WO2002008229A1 - DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO [4,5-β] INDOLE-1-CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE - Google Patents

DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO [4,5-β] INDOLE-1-CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE Download PDF

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WO2002008229A1
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pyridazino
oxo
dihydro
piperazine
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PCT/FR2001/002370
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Régine BARTSCH-LI
Jacques Froissant
Benoît MARABOUT
Frank Marguet
Frédéric Puech
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Sanofi-Synthelabo
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Definitions

  • X represents a hydrogen or halogen atom
  • Y represents one or more atoms or groups chosen from hydrogen, halogens and methyl groups, • ' • hydroxy and methoxy
  • R t represents a hydrogen atom or a (Ci-C ⁇ ) alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a (Ci-Cg) linear, branched or cyclic alkyl group, a (C 3 -C 7) group ) cycloalkyl (Cx-Cg) alkyl, a phenyl group, a pyridinyl group or a phenylmethyl group.
  • the compounds of general formula (I) can exist in the form of bases or of addition salts with acids.
  • an ester of general formula (II) is transformed in which X, Y, R x are as defined above and R ′ represents a methyl or ethyl group, into an amide of general formula (la) by action d '' a piperazine of general formula (III) where R 2 represents a linear, branched or cyclic (C x -C 6 ) alkyl group, a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl- (Ci-Cg) alkyl group, a phenyl group , a pyridinyl group Diagram
  • the acid of general formula (IV) is then condensed with a piperazine of general formula (III) as defined above, in the presence of a coupling agent such as 1,1 '-carbonylbis-1H-imidazole or any other agent known to those skilled in the art, in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran, to obtain the amide of general formula (la).
  • a coupling agent such as 1,1 '-carbonylbis-1H-imidazole or any other agent known to those skilled in the art
  • an aprotic solvent such as tetrahydrofuran
  • the compounds of general formula (Ib), in which R 2 is a hydrogen atom, are prepared from the compounds of general formula (la), in which R 2 is a group.
  • Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene and PGM Wuts, edited by John Wiley & Sons, Inc . are prepared from the compounds of general formula (la), in which R 2 is a group.
  • esters of general formula (II) or the acids of general formula (IV) are known.
  • the solution is cooled to around 0 ° C and the metal complex is hydrolyzed slowly with water.
  • the mixture is diluted with 250 ml of dichloromethane and acidified by the addition of a 1M aqueous solution of hydrochloric acid to a pH of 2-3.
  • the organic phase is decanted, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / methanol: 98/2 to 80/20). 0.91 g of compound are isolated in the form of a solid.
  • the solid obtained is dissolved in a mixture of dichloromethane and ethanol.
  • the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is taken up with 80 ml of water and 20 ml of dichloromethane.
  • the aqueous phase is extracted twice with dichloromethane, the organic phases are combined, washed with water then and dried over sodium sulfate. Filtered, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / methanol: 100/0 to 99/1). 0.35 g of solid product is isolated.
  • the solution is cooled to around 0 ° C and the metal complex is hydrolyzed slowly with water.
  • the mixture is diluted with 200 ml of dichloromethane and washed with water.
  • the organic phase is decanted, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / ethyl acetate: 9/1 to 5 / 5). 0.78 g of compound are isolated in the form of a solid.
  • a stream of gaseous hydrochloric acid is passed for 5 min in a solution of 0.78 g (1.5 mmol) of 4- [[7-chloro-5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3, 5-dihydro-4-pyridazino [4, 5-2?] Indol-1-yl] carbonyl] piperazine-1-carboxylate of 1,1-dimethylethyl in 120 ml of methanol then the solution is brought to reflux for 18 h.
  • the compounds of the invention have been subjected to pharmacological tests which have demonstrated their advantage as substances with therapeutic activities.
  • the affinity of the compounds of the invention for the p or PBR sites was determined.
  • the p-site receptors can be selectively labeled in rat kidney membranes incubated in the presence of [ 3 H] Ro5-4864.
  • the compounds have been the subject of an in vitro study as to their affinity for these receptors.
  • the animals used are male Sprague Dawley rats (Iffa Credo) from 180 to 300 mg. After decapitation, the kidney is removed and the tissue is homogenized at 4 ° C using a Polytron TM homogenizer for 2 min at 6/10 of maximum speed in 35 volumes of 50 mM Na 2 HP0 4 phosphate buffer at pH adjusted to 7.5 with NaH 2 P0 4 . The membrane homogenate is filtered through gauze and diluted 10 times with buffer.
  • the [ 3 H] Ro5-4864 (Specific activity: 70-90 Ci / mmol; New England Nuclear), at a concentration of 0.5 nM, is incubated in the presence of 100 ml of the membrane homogenate in a final volume of 1 ml of buffer containing the compound to be tested.
  • the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / B TM filters which are washed with twice 4.5 ml of cold incubation buffer (0 ° C). The amount of radioactivity retained by the filter is measured by liquid scintigraphy.
  • the concentration IC 50 a concentration which inhibits 50% of the specific binding.
  • the IC 50 values of the most active compounds range from 5 nM to 20 nM. Study of neurotrophic activity.
  • the neurotrophic activity is evaluated in the rat in the regeneration test of the damaged facial nerve by measuring the functional recovery of the palpebral reflex according to a modification of the method of K. Kujawa et al. , Experimental Neurology (1989) 105 80-85.
  • the lesion of the facial nerve by local freezing leads to degeneration of the distal part of the facial nerve and a loss of the blinking function of the eyelid.
  • the products to be studied are administered intraperitoneally or orally 2 times a day with a delay of 6 to 8 hours, every day for 10 days (duration of the experiment).
  • the first treatment is administered 30 minutes before the injury.
  • the recovery of the eyelid function in injured animals is observed every day, once in the morning from D0 to D5 and 2 times (morning and evening with a 6 to 8 h offset) from D6 to D10, before each treatment, according to a theoretical score ranging from 0 to 4.
  • Score 0 open eye
  • score 1 closed eye with a degree less than half of the eye
  • score 2 degree of closure between 1/2 and 3/4
  • score 3 degree of closure greater than 3/4
  • score 4 eye completely closed.
  • the results are expressed by the AUC (Area under the curve) ratio of the treated group and the control group.
  • the AUC ratios of the most active compounds are between 1.10 and 1.20. These compounds therefore increase by 10 to 20% the recovery of the palpebral reflex after lesion of the facial nerve.
  • the results of the tests show that the compounds of general formula (I) promote nerve regeneration. They can therefore be used for the preparation of medicaments intended for the prevention and treatment of peripheral neuropathies of different types, such as traumatic or ischemic neuropathies, infectious, alcoholic, medicinal or genetic neuropathies, as well as motor neuron disorders, such as spinal muscular atrophies and amyotrophic lateral sclerosis. These drugs will also find application in the treatment of neurodegenerative diseases of the central nervous system, either of acute type such as cerebrovascular accidents and head and spinal injuries, or of chronic type such as autoimmune diseases (multiple sclerosis), 'Alzheimer's, Parkinson's disease and any other disease in which the administration of neurotrophic factors is supposed to have a therapeutic effect.
  • peripheral neuropathies of different types, such as traumatic or ischemic neuropathies, infectious, alcoholic, medicinal or genetic neuropathies, as well as motor neuron disorders, such as spinal muscular atrophies and amyotrophic lateral sclerosis.
  • These drugs will also find
  • the compounds which can be used according to the invention can also be used in the treatment of acute or chronic renal failure, glomerulonephritis, diabetic nephropathy, ischemia and cardiac insufficiency, myocardial infarction, ischemia of the lower limbs, coronary vasospasm, angina pectoris, pathologies associated with heart valves, inflammatory heart disease, side effects due to cardiotoxic drugs or- following cardiac surgery, atherosclerosis and its thromboembolic complications, restenosis, graft rejection, conditions related to improper proliferation or migration of smooth muscle cells.
  • peripheral benzodiazepine receptor could play a fundamental role in the regulation of cell proliferation and cancerization processes.
  • an increased density of peripheral type benzodiazepine receptors is observed in different types of tumors and cancers.
  • the level of expression of the peripheral benzodiazepine receptor is correlated with the degree of tumor malignancy, the proliferation index and patient survival.
  • the increase in the number of peripheral benzodiazepine receptors is used as a diagnostic indication in medical imaging and as a therapeutic target for conjugates formed by a benzodiazepine peripheral receptor ligand and a cytostatic drug.
  • a high density of peripheral benzodiazepine receptors is also observed in ovarian carcinomas and breast cancers.
  • peripheral type receptors to benzodiazepines is linked to the aggressive potential of the tumor; moreover, the presence of a peripheral benzodiazepine receptor agonist stimulates the growth of a breast cancer line.
  • the compounds can therefore be used for the treatment of tumors and cancers.
  • Peripheral benzodiazepine receptors are also present in the skin and, as such, the compounds which can be used according to the invention can be used for the prophylaxis or the treatment of cutaneous stresses.
  • skin stress is meant the various situations which could cause damage in particular at the level of the epidermis, whatever the agent which causes this stress.
  • This agent can be internal and / or external to the organism, as a chemical or radical agent, or as an external agent, such as ultraviolet radiation.
  • the compounds which can be used according to the invention are intended to prevent and combat skin diseases, such as skin irritations, scabs, erythemas, dysesthetic sensations, heating sensations, pruritus of the skin and / or mucous membranes, aging and can also be used in skin disorders such as, for example, psoriasis, pruritic diseases, herpes, photodermatoses, atopic dermatitis, contact dermatitis, lichens, prurigos , pruritus, insect bites, in fibrosis and other disorders of the maturation of collagens, in immunological disorders or in dermatological conditions such as eczema.
  • skin diseases such as skin irritations, scabs, erythemas, dysesthetic sensations, heating sensations, pruritus of the skin and / or mucous membranes
  • skin disorders such as, for example, psoriasis, pruritic diseases, herpes, photodermatoses, atopic dermatitis
  • the compounds of general formula (I) can also be used as anti-inflammatories.
  • the subject of the present invention is the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions containing an effective dose of at least one compound of general formula (I), in the base state or in salt or acharically acceptable phar solvate, and mixed, if necessary, with suitable excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can thus be intended for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, rectal, intraoccular administration.
  • the unit forms of administration can be, for example, tablets, capsules, granules, powders, oral or injectable solutions or suspensions, transdermal patches ("patch"), suppositories.
  • ointments, lotions and eye drops can be considered.
  • Said unit forms are dosed to allow daily administration of 0.001 to 20 g of active principle per kg of body weight, depending on the dosage form.
  • a pharmaceutical carrier can be added to the active principle, micronized or not, which can be composed of diluents, such as, for example, lactose, microcrystalline cellulose, starch, and formulation adjuvants such as binders, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, etc.), flow agents such as silica, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate. Wetting agents or surfactants such as sodium lauryl sulfate can also be added.
  • diluents such as, for example, lactose, microcrystalline cellulose, starch
  • formulation adjuvants such as binders, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, etc.)
  • flow agents such as silica
  • lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium ste
  • the production techniques can be direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melting.
  • the tablets can be plain, coated, for example with sucrose, or coated with various polymers or other suitable materials. They can be designed to allow rapid, delayed or prolonged release of the active ingredient using polymer matrices or specific polymers used in the coating.
  • the active principle is mixed with dry pharmaceutical vehicles (simple mixing, dry or wet granulation, or hot fusion), liquids or semi-solids.
  • the capsules can be hard or soft, film-coated or not, so as to have rapid, prolonged or delayed activity (for example for an enteric form).
  • a composition in the form of a syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain the active principle together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as an antiseptic, a flavoring agent and a coloring agent.
  • a sweetener preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as an antiseptic, a flavoring agent and a coloring agent.
  • Water-dispersible powders and granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or dispersing agents such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners and flavor correcting agents.
  • Suppositories prepared with binders that melt at the rectal temperature for example cocoa butter or polyethylene glycols, are used for rectal administration.
  • aqueous suspensions For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions containing pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol, are used.
  • pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents for example propylene glycol or butylene glycol
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives, or else with a polymer matrix or with a cyclodextrin (transdermal patches, sustained-release forms).
  • compositions according to the invention comprise a medium compatible with the skin. They can be in particular in the form of aqueous, alcoholic or hydroalcoholic solutions, gels, water-in-oil or oil-in-water emulsions having the appearance of a cream or gel, micro-ulsions, aerosols, or in the form of vesicular dispersions containing ionic and / or nonionic lipids. These dosage forms are prepared according to the usual methods of the fields considered.
  • compositions according to the invention may contain, alongside a compound of general formula (I), other active ingredients which may be useful in the treatment of the disorders and diseases indicated above.

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Abstract

Composes de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, Y représente un ou ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes méthyle, hydroxy et méthoxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe cycloalkylalkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle ou un groupe phénylméthyle. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés de 1- (4-oxo-3, 5-di ydro-4iî-pyridazino [4, 5-Jb] indole-1- carbonyl) pipérazine, leur préparation et leur application en thérapeutique .
La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I)
dans laquelle
Figure imgf000002_0001
X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, Y représente un ou ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes méthyle, •'• hydroxy et méthoxy,
Rt représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C^) alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Cg) alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe (C3-C7) cycloalkyl (Cx-Cg) alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle ou un groupe phénylméthyle.
Les composés de formule générale (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides.
Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par des procédés illustrés par le schéma qui suit.
Selon ce schéma, on transforme un ester de formule générale (II) dans laquelle X, Y, Rx sont tels que définis ci-dessus et R' représente un groupe méthyle ou éthyle, en amide de formule générale (la) par action d'une pipérazine de formule générale (III) où R2 représente un groupe (Cx-C6) alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe (C3-C7) cycloalkyl- (Ci-Cg) alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle Schéma
Figure imgf000003_0001
(la) (R2 ¥ H) (Ib) (R2 = H) ou un groupe phénylméthyle, ou encore un groupement protecteur, en présence d'un dérivé de trialkylaluminium, dans un solvant aprotique tel que le toluène. Selon une autre voie de synthèse, on traite l'ester de formule générale (II) au moyen d'une base telle que 1 ' hydroxyde de lithium, dans un solvant protique tel que le méthanol ou l'eau, pour obtenir l'acide de formule générale (IV), où X, Y et R-L sont tels que définis précédemment. On condense ensuite l'acide de formule générale (IV) avec une pipérazine de formule générale (III) telle que définie précédemment, en présence d'un agent de couplage tel que le 1,1' -carbonylbis-lH-imidazole ou tout autre agent connu de l'homme du métier, dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane, pour obtenir 1 ' amide de formule générale (la) .
On prépare les composé de formule générale (Ib) , dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, à partir des composé de formule générale (la) , dans laquelle R2 est un groupement protecteur tel que le groupe phénylméthyle, le groupe 1, 1-diméthyléthoxycarbonyle ou tout autre groupement protecteur d'aminé secondaire, par une réaction de déprotection (Protective Groups in Organic Synthesis, T.W Greene et P. G. M. Wuts, édité par John Wiley & Sons, Inc.).
Les esters de formule générale (II) ou les acides de formule générale (IV) sont connus, A titre indicatif on mentionnera le 5-éthyl-8-fluoro~3-phényl-4-oxo-3, 5-dihydro-4iï-pyrida- zino [4, 5-b] indole-1-carboxylate de méthyle (demande internationale WO-9906406) , le 7-chloro-3- (3-chlorophényl) -5-méthyl- 4-OXO-3, 5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5-b] indole-1-carboxylate d'éthyle (demande internationale WO-9906406) et l'acide 3- phényl-5-méthyl-4-oxo-3, 5-dihydro-4iî-pyridazino [4, 5-jb] indole- 1-carboxylique (Ali M. I et al . Indian J. Chem . Sect . B (1977) , 15(1) , 64-66) .
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élé- mentaires et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin.
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple 1 (Composé N°ll) .
Chlorhydrate de 4-méthyl-l- [ [7-chloro-3- (3-chlorophényl) -5- méthyl-4-oxo-3, 5-dihydro-4JT-pyridazino [4, 5-jb] indol-1- yl] carbonyl] pipérazine (1:1).
On introduit sous argon 3 ml (6 mmoles) d'une solution de triméthylaluminiu 2M dans le toluène dans 40 ml de toluène. On refroidit la solution à 0°C, puis on ajoute 0,67 ml (6 mmoles) de 1-méthylpipérazine . Après 30 min d'agitation à température ambiante, on ajoute 0,68 g (1,6 mmole) de 7-chloro-3- (3-chlorophényl) -5-méthyl-4-oxo-3, 5-dihydro-4iî- pyridazino [4, 5-i>] indole-1-carboxylate d'éthyle et on chauffe à reflux durant 2 h. On refroidit la solution vers 0°C et on hydrolyse le complexe métallique lentement avec de l'eau. On dilue le mélange avec 250 ml de dichlorométhane et on l'acidifie par addition d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 2-3. On décante la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol : 98/2 à 80/20) . On isole 0,91 g de composé sous forme d'un solide. On dissout le solide obtenu dans un mélange de dichlorométhane et d'éthanol. On ajoute environ 2 ml d'une solution d'acide chlorhydrique gazeux 2,7 M dans l'éthanol, on agite le mélange et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu solide dans un mélange de méthanol et d'éthanol, on concentre partiellement la solution sous pression réduite et on collecte le précipité blanc par filtration et on le sèche sous pression réduite. On isole 0,70 g de chlorhydrate. Point de fusion : 272-278°C.
Exemple 2 (Composé N°13) .
Chlorhydrate de 4-méthyl-l- [ [5-éthyl-8-fluoro-3- (3- chlorophényl) -4-oxo-3, 5-dihydro-4iï-pyridazino [4, 5-2?] indol-1- yl] carbonyl] pipérazine (1:1) .
2.1. Acide 5-éthyl-8-fluoro-3-phényl-4-oxo-3, 5-dihydro-4iî- pyridazino [4, 5-b] indole-1-carboxylique. A une solution de 2,0 g (5,5 mmoles) de 5-éthyl-8-fluoro-3- phényl-4-oxo-3, 5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5-2?] indole-1- carboxylate de méthyle dans un mélange de 40 ml de méthanol, 40 ml de tétrahydrofurane et 40 ml d'eau, on ajoute 0,24 g (6,0 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydrate. On agite la solution 2 h 30 min à température ambiante, puis on acidifie le milieu réactionnel par addition d'acide chlorhydrique aqueux jusqu'à pH 3. On recueille le précipité formé par filtration, on le lave avec de l'eau puis avec de 1 ' éther diéthylique et on le sèche sous pression réduite. On isole 1,7 g de solide blanc. Point de fusion : 240°C.
2.2. Chlorhydrate de 4-méthyl-l- [ [5-éthyl-8-fluoro-3- (3- chlorophényl) -4-oxo-3, 5-dihydro-4H-pyridazino [4,5- 2?] indol-1-yl] carbonyl] pipérazine (1:1) . A une solution de 0,25 g (0,71 mmole) d'acide 5-éthyl-8- fluoro-3-phényl-4-oxo-3, 5-dihydro-4iï-pyridazino [4,5- b] indole-1-carboxylique dans 50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,17 g (1,0 mmole) de 1, 1 ' -carbonylbis-liï-imidazole. On agite le mélange pendant 2 h à 70°C puis on la refroidit à 0°C. On ajoute alors 0,11 ml (0,99 mmole) de 1- méthylpipérazine, goutte à goutte, et on laisse à la température ambiante durant 18 h.
On évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu avec 80 ml d'eau et 20 ml de dichlorométhane. On extrait la phase aqueuse deux fois avec du dichlorométhane, on rassemble les phases organiques, on les lave avec de l'eau puis et on les sèche sur sulfate de sodium. On filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol : 100/0 à 99/1). On isole 0,35 g de produit solide.
On dissout ce produit dans un mélange de propan-2-ol et de méthanol puis on ajoute 10,5 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On évapore le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on concentre la solution partiellement sous pression réduite. On recueille le précipité blanc par filtration et on le sèche sous pression réduite. On isole 0,29 g de chlorhydrate. Point de fusion : 218-220°C. Exemple 3 (Composé N° 16) .
Chlorhydrate de 4-méthyl-l- [ [5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3, 5- dihydro-4H-pyridazino [4, 5-2?] indol-1-yl] carbonyl] pipérazine
(1:1) -
A une solution de 0,20 g (0,65 mmole) d'acide 5-méthyl-3- phényl-4-oxo-3, 5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5-b] indole-1- carboxylique dans 6 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,16 g (0,98 mmole) de 1, 1 ' -carbonylbis-lβ-imidazole et on agite le mélange pendant 2 h à 60 °C.
On le refroidit à température ambiante, on ajoute 0,12 g (1,0 mmole) de 1-méthylpipérazine et on laisse à la température ambiante durant 18 h. On filtre le milieu réactionnel sous vide sur terre de diatomées, on concentre le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec 3 ml d'eau et 3 ml de dichloro_ méthane, on agite le mélange, on le passe sur terre de diatomées et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol : 100/0 à 99/2) . On isole 0,23 g de produit solide.
On dissout ce produit dans un mélange de propan-2-ol et de méthanol, on ajoute 10 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol, on évapore le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu solide à chaud dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on concentre la solution partiellement sous pression réduite, on collecte le précipité blanc par filtration, on le lave avec de 1 ' éther diéthylique et on le sèche sous pression réduite. On isole 0,17 g de chlorhydrate. Point de fusion : 253-255°C. Exemple 4 (Composé N°l) .
Chlorhydrate de 1- [ [7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3, 5- dihydro-4if-pyridazino [4, 5-2?] indol-1-yl] carbonyl] pipérazine
(1:1) •
4.1. 4- [ [7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3, 5-dihydro-4iï~ pyridazino [4 , 5-2?] indol-1-yl] carbonyl] pipérazine-1- carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle .
A une solution de 1,12 g (6,0 mmoles) de pipérazine-l-car_ boxylate de 1, 1-diméthyléthyle dans 40 ml de toluène, on ajoute en 10 min 3,0 ml (6,0 mmoles) d'une solution de triméthylaluminium (2M dans le toluène) . Après 30 min d'agitation à température ambiante, on ajoute 0,90 g (2,45 mmoles) de 7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3, 5-dihydro-4H- pyridazino [4, 5-2?] indole-1-carboxylate d'éthyle et on chauffe à reflux durant 3 h.
On refroidit la solution vers 0°C et on hydrolyse le complexe métallique lentement avec de l'eau. On dilue le mélange avec 200 ml de dichlorométhane et on le lave avec de l'eau. On décante la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on la concentre sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle : 9/1 à 5/5) . On isole 0,78 g de composé sous forme de solide.
4.2. Chlorhydrate de 1- [ [7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl- 3, 5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5-2?] indol-1-yl] carbonyl] _ pipérazine (1:1) . On fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant 5 min dans une solution de 0,78 g (1,5 mmole) de 4- [ [7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3, 5-dihydro-4iî- pyridazino [4, 5-2?] indol-1-yl] carbonyl] pipérazine-1- carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle dans 120 ml de méthanol puis on porte la solution à reflux pendant 18 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on ajoute une solution aqueuse de soude à 30% jusqu'à un pH de 10. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichloro éthane/acétate d'éthyle : 10/0 à 5/5) . On isole 0,62 g de composé sous forme de solide blanc. On dissout ce solide dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol puis on ajoute 5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,8 M dans 1 ' éthanol . On concentre le solvant partiellement sous pression réduite et on collecte le précipité blanc formé par filtration sous pression réduite. Après séchage on isole 0,22 g de chlorhydrate. Point de fusion : 318-323°C
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans la colonne "R2", "C6H5" désigne un groupe phényle, "CC3H5" désigne un groupe cyclopropyle, "cC6Hn" désigne un groupe cyclohexyle et "C5H4N" désigne un groupe pyridinyle. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base et λλHCl" désigne un chlorhydrate ; le rapport molaire acide :base est indiqué en regard.
Tableau
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Etude de la liaison [3H]Ro5-4864 aux sites benzodiazé- piniques périphériques (sites p ou PBR) .
L'affinité des composés de l'invention pour les sites p ou PBR (sites de liaison type périphérique pour les benzo- diazépines) a été déterminée.
Les récepteurs sites p peuvent être marqués sélectivement dans des membranes de rein de rat incubées en présence de [3H] Ro5-4864. Les composés ont fait l'objet d'une étude in vitro quant à leur affinité pour ces récepteurs.
Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague Dawley (Iffa Credo) de 180 à 300 mg. Après décapitation, on prélève le rein et le tissu est homogénéisé à 4°C au moyen d'un homogénéiseur Polytron™ pendant 2 min à 6/10 de la vitesse maximale dans 35 volumes de tampon phosphate Na2HP04 50 mM à un pH ajusté à 7,5 avec du NaH2P04. L'homogénat membranaire est filtré sur gaze et dilué 10 fois avec du tampon. Le [3H]Ro5-4864 (Activité spécifique : 70-90 Ci/mmole ; New England Nuclear) , à une concentration de 0,5 nM, est incubé en présence de 100 ml de l'homogénat membranaire dans un volume final de 1 ml de tampon contenant le composé à tester .
Après une incubation de 3 h à 0°C, on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B™ qu'on lave avec 2 fois 4,5 ml de tampon d'incubation froid (0°C). On mesure la quantité de radioactivité retenue par le filtre par scintigraphie liquide.
Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison du [3H] Ro5-4864, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison spécifique. Les CI50 des composés les plus actifs vont de 5 nM à 20 nM. Etude de l'activité neurotrophe.
L'activité neurotrophe est évaluée chez le rat dans le test de régénération du nerf facial lésé par mesure de la récupération fonctionnelle du réflexe palpébral selon une modification de la méthode de K. Kujawa et al . , Expérimental Neurology (1989) 105 80-85.
La lésion du nerf facial par congélation locale entraîne une dégénérescence de la partie distale du nerf facial et une perte de la fonction du clignement de la paupière. Les produits à étudier sont administrés par voie intrapéritonéale ou orale 2 fois par jour avec un décalage de 6 à 8 h, tous les jours pendant 10 jours (durée de l'expérience). Le premier traitement est administré 30 min avant la lésion.
Observation des animaux
La récupération de la fonction des paupières chez les animaux lésés est observée tous les jours, une fois le matin de J0 à J5 et 2 fois (matin et soir avec 6 à 8 h de décalage) de J6 à J10, avant chaque traitement, selon un score théorique allant de 0 jusqu'à 4.
Score 0 : oeil ouvert, score 1 : oeil fermé avec un degré inférieur à la moitié de l'oeil ; score 2 : degré de fermeture compris entre 1/2 et 3/4 ; score 3 : degré de fermeture supérieur à 3/4 ; score 4 : oeil complètement fermé . Les résultats sont exprimés par le rapport des AUC (Area under the curve) du groupe traité et du groupe témoin.
Les rapports d'AUC des composés les plus actifs se situent entre 1,10 et 1,20. Ces composés augmentent donc de 10 à 20% la récupération du réflexe palpébral après lésion du nerf facial.
Les résultats des essais montrent que les composés de formule générale (I) favorisent la régénération nerveuse. Ils peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments destinés à la prévention et au traitement des neuropathies périphériques de différent types, comme les neuropathies traumatiques ou ischémiques, neuropathies infectieuses, alcooliques, médicamenteuses ou génétiques, ainsi que des affections du motoneurone, telle que les amyotrophies spinales et la sclérose latérale amyotrophique . Ces médicaments trouveront également une application dans le traitement des maladies neurodégénératives du système nerveux central, soit de type aigu comme les accidents vasculaires cérébraux et les traumatismes crâniens et médullaires, soit de type chronique comme les maladies autoimmunes (sclérose en plaques) , la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et toute autre maladie dans laquelle l'administration de facteurs neurotrophes est censée avoir un effet thérapeutique.
Les composés utilisables selon l'invention peuvent aussi être utilisés dans les traitements de l'insuffisance rénale aiguë ou chronique, de la glomérulonéphrite, de la néphropathie diabétique, de l'ischémie et de l'insuffisance cardiaques, de l'infarctus du myocarde, de l'ischémie des membres inférieurs, du vasospasme coronaire, de l'angine de poitrine, des pathologies associées aux valves cardiaques, des maladies cardiaques inflammatoires, des effets secondaires dus à des médicaments cardiotoxiques ou- aux suites d'une chirurgie cardiaque, de l'athérosclérose et de ses complications thrombo-emboliques, de la resténose, des rejets de greffes, des conditions liées à une prolifération ou une migration incorrectes des cellules musculaires lisses .
Par ailleurs, des données récentes de la littérature indiquent que le récepteur de type périphérique aux benzodiazépines pourrait jouer un rôle fondamental dans la régulation de la prolifération cellulaire et les processus de cancerisation. D'une manière générale, et par comparaison avec des tissus normaux, une densité accrue de récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines est observée dans différents types de tumeurs et cancers.
Dans les astocytomes humains, le niveau d'expression du récepteur de type périphérique aux benzodiazépines est corrélé avec le degré de malignité de la tumeur, l'index de prolifération et la survie des patients. Dans les tumeurs cérébrales humaines, l'augmentation du nombre de récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines est utilisée comme une indication diagnostique en imagerie médicale et comme cible thérapeutique pour des conjugués formés d'un ligand du récepteur de type périphériques aux benzodiazépines et d'une drogue cytostatique. Une densité élevée de récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines est également observée dans les carcinomes ovariens et les cancers du sein. Concernant ces derniers, il a été démontré que le niveau d'expression des récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines est relié au potentiel agressif de la tumeur ; de plus la présence d'un agoniste du récepteur de type périphérique aux benzodiazépines stimule la croissance d'une lignée de cancer mammaire.
L'ensemble de ces résultats, qui suggère une fonction délétère du récepteur de type périphérique aux benzodiazépines dans les processus de cancerisation, constitue une base pertinente pour la recherche de ligands synthétiques spécifiques du récepteur de type périphérique aux benzodiazépines capables d'en bloquer les effets.
Les composés peuvent donc être utilisés pour le traitement des tumeurs et cancers.
Les récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines sont également présents au niveau de la peau et, à ce titre, les composés utilisables selon l'invention peuvent être utilisés pour la prophylaxie ou le traitement des stress cutanés.
Par stress cutané, on entend les différentes situations qui pourraient provoquer des dommages en particulier au niveau de l'épiderme, quel que soit l'agent qui provoque ce stress. Cet agent peut être interne et/ou externe à l'organisme, comme un agent chimique ou radicalaire, ou bien externe, comme un rayonnement ultraviolet .
Ainsi les composés utilisables selon l'invention sont destinés à prévenir et à lutter contre les maladies de la peau, telles que les irritations cutanées, les dartres, les érythèmes, les sensations dysesthésiques, les sensations d' échauffement, les prurits de la peau et/ou des muqueuses, le vieillissement et peuvent aussi être utilisés dans les désordres cutanés tels que, par exemple, le psoriasis, les maladies prurigineuses, l'herpès, les photodermatoses, les dermatites atopiques, les dermatites de contact, les lichens, les prurigos, les prurits, les piqûres d'insectes, dans les fibroses et autres troubles de la maturation des collagènes, dans les désordres immunologiques ou encore dans des affections dermatologiques comme l'eczéma.
Les composés de formule générale (I) peuvent aussi être utilisés comme anti-inflammatoires.
Ainsi la présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé de formule générale (I), à l'état de base ou de sel ou de solvat phar aceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables .
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire . Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres. Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,001 à 20 g de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stearique, le tribehenate de glycerol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés.
Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud. Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage.
Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud) , liquides ou semi-solides . Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique) .
Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant. Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de mêmes qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût.
Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols .
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol .
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée) .
Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microé ulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés.
Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir, à côté d'un composé de formule générale (I), d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.

Claims

Revendications .
1. Composé répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000019_0001
dans laquelle
X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,
Y représente un ou ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes méthyle, hydroxy et méthoxy, Rx représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C alkyle,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Cg) alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe
(C3-C7) cycloalkyl (Ci-Cg) alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle ou un groupe phénylméthyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un atome d'halogène.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendications 1 et 2.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendication 1 et 2, associé à un excipient.
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