MX2007001506A - Polimorfo cristalino del clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado. - Google Patents

Abstract

La presente invencion esta dirigida a un polimorfo cristalino de monohidrato de pipindoxifeno monohidratado, composiciones que contienen el mismo, sus preparaciones, y sus usos.

Description

POLIMORFO CRISTALINO DE CLORHIDRATO DE PIPINDOXIFENO MONOHIDRATADO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe un polimorfo cristalino, designado forma I, del modulador del recetor de estrógeno selectivo, clorhidrato de 2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1 -[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-bencil]-1 H-indol-5-ol (clorhidrato de pipindoxifeno).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El clorhidrato de pipindoxifeno, (clorhidrato de 2-(4-hidroxifenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-bencil]-1 H-indol-5-ol) tiene la fórmula química como se muestra posteriormente.

El compuesto pertenece a la clase de fármacos usualmente referidos como moduladores del receptor de estrógeno selectivo (SERMs).

Consistente con su clasificación, el pipindoxifeno demuestra afinidad para receptores de estrógeno (ER) pero muestra efectos estrogénicos selectivos de tejido, tal como poca o sin afinidad uterotrópica. El pipindoxifeno es una variante de zinidoxifeno y ZK119010 (Von Angerer, et al., J. Med. Chem. 33:2635-2640 (1990) y Von Angerer et al., J. Med. Chem. (1984) 27:1439-1447). Este tiene una cadena lateral alquilamino rigidificada comparada con ZK119010 para proveer la optimización de unión a hélice 12 del dominio de unión de ligando del recetor de estrógeno. La complejidad del receptor de estrógeno (ER) en su interacción con ligandos, agonistas y antagonistas es bien conocida. De esta manera, la búsqueda de fármacos que proveen promesa terapéutica para el tratamiento de canceres conocidos para involucrar la función y disfunción del receptor de estrógeno es un desafío. Uno de los bloqueadores del receptor de estrógeno prescritos más usualmente para el tratamiento de cáncer de pecho es tamoxifen. En estudios preclínicos recientes el pipindoxifeno inhibe el crecimiento de xenoinjertos de cáncer de pecho MCF-7 resistentes a tamoxifen. Otros estudios también muestran la efectividad del pipindoxifeno en líneas celulares sensibles a tamoxifen. Cuando se compara tanto el tamoxifen como el raloxifen, el pipindoxifeno ha demostrado un perfil mejorado en estudios preclínicos. El método para la síntesis de clorhidrato de pipindoxifeno se detalla en Miller, et al., J. Med. Chem (2001 ) 44:1654-1657, que se incorpora para referencia aquí. El núcleo de 3-metil indol se sintetiza a partir de a-bromopropiofenona y clorhidrato de anilina vía una síntesis de indol tipo Bischler, Von Angerer et al., J. Med. Chem. (1984) 27:1439-1447. La cadena lateral se prepara mediante la alquilación de alcohol bencílico 4-OH con bromoacetato de etilo seguido por la conversión del alcohol a cloruro de bencilo con SOCI2 en THF. La reacción del indol con la cadena lateral ocurre en la presencia de hidruro de sodio en dimetilformamida. El éster entonces se reduce con LAH y el alcohol primario de convierte al bromuro correspondiente con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina. Las etapas subsecuentes incluyen la sustitución del bromuro con piperidina, la hidrogenación y conversión a sal clorhidrato. La sal de HCl preparada mediante el método anterior resulta en monohidrato cristalino blanco (análisis Karl Fisher: 3.52%; encontrado 3.23%) producto que tiene una escala de punto de fusión relativamente amplia de 185.3°C a 186.6°C. Un procedimiento similar en la patente de E.U.A. No. 5,998,402 se usa para producir clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado cristalino con un punto de fusión de 184-185°C (y 177-182°C para un segundo cultivo). Las preparaciones alternativas de clorhidrato de pipindoxifeno y compuestos relacionados se reportan en las patentes de E.U.A. Nos. 6,268,504 y 6,242,605. La forma polimorfa cristalina de un fármaco particular frecuentemente es un determinante importante del fármaco de fácil preparación, estabilidad, solubilidad, estabilidad de almacenamiento, facilidad de formulación y farmacología in vivo. Las formas polimórficas ocurren donde la misma composición de materia cristaliza en un arreglo de red diferente que resulta en propiedades termodinámicas diferentes y estabilidades específicas para la forma polimorfa particular. En casos donde dos o más sustancias polimorfas se pueden producir, es deseable tener un método para producir ambos polimorfos en forma pura. En la decisión en la cual el polimorfo es preferible, las propiedades numerosas de los polimorfos se deben comparar y el polimorfo preferido se elige basado en las muchas variables de propiedad física. Es totalmente posible que una forma polimorfa pueda ser preferible en algunas circunstancias donde ciertos aspectos tales como facilidad de preparación, estabilidad, etc. se consideran por ser críticas. En otras situaciones, se puede preferir un polimorfo diferente para mayor solubilidad y/o farmacocinéticas superiores. Debido a las formulaciones de fármaco mejoradas, que muestran, por ejemplo, mejor biodisponibilidad o mejor estabilidad son consistentemente buscadas, existe una necesidad en progreso para formas polimorficas más puras o nuevas de moléculas de fármaco existentes. El polimorfo de clorhidrato de pipindoxifeno descrito aquí ayuda a encontrar estas y otras necesidades.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 describe un patrón de difracción de rayos X de polvo de polimorfo de forma II de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado, donde las escalas del ángulo de difracción (2T) de 0-40 grados con una etapa de 2.5 grados. La figura 2 describe un patrón de difracción de rayos X de polvo de polimorfo de forma I de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado, donde las escalas del ángulo de difracción (2T) de 0-40 grados con una etapa de 2.5 grados. La figura 3 describe una línea de registro calorimétrico de exploración diferencial (DSC) de una mezcla de forma II y forma I de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado. La figura 4 describe una línea de registro calorimétrico de exploración diferencial (DSC) de forma I de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un polimorfo cristalino (forma I) de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado caracterizado por XRPD y DSC. La presente invención además provee composiciones que comprenden el polimorfo de la invención. La presente invención además provee métodos de preparación de forma I polimórfica de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado que comprende disolver clorhidrato de pipindoxifeno en una mezcla de solvente que comprende alcohol, agua, y opcionalmente un éter; y la precipitación de la forma I a partir del la mezcla de solvente. La presente invención además provee los métodos de preparación de la forma I polimórfica mediante la recristalización de la forma II de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado a partir de una mezcla de solvente que comprende agua y etanol, en donde la relación de volumen de agua a alcohol, es menor de cerca de 1 :5. La presente invención además provee métodos de tratamiento de un mamífero que tiene una enfermedad o síndrome asociado con deficiencia de estrógeno o exceso de estrógeno que comprende la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un polimorfo de la invención. La presente invención además provee métodos de tratamiento de un mamífero que tiene una enfermedad o trastorno asociado con la proliferación o desarrollo anormal de tejidos mamarios que comprende la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un polimorfo de la invención. La presente invención además provee métodos de disminución de colesterol en un mamífero que comprende la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de una polimorfo de la invención. La presente invención además provee métodos de inhibición de pérdida ósea en un mamífero que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un polimorfo de la invención. La presente invención además provee métodos de tratamiento de cáncer de pecho en un mamífero que comprende la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un polimorfo de la invención. La presente invención provee métodos de tratamiento de una mujer post-menopáusica por una o más alteraciones vasomotoras que comprende la administración a la mujer post-menopáusica de una cantidad terapéuticamente efectiva de un polimorfo de la invención. La presente invención además provee un polimorfo aquí o su composición para uso en terapia. La presente invención además provee un polimorfo aquí o su composición para la preparación de un medicamento para uso en terapia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un polimorfo cristalino de clorhidrato hidrato de pipindoxifeno, referido aquí como forma I, que se puede identificar por uno o más métodos analíticos en estado sólido. Por ejemplo, la forma I se puede identificar por su patrón de difracción de rayos X de polvo que se provee en la figura 2. Los datos de difracción de rayos X de polvo consistentes con la forma I se proveen en el cuadro 1 posterior.

CUADRO 1 En algunas modalidades, el polimorfo cristalino (forma I) de clorhidrato de pipindoxifeno se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos, en términos de 2T, de cerca de 21.2° y cerca de 24.3°. En algunas modalidades, los picos característicos de cerca de 15.1° y cerca de 19.2° además están presentes. En modalidades adicionales, el patrón de difracción de rayos X de polvo además incluye por lo menos 5 picos característicos, en términos de 2T, seleccionados de cerca de 13.9°, cerca de 15.1 °, cerca de 18.1 °, cerca de 19.2°, cerca de 21.2°, cerca de 22.5°, cerca de 24.3°, y cerca de 26.4°. En aún otras modalidades adicionales, la forma I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la figura 2. Con respecto al término "sustancialmente", un experto en la técnica deberá entender que las intensidades relativas de los picos pueden variar, dependiendo de la técnica de preparación de la muestra, el procedimiento que monta la muestra y el instrumento particular empleado. Además, la variación de instrumento y otros factores pueden afectar los valores 2-teta. Por lo tanto, las asignaciones de pico XRPD pueden variar por más o menos cerca de 0.2°. La forma I de pipindoxifeno también se puede identificar por su línea de registro de exploración diferencial característica (DSC) tal como se muestra en la figura 4. En algunas modalidades, la forma I se caracteriza por una línea de registro DSC que muestra la máxima de cerca de 145 y 190°C. El pico de temperatura inferior probable corresponde a un evento de deshidratación. El pico de temperatura más alto se cree que corresponde a una endoterma de fusión. Para DSC, se conoce que las temperaturas observadas dependerán de la velocidad de cambio de temperatura así como la técnica de preparación de la muestra y el instrumento particular empleado. De esta manera, los valores reportados aquí que relacionan los termogramas DSC pueden variar por más o menos de cerca de 4°C. El clorhidrato hidrato de pipindoxifeno también puede existir como un segundo polimorfo designado forma II. Los datos de muestra para ciertas propiedades físicas se comparan para los polimorfos de forma I y forma II posteriores en el cuadro 2.

CUADRO 2 Como se ha observado en el cuadro 2, los dos polimorfos cristalinos tienen características físicas y espectroscópicas perceptibles. La forma I aparece por ser termodinámicamente más estable que la forma II, y por lo tanto se podría esperar que exhibe una estabilidad superior que es frecuentemente deseable en la preparación de formulaciones farmacéuticas. La forma II termodinámicamente menos estable se podría esperar que posee solubilidad más alta que podría contribuir a mejorar la biodisponibilidad y captación. Los ejemplos de las preparaciones de las formas I y II se proveen en los ejemplos. En general, la forma I se puede preparar al disolver clorhidrato de pipindoxifeno (cualquier forma, incluyendo amorfa) en un solvente adecuado que contiene agua y la cristalización del producto polimorfo a partir del solvente por cualquiera de numerosos métodos de rutina en la técnica tal como mediante el enfriamiento o evaporación del solvente para inducir la precipitación. Los solventes adecuados incluyen una mezcla de agua, un alcohol, y opcionalmente un éter. El contenido de agua del solvente aparece para influenciar las cantidades relativas de la forma I y la forma II que precipita. Las cantidades más altas de agua en el solvente tienden a favorecer la forma II mientras que las cantidades más bajas de agua tienden a favorecer la forma I. En las preparaciones de la forma II, la relación de volumen de agua a alcohol en el solvente de cristalización puede ser mayor de cerca de 1 :5. En algunas modalidades la relación de volumen de agua a alcohol en preparaciones de forma II es cerca de 2 a cerca de 1 :5, cerca de 1 a cerca de 1 :5, cerca de 1 :2 a cerca de 1 :5, cerca de 2:5 a cerca de 1 :5, cerca de 1:3 a cerca de 1 :5, o cerca de 2:5. En la preparación de la forma I, la relación de volumen de agua a alcohol en solvente de cristalización puede ser menor de cerca de 1 :5. En algunas modalidades la relación de volumen de agua a alcohol en preparaciones de la forma I es de cerca de 1 :5 a cerca de 1 :50, cerca de 1 :5 a cerca de 1 :20, cerca de 1 :5 a cerca de 1 :10, o cerca de 1:7. En algunas modalidades, el solvente de cristalización contiene agua y etanol. En algunas modalidades, el solvente de cristalización contiene agua, etanol y tetrahidrofurano. Los alcoholes adecuados incluyen metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilenglicol, 1 -propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1 -butanol, 2-butanol, alcohol i-butilico, alcohol t-butílico, 2-etoxietanol, dietilenglicol, 1-, 2-, o 3-pentanol, alcohol neopentilico, alcohol t-pentilico, dietilenglicol monometil éter, dietilenglicol monoetil éter, ciclohexanol, alcohol bencílico, fenol, o glicerol. En algunas modalidades, el alcohol es etanol.

Los éteres adecuados incluyen dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1 ,3-dioxano, 1 ,4-dioxano, furano, dietil éter, etilenglicol dimetil éter, etilenglicol dietil éter, dietilenglicol dimetil éter, dietilenglicol dietil éter, trietilenglicol dimetil éter, anisol, o t-butil metil éter. En algunas modalidades, el solvente de éter es tetrahidrofurano. Los métodos para la preparación de la forma I provistos aquí pueden resultar en la forma I sustancialmente pura (por ejemplo, las composiciones que contienen menos de cerca de 10%, cerca de 5% o cerca de 3% de la forma I en peso) así como unas mezclas enriquecidas en la forma I (por ejemplo, mayor de cerca de 50% de la forma I relativa a la forma II en peso). En consecuencia, la presente invención además provee composiciones que contienen la forma I. En algunas modalidades por lo menos cerca de 50%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 97%, o cerca de 98.0%, cerca de 98.1 %, cerca de 98.2%, cerca de 98.3%, cerca de 98.4%, cerca de 98.5%, cerca de 98.6%, cerca de 98.7%, cerca de 98.8%, cerca de 98.9%, cerca de 99.0%, cerca de 99.1 %, cerca de 99.2%, cerca de 99.3%, cerca de 99.4%, cerca de 99.5%, cerca de 99.6%, cerca de 99.7%, cerca de 99.8%, o cerca de 99.9% en peso de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado total en una composición esta presente como la forma I. En modalidades adicionales, las composiciones de la presente invención consisten esencialmente de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado donde por lo menos cerca de 95%, cerca de 97%, cerca de 98.0%, cerca de 98.1 %, cerca de 98.2%, cerca de 98.3%, cerca de 98.4%, cerca de 98.5%, cerca de 98.6%, cerca de 98.7%, cerca de 98.8%, cerca de 98.9%, cerca de 99.0%, cerca de 99.1 %, cerca de 99.2%, cerca de 99.3%, cerca de 99.4%, cerca de 99.5%, cerca de 99.6%, cerca de 99.7%, cerca de 99.8%, o cerca de 99.9% en peso de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado esta presente en la composición como forma I. En algunas modalidades, el clorhidrato de pipindoxifeno restante esta presente como forma II o como material amorfo. Las cantidades respectivas de formas poliméricas de clorhidrato de pipindoxifeno en una composición se puede determinar por cualquier método espectroscópico adecuado, tal como difracción de polvo en rayos X o DSC. Como se describe en Greenberger, et al. Clin Cáncer Res. (2001 ) 7:3166-3177, el pipindoxifeno y su sales son agonistas de estrógeno selectivos con afinidad para el receptor de estrógeno. Diferente de otros tipos de agonistas de estrógeno, el pipindoxifeno y sus sales son antiestrogénicos en el útero y pueden antagonizar los efectos tróficos de los agonistas de estrógeno en tejidos uterinos. En consecuencia, los polimorfos de clorhidrato de pipindoxifeno y las composiciones que contienen los mismos pueden encontrar muchos usos relacionados con el tratamiento de estados de enfermedad o síndromes asociados con una deficiencia de estrógeno o un exceso de estrógeno. El polimorfo también se puede usar en métodos de tratamiento para enfermedades o trastornos que resultan de la proliferación o desarrollo anormal, acciones o crecimiento de tejidos endrometriales o similares a endometriales.

La presente forma polimórfica de clorhidrato de pipindoxifeno tiene la habilidad de comportarse igual a un agonista de estrógeno al disminuir el colesterol e inhibir la pérdida ósea. En consecuencia, el polimorfo es útil para el tratamiento de muchos males que resultan de los efectos de estrógeno y exceso o deficiencia de estrógeno que incluyen osteoporosis, hipertrofia prostática, calvicie de patrón maligno, atrofia vaginal y de piel, acné, sangrado uterino disfuncional, pólipos endomeriales, enfermedad de pecho benigna, leiomiomas uterinos, adenomiosis, cancero ovariano, infertilidad, cáncer de pecho, endometriosis, cáncer endometrial, síndrome de ovario policístico, enfermedad cardiovascular, anticoncepción, enfermedad de Alzheimer, desviación cognitiva y otros trastornos CNS, así como ciertos canceres que incluyen melanoma, cáncer prostético, canceres de colon, canceres CNS, entre otros. De manera adicional, estos polimorfos se pueden usar para la anticoncepción en mujeres pre-menopáusicas, así como terapia de sustitución de hormona en mujeres post-menopáusicas (tal como para el tratamiento de alteraciones vasomotoras tales como bochorno) o en otros estados de deficiencia de estrógeno donde la complementación de estrógeno podría ser benéfica. También se pueden usar en estados de enfermedad donde la amenorrea es ventajosa, tales como leucemia, ablación endometrial, enfermedad renal crónica o hepática o enfermedades o trastornos de coagulación. El polimorfo de la invención también se puede usar en métodos de inhibición de pérdida ósea. La pérdida ósea frecuentemente resulta de una desproporción en una formación individual de nuevos tejidos óseos y la resolución de tejidos viejos, que llevan a una pérdida neta de hueso. Tal reducción ósea resulta en una escala de individuos, particularmente en mujeres post-menopáusicas, mujeres quienes tienen ooforectomia bilateral, aquellas que reciben o quienes han recibido terapias corticosteroides extendidas, aquellas que experimentan disgénesis gonadal, y aquellas que sufren de síndrome de Cushing's. Las necesidades especiales para el hueso, que incluyen dientes y huesos orales, el reemplazo también se puede dirigir usando estos polimorfos en individuos con fracturas de huesos, estructuras óseas defectuosas, y aquellos que reciben cirugías relacionadas con huesos y/o la implantación de prótesis. Además de los problemas descritos anteriormente, el polimorfo se puede usar en tratamientos de osteoartritis, hipocalcemia, hipercalcemia, enfermedad de Paget, osteomalacia, osteohalisteresis, mieloma múltiple y otras formas de cáncer que tienen efectos nocivos en tejidos óseos. Los métodos de tratamiento de enfermedades y síndromes indicados aquí se entiende que involucran la administración a un individuo en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva del polimorfo de la invención, o la composición que contiene el mismo. Como se usa aquí, el término "tratamiento" en referencia a una enfermedad tiene la intención de referir a la prevención, inhibición y/o mejora de la enfermedad. Como se usa aquí, el término "individuo" o "paciente", usado de manera intercambiable, se refiere a cualquier animal, que incluye mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos, o primates, y más preferiblemente humanos. Como se usa aquí, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que deduce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano, que está siendo buscado por un investigador, veterinario, doctor médico y otro medico clínico, que incluye uno o más de lo siguiente: (1 ) la prevención de la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero que aún no experimenta o despliega la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) la inhibición de la enfermedad; por ejemplo, la inhibición de una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que experimenta o despliega la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, detener o disminuir el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (3) la mejora de la enfermedad, por ejemplo, la mejora de una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que experimenta o despliega la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, revierte la patología y/o sintomatología). La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que utilizan uno o más de los polimorfos presentes conjuntamente con uno o más portadores, excipientes, etc. farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones de forma I de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado incluyen cantidades terapéuticamente efectivas que se pueden proporcionar en dosis diarias que varían de 0.1 mg a 1000 mg para una persona en necesidad. Los ejemplos de escalas de dosis varían de 10 mg/día a cerca de 600 mg/día o de 10 mg/día a cerca de 60 mg/día. La dosificación puede ser ya sea en una dosis única o dos o más dosis divididas por día. Dichas dosis se pueden administrar en cualquier manera que facilita la entrada del compuesto en la corriente sanguínea que incluyen oralmente, vía implantes, parenteralmente (que incluyen inyección intravenosa, intraperitoneal y subcutánea), vaginalmente, rectalmente y transdérmicamente. En algunas modalidades, las formulaciones se administran trandérmicamente que incluye todos los métodos de administración a través de la superficie del cuerpo y los forros internos de los pasajes del cuerpo que incluyen tejidos epiteliales y mucosales. Dicha administración puede ser en la forma de una loción, crema, coloide, espuma, parche, suspensión, o solución. Las formulaciones orales que contienen el polimorfo presente pueden comprender cualquiera de las formas orales usadas convencionalmente, que incluyen tabletas, cápsulas, formas bucales, trociscos, pastillas y líquidos orales, suspensiones o soluciones. Las cápsulas pueden contener mezclas de la forma I cristalina en el porcentaje deseado junto con cualquier otro polimorfo(s) de clorhidrato de pipindoxifeno o clorhidrato de pipindoxifeno amorfo. Las cápsulas o tabletas de la forma cristalina deseada de la composiciones de porcentaje deseada también se pueden combinar con mezclas de otros compuestos activos o rellenos y/o diluyentes inertes tales como los almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, maíz, patata o almidón de tapioca), azúcares, agentes endulzantes artificiales, celulosas en polvo, tales como celulosas cristalinas y microcristalinas, harinas, gelatinas, gomas etc. Las formulaciones de tabletas se pueden hacer mediante métodos de compresión convencional, granulación húmeda, o de granulación en seco y utilizan diluyentes aceptables farmacéuticamente (rellenos), agentes aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, agentes de suspensión o de estabilización, que incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, lauril sulfato de sodio, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa calcica, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma acacia, goma xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, dextrina, sucrosa, sorbitol, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, talco, almidones secos y azúcar en polvo. Las formulaciones orales usadas aquí pueden utilizar formulaciones o espansules de retardo estándar o de liberación de tiempo. Las formulaciones de supositorio se pueden hacer de materiales tradicionales, que incluyen mantequilla de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión de supositorios, y glicerina. Las bases de supositorio solubles en agua tales como polietilenglicoles de varios pesos moleculares, también se pueden usar. Los ejemplos de sistemas excipientes adecuados para la preparación de formulaciones del presente polimorfo incluyen uno o más rellenos, desintegrantes, y lubricantes. El componente de relleno puede ser cualquier componente de relleno conocido en la técnica que incluye, pero no se limita a, lactosa, celulosa microcristalina, sucrosa, manitol, fosfato de calcio, carbonato de calcio, celulosa en polvo, maltodextrina, sorbitol, almidón o xilitol. Los desintegrantes adecuados para el uso en las presentes formulaciones se pueden seleccionar a partir de aquellos conocidos en la técnica, que incluyen almidón pregelatinizado y glicolato de almidón de sodio. Otros desintegrantes útiles incluyen croscamelosa sódica, crospovidona, almidón, ácido algínico, alginato de sodio, arcillas (por ejemplo, veegum o goma xantano), masa flocosa de celulosa, resinas de intercambio iónico, o sistemas efervescentes, tales como aquellos que utilizan ácidos alimenticios (tales como, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido eritorbico, ácido glutámico, y ácido succínico) y un componente de carbonato alcalino (tal como bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, magnesio, carbonato, carbonato de potasio, carbonato de amonio, etc.). Los desintegrantes útiles aquí pueden comprender cerca de 4% a cerca de 40% de la composición en peso, preferiblemente de cerca de 15% a cerca de 35%, más preferiblemente de cerca de 20% a cerca de 35%.

Las formulaciones farmacéuticas también pueden contener un antioxidante o una mezcla de antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Otros antioxidantes que se pueden usar incluyen ascorbato de sodio y palmitato de ascorbilo, preferiblemente en conjunción con una cantidad de ácido ascórbico. Una escala de ejemplo para los antioxidantes es de cerca de 0.5% a cerca de 15% en peso, más preferiblemente de cerca de 0.5% a cerca de 5% en peso. Las formulaciones descritas aquí se pueden usar en una forma sólida no revestida o no encapsulada. En algunas modalidades, las composiciones farmacológicas opcionalmente se revisten con un revestimiento de película, por ejemplo, que comprende de cerca de 0.3% a cerca de 8% en peso de toda la composición. Los revestimientos de película útiles con las presentes formulaciones son conocidos en la técnica y en general consisten de un polímero (usualmente un tipo celulósico de polímero), un colorante y un plastificante. Los ingredientes adicionales tales como agentes humectantes, azúcares, saborizantes, aceites y lubricantes se pueden incluir en formulaciones de revestimiento de película para impartir ciertas características al revestimiento de película. Las composiciones y formulaciones aquí también se pueden combinar y procesar como un sólido, después se colocan en una forma de cápsula, tal como una cápsula de gelatina. Las composiciones farmacéuticas de clorhidrato de pipindoxifeno se pueden formular con estrógenos esteroidales, tales como estrógenos conjugados, USP. La cantidad de clorhidrato de pipindoxifeno usado en la formulación se puede ajustar de acuerdo a la forma polimorfa particular o la relación de formas polimorfas usadas, la cantidad y tipo de estrógeno esteroidal en la formulación así como se considera la indicación terapéutica particular. En general, el clorhidrato de pipindoxifeno de la relación de composición polimórfica definida se puede usar en una cantidad suficiente para antagonizar el efecto del estrógeno particular al nivel deseado. La escala de dosis de los estrógenos conjugados puede ser de cerca de 0.3 mg a cerca de 2.5 mg, de cerca de 0.3 mg a cerca de 1.25 mg, o de cerca de 0.3 mg a cerca de 0.625 mg. Una escala de ejemplo para la cantidad de clorhidrato de pipindoxifeno en una formulación de combinación es de cerca de 10 mg a cerca de 40 mg. Para el maestranol del estrógeno esteroidal, una dosificación diaria puede ser de cerca de 1 µG a cerca de 150 µG, y para el estradiol de etinilo una dosificación diaria de cerca de 1 µG a 300 µG se puede usar. En algunas modalidades, la dosis diaria está entre 2 µG y cerca de 150 µG. A fin de que la invención descrita aquí se pueda entender más eficientemente, se proveen los ejemplos posteriores. Se deberá entender que estos ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente y no se construyeron como limitantes de la invención de cualquier manera.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de forma I de clorhidrato de pipindoxifeno monohídratado Un matraz de 3 cuellos de un litro equipado con un agitador mecánico, prueba de temperatura, condensador de reflujo y atmósfera de nitrógeno se carga con 150 g de clorhidrato de pipindoxifeno, 1035 g, 1312 ml de etanol prefiltrado y 188 g de agua purificada. Se calienta la mezcla a 78-80°C alrededor de un mínimo de 45 min para formar una solución. La solución resultante se agita a una velocidad moderada de 15 minutos a 80°C. La velocidad del agitador se disminuye a 75 rpm y se enfría la solución a una escala de 22-25°C sobre cinco horas. La cristalización inicia a 65-67°C. La lechada se mantiene a 22-25°C durante un mínimo de una hora, después se colecta el sólido mediante filtración en un embudo Buchner 12.5 cm adaptado con papel. Se lava la torta con etanol (118 g/150 ml, se prefiltra y se preenfria a 10-15°C. Después se obstruye la torta hasta detener el goteo en el punto que tiene un grueso de 1.6 cm. La torta tiene un peso de 157 g. Se seca el producto en un horno a vacío a 40°C, 25 mm Hg durante una hora. Entonces el producto se muele, y el producto molido continua secándose en un horno de vacío a 25-35°C, 25 mm Hg durante 18 horas a un nivel de humedad de 3.5 a 5.5%. Una exploración de DSC revela el polimorfo (Forma I) con un pico a 179°C. Véase el ejemplo 6 para los procedimientos DSC. El rendimiento de producto es 86%.

EJEMPLO 2 Procedimiento para la preparación de Forma II de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado a partir de forma I.

Un matraz de 3 cuellos de un litro equipado con un agitador mecánico, prueba de temperatura, condensador de reflujo y atmósfera de nitrógeno se carga con una muestra de 20 g de forma I de clorhidrato de pipindoxifeno, 280 ml de etanol y 120 ml de agua purificada. Se añade el material al matraz que muestra un pico de DSC a 188°C indicativo de la forma I. Se calienta la mezcla a temperatura de reflujo para disolver el pipindoxifeno. Entonces se enfría la mezcla a 22°C alrededor de tres horas y se forma una lechada visible. Se filtra la mezcla y se lava el precipitado con 20 ml de etanol frío. Se seca el producto en un horno de vacío a 40°C durante 2 horas y después por unas 22 horas adicionales a temperatura ambiente. Una exploración de DSC revela el nuevo polimorfo (forma II) con un pico a 179°C. Véase el ejemplo 6 para los procedimientos DSC. El rendimiento de producto es 74%.

EJEMPLO 3 Preparación alternativa de forma II de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado a partir de forma I.

El procedimiento del ejemplo 2 se sigue con las variaciones señaladas: el material de inicio es 5 g del producto del ejemplo 1 se añade a una mezcla de 30% de agua/etanol (30 ml, de agua, 70 ml de etanol). Se calienta la mezcla a reflujo, seguido por el enfriamiento a temperatura ambiente alrededor de tres horas, y después se mantiene a temperatura ambiente por una hora adicional. Después de la filtración y lavado con etanol frío, se seca el producto a 40°C durante 2 horas. El rendimiento de un material que conforma una línea de registro de DSC indicativa de polimorfa de forma II es 71%.

EJEMPLO 4 Preparación de forma I de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado o conversión de forma II a forma I Los procedimientos descritos en el ejemplo 1 se llevan a cabo con las siguientes variaciones para maximizar el rendimiento del polimorfo de forma I. Los porcentajes incrementados producidos de la etapa de recristalización de la forma I como la cantidad de alcohol relativa al agua se incrementan. El uso de 12.5% de agua en etanol resulta en una forma que exhibe una gráfica de DSC que conforma con la mostrada en la figura 4 con un pico de punto de fusión en 189°C. Como la cantidad de etanol relativa al agua disminuye a niveles aproximados de 2:1 v/v, la curva de DSC cambia al punto de fusión inferior de 180°C, que indica la preponderancia de la forma II polimórfica.

EJEMPLO 5 Difracción de polvo de rayos X (XRPD) Los análisis XRPD se llevan a cabo en un difractómetro de polvo de rayos X (Scintag X2) usando radiación de Cu K a. El instrumento se equipa con une energía de tubo, y el amperaje se mantiene a 45 kV y 40 mA. La divergencia y las hendiduras de dispersión se mantienen a 1 ° u la hendidura de recepción se mantiene a 0.2 mm. La exploración continua teta-dos teta a 3 min (etapa 0.4 sec/0.02°) de 3 a 40°2T se usa.

EJEMPLO 6 Calorimetría de exploración diferencial (DSC).

Las mediciones de DSC se llevan a cabo tanto en vasija sellada como en vasija venteada en una velocidad de exploración de 10°C/min a partir de 25°C a 200°C bajo purga de nitrógeno usando un Pyris 1 DSC de Perkin-Elmer.

Varias modificaciones de la invención, además de aquellas descritas aquí, serán aparentes para aquellos con experiencia en la técnica de la descripción anterior. Dichas modificaciones también tienen la intención de caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexadas. Cada referencia, que incluye todas las patentes, solicitudes de patente, y literatura diaria, citada en la presente solicitud se incorpora aquí para referencia en su totalidad.

Claims (31)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un polimorfo cristalino (forma I) de clorhidrato de pipindoxifeno monohídratado que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos característicos, en términos de 2T, de cerca de 21.2° y cerca de 24.3°. 2.- El polimorfo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho patrón de difracción de rayos X de polvo además comprende los picos característicos, en términos de 2T, de cerca de 15.1 ° y cerca de 19.2°. 3.- El polimorfo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho patrón de difracción de rayos X de polvo además comprende por lo menos 5 picos característicos, en términos de 2T, seleccionados de cerca de 13.9°, cerca de 15.1 °, cerca de 18.1°, cerca de 19.2°, cerca de 21.2°, cerca de 22.5°, cerca de 24.3°, y cerca de 26.4°. 4.- El polimorfo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la figura 2. 5.- El polimorfo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene una línea de registro de calorimetría de exploración diferencial que muestra el máximo de cerca de 145°C y cerca de 190°C. 6.- El polimorfo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene una línea de registro de calorimetría de exploración diferencial sustancialmente como se muestra en la figura 4. 7.- Una composición que comprende el polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 8.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque por lo menos cerca del 50% en peso del clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado total en la composición esta presente como el polimorfo. 9.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque por lo menos cerca del 70% en peso del clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado total en la composición esta presente como el polimorfo. 10.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque por lo menos cerca del 80% en peso del clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado total en la composición esta presente como el polimorfo. 11.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque por lo menos cerca del 90% en peso del clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado total en la composición esta presente como el polimorfo. 12.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque por lo menos cerca del 95% en peso del clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado total en la composición esta presente como el polimorfo. 13.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque por lo menos cerca del 97% en peso del clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado total en la composición esta presente como el polimorfo. 14.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque por lo menos cerca del 98.0% en peso del clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado total en la composición esta presente como el polimorfo. 15.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque por lo menos cerca del 99.0% en peso del clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado total en la composición esta presente como el polimorfo. 16.- Una composición que comprende el polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador farmacéuticamente aceptable. 17.- Una composición que consiste esencialmente de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado en donde por lo menos el 95% en peso de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado esta presente en la composición como el polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 18.- Una composición que consiste esencialmente de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado en donde por lo menos el 97% en peso de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado esta presente en la composición como el polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 19.- Una composición que consiste esencialmente de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado en donde por lo menos el 98.0% en peso de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado esta presente en la composición como el polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 20.- Una composición que consiste esencialmente de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado en donde por lo menos el 99.0% en peso de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado esta presente en la composición como el polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 21.- Una composición que comprende el polimorfo de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6 y uno o más estrógenos esteroidales. 22.- La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el componente de estrógeno esteroidal comprende estrógenos conjugados. 23.- Un método de preparación de la forma I polimórfica de clorhidrato de pipindoxifeno que comprende: a) disolver el clorhidrato de pipindoxifeno en una mezcla de solvente que comprende un alcohol, agua y opcionalmente un éter; y b) la precipitación de la forma I a partir de la mezcla de solvente. 24.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el alcohol comprende etanol. 25.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la relación de volumen de agua a alcohol es menor de cerca de 1 :5. 26.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la relación de volumen de agua a alcohol es de cerca de 1 :5 a cerca de 1 :10. 27.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la precipitación se induce mediante enfriamiento de la mezcla de solvente. 28.- La forma I polimórfica de clorhidrato de pipindoxifeno preparada por el método de la reivindicación 23. 29.- El polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 preparado por el método que comprende: a) disolver el clorhidrato de pipindoxifeno en una mezcla de solvente que comprende un alcohol, agua y opcionalmente un éter; y b) la precipitación de la forma I a partir de la mezcla de solvente. 30.- Un método para convertir la forma I de clorhidrato de pipindoxifeno monohidratado en una forma II, que comprende la recristalización de la forma I a partir de una mezcla de solvente que comprende agua y etanol, en donde la relación en volumen de agua a etanol es menor de cerca de 1 :5. 31.- El uso de un polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento útil para (a) tratar una enfermedad o síndrome asociado con la deficiencia de estrógeno o exceso de estrógeno, (b) el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la proliferación o desarrollo anormal de tejidos mamarios, (c) disminución de colesterol, (d) inhibición de pérdida ósea, (e) tratamiento de cáncer de pecho o (f) tratamiento de una mujer post-menopáusica para una o más alteraciones vasomotoras. 32.- El uso que se reclama en la reivindicación 31 , en donde la alteración vasomotora es bochorno.