlico, 1 ,4-dioxano, DIPE, MTBE e semelhantes; cetonas, tais como acetona, MIBK; solventes polares apróticos, tais como DMF, dimetil acetamida, sulfóxido de dimetila ou misturas dos mesmos; ésteres como acetato de etila e acetato de isopropila; solventes dorados como clorofórmio, diclorometano, nitrilas como acetonitrila, hidrocarbontos, tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes ou misturas dos mesmos. Preferivelmente, o solvente é um ou mais solventes selecionados do grupo que consiste em solventes apróticos, hidrocarbontos, éteres, álcoois e cetonas. Mais preferivelmente, o solvente é selecionado de álcool isopropílico (IPA), metanol e acetona ou qualquer combinação dos mesmos.
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23/37 [00125] A solução contendo pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (I) é tratada com ácido fosfórico, ácido oxálico, sal de ácido succínico, ácido cítrico, ácido fumárico ou ácido tartárico. O ácido pode ser na forma de uma solução ou sólido. O sal de adição ácida resultante pode ser isolado como um sólido por qualquer técnica conhecida incluindo, mas não limitado a, resfriamento, refrigeração, solventes de destilação completa ou parcialmente e/ou filtração. [00126] Altemativamente, sais de adição de ácido de pivalato de (((1(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com a presente invenção por um método de interconversão de sal. Este processo envolve reagir um sal de ácido de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila com uma base adequada para formar a base livre de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila da fórmula (I) e, daí em diante, converter a base livre assim formada em uma forma de sal de ácido (pela adição de um ácido).
[00127] Em determinados aspectos, os sais ácidos e formas polimórficas aqui descritos potencialmente podem apresentar propriedades melhoradas. Por exemplo, em determinados aspectos, os sais ácidos e formas polimórficas aqui descritos potencialmente podem apresentar estabilidade melhorada. Tal estabilidade melhorada podería ter um impacto potencialmente benéfico na fabricação do Composto da fórmula (I), tal como, por exemplo, proporcionar a capacidade de armazenar intermediário de processo por períodos de tempo prolongados. A estabilidade melhorada também podería potencialmente beneficiar uma composição ou composição farmacêutica do Composto da fórmula (I). Em aspectos adicionais, os sais e formas polimórficas aqui descritos também podem potencialmente resultar em rendimento melhorado do Composto da fórmula (I) ou potencialmente resultar em uma melhoria da qualidade do Composto da fórmula (I). Em
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24/37 determinados aspectos, os sais e polimórficos aqui descritos também podem apresentar propriedades farmacocinéticas melhoradas e/ou biodispobibilidade potencialmente melhorada.
[00128] Os sais ácidos e formas polimórficas da presente invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada para a condição a ser tratada. As vias de administração adequadas incluem, mas não estão limitadas a, oral, retal, nasal, pulmonar, tópica, vaginal e parenteral.
[00129] As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto da fórmula (I) ou um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável das mesmas do tipo aqui descrito, juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos adicionais.
[00130] Em um aspecto, a composição farmacêutica da presente invenção é formulada para prover liberação imediata do(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s) presente(s) nela. Em um aspecto alternativo, a composição farmacêutica da presente invenção é formulada para prover a liberação controlada do(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s) presentes(s) nela. Liberação controlada compreende liberação atrasada, prolongada e pulsada do(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s).
[00131] Excipientes farmacêuticos adequados são conhecidos na técnica e incluem, mas não estão limitados a, carreadores, diluentes e/ou veículos. O(s) excipiente (s) deve(m) ser “aceitável(is)” no sentido de ser compatível(is) com os outros ingredientes da composição farmacêutica e não prejudiciais ao paciente. O(s) excipiente(s) pode(m) ser selecionado(s) para prover um perfil de liberação desejado do ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s) presente(s).
[00132] As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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Dosagens adequadas incluem, mas não estão limitados a, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg e 300 mg.
[00133] Em um aspecto da presente invenção é provido um sal de ácido de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila tendo um perfil de dissolução intrínseco como mostrado na FIG. 20.
[00134] Em um aspecto da presente invenção é provido um sal de ácido de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila tendo um perfil de dissolução intrínseco como mostrado na Tabela 8.
[00135] Em um aspecto da presente invenção, o sal de ácido fumárico de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila apresenta uma dissolução de pelo menos cerca de 10% em cerca de 30 minutos e/ou cerca de 20% em cerca de 60 minutos e/ou cerca de 40% em cerca de 120 minutos e/ou cerca de 60% em cerca de 180 minutos e/ou cerca de 80% em cerca de 240 minutos.
[00136] Em um aspecto adicional da presente invenção, o sal de ácido oxálico de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila apresenta uma dissolução de pelo menos cerca de 5% em cerca de 30 minutos e/ou cerca de 10% em cerca de 60 minutos e/ou cerca de 30% em cerca de 120 minutos e/ou cerca de 40% em cerca de 180 minutos e/ou cerca de 60% em cerca de 240 minutos.
[00137] Em um aspecto adicional da presente invenção, o sal de ácido fosfórico de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila apresenta uma dissolução de pelo menos cerca de 90% (preferivelmente cerca de 100%) em cerca de 30 minutos.
[00138] Em um aspecto adicional da presente invenção, o sal de ácido cítrico de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila apresenta uma dissolução de pelo menos cerca de
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20% em cerca de 30 minutos e/ou cerca de 40% em cerca de 60 minutos e/ou cerca de 70% em cerca de 120 minutos.
[00139] Em um aspecto adicional da presente invenção, o sal de ácido succínico de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila apresenta uma dissolução de pelo menos cerca de 10% a 30 minutos e/ou cerca de 30% em cerca de 60 minutos e/ou cerca de 80% em cerca de 180 minutos e/ou cerca de 90% em cerca de 240 minutos.
[00140] Em um aspecto adicional da presente invenção, o sal de ácido tartárico de pivalato de (((l-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila apresenta uma dissolução de pelo menos cerca de 10% release em cerca de 30 minutos e/ou cerca de 20% release em cerca de 60 minutos e/ou cerca de 40% a 120 minutos e/ou cerca de 70% em cerca de 180 minutos e/ou cerca de 80% em cerca de 240 minutos.
[00141] Os seguintes exemplos, que incluem aspectos preferidos, servirão para ilustrar a prática desta invenção, sendo entendidos que os particulares mostrados são a título de exemplo e para o propósito de discussão ilustrativa dos aspectos preferidos da invenção.
EXEMPLOS
XRD [00142] Padrões de raios-X foram medidos usando um Rigaku, Minflex 2 comercialmente disponível, difratômetro de bancada usando uma fonte de radiação cobre-Κ-α. Medições de valores 20 são exatos para ± 0,2 graus.
DSC [00143] Os dados de calorimetria de varredura diferencial (DSC) foram obtidos usando os seguintes aparelhos e condições experimentais comercialmente disponíveis:
Fabricante e modelo do instrumento: TA Waters e Discovery DSC
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| Faixa de temperatura: | 30 a 200°C | |
| Taxa de aquecimento: | 10°C por min | |
| Fluxo de N2: | 50 mL | |
| Tipo de panela: | Panela vedada Tzero | |
| IR |
[00144] Espectros de IR foram registrados em um espectrômetro de IR Bruker Alpha comercialmente disponível. Amostras foram preparadas por métodos conhecidos usando uma dispersão de KBr (concentração da amostra 1%).
Exemplo-1 Preparação de sal de fosfato de pivalato de (((l-(6-amino-9Hpurin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila [00145] 9-[2-(Fosfonometóxi)propil]adenina (100 g, 0,275 mol) foi agitado em carbonato de dimetila (500 mL) a temperatura ambiente. Brometo de tetrabutilamônio (30 g, 0,093 mol) e N,N-Di-isopropiletil amina (53,3 g, 0,41 mol) foram adicionados à massa de reação a temperatura ambiente. Temperatura da massa de reação foi aumentada para 60 a 65°C. Pivalato de clorometila (62 gm, 0,41 mol) foi adicionado à massa de reação 60 a 65°C. A massa de reação foi agitada adicionalmente a 60 a 65°C por 5 h e o solvente orgânico destilado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (500 mL) e lavado com 10% de solução tampão de di-hidrogenofosfato de sódio (200 mL). Diclorometano foi destilado completamente e o resíduo foi agitado em álcool isopropílico (500 mL). Ácido orto fosfórico (32 g, 0,32 mol) foi adicionado à massa de reação e a temperatura da massa de reação foi aumentada para 70 a 75°C. A massa de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o sólido foi isolado por filtração para obter o sal de fosfato na forma cristalizada. Rendimento: 110 g.
[00146] O sal de fosfato cristalino de Forma I foi distinguido por XRD, IR e DSC. (Figs 1 a 3)
Exemplo-2 Preparação de sal de oxalato de pivalato de (((1 a (6-aminoPetição 870190091651, de 13/09/2019, pág. 37/77
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9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila [00147] 9-[2-(Fosfonometóxi)propil]adenina (100 g, 0,275 mol) foi agitado em carbonato de dimetila (500 mL) a temperatura ambiente. Brometo de tetrabutilamônio (30 g, 0,093 mol) e N,N-Di-isopropiletil amina (53,3 g, 0,41 mol) foram adicionados à massa de reação a temperatura ambiente. Temperatura da massa de reação foi aumentada para 60 a 65°C. Pivalato de clorometila (62 g, 0,41 mol) foi adicionado à massa de reação 60 a 65°C. A massa de reação foi agitada adicionalmente a 60 a 65°C por 5 h e o solvente orgânico destilado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (500 mL) e lavado com 10% de solução tampão de di-hidrogenofosfato de sódio (200 mL). Diclorometano foi destilado completamente e o resíduo foi agitado em metanol (500 mL). Ácido oxálico (38 g, 0,30 mol) foi adicionado à massa de reação e a temperatura da massa de reação foi aumentada para 55-60°C. A massa de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o sólido foi isolado por filtração para obter o sal de oxalato na forma cristalizada. Rendimento: 115 g.
[00148] O sal cristalino de oxalato da Forma II foi distinguido por XRD, IR e DSC. (Figs 4-6)
Exemplo-3 Preparação de sal de succinato de pivalato de (((1 a (6-amino9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila [00149] 9-[2-(Fosfonometóxi)propil]adenina (100 g,0,275 mol) foi agitado em carbonato de dimetila (500 mL) a temperatura ambiente. Brometo de tetrabutilamônio (30 g, 0,093 mol) e N,N-Di-isopropiletil amina (53,3 g, 0,41 mol) foram adicionados à massa de reação a temperatura ambiente. Temperatura da massa de reação foi aumentada para 60 a 65°C. Pivalato de clorometila (62 g, 0,41 mol) foi adicionado à massa de reação 60 a 65°C. A massa de reação foi agitada adicionalmente a 60 a 65°C por 5 h e o solvente orgânico destilado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (500 mL) e lavado com 10% de solução tampão de di-hidrogenofosfato de sódio
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29/37 (200 mL). Diclorometano foi destilado completamente e o resíduo foi agitado em acetona (500 mL). Ácido succínico (33 g, 0,27 mol) foi adicionado à massa de reação e a temperatura da massa de reação foi aumentada para 50 a 55°C. A massa de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o sólido foi isolado por filtração para obter o sal de succinato na forma cristalizada. Rendimento: 95 g.
[00150] O sal cristalino de succinato da Forma III foi distinguido por XRD, IR e DSC. (Figs 7-9)
Exemplo-4 Preparação de citrato de pivalato de (((1 a (6-amino-9Hpurin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila [00151] 9-[2-(Fosfonometóxi)propil]adenina (100 g, 0,275 mol) foi agitado em carbonato de dimetila (500 mL) a temperatura ambiente. Brometo de tetrabutilamônio (30 g, 0,093 mol) e N,N-Di-isopropiletil amina (53,3 g, 0,41 mol) foram adicionados à massa de reação a temperatura ambiente. Temperatura da massa de reação foi aumentada para 60 a 65°C. Pivalato de clorometila (62 g, 0,41 mol) foi adicionado à massa de reação 60 a 65°C. A massa de reação foi agitada adicionalmente a 60 a 65°C por 5 h e o solvente orgânico destilado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (500 mL) e lavado com 10% de solução tampão de di-hidrogenofosfato de sódio (200 mL). Diclorometano foi destilado completamente e o resíduo foi agitado em acetona (500 mL). Ácido cítrico (52 g, 0,27 mol) foi adicionado à massa de reação e a temperatura da massa de reação foi aumentada para 50 a 55°C. A massa de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o sólido foi isolado por filtração para obter o sal de oxalato na forma cristalizada. Rendimento: 115 g.
[00152] O sal cristalino de citrato da Forma IV foi distinguido por XRD, IR e DSC. (Figs 10 a 12)
Exemplo-5 Preparação de sal de tartrato de pivalato de (((1 a (6-amino9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila
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30/37 [00153] 9-[2-(Fosfonometóxi)propil]adenina (100 g,0,275 mol) foi agitado em carbonato de dimetila (500 mL) a temperatura ambiente. Brometo de tetrabutilamônio (30 g, 0,093 mol) e N,N-Di-isopropiletil amina (53,3 g, 0,41 mol) foram adicionados à massa de reação a temperatura ambiente. Temperatura da massa de reação foi aumentada para 60 a 65°C. Pivalato de clorometila (62 g, 0,41 mol) foi adicionado à massa de reação 60 a 65°C. A massa de reação foi agitada adicionalmente a 60 a 65°C por 5 h e o solvente orgânico destilado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (500 mL) e lavado com 10% de solução tampão de di-hidrogenofosfato de sódio (200 mL). Diclorometano foi destilado completamente e o resíduo foi agitado em acetona (500 mL). L (+) Ácido tartárico (41 g, 0,27 mol) foi adicionado à massa de reação e a temperatura da massa de reação foi aumentada para 50 a 55°C. A massa de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o sólido foi isolado por filtração para obter o sal de oxalato na forma cristalizada.
[00154] Rendimento: 80 g.
[00155] O sal cristalino de tartrato da Forma V foi distinguido por XRD, IR e DSC. (Figs 13-15)
Exemplo-6 Preparação de sal de fumarato de pivalato de (((1 a (6-amino9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila [00156] Sal de fosfato de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila (100 g, 0,17 mol) foi agitado em uma mistura de diclorometano (500 mL) e água purificada (300 mL) a temperatura ambiente. Amônia aquosa (100 mL) foi adicionada à massa de reação e agitada por 15 min a temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e lavada com 10% de solução tampão de dihidrogenofosfato de sódio (200 mL). Diclorometano foi destilado completamente e o resíduo foi agitado em isopropanol (500 mL). Ácido fumárico (20 g, 0,17 mol) foi adicionado à massa de reação e a temperatura da massa de reação foi aumentada para 70 a 75°C. A massa de reação foi
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31/37 resfriada para a temperatura ambiente e o sólido foi isolado por filtração para obter o sal de fumarato na forma cristalizada. Rendimento: 80 g.
[00157] O sal cristalino de fumarato da Forma VI foi distinguido por XRD, IR e DSC. (Figs 16-18)
Exemplo-7 Preparação de sal de tartrato de pivalato de (((1 a (6-amino9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila [00158] Sal de fosfato de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila (100 g, 0,17 mol) foi agitado em uma mistura de diclorometano (500 mL) e água purificada (300 mL) a temperatura ambiente. Amônia aquosa (100 mL) foi adicionada à massa de reação e agitada por 15 min a temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e lavada com 10% de solução tampão de dihidrogenofosfato de sódio (200 mL). Diclorometano foi destilado completamente e o resíduo foi agitado em acetona (500 mL). Ácido tartárico (26 g, 0,17 mol) foi adicionado à massa de reação e a temperatura da massa de reação foi aumentada para 50 a 55°C. A massa de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o sólido foi isolado por filtração para obter o sal de tartrato na forma cristalizada. Rendimento: 70 g [00159] O sal cristalino de tartrato da Forma V foi distinguido por XRD, IR e DSC. (Figs 13-15)
Exemplo-8 Preparação de sal de oxalato de pivalato de (((1 a (6-amino9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila [00160] Sal de fosfato de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila (100 g, 0,17 mol) foi agitado em uma mistura de diclorometano (500 mL) e água purificada (300 mL) a temperatura ambiente. Amônia aquosa (100 mL) foi adicionada à massa de reação e agitada por 15 min a temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e lavada com 10% de solução tampão de dihidrogenofosfato de sódio (200 mL). Diclorometano foi destilado
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32/37 completamente e o resíduo foi agitado em metanol (500 mL). Ácido oxálico (22 g, 0,17 mol) foi adicionado à massa de reação e a temperatura da massa de reação foi aumentada para 50 a 55°C. A massa de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o sólido foi isolado por filtração para obter o sal de oxalato na forma cristalizada. Rendimento: 80 g [00161] O sal cristalino de oxalato da Forma II foi distinguido por XRD, IR e DSC. (Figs 4-6)
Exemplo-9 Preparação de sal de citrato de pivalato de (((1 a (6-amino9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila [00162] Sal de fosfato de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila (100 g, 0,17 mol) foi agitado em uma mistura de diclorometano (500 mL) e água purificada (300 mL) a temperatura ambiente. Amônia aquosa (100 mL) foi adicionada à massa de reação e agitada por 15 min a temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e lavada com 10% de solução tampão de dihidrogenofosfato de sódio (200 mL). Diclorometano foi destilado completamente e o resíduo foi agitado em acetona (500 mL). Ácido cítrico (33 g, 0,17 mol) foi adicionado à massa de reação e a temperatura da massa de reação foi aumentada para 50 a 55°C. A massa de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o sólido foi isolado por filtração para obter o sal de citrato na forma cristalizada. Rendimento: 80 g [00163] O sal cristalino de citrato da Forma IV foi distinguido por XRD, IR e DSC. (Figs 10 a 12)
Exemplo-10 Preparação de sal de succinato de pivalato de (((1 a (6amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila [00164] Sal de fosfato de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila (100 g, 0,17 mol) foi agitado em uma mistura de diclorometano (500 mL) e água purificada (300 mL) a temperatura ambiente. Amônia aquosa (100 mL) foi adicionada à
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33/37 massa de reação e agitada por 15 min a temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e lavada com 10% de solução tampão de dihidrogenofosfato de sódio (200 mL). Diclorometano foi destilado completamente e o resíduo foi agitado em acetona (500 mL). Succinic ácido (22 g, 0,17 mol) foi adicionado à massa de reação e a temperatura da massa de reação foi aumentada para 50 a 55°C. A massa de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o sólido foi isolado por filtração para obter o sal de succinato na forma cristalizada. Rendimento: 65 g [00165] O sal cristalino de succinato da Forma III foi distinguido por XRD, IR e DSC. (Figs 7-9)
Exemplo 11 - Preparação de comprimido:
[00166] Processo geral para preparar a mistura de compressão compreendendo sal de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9-il)propan-2ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila.
[00167] Uma mistura de compressão (200 mg) compreendendo somente sais de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9-il)propan-2ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila-preparada de acordo com qualquer um dos exemplos 1 a 10 (isto é, com sem excipientes) foi preparada e comprimida a um grânulo usando uma prensa KBR automática que opera a uma pressão de compressão de 2 toneladas por 2 minutos.
Processo geral para preparar mistura de compressão compreendendo TAF:
[00168] De forma semelhante, uma mistura de compressão (200 mg) compreendendo um único TAF (isto é, com sem excipientes) foi preparada e comprimida a um grânulo usando uma prensa KBR automática que opera a uma pressão de compressão de 2 toneladas por 2 minutos.
Processo geral para preparar mistura de compressão compreendendo TDF:
[00169] Uma mistura de compressão (200 mg) compreendendo
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34/37 somente TDF (isto é, com sem excipientes) foi preparada e comprimida a um grânulo usando uma prensa KBR automática que opera a uma pressão de compressão de 2 toneladas por 2 minutos.
[00170] Estudos de dissolução in vitro foram realizados no grânulo de 200 mg em um LAB INDIA DISSO 2000.
[00171] O grânulo foi fixo em um suporte de PFTE, de maneira tal que somente a superfície do grânulo entre em contato com o meio de dissolução. O suporte carregado de PFTE foi colocado no vaso de dissolução contendo 900 mL de 0,lM de HC1 tendo pH 7,4 a 37±0,5°C. Dois grânulos foram medidos em cada execução do projeto dos experimentos. A agitação foi realizada com uma pá giratória a 75 rpm. A dissolução foi acompanhada por 120 min e a concentração de ingrediente ativo, dissolvida no meio de teste foi determinada removendo as amostras de 10 mL no tempo especificado.
[00172] Meio de dissolução: HC1 0,01 N
RPM: 75
Temperatura da cuba: 37°C Temperatura do banho: 37,5°C Peso da amostra: 200 mg
Preparação da amostra: Grânulos foram preparados pressionando a amostra com pressão de 2 toneladas por 2 minutos
Nota: Alíquotas foram analisadas em HPLC.
[00173] A concentração de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila foi quantifcada por método HPLC UV a um comprimento de onda máximo de 300 nm nas condições especificadas a seguir:
Tampão da fase móvel: Metanol (45:55) isocrático
Tampão de acetato de amônio 0,01M em água, pH ajustado para 4,8 com ácido acético glacial
Coluna Ascentis Express Fenil Hexil (lOcm X 4,6mm X 2,7μ)
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Temperatura da coluna 35°C
Fluxo l,0mL/min
Volume de injeção 10 pL
Tampão do diluente: Acetonitrila (9:1) [00174] Preparação padrão: 25 mg de padrão dissolvidos para 25 mL com meio de dissolução. 5 mL desta solução foram diluídos para 25 mL com meio de dissolução. Adicionalmente, 5 mL desta solução foram diluídos para 10 mL com diluente.
[00175] Preparação da amostra: 200 mg dos grânulos da amostra foram preparados e submetidos a dissolução. 10 mL da alíquota foram removidos do cesto de dissolução em intervalos de tempo predeterminados. 5 mL destas alíquotas foram diluídos para 10 mL com Diluente.
Exemplo 12 - Preparação de comprimido de sal de fumarato de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila:
[00176] 200 mg de API de entrada de sal de fumarato de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila foram usados para preparação do grânulo.
[00177] A porcentagem de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila (TD), Tenofovir Alafenamida (TAF) e Tenofovir Disoproxil (TDF) liberada do respectivo comprimido de sal de fumarato foram plotados contra o tempo como mostrado na Figura 19. A taxa de dissolução intrínseca foi derivada do desvio desta curva, A tabela 7 mostra os resultados na forma de tabela. Foi observado que o sal de fumarato do Composto (I) tem perfil de dissolução mais lento que TAF e TDF que é mostrado na tabela a seguir e, assim, podería ser útil em formulação de liberação lenta ou liberação prolongada.
Tabela 7: Comparação da % de liberação do Composto (I) com TA e TD
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| TEMPO EM MINS | % de liberação do Composto (I) de Sal de fumarato do Composto (I) | % de liberação de TA da TAF | % de liberação de TD de TDF |
| 5 | 7 | 6 | 8 |
| 10 | 5 | 7 | 5 |
| 15 | 6 | 9 | 7 |
| 30 | 12 | 16 | 13 |
| 45 | 18 | 24 | 19 |
| 60 | 24 | 31 | 26 |
| 90 | 35 | 46 | 37 |
| 120 | 45 | 60 | 50 |
Exemplo 13 - Preparação de comprimido dos sais de pivalato de (((1 a (6amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila:
[00178] Para medir a dissolução intrínseca dos sais de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila, amostras foram medidas para comparar a influência das diferentes configurações de parâmetro. Em intervalos de tempo apropriados, um coletor de amostra automatizado remove as alíquotas do meio de dissolução para análise. O intervalo de tempo para amostragem pode variar, por exemplo, de 5 a 120 minutos, dependendo das propriedades do fármaco e do meio de dissolução usado. Equipamento de dissolução adequado para estas operações inclui LAB INDIA DISSO 2000. Temperatura do banho - 37,5°C.
[00179] 200 mg de API de entrada de cada sais de fumarato, oxalato, fosfato, citrato, succinato e tartratos de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin9-il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila foram usados para a preparação do grânulo.
[00180] A porcentagem de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi)metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila liberada dos respectivos comprimidos de sal foi plotada em função do tempo, como mostrado na Figura 20. A taxa de dissolução intrínseca foi derivada da inclinação desta curva. A tabela 8 mostra os resultados na forma de tabela.
Tabela 8: Comparação da % de liberação do Composto (I) dos respectivos sais
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| TEMPO EM MINS | Fumarato | Oxalato | Fosfato | Citrato | Succinato | Tartrato |
| 5 | 3 | 2 | 19 | 4 | 3 | 2 |
| 15 | 7 | 4 | 59 | 12 | 3 | 6 |
| 30 | 12 | 7 | 103 | 23 | 16 | 12 |
| 45 | 18 | 10 | 104 | 33 | 23 | 17 |
| 60 | 24 | 15 | 105 | 42 | 30 | 24 |
| 90 | 35 | 23 | 105 | 63 | 45 | 35 |
| 120 | 45 | 31 | 106 | 70 | 59 | 47 |
| 150 | 56 | 40 | 105 | 66 | 74 | 59 |
| 180 | 66 | 46 | 104 | 67 | 85 | 70 |
| 210 | 75 | 53 | 104 | 66 | 90 | 80 |
| 240 | 83 | 60 | 105 | 69 | 92 | 88 |
[00181] Os dados anteriores mostram que sal de fosfato tem perfil de dissolução mais rápido em comparação aos outros sais. Assim, ele poderia ser útil em uma formulação de liberação imediata. No entanto, o sal de oxalato tem o perfil de dissolução mais lento em comparação aos outros sais e, desta forma, poderia ser útil em uma formulação de liberação prolongada.
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1/20 (sdo) spepisusiui
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2/20
RZQQQ
O LO O LO O LO ο σ> co co r- r- co co
LO CO LO CO LO LO LO co
100-1
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
Números de onda (cm-1)
EIOUEIILUSUEJI θρ %
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3/20
Temperatura T (°C) (6/M)(°Pbz!Iblujou) j°Ib° θρ oxn|j
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4/20
(sdo) spepisusiui
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5/20
104 102 100-
*1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-------------1-ooto^-cxioooto^-cxioooto^-cxioooto^-cxio a>a>a>a>a>cococococor-r-r-r-r-cococococo
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
Números de onda (cm-1)
EIOUEIILUSUEJI θρ %
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6/20
(B/αλ) (opSZIIELUJOU) J0|E3 sp oxn|j
Temperatura T (°C)
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7/20
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8/20
105 4
38'889
oo oo
EIOUEIILUSUEJI θρ %
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
Números de onda (cm-1)
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9/20
Temperatura T (°C) (6/M)(°Pbz!Iblujou) j0IB0 θΡ oxnid
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10/20
IG. 10
(Sdo) spepisusiui
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11/20
92'889
105 4
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
Números de onda (cm-1) —r-----------1--------------1--------------1--------------1--------------1--------------1--------------1--------------1--------------1--------------1--------------1--------------1--------------1--------------1--------------1-OLOOLOOLOOLOOLOOLOOLOOLOO oa>a>cocor-r-cocoLOLO^-^-eoeocxicxi
T-
EIOUEIILUSUEJI θρ %
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12/20
Temperatura T(°C) (β/ΛΛ)(ορΒζΐ|Βωιου) jo|BO ep oxny
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13/20
θ θ θ
IG. 13
30000
(sdo)spBpisusiui
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14/20
105 4
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
Números de onda (cm-1) “I —I------------1------------1------------1------------1------------1------------1------------1------------1------------1------------1------------1------------1------------1------------1-OLOOLOOLOOLOOLOOLOOLOOLOO oa>a>cocor-r-cocoLOLO^-^-eoeocxicxi
T-
EIOUEIILUSUEJI θρ %
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15/20
(β/ΛΛ) (opeziiBiiiJOu) jo|bo sp oxnij
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16/20
FIG. 16
(sdo) spepisusiui
Claims (67)
- REIVINDICAÇÕES1. Sal de ácido, caracterizado pelo fato de ser do composto da fórmula (I):
selecionado de:sal de ácido succínico de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila;sal de ácido fosfórico de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila;sal de ácido oxálico de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila;sal de ácido cítrico de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila;ou um solvato ou hidrato dos mesmos. - 2. Sal de ácido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na forma do (R, R) diastereômero.
- 3. Sal de ácido de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que na forma monovalente.
- 4. Sal do ácido succínico de pivalato de (((1 a (6-amino-9Hpurin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila ou um solvato ou hidrato dos mesmos.
- 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é na forma substancialmente cristalina.
- 6. Composto de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD compreendendo picosPetição 870190091651, de 13/09/2019, pág. 48/772/9 em cerca de 5,07, 19,2, 20,2, 22,40 e 24,8 °20 ± 0,2 °20.
- 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD compreendendo picos em cerca de 15,83, 26,20, 27,87 e 30,12 °20 ± 0,2 °20.
- 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD compreendendo picos em cerca de 10,10, 11,67, 15,07, 17,90, 18,31, 21,55 e 23,22°20 ± 0,2 °20.
- 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD substancialmente como mostrado na FIG. 7.
- 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 9, caracterizado pelo fato de que tem um espectro IR compreendendo picos em cerca de 3.331 cm'1, 3.165 cm'1, 2.976 cm'1, 1.751 cm'1, 1.664 cm'1, 1.618 cm'1, 1.488 cm'1, 1.418 cm'1, 1.397 cm'1, 1.316 cm'1, 1.273 cm'1, 1.194 cm'1, 1.134 cm'1, 1.097 cm'1, 1.067 cm'1, 1.019 cm'1, 986 cm'1, 931 cm'1, 892 cm'1, 827 cm'1, 796 cm'1, 719 cm'1 e 688 cm'1 ± 2 cm'1.
- 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 10, caracterizado pelo fato de que tem um espectro IR substancialmente como mostrado na FIG. 8.
- 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 11, caracterizado pelo fato de que tem um espectro DSC tendo um pico em cerca de 137,2°C.
- 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 12, caracterizado pelo fato de que tem um espectro DSC substancialmente como mostrado na FIG. 9.
- 14. Composto, caracterizado pelo fato de que é de ácido fosfórico de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila ou um solvato ou hidrato dos mesmos.Petição 870190091651, de 13/09/2019, pág. 49/773/9
- 15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD compreendendo picos em cerca de 3,25 e 16,58 °20± 0,2 °20.
- 16. Composto de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD compreendendo picos em cerca de 9,80 e 23,34 °20 ± 0,2 °20.
- 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD compreendendo picos em cerca de 9,5 13,2, 17,26, 19,09, 24,84 e 29,16 °20 ± 0,2 °20.
- 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD substancialmente como mostrado na FIG. 1.
- 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizado pelo fato de que tem um espectro IR compreendendo picos em cerca de 2.974 cm'1, 1.750 cm'1, 1.703 cm'1, 1.612 cm'1, 1.591cm'1, 1.518 cm'1, 1.489 cm'1, 1.414 cm'1, 1.266 cm'1, 1.236 cm4, 1.199 cm4, 1.130 cm4, 1.079 cm4, 1.049 cm4, 1.018 cm4, 986 cm4, 928 cm4, 885 cm4, 760 cm4, 717 cm4 e 687 cm4 ± 2 cm4.
- 20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 19, caracterizado pelo fato de que tem um espectro IR substancialmente como mostrado na FIG. 2.
- 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 20, caracterizado pelo fato de que tem um espectro DSC tendo um pico em cerca de 133°C.
- 22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 21, caracterizado pelo fato de que tem um espectro DSC substancialmente como mostrado na FIG. 3.
- 23. Composto, caracterizado pelo fato de que é de ácidoPetição 870190091651, de 13/09/2019, pág. 50/774/9 oxálico de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila ou um solvato ou hidrato dos mesmos.
- 24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD compreendendo picos em cerca de 4,16, 21,30 e 25,7 °20 ± 0,2 °20.
- 25. Composto de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD compreendendo picos em cerca de 15,65, 17,00, 17,70, 19,35, 23,15 e 30,12 °20 ± 0,2 °20.
- 26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD substancialmente como mostrado na FIG. 4.
- 27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, caracterizado pelo fato de que tem um espectro IR compreendendo picos em cerca de 3.088 cm'1, 3.185 cm'1, 2.979cm'1, 1.735 cm'1, 1.693 cm'1, 1.596 cm'1, 1.512 cm'1, 1.491 cm'1, 1.455 cm'1, 1.411 cm4, 1.368 cm4, 1.350 cm4, 1.264 cm4, 1.229 cm4, 1.202 cm4, 1.137 cm4, 1.071 cm4, 1.024 cm4, 994 cm4, 908 cm4, 885 cm4, 820 cm4, 765 cm4, 748 cm4, 716 cm4, 704 cm' 1 e 689 cm4± 2 cm4.
- 28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 27, caracterizado pelo fato de que tem um espectro IR substancialmente como mostrado na FIG. 5.
- 29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28, caracterizado pelo fato de que tem um espectro DSC tendo um pico em cerca de 164,9°C.
- 30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 29, caracterizado pelo fato de que temo um espectro DSC substancialmente como mostrado na FIG. 6.
- 31. Composto, caracterizado pelo fato de que é de ácido cítrico de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi)Petição 870190091651, de 13/09/2019, pág. 51/775/9 fosforilóxi) metila ou um solvato ou hidrato dos mesmos.
- 32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD compreendendo picos em cerca de 5,48, 11,15, 15,4, 16,22, 22,57 e 25,68 Ο2θ±0,2 °20.
- 33. Composto de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD compreendendo picos em cerca de 7,6 3, 14,45, 20,10, 20,55 e 21,01°20 ± 0,2 °20.
- 34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 33, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD compreendendo adicionalmente picos em cerca de 12,01, 16,77, 17,50, 18,67, 21,62, 25,21 e 28,52°20 ± 0,2 °20.
- 35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 34, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD substancialmente como mostrado na FIG. 10.
- 36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, caracterizado pelo fato de que tem um espectro IR compreendendo picos em cerca de 2.977 cm'1, 1.741 cm'1, 1.679 cm'1, 1.663 cm'1, 1.622 cm'1, 1.590 cm'1, 1.488 cm'1, 1.458 cm'1, 1.421 cm4, 1.396 cm4, 1.252 cm4, 1.197 cm4, 1.127 cm4, 1.023 cm4, 985 cm4, 823 cm4, 793 cm4, 720 cm4 e 688 cm4 ± 2 cm4.
- 37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 36, caracterizado pelo fato de que tem um espectro IR substancialmente como mostrado na FIG. 11.
- 38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 37, caracterizado pelo fato de que tem um espectro DSC tendo um pico em cerca de 102,9°C.
- 39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 38, caracterizado pelo fato de que tem um espectro DSC substancialmente como mostrado na FIG. 12.Petição 870190091651, de 13/09/2019, pág. 52/776/9
- 40. Sal de ácido tartárico de pivalato de (((1 a (6-amino-9Hpurin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila on um solvato on hidrato dos mesmos, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD compreendendo picos em cerca de 4,73 e 20,65 °20 ± 0,2 °20.
- 41. Composto de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD compreendendo picos em cerca de 16,47, 24,33, 25,07 e 29,26 °20 ± 0,2 °20.
- 42. Composto de acordo com a reivindicação 40 ou 41, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD substancialmente como mostrado na FIG. 13.
- 43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 42, caracterizado pelo fato de que tem um espectro IR compreendendo picos em cerca de 3.315 cm'1, 2.975 cm'1, 1.745cm'1, 1.726 cm'1, 1.679 cm'1, 1.624 cm'1, 1.591 cm'1 1.489 cm'1, 1.420 cm'1, 1.389 cm'1, 1.324 cm'1, 1.273 cm'1, 1.199 cm'1, 1.141 cm'1, 1.104 cm'1, 1.068 cm'1, 1.025 cm'1, 984 cm'1, 831 cm'1, 806 cm'1, 764 cm'1, 715 cm'1 e 681 cm'1 ± 2 cm'1.
- 44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 43, caracterizado pelo fato de que tem um espectro IR substancialmente como mostrado na FIG. 14.
- 45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 44, caracterizado pelo fato de que tem um espectro DSC tendo um pico em cerca de 137,2°C.
- 46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 45, caracterizado pelo fato de que tem um espectro DSC substancialmente como mostrado na FIG. 15.
- 47. Sal de ácido fumárico de pivalato de (((1 a (6-amino-9Hpurin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila ou um solvato ou hidrato dos mesmos, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD compreendendo picos em cerca de 5,03, 23,59 e 29,02 °20 ± 0,2 °20.Petição 870190091651, de 13/09/2019, pág. 53/777/9
- 48. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD compreendendo picos em cerca de 20,80, 21,2 e 26,04 °20 ± 0,2 °20.
- 49. Composto de acordo com a reivindicação 47 ou 48, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD compreendendo picos em cerca de 11,26, 12,89, 17,42 e 20,02 °20 ± 0,2 °20.
- 50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 49, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de XRD substancialmente como mostrado na FIG. 16.
- 51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 50, caracterizado pelo fato de que tem um espectro IR compreendendo picos em cerca de 3.182 cm'1, 3.049 cm'1, 2.976 cm'1, 1.751 cm'1, 1.618 cm'1,1.489 cm'1, 1.458 cm4·, 1.41.9 cm4·, 1.395 cm4·, 1.277 cm4·, 1.1.84 cm4·, 1.098 cm'1·, 1.068 cm'1·, 980 cm'1, 931 cm'1, 830 cm'1, 787 cm'1, 762 cm'1, 723 cm'1 e 687 cm'1 ± 2 cm'1.
- 52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 51, caracterizado pelo fato de que tem um espectro IR substancialmente como mostrado na FIG. 17.
- 53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 52, caracterizado pelo fato de que tem um espectro DSC tendo um pico em cerca de 119,8°C.
- 54. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 53, caracterizado pelo fato de que tem um espectro DSC substancialmente como mostrado na FIG. 18.
- 55. Processo para preparar um sal de ácido de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:i) reagir pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9-il)propan-2Petição 870190091651, de 13/09/2019, pág. 54/778/9 ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila com um ácido na presença de um solvente adequado; e opcionalmente daí em diante ii) isolar o sal de adição ácida assim formado.
- 56. Processo de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o ácido é selecionado de ácido succínico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido fumárico.
- 57. Processo de acordo com a reivindicação 55 ou 56, caracterizado pelo fato de que o solvente é um solvente polar ou mistura dos mesmos.
- 58. Processo de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o solvente polar é um álcool, éter, cetona, éster, solvente dorado, nitrila ou hidrocarboneto ou qualquer combinação dos mesmos.
- 59. Processo de acordo com a reivindicação 57 ou 58, caracterizado pelo fato de que o polar solvente é selecionado de metanol, etanol, isopropanol, butanol, 1,2-dimetóxi etanol, 2-metóxi etanol, 2-etóxi etanol, etileno glicol, tetra-hidrofureano, éter dietílico, 1 ,4-dioxano, diisopropil éter, metil terc-butil éter, acetona, metil isobutil cetona, dimetilformamida, dimetil acetamida, sulfóxido de dimetila, acetato de etila, acetato de isopropila, clorofórmio, diclorometano, acetonitrila, benzeno, tolueno e xileno ou qualquer combinação dos mesmos.
- 60. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 59, caracterizado pelo fato de que o sal de ácido é isolado por cristalização e/ou precipitação e/ou evaporação.
- 61. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um sal de ácido de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila como definido em qualquer das reivindicações 1 a 54 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
- 62. Sal de ácido de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9Petição 870190091651, de 13/09/2019, pág. 55/779/9 il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou profilaxia de uma doença que responde à inibição de atividade de transcriptase reversa de nucleotídeo.
- 63. Sal de ácido de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou profilaxia de HIV e/ou AIDS.
- 64. Método para tratar uma doença que responde à inibição de atividade de transcriptase reversa de nucleotídeo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de ácido de pivalato de (((1 a (6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila como definido em qualquer das reivindicações 1 a 54.
- 65. Método de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que a doença é HIV e/ou AIDS.
- 66. Uso de um sal de ácido de pivalato de (((1 a (6-amino-9Hpurin-9-il)propan-2-ilóxi) metil) (fenóxi) fosforilóxi) metila como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 54, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença que responde à inibição de atividade de transcriptase reversa de nucleotídeo.
- 67. Uso de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que a doença é HIV e/ou AIDS.
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