FR2593176A2

FR2593176A2 - Nouveaux derives du 4-phenylpropyl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant.

Info

Publication number: FR2593176A2
Application number: FR8600761A
Authority: FR
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1986-01-21
Filing date: 1986-01-21
Publication date: 1987-07-24
Anticipated expiration: 2006-01-21
Also published as: FR2593176B2

Abstract

Nouveaux dérivés du 4-phénylpropyl indole ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques répondant à la formule 1 du brevet principal : (CF DESSIN DANS BOPI) R, R1 = H, Alk C1C5, Alk ramifié C3C5, cycloalk C3C7, cycloalkalk C4C7, aralk C7C12 ou R + R1 = hétérocycle, a + b = oxo ou a + c = liaison C-C b = H ou b + a = oxo C = H ou C + a = liaison C-C pointillé = liaison C-C optionnelle A = (CH2)n avec n = 2,3,4 ou 5 R2 = H, alk C1C5, alk ramifié C3C5 x = OH ou H ou x + y = oxo y = H ou y + x = oxo variante du procédé de préparation des dérivés de formule I, application à titre de médicaments, composition renfermant les nouveaux dérivés.

Description

Dans sa demande de brevet français déposée le 23 Avril 1985 sous le numéro 85-06135 la demanderesse a décrit et revendiqué de nouveaux derivés du 4-phenyl propyl indole et leurs sels, Le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments desdits dérives et les compositions Les renfermant.

Le brevet principal a décrit plus particulièrement de nouveaux dérivés du 4-phényl propyl indole ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule genérale I :

dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle Linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitue, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygene, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle ou naphtyle ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, a represente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b represente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c represente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone-carbone, le pointillé représente la présence éventuelle d'une Liaison carbone-carbone, A représente une chane (CH2)n dans laquelle n peut prendre les valeurs 2,3,4 ou 5, R2 représente un atome d'hydrogene, un radical alkyle Linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, x représente un radical hydroxyle, ou un atome d'hydrogene, ou ensemble avec y, une fonction oxo et y représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec x, une fonction oxo.

Le brevet principal a revendique également un procédé de préparation des dérivés du 4-phényl propyl indole répondant à la formule I cidessus, ainsi que de leurs sels, ledit procedé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule Il :

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée avec un dérivé de formule III:

dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule IA ::

dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquee, que soit l'on hydrogène par action d'hydrogène gazeux en presence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant tel qu'un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou par action d'hydrogene gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant tel que L'acétate d'éthyle, ou par action pendant moins de 3 heures de sodium dans l'ammoniac dans un solvant tel que le tetrahydrofuranne, pour obtenir un produit de formule IB :

dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on réduit à l'aide d'un borohydrure ou cyanoborohydrurealcalin pour obtenir un produit de formule IC ::

dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déja indiquée, que on bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien L'on réduit à L'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule ID :

dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquee, que l'on isole et si desiré salifie, soit l'on fait réagir ledit produit de formule IA avec le complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit de formule IE

dans laquelle A, R, R1 et R2 ont La signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à L'aide de sodium dans l'ammoniaque pour obtenir un produit de formule ID que l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on réduit ledit produit de formule IA à l'aide de sodium dans l'ammoniaque pour obtenir un produit de formule ID que L'on isole et, si désiré salifie, puis soumet si désiré lesdits produits de formule
IA, IB, Ic, ID et 1E à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule IV ::

dans laquelle Hal représente un atome de brome ou de chlore, et x, y,
A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule IF

dans laquelle x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie.

Le brevet principal a encore revendiqué l'application à titre de médicaments des dérivés répondant à la formule générale I ci-dessus, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, un ou plusieurs des derivés de formule générale I et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

La présente demande de certificat d'addition a pour objet d'illustrer par de nouveaux exemples; L'invention decrite au brevet principal.

Elle concerne plus particulièrement Les dérivés répondant à la formule générale I du brevet principal dont les noms suivent : - /2-/2-edimethylamino)ethoxy/phenyl/1H-indole-4-propanot, - le 1-/2-/2-(dimethylamino)ethoxy/phenyt/3-(1H-indol-4-yl)2-propen-1-
one, - la N,N-diméthyl 2-/2-/3-(1H-indol-4-yl)propyl/phenoxy/ethanamine, - la 1-/2-/2-(1-pipéridinyl)éthoxyl/phényl/3-(1H-indol-4-yl)2-propèn-1-
one, - l'α-/2-/2- (1-pipéri I l'α-/2-/2-(1-piperidinyl)éthoxy/phenyl/1H-indol-4-propanol, - le 4-/3-/Z-/2-(1-piperidinyl)éthoxy/phenyl/propyl/1H-indole, - le 1-/2-/2-/bis(1-methyléthyL)amino/éthoxy/phényl/3-1H-indol-4-yl)2- propèn-1 -one, - I' l'α ;-/2-/2-/bis(1-methylethyl)amino/ethoxy/phenyl/1H-indol-4-propanol, - la N-/2-/2-/3-(1H-indol-4-yl)propyl/phenoxy/ethyl/N-(1-methylethyl)2-
propanamine, - la 1-/2-/3-/(1,1-diméthylethyl)amino/propoxy/phenyl/3-(1H-indol-4-
yl)1-propanone, - le 1,3-dihydro 4-/3-/2-/2-/(1 .l-diméthyl éthyl) amino/ éthoxy/ phényl/
propyl/2H-indol-2-one.

et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.

Ces dérivés peuvent être préparés par le procédé décrit dans la demande de brevet principal, et ci-dessus rappelé.

Des exempLes d'une telle préparation sont donnés ci-après dans la partie expérimentale.

Les sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec Les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, ascétique, formique, propionique, benzolque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que Les acides méthane ouéthanesulfonique arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluene sulfoniques et arytcarboxyliques.

Parmi les dérives préférés de L'invention, on retient plus particuLièrement Le chlorhydrate de 1 ,3-dihydro 4-/3-/2-/2-l(1,1- diméthyléthyl)amino/éthoxy/phényl/propyl/2H-indol-2-one et l'oxalate acide de la N-/2-/2-/3-(1H-indol-4-yl)propyl/phenoxy/ethyl/N- (1-mthylethyl) 2- propanamine.

La pressente demande de certificat d'addition a égatement pour objet une variante du procédé ci-dessus decrit pour La préparation des dérivés répondant à la formule I et de leurs sels, caractérisée en ce que l'on fait réagir un produit de formule Il :

dans laquelle R2 represente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone avec un dérivé de formule
III'

pour obtenir un produit de formule IX ::

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que soit l'on hydrogène par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant tel qu'un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant tel que L'acétate d'éthyle, ou par action pendant moins de 3 heures de sodium dans l'ammoniac dans un solvant tel quelle tetrahydrofuranne, pour obtenir un produit de formule X :

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on réduit à l'aide d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un produit de formule XI ::

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on reduit à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule
XII :

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, soit L'on fait réagir ledit produit de formule IX avec le complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit de formule
XIII::

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquee que L'on réduit à L'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule
XII, soit L'on réduit ledit produit de formule IX à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule XII défini ci-dessus ou bien l'on reduit ledit produit de formule X à l'aide d'hydrazine et de lessive de potasse dans L'éthylène glycol, pour obtenir un produit de formule XII défini ci-dessus, puis soumet si désiré lesdits produits de formules IX, X, XI, XII et XIII à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule XIV ::

dans laquelle Hal représente un atome de brome ou de chlore, x représente un radical hydroxyle ou un atome d'hydrogène, ou ensemble avec y, une fonction oxo et y représente un atome d'hydrogene ou ensemble avec x, une fonction oxo et le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule XV ::

dans laquelle x, y, R2 et le pointillé ont La signification déjà indiquée puis fait réagir lesdits produits de formules IX, X, XI, XII,
XIII et XV avec un halogenure de formule XVI

dans laquelle Hal represente un atome de chlore, de brome ou d'iode,
R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical allyle ramifie renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylakyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hetéroatome choisi par les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle ou naphtyle ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone et A représente une chaîne -(CH2)n- dans laquelle n peut prendre les valeurs 2,3, 4 ou 5 pour obtenir un produit de formule I ::

dans laquelle a représente ensemble avec b une fonction oxo ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogene, ou ensemble avec a représente une liaison carbonecarbone et le pointillé, x, y, A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie.

La réaction du 4-formyl indole de formule Il avec le dérivé de formule III' est réalisée de préférence en présence d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, par exemple au sein d'un solvant tel qu'un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, notamment i'éthanol.

Lorsque L'on veut préparer un produit de formule X à partir d'un produit de formule IX par action de sodium dans l'ammoniac, le temps de contact est de préférence d'environ 1 heure ; lorsqu'on veut préparer un produit de formule XII, le temps de contact est de préférence d'environ 6 heures. On opere de préférence en présence d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne.

Le borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin utilisé pour la réduction du produit de formule X est par exemple le cyanoborohydrure de potassium ou de sodium ou de préférence le borohydrure de sodium et
L'hydrazine est utilisée de préférence sous forme d'hydrate en présence de potasse et dans l'ethylene-glycol.

Le borohydrure alcalin utilisé en complexe avec la pyridine est de préférence celui de sodium, on le fait réagir de préférence dans un alcanol renfermant au plus 5 atomes de carbone, tel que l'éthanol.

L'halogénation des produits des formules IX, X, XI, XII et XIII peut être réalisée par exemple à l'aide du complexe bromé de la pyridine de formule :

dans le cas de la bromation. Elle est réalisée avantageusement à l'aide d'un N-halo succinimide, de préférence te N-bromo ou le N-chloro succinimide : on opere dans le dioxanne ou de préférence dans L'acide acétique. Le produit de formule XIV obtenu est de préférence un produit chloré.

L'hydrolyse du produit de formule XIV est réalisée, de preférence à l'aide d'un acide minéral tel que l'acide phosphorique, L'acide sulfurique ou de préférence l'acide chlorhydrique en solution aqueuse.

Cette solution peut être utilisée concentrée, mais de préférence diluée par exemple en solution normale. On peut utiliser, en outre, un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme l'éthanol-.

Les produits de formule II sont connus ou peuvent être préparés comme indiqué, notamment dans J.Org.Chem. 1980 45 p.3350 et suivantes.

Les produits de-formule III' sont également connus.

Les dérivés, objet de la presente demande, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués, notamment de proprietes antiarythmiques et bloquantes de canaux calcicosodiques lents.

Cés propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.

Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux dérivés du 4 phényl propyl indole et de leurs sels à titre de médicaments.

La présente demande a ainsi également pour objet l'application à titre de médicaments, des nouveaux dérivés du 4-phenyl propyl indole tels que définis ci-dessus ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les médicaments préféres de l'invention, on retient, tout particulièrement : - le chlorhydrate de 1 ,3-di hydro 4-/3-/2-/2-/(l,l-diméthyléthyl)amino/ éthoxy/phényl/propyl/2H-indol-2-one et l'oxalate acide de la N-/2-/2 /3-(1H-indol-4-yl)propyl/phenoxy/éthyl/N-(1-methylethyl)2-propanamine.

Les médicaments, objet de La présente invention, trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, de l'angor sous toutes ses formes et dans le traitement des arythmies.

La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple de 50 mg à 1 g par jour.

Par voie orale chez l'homme, le dérivé de l'exemple 11 peut être administré à la dose quotidienne de 200 mg à 800 mg par exemple pour le traitement des arythmies ventriculaires, supra-ventriculaires et jonctionnelles soit environ de 3 mg à 12 mg par kilogramme de poids corporel.

L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment, au moins, un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif.

A titre de médicaments, les dérivés, objet de la présente demande, et leurs sels d'addition avec Les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granules, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorpores à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, Le stéarate de magnésium, Le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vegétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.

Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention.

Exemple 1 : 1-/2-/2-tdimethylamino)éthoxy/phényl/3-(1H-indol-4-yL)1- propanone.

Stade A : 3-(1H-indol-4-yl) 1-(2-hydroxyphényl) 2-propèn-1-one.

On ajoute à 30nC sous agitation et atmosphère inerte 0,5 cm3 de potasse à 38 X à un mélange de 0,132 g d'indol-4-carboxaldéhyde, de 0,1 cm3 de 2-hydroxyacétophénone et de 0,189 g de chlorure de triéthylbenzyl ammonium dans 2 cm3 d'éthanol. Après 23 heures d'agitation à 30nC, on dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène) et obtient 159 mg du produit attendu.

F.~164iC.

Stade B : 1-/2-hydroxyphenyl/3-/1H-indol-4-yl/1-propanone.

On hydrogene jusqu'à fin d'absorption 200 mg de produit du stade A dans 10 cm3 de méthanol en présence de charbon palladié, filtre, évapore le méthanol, purifie par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane - di ch lorométhane - triéthylamine 6-3-1) et obtient 143 mg du produit attendu.

F-143nC.

Spectre UV (éthanol) Max. 214 nm E 11 2 080 # = 55 200
Max. 254 nm E 11 555 #= 14 700
Infl. 275 nm E 11 295
Infl. 286 nm E11 220
Max. 323 nm E11 117 # = 4 700
Stade C :1-/2-/2-tdimethylamino)ethoxy/phenyl/3-(1H-indol-4-yl)1- propanone.

On place sous agitation et atmosphère inerte, 2,7 g de produit du
Stade B dans 50 cm3 de benzène et 25 cm3 d'acétonitrile avec 345,5 mg d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium, ajoute 39 cm3 de solution aqueuse de soude à 50 X, chauffe à 80#C, ajoute 1,47 g de chlorhydrate de chlorure de diméthylamino éthyle puis, toutes les heures pendant 3 heures, 0,738 g du chlorhydrate. On dilue à l'eau, à L'acétate d'éthyle, decante, réextrait à l'acétate d'éthyle la phase aqueuse, lave à L'eau
les phases organiques reunies, sèche sur déshydratant, filtre, amène à
sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme
acétone - triéthylamine 6-3-1) et obtient 2,81 g du produit attendu.

F= 64nC.

Spectre U.V.(éthanol)
Max. 216 nm E1 1 589 i = 53 500
Max. 249 nm E1 286 2 = 9 600
Max. 270 nm E1 250 t = 8 400
Max. 278 nm E1 247 = 8 300
Max. 289 nm E1 213 = 7 200
Infl. 301 nm E1 109
Exemple 2 : l'o(-I2-2-(diméthylamino) éthoxy/ phenyl/1H-indol-4- propanol et son tartrate acide.

On agite sous atmosphère inerte une solution de 2,43 g de produit de l'exempLe 1 dans 60 cm3 de methanol avec 0,820 g de borohydrure de sodium pendant 10 minutes, ajoute de L'eau en refroidissant dans un bain de glace, extrait à L'acétate d'éthyle, lave à l'eau, seche sur déshydratant, filtre, evapore à sec et obtient 2,42 g du produit attendu.

Spectre U.V. (éthanol) Max. 218 nm E1 1 308 # = 44 300
Max. 270 na E 279 f = 9 450
Infl. 276 nm E 260
Max. 288 nm E11 139 # = 4 700
Formation du tartrate.

On ajoute 0,795 g d'acide DL tartrique dans 30 cm3 de méthanol chaud à une solution de 1,8 g d'α-/2-/2-(diméthylamino)éthoxy/phenyl/1H- indol-4-propanol dans 30 cm3 de méthanol, cristallise puis refroidit, essore, puis recristallise dans le méthanol et obtient 0,65 g du produit attendu. F#170#C.

Spectre U.V. (éthanol)
1
Max. 217 nm E1 900 # = 4 400G
1
Max. 269 nm E 187 # = 9 100
Infl. 274 nm E1 175
Infl. 281 nm E1 138
1
Max. 288 nm E1 97 # = 4 750
Exemple 3 : le 1-/2-/2-(dimethylamino)ethoxy/phenyl/3-t1H-indol-4-yl) 2-propèn-1-one et son oxalate acide.

On place sous agitation et atmosphère inerte, 3 g de produit du
Stade A de l'exemple 1 dans 50 cm3 de benzène et 25 cm3 d'acétonitrile avec 387 mg d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium, ajoute 45 cm3 de soude à 50 %, chauffe à 50#C, ajoute 1,64 g de chlorhydrate de chlorure de diméthylaminoéthyle, puis, toutes Les heures (soit 3 heures), 0,820 g dudit chlorhydrate. Après 4 heures, on dilue à l'eau, à t1acétate d'éthyle, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à L'eau les phases organiques reunies, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant : CHCl3 - acétone triéthylamine 6-3-1) et obtient 3,7 g du produit attendu.

Spectre U.V. (ethanol)
Max. 216 nm E1 870 ç = 29 100
Max. 266 nm E1 353 f = 11 800
Infl. 344 nm E1 246
Max. 387 nm E1 380 ç = 12 700
Formation de l'oxalate acide.

On ajoute 0,819 g d'acide oxalique dihydraté en solution dans 20 cm3 de méthanol, à une solution de 2,18 g de base obtenue ci-dessus dans 40 cm3 de méthanol, ajoute 30 cm3 d'isopropanol, concentre, amorce la cristallisation, refroidit, filtre, sèche à 80#C sous pression réduite et obtient 2 g du produit attendu. F#174#C.

Spectre U.V. (éthanol)
Max. 264 nm E 1 330 # = 14 007
1 Inti. 358 nm E1 250
Max. 390 nm E11 354 # = 15 025
Exemple 4 : la N,N-(diméthyl 2-/2-/3-(1H-indol-4-yl)propyl/phénoxyl ethanamine et son tartrate acide.

On ajoute 2,245 g de produit de L'exemple 2, stade A, en solution dans 25 ml de tétrahydrofuranne, à 25 ml d'ammoniac condensé à -78iC, ajoute 2 g de morceaux de sodium à -40vC, agite pendant une heure 15 à -40nC environ, ajoute 16 g de chlorure d'ammonium à -40mC, laisse evaporer lentement L'ammoniac à température ambiante, ajoute lentement de l'eau, extrait à l'acétate d'ethyte, lave à L'eau, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle - triéthylamine 9-1 et obtient 1,9 g du produit.

F- 78#C.

Spectre U.V. (éthanol)
Max. 220 nm E1 1687 # = 54 400
Max. 271 nm E1 375 ç = 12 000
Max. 279 nm E1 350 ç = 11 300
Max. 289 nm E1 192 f = 6 200
Formation du tartrate acide.

On ajoute une solution de 0,780 g d'acide DL tartrique dans 30 cm3 d'ethanol chaud à une solution de 1,68 g de base obtenue ci-dessus en solution dans 40 cm3 d'éthanol chaud. Le tartrate cristallise ; on filtre, recristallise dans le methanol et obtient 2,153 g du produit attendu. F=190#C.

Spectre U.RV. (éthanol)
Max. 219 nm E 1 060 # 50 100
1
1
Infl. 267 E 1 211
Max. 270 E 1 225 # = 10 600
Max. 277 E 1 211 ç = 10 000
Max. 289 E 119 t = 5 600
Exemple 5 : 1-/2-/2-(1-piperidinyl)ethoxy/phenyl/3-(1H-indol-4-yl)1- 1propanone.

En opérant selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1,
Stade C, mais à partir de chlorhydrate de 2-pipéridino 1-chloro éthane, on obtient le produit attendu.

F = 78uC
Spectre U.V. (éthanol)
1
Max. 215 nm E 1 1 454. # = 54 700
1
Max. 248 nm E 11 264 # = 9 900
Max. 268 nm E 11 225 # = 8 500
Max. 278 nm E 11 221 # = 8 300
Infl. 280 nm E 11 217 Max. 288 nm E 11 190 # = 7 150
Infl. 301 nm E 11 101
Exemple 6 : 1-/2-/2-(1-piperidinyl)éthoxy/phényl/3-(1H-indol-4-yl) 2propèn-1-one et son oxalate acide.

En opérant selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 3 mais à partir de chlorhydrate de 2-pipéridino 1-chloroethane, on obtient le produit attendu et prépare son oxalate acide qui fond à 174 C
Spectre U.V. (éthanol)
Max. 265 nm E1 297 ç = 13 800
Infl. 345 nm E11 195
Max. 390 E11 319 # = 14 800
Exemple 7 : α(-/2-/2-(1-pipéridinyl)éthoxy/phényl/1H-indol-4-propanol et son fumarate neutre.

En opérant selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 2, mais à partir du produit de l'exemple 5, on obtient le produit attendu et prépare le fumarate neutre qui fond à 190 C.

Spectre U.V. (éthanol)
Max. 218 nm E11 190 # = 52 000
Max. 270 nm E11 231 # = 10 100
Infl. 276 nm E11 215
Infl. 281 nm E11 180
Infl. 288 nm E11 117
Exemple 8 : 4-/3-/2-/2-(1-pipéridinyl)éthoxy/phényl/propyl/1H-indole et son tartrate acide.

En operant selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 4, mais à partir de produit de l'exemple 7, on obtient le produit attendu et prépare le tartrate acide qui fond à 125 C.

Spectre U.V. (éthanol)
Max. 217 ni E1 818 ç = 41 900
Max. 270 nm E1 975 ç = 9 000
Max. 276 nm E11 166 # = 8 500
Infl. 282 nm E11 125
Max. 288 nm E11 93 # = 4 750
Exemple 9 : 1-/2-/2-/bis(1-méthyléthyl)amino/éthoxy/phényl/3-1H-indol-4- yl) 1-propanone.

En opérant selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1,
Stade C mais à partir de chlorhydrate de chlorure de diisopropyle amino ethyle, on obtient le produit attendu.

Spectre U.V.

Max. 214 nm E 11 1292 # = 50 700
Max. 249 nm E 11 239 # = 9 400
Max. 270 nm E 11 201 # = 7 900
Max. 279 nm E 11 199 # = 7 800
Max. 290 nm E 11 170 # = 6 700
Infl. 301 nm E 11 88 # = 3 450
Exemple 10 : 1-/2-/2-/bis(11méthyléthyl)amino/éthoxy/phényl/3-(1H-indol- 4-yl)2-propèn-1-one et son oxalate acide.

En opérant selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 3 mais à partir de chlorhydrate de chlorure de diisopropyLamino éthyle, on obtient le produit attendu et prépare l'oxalate acide.

Spectre U.V.

Infl. 213 nm E11 685
Max. 266-267 E11 272 # = 13 000
Infl. 342 nm E11 159
Max. 393 nm E11 293 # = 14 000
Exemple 11 :α-/2-/2-/bis(1-méthyléthyl)amino/éthoxy/phényl/1H-indol-4- propanol et son benzoate.

En operant selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 2, mais à partir de produit de l'exemple 9, on obtient le produit attendu.

F#110 C (benzoate).

Spectre U.V. (éthanol)
Max. 20 nm E 1 136 i = 58 700
Infl. 267 nm E11 205 Max. 270 nm E11 216 # = 11 200
Infl. 276 nm E11 200
Max. 289 nm E11 104 # = 5 400
Exemple 12 : N-/2-/2-I3-1H-indol-4-yL)propyllphénoxy/éthyllN-(1-méthyl
éthyl)2-propanamine et son oxalate acide.

En opérant selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 4,
mais à partir de produit de L'exemple 11, on obtient le produit attendu.

F#108-112 C. (oxalate acide).

Spectre U.V. (éthanol)
Max. 220 nm E11 938 # = 44 000
Max. 270 nm E11 198 # = 9 300
Max. 277 nm E11 187 # = 8 800
Max. 289 NM El 106 = 5 000
Exemple 13 : 1,3-dihydro 4-/3-/2-/2-(1.1l-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/
phényl/ propyll 2H-indol-2-one et son fumarate neutre.

Stade A : 1-/2-/2-/(1.1l-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/ phényl/ 3-/1H
indol-4-yl/ 2-propen-1-one (E).

On ajoute sous agitation et atmosphère inerte 3,339 g d'indol-4
carboxaldéhyde et 6 cm3 de soude à 50 X à une solution de 5,4 g de 1-/2
/2-(1,1-dimetylethyl) aminoéthoxy/phénylléthanone dans 75 cm3 d'éthanol,
agite 4 heures, dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à
l'eau, à l'eau salée, seche sur déshydratant, amène à sec sous pression
réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate
d'éthyle - triéthylamine 9-1) et obtient 7,41 g du produit attendu.

Stade B : 1-l2-!2-(1,1-diméthyléthyl) aminoléthoxyl phenyl/ 3-/1H indol-4-yll2-propen-1-ol.

On ajoute 1,1 cm3 de pyridine et 624 mg de borohydrure de sodium
sous atmosphère inerte, à une solution de 1,5 g de base de produit du
Stade A dans 35 cm3 d'éthanol, agite pendant 15 minutes à 70 C, ajoute
de l'eau, refroidit dans un bain de glace, extrait à l'acétate d'éthyle,
lave à L'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec, purifie par
chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle - triéthylamine 9-1)
et obtient 1,32 g du produit attendu.

Stade C : /N-/2-/2-/3-(1H-indol-4-yl) propyl/ phénoxy/ éthyl/ 2
méthyl 2-propanamine/ et son (E) butènedioate neutre.

A 30 cm3 d'ammoniac à -78nC, on ajoute une solution de 3,936 g de
produit du Stade B dans 25 cm3 de tetrahydrofuranne, porte le mélange à -40iC, ajoute 4,2 g de sodium en morceaux, poursuit L'agitation pendant
2 heures sous atmosphère inerte, ajoute 36 g de chlorure d'ammonium h -40nC, laisse évaporer, dilue à L'eau en refroidissant dans un bain de glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à L'eau, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec, lave à l'isopropanol,sèche sous pression réduite et obtient 2,43 g du produit attendu.

F 114nC.

Stade D : N-/2-/2-/3-(3-chloro 1H-indol-4-yl) propyl/ phenoxy/ éthyl/ 2-méthyl 2-propanamine.

On porte sous agitation et atmosphere inerte 4,74 g de produit du stade C dans 94 cm3 d'acide acétique avec 2,17 g de N-chlorosuccinimide pendant 40 minutes, dilue à l'eau, glace, alcalinise à L'aide de soude à 32 X, extrait à L'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant filtre, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle - triéthylamine 9-1) et obtient 3,76 g de produit attendu.

Stade E : 1,3-dihydro 4-/3-/2-/2-/(,1-diméthyléthyl)amino/ éthoxy/ phényl/ propyl/ 2H-indol-2-one et son fumarate neutre.

On agite pendant 19 heures sous atmosphère inerte 3,76 g de produit du stade D dans 94 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique N et 94 cm d'éthanol à 96 %, dilue à l'eau, glace, alcalinise à la soude à 32 %, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle - triéthylamine 9-1) et obtient 2,18 g du produit attendu.

Formation du fuma rate neutre.

On dissout la base ci-dessus dans 10 cm3 d'isopropanol chaud, ajoute 0,690 g d'acide fumarique, glace, filtre, sèche, recristallise dans un mélange méthanol - isopropanol (1-7), 1,77 g du produit attendu.

F-193nC.

Spectre U.V. (éthanol) Infl. 216 nm E1 769
Infl. 247 nm E11 219
Max. 250 nm E11 225 # = 9 600
Infl. 259 nm E11 174
Infl. 269 nm E11 93
Max. 276 nm E11 79 # = 3 350
Infl. 288 nm E11 30
Exemple 14 : 1-/2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propoxy/ phényl/ 3-/1H-indol-4-yl/1-propanone et son chlorhydrate.

Stade A : 1-/2-/3-(1,1-diméthyléthyl) amino/ propoxy/ phényl/ 3-/1H- indol-4-yl/ 2-propen-1-one.

On ajoute 3 cm de soude à 50 % puis 1,484 g d'indol-4carboxaldéhyde à une solution de 2,55 g de 1-/2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propoxy/ phényl/ éthanone dans 35 cm d'éthanol et agite 20 minutes sous atmosphere inerte. On dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle - triéthylamine 9-1) et obtient 2,804 g du produit attendu.

Stade B : 1-/2-/3-/(1,1-diméthyléthyl)amino/ propoxy/ phényl 3-/1Hindol-4-yl/ 1-propanone.

On hydrogène sous agitation 3,616 g de produit du Stade A en présence de 720 mg de charbon palladié à 10 % dans 80 cm3 de méthanol, filtre, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle - triéthylamine 9-1) et obtient 2,98 g du produit attendu. F#63 C.

Formation du chlorhydrate.

On dissout 2 g de produit obtenu ci-dessus dans 30 cm3 d'isopropanol chaud, ajoute de L'acétate d'éthyle chlorhydrique jusqu'à pH acide, glace, filtre, seche à 80 C sous pression réduite, recristallise dans
L'isopropanol et obtient 1,22 g du produit attendu. F#162 C.

Spectre U.V. (éthanol)
Max. 215 nm E1 1278 E = 53 000
Max. 251 nm E1 257 t = 10 700
Max. 270 nm E11 198 # = 8 200
Max. 278 nm E11 192 # = 7 950 Infl. 282 nm E11 188
Max. 288 nm E1 167 ç = 6 950
E1 92
Infl. 301 nm E11 92
Préparation de la 1-/2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propoxy phényl/ éthanone de départ de l'exemple 14.

Stade A : 1-/2-/3-chloropropoxy/ phényl/ éthanone.

On ajoute sous agitation 2 cm3 de 2-hydroxy acétophénone à un mélange de 2,31 g d'hydrogénosulfate de n-tétrabutyl ammonium et de 20 cm3 de soude à 50 Z dans 40 cm3 de benzène, de soude et 20 cm3 d'acetonitrile. On ajoute 8,26 g de 3-chloro propyl p-toluène sulfonate et chauffe pendant 17 heures à 80 C sous atmosphère inerte. On décante, extrait au benzène, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec, chromatographie sur silice (éluant benzène - acétate d'éthyle 955, évapore les solvants et obtient 3,38 g de produit attendu.

Stade B : 1-/2-/3-/(l,l-diméthyléthyl) amino/ propoxy/ phényl/ éthanone.

On chauffe à 120nC pendant 19 heures un mélange de 2,58 g de produit du Stade A, 8,3 cm3 de tert-butyLamine et 2,17 g de carbonate de potassium dans 7 cm3 de N,N-diméthylformamide sous agitation. On dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, évapore le solvant, chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle - triethylamine 9-1) et obtient 2,571 g du produit attendu.

Préparation du 2-I3-(1H-indol-4-yl) propyl/phénol.

On ajoute lentement sous agitation 22,6 ml d'hydrate d'hydrazine, puis 11,6 g de produit du Stade B de l'exemple 1 à 50 ml de diéthylène glycol, ajoute 20 cm de lessive de potasse à 38 %, porte à 140 C pendant 30 minutes sous atmosphere inerte, distille l'eau et l'hydrate d'hydrazine en excès à 210 C, agite encore pendant 2 heures, refroidit au bain de glace, ajoute de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche au déshydratant, filtre, amène à sec le filtrat, purifie le résidu par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène) et obtient 8,613 g du produit attendu. F--89nC.

Spectre U.V. (éthanol)
Max. 219 nm E1 1 705 E= 42900
Infl. 260 nm E11 313 Max. 273 nm E11 380 # = 9 550
Infl. 278 nm E11 375
Max. 289 nm E1 225 e = 5 650
Infl. 310 nm
Infl. 334 nm
Exemple 15 : 1,3-dihydro 4-/3-/2-/3-/(l,l-diméthylethyl) ami nos propoxy/ phényl/ propyl/ 2H-indol-2-one et son fumarate neutre.

En opérant selon un procédé analogue à celui decrit à l'exemple 13, on obtient le produit attendu. F-223mC (fumarate neutre).

Exemple 16 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule :
- oxalate acide de la N-/2-/2-/3-t1H-indol-4-yl) propyl/ phénoxy/ éthyl/ N-(1-méthyléthyl) 2-propanamine.................... 100 mg.

- Excipient q.s.pour un comprimé terminé à ........... 150 mg.

détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de
magnésium).

Exemple 17 :
On a préparé des comprimés répondant à La formule :
- chlorhydrate du 1,3-dihydro 4-/3-/2-/2-/(1,1-diméthyl éthyl) amino/ éthoxy/ phényl/ propyl/ 2H-indol-2-one.............. 100 mg.

- Excipient q.s.pour un comprimé terminé à............. 150 mg.

Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de
magnésium).

Etude pharmacoLogique.

1) Action amtiarythmique chez le rat.

On trachéotomise des rats mâles pesant 300-350 g anesthésiés par voie intrapéritonéale à L'aide de 1,20 g/kg d'uréthane et les soumet à une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute).

On implante des aiguilles en sous cutané de manière à enregistrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal en dérivation DII.

On administre les produits à tester par voie intraveineuse ou par voie orale.

Cinq minutes après l'administration du produit, on perfuse la veine jugulaire des rats avec 10 g/mn sous 0,2 ml d'une solution d'aconitine et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque.

Les résultats sont exprimés en pourcentage d'allongement du temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témoins et en fonction de la dose du produit testé.

Produit de l'exemple Dose Pourcentage d'allongement
Voie du temps
14 PO 25 mg/kg +66 2) Test d'activité anticalcique in vitro.

Des artères caudales de rat découpées en spirale sont reliées à des capteurs de tension et sont maintenues dans des cuves de 25 ml de tampon
Krebs-bicarbonate de sodium (NaCl: 120,8 mM, KCl: 5,9 m, MgCl2 : 1,2 mM, NaH2PO4 : 1,2 mM, NaHCO3: 15,5 mM, glucose : 12,6 mM) à 37nC gazées avec un mélange : O2 : 95 % - C02 : 5 %.

Les préparations sont dépolarisées par une solution tampon à concentration 100 mM en ions K+ (NaCl : 26,7 mM, KCl : 100 mM,
MgCl2 1,2 mM, NaH2PO4 : 1,2 mM, NaHCO3 : 15,5 mN, glucose : 12,6 mN).

On ajoute, sous un volume de 250 l, du chlorure de calcium à la concentration de 2,5 mM et on enregistre les contractions des artères ainsi induites. On répète L'opération toutes les 15 minutes, chaque contraction est suivie de 2 lavages par une solution tampon depourvue de calcium.

Lorsqu'une réponse stable est obtenue, l'opération est renouvelée en présence de concentrations croissantes du produit à tester. Le temps de contact pour chaque concentration est de 15 minutes.

Les contractions des artères dependent de L'entrée des ions Ca2+ dans les cellules musculaires lisses et sont provoquées par la dépolarisation des cellules par les ions K+ et par l'action de la noradrénaline liberée au niveau présynaptique. Afin de supprimer l'action vasoconstrictrice de la noradrénaline, les essais sont réatisés en présence du phentolamine 10-5, antagoniste alpha-adrénergique.

Les résultants sont exprimés en CI50 (concentration inhibitrice 50) concentration du produit testé qui inhibe de 50 X La contraction due aux ions K+.

On constate d'après les résultats figurant sur le tableau ci-après que les produits de la présente demande possèdent une forte activité anticalcique.

Produit de l'exemple CI 50 enpM
4 1,2
6 1,5
7 0,71
8 0,52
Il 1,3
12 0,23
14 0,26 3) Etude de la toxocité aigre
On a évalué les doses léthales DL0 des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris.

On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours.

Les résultats obtenus sont les suivants :
Produit de l'exemple DLo en mg/kg
2 100
3 80
4 > 400
6 > 200
7 80
8 200
10 200
11 40
12 200
14 200

Claims

et leurs sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques.

propyl/2H-indol-2-one,

yl)1-propanone, - le 1,3-dihydro 4-/3-/2-/2-/(1,1-diméthyl éthyl) amino/ éthoxy/ phényl/

propanamine, - la 1-/2-/3-/(1,1-diméthyléthyl)amino/propoxy/phényl/3-(1H-indol-4-

one, - l'Y-/2-/2-(1-piperidinyl)thoxy/phenyl/1H-indol-4-propanol, - le 4-/3-/2-/2-(1-piperidinyl)ethoxy/phenyl/propyl/1H-indole, - le 1-!2-!2-!bis(1-methyléthyl)amino!éthoxy!phényl!3-(1H-indol-4-yl)2- propen-1-one, - l'α; -/2-/2-/bis(1-methyléthyl)amino/éthoxy/phényl/1H-indol-4-propanol, - la N-/2-/2-/3-(1H-indol-4-yl)propyl/phénoxy/éthyl/N-(1-méthyléthyl)2-

one, - la N,N-diméthyl 2-/2-/3-(1H-indol-4-yl)propyl/phénoxy/ethanamine, - la 1-/2-/2-(1-pipéridinyl)éthoxy/phényl/3-(1H-indol-4-yl)2-propèn-1-

REVENDICATIONS 1) Les dérivés du 4-phényl propyl-indole répondant à la formule I selon la revendication 1 du brevet principal dont les noms suivent : - l'α-/2-/2-(diméthylamino)éthoxy/phényl/1H-indole-4-propanol, - le 1-/2-/2-(diméthylamino)éthoxy/phényl/3-(1H-indol-4-yl)2-propèn-1-
2) Le chlorhydrate de 1,3-dihydro 4-/3-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy phényl/ propyl/ 2H-indol-2-one.
3) L'oxalate acide de la N-/2-/2-/3-(1H-indol-4-yl) propyl/ phénoxy/ éthyl/ N-(1-méthyléthyl) 2-propanamine.
4) Variante du procédé pour la préparation des dérivés répondant à la formule I selon la revendication 1 du brevet principal et de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisée en ce que l'on fait réagir un produit de formule Il :

dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogene, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone avec un dérivé de formule III' :

pour obtenir un produit de formule IX ::

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que soit l'on hydrogène par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant tel qu'un alcanol renfermant de 1 à 5-atomes de carbone, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle, ou par action pendant moins de 3 heures de sodium dans l'ammoniac dans un solvant tel que Le tétrahydrofuranne, pour obtenir un produit de formule X :

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquee, que ou bien lton réduit à l'aide d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un produit de formule XI ::

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on réduit à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule

XII :

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, soit l'on fait réagir ledit produit de formule IX avec le complexe formé entre un borohydrure alcalin et La pyridine, pour obtenir un produit de formule XIII ::

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on réduit à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule XII, soit l'on réduit ledit produit de formule IX à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule XII défini ci-dessus ou bien l'on réduit ledit produit de formule X à l'aide d'hydrazine et de lessive de potasse dans l'éthylène glycol pour obtenir un produit de formule XII défini ci-dessus, puis soumet, si désiré, lesdits produits formules IX, X, XI, XII et XIII à l'action d'un agent d'halogenation pour obtenir un produit de formuLe XTV

dans LaquelLe Hal represente un atome de brome ou de chLore, x représente un radical hydroxyle ou un atome d'hydrogène, ou ensemble avec y, une fonction oxo et y représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec x, une fonction oxo et le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule XV :

dans laquelle x, y, R2 et le pointille ont la signification déjà indiquée puis fait réagir lesdits produits de formules IX, X, XI, XII,

XIII et XV avec un halogenure de formule XVI ::

dans laquelle Hal represente un atome de chlore, de brome ou d'iode,

R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle lineaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylakyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical ara lky le renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitue, ou R et RI forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi par les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant eventuellement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle ou naphtyle ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone et A représente une channe -(CH2)n- dans laquelle n peut prendre les valeurs 2,3,4 ou 5, pour obtenir un produit de formule I :

dans laquelle a représente ensemble avec b une fonction oxo ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbonecarbone et le pointille, x, y, A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie.
5) M*dicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par Les nouveaux dérivésdu 4-phényl propyl indole tels que definis par la revendication 1 ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
6) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitues par les nouveaux dérivés du 4-phényl propyl indole tels que définis à la revendication 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables
7) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que definis à l'une des revendications 5 ou 6.