CN1993322A - 哌多昔芬盐酸盐一水合物的结晶多晶型物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及哌多昔芬盐酸盐一水合物的结晶多晶型物、含有它们的组合物、其制备方法及其应用。

Description

哌多昔芬盐酸盐一水合物的结晶多晶型物
发明领域
本发明涉及选择性雌激素受体调节剂，2-(4-羟苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇盐酸盐(哌多昔芬(pipindoxifene)盐酸盐)的结晶多晶型物，称作晶型I。
发明背景
哌多昔芬盐酸盐(2-(4-羟苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇盐酸盐)具有如下所示的化学式。
该化合物属于一般被称作选择性雌激素受体调节剂(SERMs)类型的药物。与其分类一致的是，证实哌多昔芬对雌激素受体(ER)具有亲合力，但没有组织选择性雌激素效应，例如很小或没有亲子宫活性。
哌多昔芬是齐多昔芬(zinidoxifene)和ZK119010的一个变型(VonAngerer等，J.Med.Chem.33：2635-2640(1990)和Von Angerer等，J.Med.Chem.(1984)27：1439-1447)。与ZK119010相比它具有一个刚性烷基氨基侧链，由此提供了对雌激素受体的配体结合结构域的螺旋12的最佳结合。
在其与配体、激动剂和拮抗剂相互作用时雌激素受体(ER)的复杂性是公认的。所以，寻找对于治疗已知涉及雌激素受体功能和功能障碍的癌症具有治疗前景的药物具有挑战性。一种最常见的治疗乳腺癌的雌激素受体阻滞剂是他莫昔芬。在最近的临床前研究中，哌多昔芬抑制耐他莫昔芬MCF-7乳腺癌异种移植物的生长。其他研究显示哌多昔芬在他莫昔芬敏感性细胞系中的有效性。当与他莫昔芬和雷洛昔芬相比时，证实哌多昔芬在临床前研究中具有改进的性能。
合成哌多昔芬盐酸盐的方法由Miller等详细描述在J.Med.Chem.(2001)44：1654-1657中，其在此引入作为参考。3-甲基吲哚核由α-溴苯基·乙基甲酮和苯胺盐酸盐经Bischler型吲哚合成来合成，VonAngerer等，J.Med.Chem.(1984)27：1439-1447。通过4-OH苄基醇用溴乙酸乙酯的烷基化、随后用SOCl2在THF中将醇转化为苄基氯合成所述侧链。吲哚与侧链的反应在氢化钠的存在下在二甲基甲酰胺中进行。酯随后用LAH还原并且伯醇用四溴化碳和三苯基膦转化为相应的溴化物。后续步骤包括用哌啶取代该溴化物、氢化和转化为盐酸盐。通过上述方法制备的HCl盐得到白色结晶一水合物(Karl Fisher分析：3.52％；实测3.23％)产物，该产物具有较宽的熔点范围185.3℃-186.6℃。在美国专利5,998,402中的类似方法用于制备结晶哌多昔芬盐酸盐一水合物并且熔点为184-185℃(并且第二批收率为177-182℃)。哌多昔芬盐酸盐和相关化合物的其他制备方法报告在美国专利6,268,504和6,242,605中。
特定药物的结晶多晶型物晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性、制剂难易和体内药理学的一个重要判定因素。当相同实体组合物以不同晶格排列结晶时，存在多晶型物晶型，导致对特定多晶型物晶型具有特异性的热力学性质和稳定性。在可能产生两种或多种多晶型物物质的情况中，希望有方法制备纯净形式的多晶型物。在判断何种多晶型物是优选的时候，必须比较多晶型物的许多性质并且优选的多晶型物是基于许多物理性质变量作出选择的。完全可能的是一种多晶型物晶型在一些其中某些方面例如制备的难易、稳定性等被认为是关键性的环境下是优选。在其他情况中，不同的多晶型物可能因更高的溶解度和/或优良的药代动力学而优选。
由于人们一直在寻找改进了的药物制剂，其具有例如更好的生物利用度或更好的稳定性，因而始终需要现有药物分子的新的或更纯的多晶型物晶型。本发明所述哌多昔芬盐酸盐的多晶型物符合这些和其他要求。
附图简述
图1表示哌多昔芬盐酸盐一水合物晶型II多晶型物的粉末X射线衍射图样，其中衍射角(2θ)范围是0-40度并且一步为2.5度。
图2表示哌多昔芬盐酸盐一水合物晶型I多晶型物的粉末X射线衍射图样，其中衍射角(2θ)范围是0-40度并且一步为2.5度。
图3表示哌多昔芬盐酸盐一水合物晶型II和晶型I的混合物的差示扫描量热法(DSC)痕迹。
图4描述哌多昔芬盐酸盐一水合物晶型I的差示扫描量热法(DSC)痕迹。
发明概述
本发明提供由XRPD和DSC表征的哌多昔芬盐酸盐一水合物的结晶多晶型物(晶型I)。
本发明进一步提供含有本发明多晶型物的组合物。
本发明进一步提供制备哌多昔芬盐酸盐一水合物多晶型物晶型I的方法，该方法包括将哌多昔芬盐酸盐溶解在含有醇、水和任选的醚的溶剂混合物中；和由该溶剂混合物沉淀出晶型I。
本发明进一步提供通过从含有水和乙醇的溶剂混合物中重结晶哌多昔芬盐酸盐一水合物晶型II制备多晶型物晶型I的方法，其中水与醇的体积比小于约1∶5。
本发明进一步提供治疗患有与雌激素缺乏或雌激素过量有关的疾病或综合征的哺乳动物的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的本发明多晶型物。
本发明进一步提供具有与乳腺组织的增殖或异常发育有关的疾病或障碍的哺乳动物的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的本发明多晶型物。
本发明进一步提供降低哺乳动物中胆固醇的方法，包括给该哺乳动物施用治疗有效量的本发明的多晶型物。
本发明进一步抑制哺乳动物中骨损失的方法，包括给该哺乳动物施用治疗有效量的本发明的多晶型物。
本发明进一步提供治疗哺乳动物中的乳腺癌的方法，包括给该哺乳动物施用治疗有效量的本发明的多晶型物。
本发明进一步提供治疗绝经后妇女的一种或多种血管舒缩失调的方法，包括给该绝经后妇女施用治疗有效量的本发明的多晶型物。
本发明进一步提供本发明的多晶型物或其组合物用于治疗。
本发明进一步提供本发明的多晶型物或其组合物用于制备治疗用的药物。
发明详述
本发明提供哌多昔芬盐酸盐水合物的结晶多晶型物，在此称作晶型I，它可以通过一种或多种固相分析方法鉴定。例如，晶型I可以通过其粉末X射线衍射图样鉴定，如图2所示。下表1提供的粉末X射线衍射数据与晶型I相符。
           表1
度(2θ) 强度，每秒计数(CPS)
11.8 460
13.9 970
15.1 1750
16.6 590
18.1 1240
19.2 1760
20.4 890
20.7 860
21.2 3400
22.5 1190
23.1 740
24.3 1760
25.0 800
26.4 1070
26.9 810
28.8 700
30.2 720
30.9 770
31.8 830
33.2 860
34.6 840
在某些实施方式中，哌多昔芬盐酸盐的结晶多晶型物(晶型I)通过在约21.2°和约24.3°具有2θ特征峰的粉末X射线衍射图样表征。在一些实施方式中，还存在位于约15.1°和约19.2°的特征峰。在其他实施方式中，粉末X射线衍射图样还包括至少5个2θ特征峰，选自约13.9°，约15.1°，约18.1°，约19.2°，约21.2°，约22.5°，约24.3°，和约26.4°。在其他实施方式中，晶型I由实质上如图2所示的粉末X射线衍射图样表征。对于术语″实质上″，本领域技术人员应当理解峰的相对强度可以改变，这取决于样本制备技术、样本安装方法和所用的特定仪器。此外，仪器的差异和其他因素可能影响2θ值。所以，XRPD峰赋值可以通过加或减去约0.2°而变化。
哌多昔芬晶型I还可以通过其特征差示扫描(DSC)痕迹来鉴定，如图4所示。在某些实施方式中，晶型I通过DSC痕迹表征，显示最大值位于约145和190℃。低温峰似乎对应于脱水活动。高温峰被认为对应于熔化吸热。对于DSC，观察到的温度已知依赖于温度变化的速度和样本制备技术和所用特定仪器。所以，本文所述与DSC热分析图有关的值可以加上或减去约4℃而变化。
哌多昔芬盐酸盐水合物还可以以另一多晶型物存在，称作晶型II。某些物理性质的样本数据在下表2中对比了晶型I和晶型II多晶型物。
                       表2
    测定 晶型I   晶型II
    DSC 2条吸热线145℃和190℃   2条吸热线131℃和179℃
从表2可见，两种结晶多晶型物具有可辨别的物理和光谱特征。晶型I似乎在热力学上比晶型II更加稳定，并且由此预期具有良好的稳定性，这是药物制剂的制备中常常希望的。热力学上较不稳定的晶型II被认为具有更高的溶解度，这对改进生物利用度和摄取有贡献。
在实施例中提供了晶型I和II的制备实例。通常，通过将哌多昔芬盐酸盐(任何形式，包括无定形)溶解在适当的含水溶剂中并通过任一本领域所知常规方法例如冷却或蒸发溶剂使多晶型物产品从溶剂中结晶，可以制备晶型I。适当溶剂包括水、醇和任选的醚的混合物。溶剂的水含量似乎影响沉淀的晶型I和晶型II的相对量。溶剂中较高含量的水有利于晶型II而低含量的水有利于晶型I。
在晶型II的制备中，在结晶溶剂中水与醇的体积比可以大于约1∶5。在一些实施方式中，在晶型II的制备中水与醇的体积比是约2至约1∶5，约1至约1∶5，约1∶2至约1∶5，约2∶5至约1∶5，约1∶3至约1∶5，或约2∶5。
在晶型I的制备中，在结晶溶剂中水与醇的体积比可以小于约1∶5。在某些实施方式中，在晶型I的制备中水与醇的体积比是约1∶5至约1∶50，约1∶5至约1∶20，约1∶5至约1∶10，或约1∶7。在某些实施方式中，结晶溶剂含有水和乙醇。在某些实施方式中，结晶溶剂含有水、乙醇和四氢呋喃。
适当的醇包括甲醇，乙醇，2-硝基乙醇，2-氟乙醇，2，2，2-三氟乙醇，乙二醇，1-丙醇，2-丙醇，2-甲氧基乙醇，1-丁醇，2-丁醇，异丁醇，叔丁醇，2-乙氧基乙醇，二乙二醇，1-、2-或3-戊醇，新戊醇，叔戊醇，二乙二醇一甲基醚，二乙二醇一乙基醚，环己醇，苄基醇，苯酚，或甘油。在某些实施方式中，醇是乙醇。
适当醚包括二甲氧基甲烷，四氢呋喃，1，3-二烷，1，4-二烷，呋喃，二乙基醚，乙二醇二甲基醚，乙二醇二乙基醚，二乙二醇二甲基醚，二乙二醇二乙基醚，三乙二醇二甲基醚，苯甲醚，或叔丁基甲基醚。在某些实施方式中，醚溶剂是四氢呋喃。
本发明所提供的晶型I的制备方法可以得到基本上纯的晶型I(例如，含有小于约10％、约5％或约3％重量的晶型I的组合物)和富集晶型I的混合物(例如，相对于晶型II，大于约50％重量的晶型I)。所以，本发明进一步提供含有晶型I的组合物。在一些实施方式中，组合物中至少约50％、约70％、约80％、约90％、约95％、约97％、或约98.0％、约98.1％、约98.2％、约98.3％、约98.4％、约98.5％、约98.6％、约98.7％、约98.8％、约98.9％、约99.0％、约99.1％、约99.2％、约99.3％、约99.4％、约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％或约99.9％重量的总哌多昔芬盐酸盐一水合物是作为晶型I存在。在其他实施方式，本发明的组合物基本上由哌多昔芬盐酸盐一水合物组成，其中组合物中至少约95％、约97％、约98.0％、约98.1％、约98.2％、约98.3％、约98.4％、约98.5％、约98.6％、约98.7％、约98.8％、约98.9％、约99.0％、约99.1％、约99.2％、约99.3％、约99.4％、约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％或约99.9％重量的哌多昔芬盐酸盐一水合物作为晶型I存在。在一些实施方式中，其余的哌多昔芬盐酸盐作为晶型II或无定形物质存在。组合物中哌多昔芬盐酸盐的多晶型物晶型各自的含量可以通过任一适当的光谱方法测定，例如X射线粉末衍射法或DSC。
如Greenberger等在Clin.Cancer Res.(2001)7：3166-3177中所述，哌多昔芬及其盐是对雌激素受体具有亲合力的选择性雌激素激动剂。不同于其他类型的雌激素激动剂，哌多昔芬及其盐在子宫中是抗雌激素的并且可以拮抗雌激素激动剂在子宫组织内的营养作用。所以，可以发现哌多昔芬盐酸盐的多晶型物和含有它们的组合物许多与治疗雌激素缺乏或雌激素过量有关的疾病状态或综合征的用途。所述多晶型物还可以用于由于子宫内膜或子宫内膜样组织的增殖或异常发育、作用或生长导致的疾病或障碍的治疗方法中。
本发明的哌多昔芬盐酸盐的多晶型物晶型通过降低胆固醇和抑制骨损失能具有如雌激素激动剂般的行为。所以，所述多晶型物可用于治疗许多由于雌激素作用和雌激素过量或缺乏导致的疾病，包括骨质疏松症，前列腺肥大，男性型秃发，阴道和皮肤萎缩，痤疮，功能障碍型子宫出血，子宫内膜息肉，良性乳腺疾病，子宫平滑肌瘤，子宫腺肌病，卵巢癌，不育症，乳腺癌，子宫内膜异位症，子宫内膜癌，多囊性卵巢综合征，心血管疾病，避孕，阿尔茨海默氏病，认知衰退和其他CNS障碍，以及某些癌症，包括黑素瘤，前列腺癌，结肠癌，CNS癌，及其他。另外，这些多晶型物可用于绝经前妇女的避孕，以及绝经后妇女中(例如治疗血管舒缩失调，如热潮红)或在其他雌激素补充具有有益作用的雌激素缺乏状态中的激素替代疗法。还可用于其中闭经具有有益作用的疾病状态，例如白血病、子宫内膜脱落、慢性肾或肝病或凝血疾病或障碍。
本发明的多晶型物还可以用于抑制骨损失的方法中。骨损失经常由个体的新骨组织形成与旧组织的吸收之间的失衡造成，导致骨质的净损失。这样的骨消耗出现在一定范围的个体中，特别是在绝经后妇女，接受两侧卵巢切除术的妇女，那些正在接受或者已接受长时间皮质类固醇疗法的患者，那些患有性腺发育不全的患者和患有库兴氏综合征的患者。在患有骨折、缺陷性骨结构和那些接受骨相关手术和/或假体移植的个体中对骨(包括牙齿和口腔骨骼在内)替代的特殊要求可以利用这些多晶型物解决。除了上述问题之外，所述多晶型物可以用于治疗骨关节炎、低血钙、高血钙、佩吉氏病、骨软化、骨钙质缺乏、多发性骨髓瘤和其他形式的对骨组织具有有害作用的癌症。
治疗上述疾病和综合征的方法理解为包括给需要这种治疗的个体施用治疗有效量的本发明的多晶型物，或含有它们的组合物。如此所述，涉及疾病中所参考的术语″治疗″是指预防、抑制和/或改善所述疾病。
在此可交换使用的术语″个体″或″患者″是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长动物，并且最优选人。
在此使用的短语″治疗有效量″是指由研究人员、兽医、医生或其他临床工作者寻找的在组织、系统、动物、个体或人体中产生生物或医学反应的活性化合物或药物试剂量，所述反应包括下列一种或多种：
(1)预防疾病；例如，在可能倾向于患有疾病、病症或障碍但还未经历或者表现出该疾病的病理或症状的个体中预防所述疾病、病症或障碍；
(2)抑制疾病；例如在正在经历或表现出疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中抑制疾病、病症或障碍(即，阻止或减慢病理和/或症状的进一步发展)；和
(3)改善疾病；例如，在正在经历或表现出疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中改善疾病、病症或障碍(即，逆转病理和/或症状)。
本发明还包括利用一种或多种本发明多晶型物以及一种或多种药学可接受载体、赋形剂等的药物组合物。
哌多昔芬盐酸盐一水合物晶型I的制剂包含治疗有效量，它可以以0.1mg-1000mg范围内的日剂量施用给需要的人。示例剂量范围在10mg/天至约600mg/天或10mg/天至约60mg/天的范围内变化。给药可以是每天给药一次或者两次或多次。所述剂量可以以任何方式给药以便于化合物进入到血流内，包括经口服、经移植物、非肠道(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、阴道、直肠和透皮给药。
在一些实施方式中，制剂透皮给药，其中包括所有穿过体表和机体通道内层(包括上皮和粘膜组织)的给药方法。此类给药可以是洗剂、霜剂、胶体、泡沫、贴剂、混悬剂或溶液的形式。
含有本发明多晶型物的口服制剂可以包括任何常用的口服形式，包括片剂、胶囊、经颊形式、糖锭、锭剂或口服液体、混悬液或溶液。胶囊可以含有所需百分比的结晶晶型I和哌多昔芬盐酸盐的任何其他多晶型物或无定形哌多昔芬盐酸盐。所需百分比组成的所需结晶晶型的胶囊或片剂还可以与其他活性化合物或惰性填充剂和/或稀释剂混合，例如药学可接受的淀粉(例如玉米、土豆或木薯淀粉)、糖类、人造甜味剂、粉末纤维素(例如结晶和微晶纤维素)、面粉(flours)、明胶、树胶等。
片剂制剂可以通过常规压缩、湿法制粒或干法制粒法生产并且使用药学可接受稀释剂(填充剂)、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助悬剂或稳定剂，包括，但不限于，硬脂酸镁，硬脂酸，滑石粉，十二烷基硫酸钠，微晶纤维素，羧甲基纤维素钙，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，藻酸，阿拉伯胶，黄原胶，柠檬酸钠，复合硅酸盐，碳酸钙，甘氨酸，糊精，蔗糖，山梨糖醇，磷酸二钙，硫酸钙，乳糖，高岭土，甘露糖醇，氯化钠，滑石粉，干淀粉和糖粉。在此使用的口服制剂可以使用标准延迟或定时释放制剂或缓释胶囊剂(spansules)。栓剂制剂可以由传统材料制成，包括可可脂，其中加入或者不加入用以改变熔点的蜡，和甘油。还可以使用水溶性栓剂基质，例如不同分子量的聚乙二醇。
适合制备本发明多晶型物的制剂的示例赋形剂体系包括一种或多种填充剂、崩解剂和润滑剂。
填充剂组分可以是本领域技术人员已知的任何填充剂，包括，但不限于乳糖，微晶纤维素，蔗糖，甘露糖醇，磷酸钙，碳酸钙，粉状纤维素，麦芽糖糊精，山梨糖醇，淀粉，或木糖醇。
适合用于本发明制剂的崩解剂可以选自本领域已知的那些，包括预胶凝淀粉和羟乙酸淀粉钠。其他有用的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠，交聚维酮，淀粉，藻酸，藻酸钠，粘土(例如veegum或黄原胶)，纤维素絮凝物，离子交换树脂，或泡腾体系，例如采用食物酸(例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和琥珀酸)和碱性碳酸盐组分(例如碳酸氢钠，碳酸钙，碳酸镁，碳酸钾，碳酸铵等)。本发明所用的崩解剂可以占该组合物重量的约4％-约40％，优选约15％-约35％，更优选约20％-约35％。
所述药物制剂还可以含有抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，例如抗坏血酸。可以使用的其他抗氧化剂包括抗坏血酸钠和抗坏血酸棕榈酸盐(ascorbyl palmitate)，优选与一定量的抗坏血酸联合。抗氧化剂的实例范围是约0.5％-约15％重量，首选约0.5％-约5％重量。
本发明所述制剂可以以未包衣或者非包封固体形式使用。在一些实施方式中，药学组合物可以任选地用薄膜包衣涂层，所述包衣例如占总组合物的约0.3％-约8％重量。本发明制剂所用的薄膜包衣是本领域已知的并且一般由聚合物(通常纤维素类的聚合物)、着色剂和增塑剂组成。附加组分例如湿润剂、糖类、矫味剂、油类和润滑剂可以含在薄膜包衣制剂中以使该薄膜包衣具有某些特性。本发明的组合物和制剂也可以混合和加工为固体，随后置于胶囊形式中，例如明胶胶囊。
哌多昔芬盐酸盐的药物组合物可以与甾族雌激素一起配制，例如结合雌激素(conjugated estrogens)，USP。哌多昔芬盐酸盐在制剂中的用量可以根据特定的多晶型物晶型或者所用多晶型物晶型的比例、制剂中甾族雌激素的量和种类以及考虑的特定治疗指征来调整。通常，指定多晶型物组成比例的哌多昔芬盐酸盐可以采用足以拮抗特定雌激素的作用达到所需水平时的量。结合雌激素的剂量范围可以是约0.3mg至约2.5mg，约0.3mg至约1.25mg，或约0.3mg至约0.625mg。哌多昔芬盐酸盐在联合制剂中的用量范围示例是约10mg-约40mg。对于甾族雌激素美雌醇，日剂量可以采用约1μG至约150μG，和对于乙炔雌二醇，日剂量可以采用约1μG至300μG。在一些实施方式中，日剂量是约2μG-约150μG。
为了更加有效理解本发明，下面提供实施例。应当理解这些实施例仅仅是举例说明的目的而不以任何方式对本发明构成限定。
实施例
实施例1
哌多昔芬盐酸盐一水合物晶型I的制备
向一带有机械搅拌器、温度探针、回流冷凝器和氮气氛的1L三颈烧瓶中加入150g哌多昔芬盐酸盐、1035g、1312mL经预过滤的乙醇和188g的纯水。将该混合物在最少45分钟内加热至78-80℃以形成溶液。将所得溶液以适中速度在80℃下搅拌15分钟。将搅拌速度降低至75rpm并且使该溶液在5小时内冷却至22-25℃。在65-67℃下开始结晶。该浆液在22-25℃下保持至少1小时，随后通过在带有滤纸的12.5cm布氏漏斗上过滤收集固体。滤饼用乙醇洗涤(118g/150mL，预过滤和预冷却至10-15℃)。滤饼随后控干直至停止滴液，此时具有1.6cm的深度。滤饼的重量为157g。将产物在真空烘箱内在40℃、25mm Hg下干燥1小时。研磨产物，并且研磨产物在真空烘箱内在25-35℃、25mm Hg下持续干燥18小时达到3.5-5.5％的湿度水平。DSC扫描揭示出该多晶型物(晶型I)在179℃具有峰。参见实施例6的DSC方法。产物收率为86％。
实施例2
由晶型I制备哌多昔芬盐酸盐一水合物晶型II的方法
向一带有机械搅拌器、温度探针、回流冷凝器和氮气氛的1L三颈烧瓶中加入20g哌多昔芬盐酸盐晶型I的样本、280mL乙醇和120mL的纯净水。向烧瓶中进入的物质在188℃下显示出DSC峰，表示是晶型I。将该混合物加热至回流温度以溶解哌多昔芬。将该混合物在3小时内冷却至22℃并且形成可见的浆液。过滤该混合物并且该沉淀用20mL的冷乙醇洗涤。产物在真空烘箱内在40℃下干燥2小时并且随后在室温下继续干燥22小时。DSC扫描揭示新的多晶型物(晶型II)在179℃具有峰。参见实施例6的DSC方法。产物收率为74％。
实施例3
由晶型I制备哌多昔芬盐酸盐一水合物晶型II的另一种制备方法
按照实施例2的方法但进行下列改变：起始材料是5g实施例1的产物，其加入到30％水/乙醇混合物(30mL水∶70mL乙醇)中。将该混合物加热回流，随后在3小时内冷却至室温，并且此后在室温下继续保持1小时。过滤和用冷乙醇漂洗之后，产物在40℃下干燥2小时。与指示多晶型物晶型II的DSC痕迹一致的物质的收率是71％。
实施例4
哌多昔芬盐酸盐一水合物晶型I的制备或由晶型II转化为晶型I
实施例1所述方法进行下列改变以使多晶型物晶型I的收率最大化。重结晶步骤中晶型I的百分比随着醇相对于水的量的增加而增高。使用含12.5％水的乙醇得到一种晶型，其表现出与图4一致的DSC图谱并且在189℃具有熔点峰。随着乙醇相对于水的量减少到约2∶1v/v的水平，DSC曲线移动到180℃较低熔点，表示多晶型物晶型II占优势。
实施例5
X射线粉末衍射法(XRPD)
在(Scintag X2)X射线粉末衍射仪上利用Cu Kα照射进行XRPD分析。该仪器安装有管电源(tube power)，并且电流值设定在45kV和40mA。发散和散射狭缝设定为1°并且接收狭缝设定为0.2mm。使用如下θ-2θ连续扫描：3°/min(0.4秒/0.02°步)，从3到40°2θ。
实施例6
差示扫描量热法(DSC)
在密封盘和排气盘两者中以10℃/min的扫描速度、从25℃向200℃、在吹入的氮气下、使用Perkin-Elmer的Pyris I DSC进行DSC测定。
除了上述详细内容以外，本发明的许多改进对于本领域技术人员来说基于上述描述是明显的。这样的改进也属于所附权利要求书的范围内。各种参考文献，包括本申请中引用的所有专利、专利申请和杂志文献在此全文引入作为参考。

Claims (38)

1.哌多昔芬盐酸盐一水合物的结晶多晶型物(晶型I)，其粉末X射线衍射图样包含位于约21.2°和约24.3°的2θ特征峰。
2.权利要求1的多晶型物，其中所述粉末X射线衍射图样进一步包含位于约15.1°和约19.2°的2θ特征峰。
3.权利要求1的多晶型物，其中所述粉末X射线衍射图样包含至少5个2θ特征峰，选自约13.9°，约15.1°，约18.1°，约19.2°，约21.2°，约22.5°，约24.3°，和约26.4°。
4.权利要求1的多晶型物，具有实质上如图2所示的粉末X射线衍射图样。
5.权利要求1的多晶型物，具有在约145℃和约190℃出现最大值的差示扫描量热法痕迹。
6.权利要求1的多晶型物，具有实质上如图4所示的差示扫描量热法痕迹。
7.含有权利要求1-6任一项的多晶型物的组合物。
8.权利要求7的组合物，其中至少约50％重量的总哌多昔芬盐酸盐一水合物在该组合物中作为所述多晶型物存在。
9.权利要求7的组合物，其中至少约70％重量的总哌多昔芬盐酸盐一水合物在该组合物中作为所述多晶型物存在。
10.权利要求7的组合物，其中至少约80％重量的总哌多昔芬盐酸盐一水合物在该组合物中作为所述多晶型物存在。
13.权利要求7的组合物，其中至少约90％重量的总哌多昔芬盐酸盐一水合物在该组合物中作为所述多晶型物存在。
14.权利要求7的组合物，其中至少约95％重量的总哌多昔芬盐酸盐一水合物在该组合物中作为所述多晶型物存在。
15.权利要求7的组合物，其中至少约97％重量的总哌多昔芬盐酸盐一水合物在该组合物中作为所述多晶型物存在。
16.权利要求7的组合物，其中至少约98.0％重量的总哌多昔芬盐酸盐一水合物在该组合物中作为所述多晶型物存在。
17.权利要求7的组合物，其中至少约99.0％重量的总哌多昔芬盐酸盐一水合物在该组合物中作为所述多晶型物存在。
18.含有权利要求1-6任一项的多晶型物和药学可接受载体的组合物。
19.一种基本上由哌多昔芬盐酸盐一水合物组成的组合物，其中至少95％重量的所述哌多昔芬盐酸盐一水合物在该组合物中作为权利要求1-6任一项的多晶型物存在。
20.一种基本上由哌多昔芬盐酸盐一水合物组成的组合物，其中至少97％重量的所述哌多昔芬盐酸盐一水合物在该组合物中作为权利要求1-6任一项的多晶型物存在。
21.一种基本上由哌多昔芬盐酸盐一水合物组成的组合物，其中至少98.0％重量的所述哌多昔芬盐酸盐一水合物在该组合物中作为权利要求1-6任一项的多晶型物存在。
22.一种基本上由哌多昔芬盐酸盐一水合物组成的组合物，其中至少99.0％重量的所述哌多昔芬盐酸盐一水合物在该组合物中作为权利要求1-6任一项的多晶型物存在。
23.含有权利要求1-6任一项的多晶型物和一种或多种甾族雌激素的组合物。
24.权利要求23的组合物，其中所述甾族雌激素组分包括结合雌激素。
25.一种制备哌多昔芬盐酸盐多晶型物晶型I的方法，该方法包括：
a)将哌多昔芬盐酸盐溶解在含有醇、水和任选的醚的溶剂混合物中；和
b)由该溶剂混合物沉淀出晶型I。
26.权利要求25的方法，其中所述醇包含乙醇。
27.权利要求25的方法，其中水与醇的体积比小于约1∶5。
28.权利要求25的方法，其中水与醇的体积比是约1∶5-约1∶10。
29.权利要求25的方法，其中所述沉淀是通过冷却所述溶剂混合物引发的。
30.通过权利要求25的方法制备的哌多昔芬盐酸盐的多晶型物晶型I。
31.通过下述方法制备的权利要求1-6任一项的多晶型物，该方法包括：
a)将哌多昔芬盐酸盐溶解在含有醇、水和任选的醚的溶剂混合物中；和
b)由该溶剂混合物沉淀出晶型I。
32.一种使哌多昔芬盐酸盐一水合物晶型I转化为晶型II的方法，包括从含有水和乙醇的溶剂混合物重结晶所述晶型I，其中水与乙醇的体积比小于约1∶5。
33.一种治疗患有与雌激素缺乏或雌激素过量有关的疾病或综合征的哺乳动物的方法，包括给该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-6任一项的多晶型物。
34.一种治疗患有与乳腺组织的增殖或异常发育有关的疾病或障碍的哺乳动物的方法，包括给该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-6任一项的多晶型物。
35.一种降低哺乳动物中胆固醇的方法，包括给该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-6任一项的多晶型物。
36.一种抑制哺乳动物中的骨损失的方法，包括给该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-6任一项的多晶型物。
37.一种治疗哺乳动物中乳腺癌的方法，包括给该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-6任一项的多晶型物。
38.一种治疗绝经后妇女的一种或多种血管舒缩失调的方法，包括给该绝经后妇女施用治疗有效量的权利要求1-6任一项的多晶型物。
39.权利要求38的方法，其中所述血管舒缩失调是热潮红。
40.权利要求1-6任一项的多晶型物在制备药物中的应用，所述药物是用于(a)治疗与雌激素缺乏或雌激素过量有关的疾病或综合征，(b)治疗与乳腺组织的增殖或异常发育有关的疾病或障碍，(c)降低胆固醇，(d)抑制骨损失，(e)治疗乳腺癌或(f)治疗绝经后妇女的一种或多种血管舒缩失调。
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