ES2436662T3

ES2436662T3 - Procedimientos de preparación de la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno

Info

Publication number: ES2436662T3
Application number: ES09710732.0T
Authority: ES
Inventors: Paolo Andreella; Giuseppe Barreca; Francesco Tasinato; Massimo Verzini; Marco Demo; Fabio Bassan; Vincenzo Cannata; Giorgio Soriato; Roberto Brescello; Pietro Allegrini; Livius Cotarca
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2008-02-11
Filing date: 2009-02-11
Publication date: 2014-01-03
Anticipated expiration: 2029-02-11
Also published as: ZA201006519B; RU2010133603A; EP2252585A1; US8183367B2; US20130018184A1; BRPI0908797A2; CA2714494A1; JP2011511843A; JP5199395B2; IL207504A0; CN101977897A; AU2009214871A1; MX2010008840A; US20100016581A1; KR20100113627A; WO2009102773A1; US8618284B2; EP2252585B1

Abstract

Un procedimiento de preparación de la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno, comprendiendo elprocedimiento: (a) poner en contacto 1-(4-(2-azepan-1-il)etoxi)bencil)-5-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3-metil-1H-indol con hidrógeno en un disolvente que comprende etanol y en presencia de un catalizador a temperatura elevada paraproporcionar una primera mezcla de reacción que comprende base libre de bazedoxifeno, en la que menos del 1 %del 1-(4-(2-azepan-1-il)etoxi)bencil)-5-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3-metil-1H-indol permanece en la mezcla dereacción; (b) tratar dicha primera mezcla de reacción con un antioxidante, para proporcionar una segunda mezcla de reacción; (c) filtrar dicha segunda mezcla de reacción, para proporcionar una solución que comprende base libre debazedoxifeno; y (d) tratar dicha solución con ácido acético, para cristalizar la Forma A de acetato de bazedoxifenoen el que la temperatura elevada en la etapa (a) es una temperatura de 40 ºC hasta 60 ºC.

Description

Procedimientos de preparación de la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos de preparación de la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno; y a la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno preparada por dichos procedimientos.

Antecedentes de la invención

El acetato de bazedoxifeno tiene el nombre químico (ácido 1-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-bencil]-2-(4-hidroxi-fenil)-3metil-1H-indol-5-ol acético) y tiene la estructura química mostrada a continuación:

El acetato de bazedoxifeno pertenece a la clase de fármacos denominados típicamente moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM). De forma coherente con su clasificación, el bazedoxifeno demuestra afinidad porlos receptores de estrógenos (ER) pero muestra efectos estrogénicos selectivos en tejidos. Por ejemplo, el acetatode bazedoxifeno demuestra poca o ninguna estimulación de la respuesta uterina en modelos preclínicos de estimulación uterina. Por el contrario, el acetato de bazedoxifeno demuestra un efecto de tipo agonista de estrógenos en la prevención de la pérdida ósea y en la reducción del colesterol en un modelo de rata ovariectomizada de osteopenia. En una línea celular MCF-7 (línea celular de cáncer de mama humano), el acetatode bazedoxifeno se comporta como un antagonista de estrógenos. Estos datos demuestran que el acetato debazedoxifeno es estrogénico sobre parámetros óseos y lipídicos cardiovasculares y antiestrogénico en tejido uterinoy mamario y por lo tanto, tiene el potencial de tratar numerosas enfermedades o estados similares a enfermedadesdiferentes, en los que está implicado el receptor de estrógenos.

Las Patentes de Estados Unidos N.ºs 5.998.402 y 6.479.535 informan de la preparación de acetato de bazedoxifenoy caracterizan la sal como poseedora de un punto de fusión de 174-178 ºC. La preparación sintética de acetato debazedoxifeno también ha aparecido en la literatura general. Véase, por ejemplo, Miller y col., J. Med. Chem., 2001,44, 1654-1657, que informa sobre la sal como un sólido cristalino que tiene un punto de fusión de 170,5-172,5 ºC.También ha aparecido una descripción adicional de la actividad biológica del fármaco en la literatura general (por ejemplo, Miller y col., Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121).

Es bien conocido que la forma polimórfica cristalina de un fármaco particular es a menudo es un determinanteimportante de la facilidad de preparación, estabilidad, solubilidad, estabilidad durante el almacenamiento, facilidadde formulación y farmacología in vivo del fármaco. Las formas polimórficas se dan donde la misma composición demateria cristaliza en una disposición de red cristalina diferente, dando como resultado propiedades termodinámicas diferentes y estabilidades específicas para la forma polimórfica particular. En los casos en los que pueden producirsedos o más sustancias polimorfas, es deseable tener un procedimiento para fabricar los dos polimorfos en forma pura.Para decidir qué polimorfo es preferible, deben compararse las numerosas propiedades de los polimorfos y elpolimorfo preferido, se elige basándose en las muchas propiedades físicas variables. Es totalmente posible que unaforma polimórfica pueda ser preferible en algunas circunstancias, en las que ciertos aspectos, tales como facilidad de preparación, estabilidad, etc. se consideran críticos. En otras situaciones, puede preferirse un polimorfo diferentepara una mayor solubilidad y/o una mejor farmacocinética.

La forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno se divulga en el documento US 2005/0227965, mientras que laforma polimórfica B de acetato de bazedoxifeno se divulga en el documento US 2005/0250762. La Forma A tienemayor solubilidad que la Forma B en sistemas disolventes tanto acuosos como orgánicos. Esto es particularmente ventajoso en formulaciones en las que la solubilidad de la composición particular es un punto a tener en cuenta. Porejemplo, una mayor solubilidad puede influir en la biodisponibilidad, que puede afectar a la absorción y distribuciónbiológica del fármaco, pudiendo asimismo facilitar la formulación en vehículos líquidos. Sin embargo, la Forma A esel polimorfo cinético (o meta-estable), mientras que la Forma B es el polimorfo termodinámicamente más estable. LaForma A puede convertirse fácilmente en la Forma B después de entrar en contacto con un disolvente o una mezcla de disolventes (por ejemplo, acetato de etilo y etanol), lo que presenta un desafío para la preparación de la Forma Apura, que está sustancialmente libre de la Forma B.

Debido a que la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno proporciona una mejor biodisponibilidad en algunasformulaciones de fármacos, hay una necesidad de un procedimiento nuevo y práctico que produzca de forma fiablela forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno. Los procedimientos de preparación de la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno descritos en el presente documento ayudan a satisfacer estas y otras necesidades. Unprocedimiento de preparación de la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno se divulga también en unaSolicitud de Patente de Estados Unidos, transferida legalmente y en trámite como la presente, con N.º de Serie61/027.607, presentada el 11 de febrero de 2008.

A menos que se definan en contra, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen

el mismo significado que el entendido habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece esta invención.Aunque pueden usarse procedimientos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en el presentedocumento en la puesta en práctica o ensayo de la presente invención, a continuación se describen procedimientosy materiales adecuados.

Sumario de la invención

En un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de la forma polimórfica A deacetato de bazedoxifeno, comprendiendo el procedimiento:

(a): poner en contacto 1-(4-(2-azepan-1-il)etoxi)bencil)-5-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3-metil-1H-indol con hidrógeno, en un disolvente que comprende etanol y en presencia de un catalizador a temperatura elevada paraproporcionar una primera mezcla de reacción que comprende base libre de bazedoxifeno, estando la primera mezcla de reacción sustancialmente libre de 1-(4-(2-azepan-1-il)etoxi)bencil)-5-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3-metil-1Hindol;

(b): tratar dicha primera mezcla de reacción con un antioxidante, para proporcionar una segunda mezcla de reacción;

(c): filtrar dicha segunda mezcla de reacción, para proporcionar una solución que comprende base libre de bazedoxifeno; y

(d): tratar dicha solución con ácido acético, para cristalizar la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno;

en el que la temperatura elevada en la etapa (a) es una temperatura de 40 ºC hasta 78 ºC.

Breves descripciones de los dibujos

La Figura 1 muestra una superposición de espectros IR de las formas polimórficas A y B de acetato de bazedoxifeno(la parte inferior de la Figura 1 corresponde a la Forma A y la parte superior corresponde a la Forma B).

La Figura 2 muestra un termograma de DSC para la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno.

La Figura 3 muestra un termograma de DSC para la forma polimórfica B de acetato de bazedoxifeno.

La Figura 4 muestra una superposición de termogramas de DSC para las formas polimórficas A y B de acetato debazedoxifeno.

La Figura 5 es un termograma de DSC para la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno, que muestra un ejemplo de un lote de Forma A con un contenido de Forma B menor del 0,1 % p/p.

La Figura 6 muestra una curva de TGA para la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno.

La Figura 7 muestra una curva de TGA para la forma polimórfica B de acetato de bazedoxifeno.

La Figura 8 muestra el contenido de la forma polimórfica B frente al tiempo y frente a la temperatura, para unamuestra de la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno que está humedecida con ETOH.

La Figura 9 muestra el contenido de la forma polimórfica B frente al tiempo y frente a la temperatura, para unamuestra de la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno que está humedecida con EtOAc

Descripción detallada de la invención

La forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno tiene mayor solubilidad tanto en sistemas disolventes acuososcomo orgánicos, que la forma polimórfica B de acetato de bazedoxifeno. Como resultado, la Forma A de acetato de bazedoxifeno proporciona una mejor biodisponibilidad en formulaciones de fármaco. Sin embargo, la Forma A es elpolimorfo cinético (o meta-estable), mientras que la Forma B es el polimorfo más termodinámicamente estable. LaForma A puede convertirse fácilmente en la Forma B tras la puesta en contacto con un disolvente o una mezcla dedisolventes (por ejemplo, acetato de etilo y etanol), lo que presenta un desafío para la preparación de la Forma Apura que esté sustancialmente libre de la Forma B. La presente invención afronta este desafío proporcionando procedimientos de preparación de la Forma A pura que está sustancialmente libre de la Forma B.

La presente invención proporciona un procedimiento de preparación de la forma polimórfica A de acetato debazedoxifeno, comprendiendo el procedimiento:

(a): poner en contacto 1-(4-(2-azepan-1-il)etoxi)bencil)-5-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3-metil-1H-indol con hidrógeno en un disolvente que comprende etanol y en presencia de un catalizador a temperatura elevada, para proporcionar una primera mezcla de reacción que comprende base libre de bazedoxifeno, en la que la primera mezcla de reacción contiene menos del 1 % de 1-(4-(2-azepan-1-il)etoxi)bencil)-5-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3metil-1H-indol;

(b): tratar dicha primera mezcla de reacción con un antioxidante para proporcionar una segunda mezcla de reacción;

(c): filtrar dicha segunda mezcla de reacción para proporcionar una solución que comprende base libre de bazedoxifeno; y

(d): tratar dicha solución con ácido acético para cristalizar la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno;

en el que la temperatura elevada en la etapa (a) es una temperatura de 40 ºC hasta 60 ºC. La expresión"sustancialmente libre", como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto o una mezcla quecontiene menos del 10 % de un compuesto no deseado o impureza, preferentemente menos del 5 % de uncompuesto no deseado o impureza y más preferentemente, menos del 1 % de un compuesto no deseado oimpureza, por ejemplo, menos del 0,5 % o menos del 0,1 % de un compuesto no deseado o impureza. Por ejemplo, "el Compuesto A está sustancialmente libre del Compuesto B, o la Mezcla C está sustancialmente libre del Compuesto B" significa que el Compuesto A o la Mezcla C contienen menos del 10 % del Compuesto B,preferentemente menos del 5 % del Compuesto B y más preferentemente, menos del 1 % del Compuesto B, por ejemplo, menos del 0,5 % del Compuesto B o menos del 0,1 % del Compuesto B.

En ciertas realizaciones, en la etapa (a) del procedimiento descrito en el presente documento, el disolvente comprende adicionalmente al menos un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de etilo,acetona, ciclohexano y metanol, por ejemplo, etanol-acetato de etilo, etanol-acetona-ciclohexano, etanol-metanolciclohexano y similares. En una realización, el disolvente comprende etanol y acetato de etilo.

En ciertas realizaciones, la etapa (a) del procedimiento descrito en el presente documento se completa en menos deaproximadamente 10 horas. En otras realizaciones, la etapa (a) se completa en menos de aproximadamente 6 horas. En otras realizaciones, la etapa (a) se completa en menos de aproximadamente 4 horas, por ejemplo, enmenos de aproximadamente 3 horas o aproximadamente 2 horas.

En ciertas realizaciones, en la etapa (a) del procedimiento descrito en el presente documento, el catalizador es uncatalizador de Pd/C. En una realización, el catalizador de Pd/C usado está en una cantidad menor de aproximadamente 10 mmol por mol de hexametilenimino benciloxiindol usado. En otra realización, el catalizador de Pd/C usado está en una cantidad menor de aproximadamente 6 mmol por mol de hexametilenimino benciloxiindolusado.

En una realización adicional, el catalizador de Pd/C tiene un área superficial total (B.E.T) de más de aproximadamente 1100 m2/g. En una realización, el catalizador de Pd/C tiene un área superficial total (B.E.T) demás de aproximadamente 1500 m2/g. B.E.T. se refiere a Brunauer-Emmett-Teller y es una técnica de medición del área superficial, aplicada a materiales con un área superficial grande, de 1-20 m2/g y que está basada en gas adsorbido (por ejemplo, N2 a baja temperatura) como una función de la presión (cobertura monocapa). Véase, por ejemplo, G. A. Somorjai, Principles of Surface Chemistry, Prentice-Hall, Englewood Cliffs, NJ, 1972, pág. 216.

En una realización, el catalizador de Pd/C es Pd no reducido sobre carbono húmedo y en el que el catalizador dePd/C es Pd al 5 % Engelhard sobre carbono en polvo DeLink, código 5398. En otra realización, el catalizador de Pd/C es catalizador de Pd al 5 % Engelhard sobre carbono en polvo, código 5016. Ambos catalizadores puedenadquirirse en Engelhard Corporation, Iselin, NJ.

Los dos catalizadores presentan características físico-químicas muy diferentes. La tabla 1, a continuación, muestralas características principales de los dos catalizadores.

Tabla 1

CATALIZADOR:: Pd al 5 % sobre Carbono en Polvo Pd al 5 % sobre Carbono en Polvo DeLink

CÓDIGO: 5016 5398

Área Superficial Total (B.E.T.) m2/g: 1100 1500

Distribución del Tamaño de Partícula (Láser): 10 % < 5 micrómetros 10 % < 6 micrómetros

50 % < 18 micrómetros: 50 % < 38 micrómetros

90 % < 96 micrómetros: 90 % < 75 micrómetros

Metal Activo: Paladio Paladio

Contenido de Metal Activo: 5 % en base seca 5 % en base seca

Distribución de Metal: Uniforme Cáscara de huevo

Tipo: Reducido/Húmedo No reducido/Húmedo

La etapa (a) se realiza a una temperatura de aproximadamente 40 ºC hasta 60 ºC, por ejemplo, aproximadamente 55 ºC, aproximadamente 50 ºC, o aproximadamente 45 ºC. En otra realización, la etapa (a) se realiza a una temperatura entre 40 ºC a aproximadamente 50 ºC. En otra realización, la etapa (a) se realiza a una temperatura de

aproximadamente 50 ºC.

En ciertas realizaciones, en la etapa (b) del procedimiento descrito en el presente documento, dicho antioxidante seselecciona entre ácido ascórbico, ascorbato sódico, palmitato de ascorbilo, ácido cítrico, galato de propilo, alfa tocoferol (vitamina E), TPGS de vitamina E, acetato de vitamina E, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado ymezclas de los mismos. En otra realización, dicho antioxidante es ácido ascórbico.

En ciertas realizaciones, la etapa (d) del procedimiento descrito en el presente documento se facilita sembrando conla forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno. En ciertas otras realizaciones, la etapa (d) se realiza a unatemperatura de aproximadamente 40 ºC o menor (tan baja como 0 ºC, por ejemplo, 35 ºC; 30 ºC, 25 ºC, 20 ºC, 15ºC, 10 ºC, o 5 ºC). En otras realizaciones más, la etapa (d) se realiza a una temperatura de aproximadamente 30 ºC

: o menor (tan baja como 0 ºC, por ejemplo, 25 ºC, 20 ºC, 15 ºC, 10 ºC, o 55 ºC). En otras realizaciones más, la etapa

(d): se realiza a una temperatura que varía entre aproximadamente 0 ºC y aproximadamente 40 ºC. En otras realizaciones más, la etapa (d) se realiza a una temperatura que varía entre aproximadamente 0 ºC yaproximadamente 30 ºC. En ciertas realizaciones, la etapa (d) se realiza a una temperatura que varía entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 35 ºC. En ciertas otras realizaciones, la etapa (d) se realiza a unatemperatura que varía de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 30 ºC. En otras realizaciones más, la etapa

(d): se realiza a una temperatura que varía desde aproximadamente 28 ºC hasta aproximadamente 30 ºC.

En ciertas realizaciones, las etapas (a) a (d) del procedimiento descrito en el presente documento se realizan en unaatmósfera inerte. Los ejemplos no limitantes de atmósfera inerte incluyen nitrógeno, argón y similares.

En ciertas realizaciones, en la etapa (d) del procedimiento descrito en el presente documento, dicha formapolimórfica A de acetato de bazedoxifeno es más del 99 % p/p pura, por ejemplo, más del 99,9 % p/p pura. En ciertas otras realizaciones, en la etapa (d) del procedimiento descrito en el presente documento, dicha formapolimórfica A de acetato de bazedoxifeno contiene menos del 1 % p/p de la Forma B, por ejemplo, menos del 0,1 %p/p de la Forma B.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de la forma polimórfica A deacetato de bazedoxifeno, comprendiendo el procedimiento: la etapa adicional:

(e) aislar la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno por filtración, lavado y secado.

En ciertas realizaciones, en la etapa (e) del procedimiento descrito en el presente documento, dicho secado serealiza en una secadora de filtro agitado. Una secadora de filtro agitado es útil para separar los sólidos del líquido enun único recipiente. Una vez que la secadora está cargada con la suspensión, se aplica presión desde la partesuperior de la secadora de filtro usando un gas, tal como nitrógeno, o se introduce vacío desde debajo del medio de filtro, forzando de esta manera, o arrastrando, el líquido a través de la tela o malla para generar una torta. Generalmente, se usan presiones bajas (por ejemplo, 1 bar) para evitar que la torta llegue a comprimirse tanto quelos cristales se fundan juntos. El líquido sale por la parte inferior del recipiente. Aunque los cristales se recogensobre el medio de filtro, el borde suave del agitador actúa para suavizar la superficie de la torta, de manera que nohaya grietas. El otro borde del agitador, que puede girar en ambas direcciones, podría tener dientes para introducirse en la torta, para ayudar a romperla y retirarla del medio de filtro. La torta podría romperse y lavarsevarias veces para retirar todas las trazas de disolventes o impurezas. Puede aplicarse calor a la secadora paraacelerar el procedimiento de secado.

La frecuencia de agitación, la duración instantánea, la duración de agitación total y la duración del secado de lasecadora pueden variar dependiendo, entre otras cosas, de la carga de producto a secar. En una realización, la frecuencia de agitación es de aproximadamente 120 min., la duración instantánea es de aproximadamente 2 min., laduración de agitación total es de aproximadamente 18 min. y la duración del secado es de aproximadamente 18horas. En otra realización, la frecuencia de agitación es de aproximadamente 30 min., la duración instantánea es deaproximadamente 1 min., la duración de agitación total es de aproximadamente 38 min. y la duración del secado esde aproximadamente 19 horas. En otra realización más, la frecuencia de agitación es de aproximadamente 60 min., la duración instantánea es de aproximadamente 1 min., la duración de agitación total es de aproximadamente 18min. y la duración del secado es de aproximadamente 18 horas. En una realización adicional, el producto húmedo sedeja a baja temperatura (por ejemplo, aproximadamente 0 ºC) sometido a un flujo de nitrógeno sin agitación duranteun corto periodo de tiempo (por ejemplo, aproximadamente 1 hora) para reducir el nivel de humedad del productoantes del comienzo del procedimiento de secado.

En ciertas otras realizaciones, en la etapa (e) del procedimiento descrito en el presente documento, dicho secado serealiza en una secadora de tambor, en condiciones de nitrógeno y/o vacío. La secadora de tambor puede adquirirsede diversos vendedores, por ejemplo, Italvacuum CRIOX, en Italia.

Un procedimiento para potenciar la estabilidad de la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno incluyemantener dicha forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno en forma seca y evitar que la forma seca entre en contacto con un disolvente. En una realización, el disolvente puede disolver total o parcialmente dicha forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno.

Un procedimiento para potenciar la estabilidad de la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno incluyemantener la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno en forma seca y evitar que la forma seca entre encontacto con un disolvente y mantener la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno a una temperatura por debajo de 25 ºC o menor (tan baja como aproximadamente -196 ºC, por ejemplo, aproximadamente 20 ºC, aproximadamente 15 ºC, aproximadamente 10 ºC, aproximadamente 5 ºC, aproximadamente 0 ºC, aproximadamente -5 ºC, aproximadamente -10 ºC, aproximadamente -20 ºC, aproximadamente -30 ºC, aproximadamente -40 ºC, aproximadamente -50 ºC, aproximadamente -60 ºC, aproximadamente -70 ºC, o aproximadamente -80 ºC), por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 25 ºC.

Un procedimiento para potenciar la estabilidad de la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno incluyemantener la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno en forma seca y evitar que la forma seca entre encontacto con un vapor de un disolvente. En una realización, el disolvente puede disolver total o parcialmente laforma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno. Los solicitantes han descubierto sorprendentemente que la FormaA puede transformarse parcialmente en la Forma B en presencia del vapor de un disolvente tal como etanol.

Un procedimiento para potenciar la estabilidad de la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno incluyemantener la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno en forma seca y evitar que la forma seca entre encontacto con el vapor de un disolvente y mantener la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno a unatemperatura por debajo de 25 ºC o menor (tan baja como aproximadamente -196 ºC, por ejemplo, aproximadamente20 ºC, aproximadamente 15 ºC, aproximadamente 10 ºC, aproximadamente 5 ºC, aproximadamente 0 ºC, aproximadamente -5 ºC, aproximadamente -10 ºC, aproximadamente -20 ºC, aproximadamente -30 ºC, aproximadamente -40 ºC, aproximadamente -50 ºC, aproximadamente -60 ºC, aproximadamente -70 ºC, o aproximadamente -80 ºC), por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 25 ºC.

La forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno preparada de acuerdo con dichos procedimientos es más del 99 % p/p pura, por ejemplo, más del 99,5 % p/p o más del 99,9 % p/ppura. En ciertas otras realizaciones, la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno contiene menos del 1 % p/pde la Forma B, por ejemplo, menos del 0,5 % p/p o del 0,1 % p/p de la Forma B. A lo largo de la solicitud, la purezade la Forma A de acetato de bazedoxifeno se refiere a la pureza polimórfica.

La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos se proporcionan para fines ilustrativos únicamente. En modo alguno deben interpretarse como limitantes del ámbito o contenido de la invención.

Ejemplos

Ejemplo 1

Análisis infrarrojo (IR) de las formas polimórficas A y B de acetato de bazedoxifeno

El estado sólido de ambas formas polimórficas A y B de acetato de bazedoxifeno tiene un espectro infrarrojo (IR) característico. La transformación de la Forma A en la Forma B puede seguirse "en línea" por la tecnología FT-IR/ATR y FBRM (sonda Lasentec). Los experimentos de "IR en línea" pueden realizarse usando el sistema React-IR4000, en la configuración que usa la sonda con el sensor ATR de diamante (Dicomp). Los experimentos de"distribución de tamaño en línea" se ejecutan usando el sistema Lasentec FBRM, equipado con una sonda D600R.

Las medidas de IR se realizan oportunamente poniendo unos pocos mg del polvo de la muestra sobre el sensor ATR de diamante de la sonda. El intervalo espectral investigado es de 4000-650 cm-1, con una resolución de 4 cm-1 (128exploraciones para cada espectro recogido). Algunos experimentos se ejecutan creando una atmósfera de vapor deetanol alrededor del sensor de ATR, evitando el contacto directo entre el disolvente líquido y el polvo de acetato debazedoxifeno.

En la Tabla 2 se muestran algunos picos de absorción característicos de las formas polimórficas A y B de acetato de bazedoxifeno. La Figura 1 muestra una superposición de los espectros IR de las formas polimórficas A y B deacetato de bazedoxifeno. La parte inferior de la Figura 1 es el espectro IR para la Forma A, mientras que la partesuperior de la Figura 1 es el espectro IR para la Forma B.

Tabla 2

Número de Longitud de Onda IR (cm-1)

Forma A: 841 1242 1356 1466

Forma B: 849 1207 1368 1449

Ejemplo 2

Análisis por calorimetría de exploración diferencial (DSC) de las formas polimórficas A y B de acetato debazedoxifeno.

La calorimetría de exploración diferencial (DSC) se realiza con recipientes herméticos de aluminio, generalmente enel intervalo de temperatura de 150 º-190 ºC a 5 ºC/min. La Forma A y la Forma B pueden distinguirse por su punto de fusión respectivo. Los resultados de DSC se resumen en la Tabla 3. La Figura 2 es un termograma de DSC parala forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno. La Figura 3 es un termograma de DSC para la forma polimórficaB de acetato de bazedoxifeno. La Figura 4 muestra una superposición de los termogramas de DSC para las formaspolimórficas A y B de acetato de bazedoxifeno.

45 Tabla 3

Estado sólido: Inicio (ºC)* Pico (ºC)* Energía (J/g)*

Forma A: 176,0-177,0 178,0-179,0 Endo 95-100

Forma B: 180,5-181,5 182,0-182,8 Endo 115-120

*Valores medios a partir de análisis repetidos en muestras consideradas polimorfo puro ysegún la especificación de HPLC.

La técnica de DSC puede usarse determinando, cuantitativamente, la presencia de la forma polimórfica B de acetatode bazedoxifeno en lotes producidos como la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno. La Figura 5 muestraun ejemplo de un lote de Forma A con un contenido de Forma B menor del 0,1 % p/p.

Ejemplo 3

Análisis termogravimétrico (TGA) de las formas polimórficas A y B de acetato de bazedoxifeno

El análisis termogravimétrico (TGA) se realiza con un recipiente de platino en el intervalo de temperatura de 25 º-280ºC, a 4 ºC/min, en la modalidad "TGA de Alta-Res". Durante el calentamiento (en un sistema abierto), las formaspolimórficas A y B de acetato de bazedoxifeno liberan ácido acético por encima de 100 ºC y se completan, generalmente, entre 235 º y 245 ºC. La cantidad de pérdida de peso está entre el 11 y 12 % y corresponde al ácidoacético de neutralización (teórico, 10,8 %). El perfil de TGA de la pérdida de ácido acético de la Forma A y la FormaB se subdivide en tres fracciones. La cantidad de cada fracción es característica de cada lote individual. La Figura 6muestra una curva de TGA para la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno. La Figura 7 muestra una curvade TGA para la forma polimórfica B de acetato de bazedoxifeno.

Ejemplo 4

Esquema 1

BnO

HO

OBn 1. H2 /Pd-C

OH

2. AcOH

N

NO

AcOH O

Preparación de acetato de bazedoxifeno

Un recipiente de hidrogenación se carga con hexametilenimino benciloxiindol (64,4 kg), acetato de etilo (95,7 kg, 106,3 l), alcohol etílico (244,6 kg, 309,7 l) y paladio/C5 (2,5 % p/p, 2,54 kg) en atmósfera de nitrógeno. El recipientese desgasifica con hidrógeno y después se recarga con hidrógeno hasta alcanzar la presión de 2 bares. La mezclade reacción se calienta a aproximadamente 50 ! 2 ºC y la presión de hidrógeno finalmente se ajusta a 4 bares.Después de aproximadamente 2 horas desde el final de la absorción de hidrógeno, el recipiente se desgasifica hasta0,1 bar y se realiza un análisis por HPLC de la mezcla de reacción, asegurando que la reacción se ha completado. Después de una respuesta positiva del análisis, la mezcla se enfría a aproximadamente 20-30 ºC y el recipiente sedesgasifica con hidrógeno. Después, el recipiente se carga con ácido ascórbico (0,50 kg) y la temperatura interna seajusta a aproximadamente 40-50 ºC. La solución se agita a aproximadamente 40-50 ºC durante aproximadamente20 minutos.

La solución se filtra después en una atmósfera de nitrógeno, a través de un filtro de placa (El filtro de placa se prepara de la siguiente manera: se suspende Celite (2,0 kg) en alcohol etílico desnaturalizado con acetona/ciclohexano (un total de 60,0 kg). La suspensión se recicla con una bomba centrifuga a través del filtro,durante aproximadamente 30 min. El filtro se mantiene lleno de disolvente, después, aproximadamente 2 horasantes de filtrar la solución, la camisa del filtro se llena con agua a aproximadamente 60 ºC), se lava con etanol desnaturalizado con ciclohexano/acetona (un total de 4,0 kg, en dos porciones). Después en atmósfera de nitrógeno se añade ácido acético glacial (2 kg) a la solución filtrada, a través de un recipiente de carga y la solución se agitadurante aproximadamente 20 min y después se siembra con la Forma A de acetato de bazedoxifeno (0,1 kg). Latemperatura de la solución se mantiene a aproximadamente 30 ºC durante aproximadamente 30-40 min y después,se carga ácido acético glacial (6,9 kg) en aproximadamente 2 horas, dando una suspensión.

La suspensión se enfría a aproximadamente 0 ºC en aproximadamente 1 hora, se deja a aproximadamente 0 ºC durante aproximadamente 2 horas, después se centrifuga en dos porciones, cada porción se lava dos veces con 7,3kg de alcohol etílico desnaturalizado con ciclohexano/acetona. Se obtienen aproximadamente 55 kg de productohúmedo. Después de secar al vacío a aproximadamente 50 ºC, el rendimiento era de 46 kg de la Forma A deacetato de bazedoxifeno. El rendimiento para esta etapa es de aproximadamente el 86-88 % y la pureza delproducto final es de aproximadamente el 99 % o mayor.

Ejemplo 5

Preparación de acetato de bazedoxifeno-estudio del catalizador

Es deseable hacer disminuir la cantidad de catalizador mientras que se consiguen los mismos o mejoresrendimientos, es decir, manteniendo una productividad aceptable por hora, para la etapa de hidrogenación. Sin embargo, los ensayos iniciales mostraron que no fue posible disminuir la cantidad de catalizador sin reducir significativamente la velocidad de reacción. Véase, por ejemplo, el Ejemplo 1 en el documento US 2005/0227965,donde la etapa de hidrogenación tardaba 20 horas. Los solicitantes han descubierto, sorprendentemente, que lacantidad de catalizador puede disminuirse significativamente con ciertos tipos de catalizador en las condicionesadecuadas. La Tabla 4 muestra los ensayos en los que la cantidad de catalizador y su concentración se han modificado.

Tabla 4

Experimento delaboratorioa): Disolvente (ml/ghexametilenimino benciloxiindol) Catalizador Cantidad de catalizador mol/mol dehexametilenimino benciloxiindol Tiempo dereacción (h)

5.1: Acetato de etilo:Etanol 2,25:5,25 Pd (10 %)-C seco 0,047 1,5

5.2: Acetato de etilo:Etanol 2,35:3,30 Pd (10 %)-C seco 0,02 7

5.3: Acetato de etilo:Etanol 2,00:3,10 Pd (5 %)-C seco 0,02 < 5b)

5.4: Acetato de etilo:Etanol 1,45:2,35 Pd (5 %)-C seco 0,01 2

5.5: Acetato de etilo:Etanol 1,45:1,90 Pd (5 %)-C seco 0,003 6

5.6: Acetato de etilo:Etanol 1,45:1,90 Catalizador "tipoPearlman" Pd (5%)-C, 50 %húmedo 0,003 1

a) temperatura 50ºC, presión 4 bar; b) El primer control analítico mostró una conversión completa.

El experimento 5.6 en la Tabla 4 muestra que con un catalizador de tipo Pearlman (Pd no reducido), el tiempo dehidrogenación se reduce a 1 hora. Sin embargo, los experimentos con concentraciones de catalizador muy bajas (13 mmol/mol de hexametilenimino benciloxiindol) pueden provocar que la reacción sea muy sensible a pequeñascantidades de las sustancias venenosas contenidas en el catalizador o formadas durante el procedimiento dedesbencilación. De esta manera, puede ser deseable usar una cantidad de catalizador mayor que las concentraciones bajas de 1-3 mmol/mol, por ejemplo, en una cantidad de 6 mmol/mol de hexametilenimino benciloxiindol para el procedimiento de hidrogenación.

Adicionalmente, se comparan dos catalizadores, siendo igual la cantidad de catalizador usada y siendo iguales todaslas demás condiciones de hidrogenación. Un catalizador es el catalizador de Pd al 5 % Engelhard sobre carbono enpolvo, código 5016 y el otro es Pd al 5 % Engelhard sobre carbono en polvo DeLink, código 5398. Se observa unaumento notable de velocidad (más del 300 %) para Pd al 5 % Engelhard sobre carbono en polvo DeLink, código5398, a la misma concentración.

Ejemplo 6

Preparación de acetato de bazedoxifeno-estudio del disolvente

La Tabla 5 muestra que la reacción de hidrogenación es lenta cuando cada uno de tolueno y acetato de etilo se usaa aproximadamente 26 ºC (véanse los experimentos 6.2 y 6.3). El tiempo de reacción completando la reacción sereduce cuando se usa alcohol etílico desnaturalizado a aproximadamente 28 ºC (véase el experimento 6.1). El alcohol etílico desnaturalizado usado incluye: (a) una mezcla 95:3:5 (v/v) de alcohol etílico, ciclohexano y alcoholmetílico; y (b) una mezcla 95:3:5 (v/v) de alcohol etílico, ciclohexano y acetona. No se observan diferencias en eltiempo de reacción usando estas dos mezclas de disolventes. El tiempo de reacción se reduce significativamentecuando se usa una mezcla de AcOEt y EtOH a aproximadamente 50 ºC (véase el experimento 6.4).

Tabla 5

ExperimentoLab a): Disolvente Cantidad de disolvente (ml/g)hexametilenimino benciloxiindol Temperatura ºC Tiempo de reacción (h)

6.1: Etanol desnaturalizado 8 28 15

6.2b): Tolueno 7,5 26 20

6.3c): AcOEt 6,5 26 72

6.4d): AcOEt-EtOH 2,25 + 5,25 50 1,5

a) Catalizador de Pd (10 %)/C, 0,05-0.07 mol/mol de hexametilenimino benciloxiindol, 4 bar; b) 70 % de materia prima no convertida; c) 5 % de materia prima no convertida; d) 0,047 mol de Pd/molhexametilenimino benciloxiindol.

Ejemplo 7

Estudio de estabilidad de la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno en húmedo

5 El Ejemplo 7 muestra el efecto de diferentes disolventes en la transformación de la Forma A de acetato de bazedoxifeno en la Forma B, en húmedo. Se recoge una parte de la suspensión de cristalización de la Forma A deacetato de bazedoxifeno. Después de filtrar en un filtro de Gooch, la Forma A de acetato de bazedoxifeno en húmedo se divide en dos porciones que se lavan con etanol (experimento 7.1) y con acetato de etilo (experimento7.2), respectivamente. Los datos de GC de los disolventes en los dos productos en húmedo muestran que el

10 producto del experimento 7.1 está humedecido principalmente con etanol, mientras que el producto del experimento

7.2 está humedecido casi exclusivamente con acetato de etilo y su Pérdida durante el Secado (LOD) respectiva esdel 14,5 % y el 16 %. Las Tablas 6 y 7 y las Figuras 8 y 9 muestran el contenido de la Forma B frente al tiempo yfrente a la temperatura, para dos muestras de los experimentos 7.1 (humedecido con EtOH) y 7.2 (humedecido con EtOAc).

15 Tabla 6. Estabilidad de la forma A de acetato de bazedoxifeno humedecida con EtOH

% Forma B, lote 7.1 (LOD 14,5 %)

h: 5 ºC 10 ºC 20 ºC

0: 0,0 0,0 0,0

6: 0,0 0,1 0,4

20: 2,5 4,4 30,0

44: 14,5 68,0 100,0

Tabla 7. Estabilidad de la forma A de acetato de bazedoxifeno humedecida con EtOAc.

% Forma B, lote 7.2 (LOD 16 %)

h: 5 ºC 10 ºC 20 ºC

0: 0,0 0,0 0,0

6: 0,0 0,0 0,0

20: 0,2 2,0 2,8

44: 10,7 55,2 66,6

Comparando los dos casos, la velocidad de transformación de la Forma A en la Forma B es mayor para el lote

20 lavado con EtOH que para el lavado con EtOAc. Esta tendencia es particularmente notable en las primeras 20 horas: en las mismas condiciones de temperatura el lote 7.1 se caracteriza por al menos una cantidad doble de Forma Bcon respecto al lote 7.2. Sin embargo, parece que el acetato de etilo solo ralentiza la transformación.

Ejemplo 8

Estudio de estabilidad de la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno en seco

Dos muestras secas de la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno (lotes que no contienen la Forma B) semantienen a 50 ºC en una atmósfera normal durante 50 días y no se detectan variaciones en el contenido de

5 polimorfo. Otra muestra seca de la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno (que contiene aproximadamente un 1 % de la Forma B) se calienta a 150 ºC (casi su punto de fusión) y un análisis por DSC de la muestra no revelaninguna variación en el contenido de la Forma B.

Otros tratamientos tales como granulación industrial no parecen provocar una transformación del producto seco dela Forma A a la Forma B. Se ensayan diez lotes industriales antes y después de la granulación. La Tabla 8 muestra

10 que no hay diferencias en el contenido de la Forma B en las muestras secas de la Forma A de acetato de bazedoxifeno.

Tabla 8. Efectos de la granulación sobre la transformación polimórfica de la forma A de acetato de bazedoxifeno

Lote: % Forma B antes de la granulación % Forma B después de lagranulación

8.1: n.d n.d.

8.2: n.d. n.d.

8.3: n.d. n.d.

8.4: 0,3 0,2

8.5: 0,5 0,6

8.6: n.d. 0,1

8.7: 0,3 0,2

8.8: n.d. n.d

8.9: n.d. n.d.

8.10: n.d. n.d.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de preparación de la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno, comprendiendo elprocedimiento:

(a) poner en contacto 1-(4-(2-azepan-1-il)etoxi)bencil)-5-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3-metil-1H-indol con

5 hidrógeno en un disolvente que comprende etanol y en presencia de un catalizador a temperatura elevada para proporcionar una primera mezcla de reacción que comprende base libre de bazedoxifeno, en la que menos del 1 % del 1-(4-(2-azepan-1-il)etoxi)bencil)-5-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3-metil-1H-indol permanece en la mezcla dereacción;

(b) tratar dicha primera mezcla de reacción con un antioxidante, para proporcionar una segunda mezcla de reacción;

10 (c) filtrar dicha segunda mezcla de reacción, para proporcionar una solución que comprende base libre de bazedoxifeno; y

(d) tratar dicha solución con ácido acético, para cristalizar la Forma A de acetato de bazedoxifeno

en el que la temperatura elevada en la etapa (a) es una temperatura de 40 ºC hasta 60 ºC.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que en la etapa (a) el disolvente comprende adicionalmente al15 menos un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de etilo, acetona, ciclohexano y metanol.
3.

El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que en la etapa (a) el 1-(4-(2-azepan-1-il)etoxi)bencil)-5(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3-metil-1H-indol se pone en contacto con hidrógeno durante menos de 10 horas.
4.

El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que en la etapa (a) el 1-(4-(2-azepan-1-il)etoxi)bencil)-5(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3-metil-1H-indol se pone en contacto con hidrógeno durante menos de 6 horas.

20 5. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que en la etapa (a) el 1-(4-(2-azepan-1-il)etoxi)bencil)-5(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3-metil-1H-indol se pone en contacto con hidrógeno durante menos de 4 horas.
6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que en la etapa (a), el catalizador esun catalizador de Pd/C; el catalizador de Pd/C se usa en una cantidad menor de aproximadamente 10 mmol pormol de 1-(4-(2-azepan-1-il)etoxi)bencil)-5-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3-metil-1H-indol, tal como menos de 6 mmol

25 por mol de 1-(4-(2-azepan-1-il)etoxi)bencil)-5-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3-metil-1H-indol usado; y el catalizador de Pd/C tiene un área superficial total (B.E.T) de más de aproximadamente 1100 m2/g, tal como más de aproximadamente 1500 m2/g.
7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que la etapa (a) se realiza a una temperatura de 50 ºC.

30 8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que en la etapa (b), dicho antioxidante es ácido ascórbico.
9.

El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en el que la etapa (d) se facilita sembrando con la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno.
10.

El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que en la etapa (d) se realiza a una

35 temperatura de 40 ºC o menor, tal como a una temperatura de 30 ºC o menor, a una temperatura que varía de 20 ºC a 35 ºC, a una temperatura que varía de 25 ºC a aproximadamente 30 ºC, o a una temperatura que varía de 28 ºC a 30 ºC.
11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que las etapas (a) a (d) se realizan en atmósfera inerte.

40 12. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 que comprende adicionalmente aislar la forma polimórfica A de acetato de bazedoxifeno por filtración, lavado y secado.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicho secado se realiza en una secadora de filtro agitado

o una secadora de tambor.

Figura 1 Figura 2 Figura 3 Figura 4 Figura 5 Figura 6 Figura 7

(Experimento 5.0)

Figura 8 Figura 9