TW202132294A - 雌激素受體調節劑之鹽及形式 - Google Patents

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薩伊 葛迦納 赫格德
凱文 杜安 班納
約翰 奈特
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Abstract

本文所述之化合物A之鹽及形式係雌激素受體α調節劑。此類鹽及/或形式可用於治療疾病或病況，該疾病或病況係雌激素受體α依賴性及/或雌激素受體α介導的，包括特徵為過度細胞增生之病況，諸如乳癌。

Description

雌激素受體調節劑之鹽及形式
本申請案係關於作為雌激素受體α調節劑的化合物、鹽、及鹽形式、及使用其等治療特徵為過度細胞增生之病況（諸如癌症）的方法。
許多癌細胞表現雌激素受體(estrogen receptor, ER)，且具有由雌激素調節的生長特徵。已發展出一些靶向ER的乳癌藥物療法。在許多情況下，該等藥物係選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator, SERM)，其對ER具有促效及/或拮抗效應。例如，氟維司群(fulvestrant)係用於治療轉移性乳癌的藥物。其對ER-α具有拮抗效應，且被視為選擇性雌激素受體α降解劑(selective estrogen receptor alpha degrader, SERD)。氟維司群具有下列化學結構：
Figure 02_image003
氟維司群
此時，唯一在美國核准用於治療乳癌的SERD係氟維司群。然而，氟維司群的臨床療效有限，且氟維司群必須經由肌肉內注射給藥。目前有許多口服給藥之SERD正在臨床開發中（例如，AZD9496、RAD1901、LSZ102、H3B-9545、G1T48、D-0502、SHR9549、拉索昔芬(lasofoxifene)、ARV-378、GDC-9545、SAR439859、及AZD9833），但此時尚未有口服SERD在美國核准用於治療乳癌（參見上文所引用的De Savi, C.等人公開案）。因此，仍長期感到需要耐受良好的口服給藥之SERD或SERM，其等可用於研究及治療具有由雌激素調節的生長特徵之增生性病症（諸如乳癌）。
本文中揭示之一些實施例係關於一種化合物A之醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽係化合物A之硫酸氫鹽。本文中揭示之其他實施例係關於一種化合物A之醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽係化合物A之硫酸鹽。本文中揭示之又其他實施例係關於化合物A之一或多種鹽形式。在一些實施例中，化合物A之醫藥上可接受之鹽可係結晶的。在一些實施例中，化合物A之結晶醫藥上可接受之鹽可以多形體存在。
本文中揭示之又其他實施例係關於一種醫藥組成物，其可包括有效量的一或多種鹽化合物A及/或化合物A之一或多種鹽形式、及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑、或其組合。
本文中揭示之又再其他實施例係關於一種治療方法，其可包括識別需要治療疾病或病況的對象，該疾病或病況係雌激素受體α依賴性及/或雌激素受體α介導的；及向該對象投予有效量的一或多種鹽化合物A及/或化合物A之一或多種鹽形式、或醫藥組成物（其可包括有效量的一或多種鹽化合物A及/或化合物A之一或多種鹽形式）。在一些實施例中，疾病或病況可選自乳癌及婦癌。在一些實施例中，疾病或病況可選自乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌、及子宮頸癌。
本文中揭示之一些實施例係關於一或多種鹽化合物A及/或化合物A之一或多種鹽形式、或醫藥組成物（其可包括有效量的一或多種鹽化合物A及/或化合物A之一或多種鹽形式）用於治療疾病或病況之用途，該疾病或病況係雌激素受體α依賴性及/或雌激素受體α介導的。本文中揭示之其他實施例係關於一或多種鹽化合物A及/或化合物A之一或多種鹽形式、或醫藥組成物（其可包括有效量的一或多種鹽化合物A及/或化合物A之一或多種鹽形式）於製備用於治療疾病或病況的藥劑中之用途，該疾病或病況係雌激素受體α依賴性及/或雌激素受體α介導的。
以下更詳細地描述這些及其他實施例。
以引用方式併入任何優先權申請案中
任何及所有聲明主張國際或國內優先權的申請案，例如在隨本申請案提交的申請書資料表或請求書中聲明者，特此根據37 CFR 1.57及法則4.18及20.6以引用方式併入本文中，包括2019年11月4日提出的美國臨時專利申請案第62/930,153號。 定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。除非另有說明，本文所引用之所有專利、申請案、公開申請案、及其他出版物之全文均以引用之方式併入本文中。若在本文中之用語具有複數個定義，除非另有說明，否則以此節之定義為主。
除非另有指明，否則本文中所使用之用語「結晶(crystalline)」及相關用語當用來描述物質、組分、產物、或形式時，意指該物質、組分、產物、或形式實質上係結晶的，例如如X射線繞射所判定。（參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia Pa., 173 (2000)；The United States Pharmacopeia, 37th ed., 503-509 (2014)）。
如本文中所使用，且除非另有指明，用語「約(about)」及「大約(approximately)」在與組成物或劑型之成分的劑量、量、或重量百分比連結使用時，意指符合以下條件的劑量、量、或重量百分比：由所屬技術領域中具有通常知識者識別，以提供與自指明劑量、量、或重量百分比獲得者等效的藥理學效應。在一些實施例中，用語「約」及「大約」在用於此上下文中時，設想在指明劑量、量、或重量百分比的30%內、20%內、15%內、10%內、或5%內之劑量、量、或重量百分比。
如本文中所使用，且除非另有指明，用語「約」及「大約」當與經提供來表徵特定固體形式的數值或值之範圍連結使用時，指示該值或值之範圍可偏離至所屬技術領域中具有通常知識者認為合理的程度，同時仍描述該固體形式，該數值或值之範圍例如特定溫度或溫度範圍（例如，描述熔融、脫水、去溶劑化、或玻璃轉移溫度者）；質量變化（例如，隨溫度或濕度而變動的質量變化）；溶劑或水含量（例如，質量或百分比）；或峰位置（例如，在以例如IR或拉曼(Raman)光譜學或XRPD進行的分析中）。用於表徵晶體形式及非晶形式之技術包括但不限於熱重分析(thermal gravimetric analysis, TGA)、微差掃描熱量法(differential scanning calorimetry, DSC)、X射線粉末繞射測定法(X-ray powder diffractometry, XRPD)、單晶體X射線繞射測定法、振動光譜學（例如紅外光(IR)及拉曼光譜學）、固態及溶液核磁共振(nuclear magnetic resonance, NMR)光譜學、光學顯微鏡術、熱載台光學顯微鏡術、掃描式電子顯微鏡術(scanning electron microscopy, SEM)、電子結晶學及定量分析、粒徑分析(particle size analysis, PSA)、表面積分析、溶解度研究及溶解研究。在一些實施例中，用語「約」及「大約」當用於此上下文中時，指示數值或值之範圍可在記載值或值之範圍的30%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%、或0.25%內變化。在莫耳比的上下文中，「約」及「大約」指示數值或值之範圍可在記載值或值之範圍的20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%、或0.25%內變化。應理解的是，一台機器與另一台機器、或一個樣本與另一個樣本的X射線粉末繞射圖形之峰的數值可能會有所不同，因此不應將引述值解讀為絕對的，而是可允許變化的，諸如±0.2度2θ(°20)、或更多。例如，在一些實施例中，XRPD峰位置之值可變化至多±0.2度2θ，同時仍描述特定XRPD峰。
如本文中所使用，且除非另有指明，「實質上物理純的(substantially physically pure)」固體形式實質上不含其他固體形式。在一些實施例中，實質上物理純的晶形以重量計含有小於約50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%、或0.01%的一或多種其他固體形式。其他固體形式之偵測可藉由所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的任何方法達成，方法包括但不限於繞射分析、熱分析、元素燃燒(elemental combustion)分析、及/或光譜分析。
如本文中所使用，且除非另有指明，「實質上化學純的(substantially chemically pure)」固體形式實質上不含其他化學化合物（即化學雜質）。在一些實施例中，實質上化學純的固體形式以重量計含有小於約50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%、或0.01%的一或多種其他化學化合物。其他化學化合物之偵測可藉由所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的任何方法達成，方法包括但不限於諸如下列之化學分析方法：例如質譜分析、光譜分析、熱分析、元素燃燒分析、及/或層析分析。
如本文中所使用，且除非另有指示，化學化合物、固體形式、或組成物「實質上不含(substantially free)」另一種化學化合物、固體形式、或組成物意指，該化學化合物、固體形式、或組成物以重量計含有（在一些實施例中）小於約50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%、或0.01%的其他化合物、固體形式、或組成物。
應理解，在本文所述之具有一或多個掌性中心之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R-組態、或S-組態、或其混合物。因此，本文中所提供之化合物可係鏡像異構地純的、鏡像異構地富集的外消旋混合物、非鏡像異構地純的、非鏡像異構地富集的、或立體異構的混合物。此外，應當理解，在具有一或多個雙鍵產生幾何異構物（可定義為E或Z）之任何本文中所述化合物中，各雙鍵可獨立地係E或Z或其混合。同樣地，應理解，在任何所述化合物中，亦意欲將所有互變異構形式包括在內。
應理解，本文所述之化合物可經同位素標示。以諸如氘之同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低。在化合物結構中表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解成存在於化合物中。在化合物之可能存在氫原子的任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括但不限於氫-1（氕）及氫-2（氘）。因此，在本文中參照之化合物涵蓋所有潛在同位素形式，除非上下文清楚另行表明。
當提供數值之範圍時，應理解範圍之上限及下限以及在上限及下限之間的各介入數值皆涵蓋於實施例之中。
本申請案及其變體特別是隨附之申請專利範圍中所使用之用語及短語，除非另有明確說明，否則應解讀為開放形式而非限制形式。作為前述之實例，用語「包括(including)」應解讀為意指「包括但不限於(including, without limitation及including but not limited to)」或類似者；如本文中所使用之用語「包含(comprising)」與「包括(including)、含有(containing)、或「其特徵為(characterized by)」係同義詞，且係包含式或開放式且不排除額外、未列舉之元件或方法步驟；用語「具有(having)」應解讀為「具有至少(having at least)」；用語「包括(include)」應解讀為「包括但不限於」；用語「實例(example)」係用於提供討論項目之例示性例子而非其詳盡或限制性列表；且用語如「較佳地(preferably)」、「較佳的(preferred)」、「所欲(desired或desirable)」及類似意義文字的使用，不應理解為暗示某些特徵對於結構或功能而言係關鍵、必要、甚或重要的，反而只是意圖強調可在一具體實施例中利用或不利用之替代或額外特徵。此外，用語「包含(comprising)」應與片語「至少具有(having at least)」或「至少包括(including at least)」同義地解釋。當用於製程之上下文中時，用語「包含(comprising)」意指製程包括至少列舉之步驟，但可包括額外步驟。當用於化合物、組成物、或裝置之上下文中時，用語「包含」意指化合物、組成物、或裝置至少包括所列舉特徵或組分，但亦可包括額外特徵或組分。
關於在本文中使用實質上任何複數及/或單數用語，所屬技術領域中具有通常知識者可視適合上下文及/或應用之情況，從複數轉換成單數及/或從單數轉換成複數。各種單數/複數排列組合可在本文中明確闡述以求清晰。不定冠詞「一(a/an)」並不排除複數。在互不相同的附屬項中列舉某些措施的單純事實，並不表示這些措施之組合無法有益地使用。申請專利範圍中之任何元件符號不應解讀為範圍限制。 化合物
如本文中所使用，(E )-3-(4-((1R ,3R )-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸係化合物A，其具有以下結構：
Figure 02_image001
化合物A。 化合物A在本文中亦稱為「化合物A之游離鹼(free base of Compound A)」。若在本文中所提供之化合物A名稱與化合物A結構之間有不一致，則此段中的化合物A結構係指化合物A。
本文中揭示之一些實施例係關於一種化合物A之醫藥上可接受之鹽，其中醫藥上可接受之鹽係化合物A之硫酸氫鹽。所屬技術領域中具有通常知識者理解到，化合物A之硫酸氫鹽針對約單一分子的硫酸氫根，具有約單一分子的化合物A。
本文中揭示之其他實施例係關於一種化合物A之醫藥上可接受之鹽，其中醫藥上可接受之鹽係化合物A之硫酸鹽。所屬技術領域中具有通常知識者理解到，化合物A之硫酸鹽針對約單一分子的硫酸根，具有約二分子的化合物A。此外，所屬技術領域中具有通常知識者理解到，在化合物A之硫酸氫鹽及硫酸鹽中，化合物A之一或多個氮原子可經質子化。
本文中揭示之又其他實施例係關於一種化合物A之醫藥上可接受之鹽形式，其可包括化合物A之硫酸氫(HSO4 - )鹽及化合物A之硫酸(SO4 2- )鹽。
本文中揭示之又再其他實施例係關於一種化合物A之醫藥上可接受之鹽形式，其基本上由化合物A之硫酸氫鹽及化合物A之硫酸鹽所組成。
本文所述之醫藥上可接受之鹽形式（例如形式A及/或形式C）中，可包括各種量的化合物A之硫酸氫鹽及化合物A之硫酸鹽。在一些實施例中，化合物A之硫酸氫鹽的量+化合物A之硫酸鹽的量可占本文所述之醫藥上可接受之鹽形式（諸如形式A及/或形式C）的≥ 85%。在其他實施例中，化合物A之硫酸氫鹽的量+化合物A之硫酸鹽的量可占本文所述之醫藥上可接受之鹽形式（例如形式A及/或形式C）的≥ 90%。在又其他實施例中，化合物A之硫酸氫鹽的量+化合物A之硫酸鹽的量可占本文所述之醫藥上可接受之鹽形式（例如形式A及/或形式C）的≥ 95%。在又再其他實施例中，化合物A之硫酸氫鹽的量+化合物A之硫酸鹽的量可占本文所述之醫藥上可接受之鹽形式（諸如形式A及/或形式C）的≥ 98%。在一些實施例中，化合物A之硫酸氫鹽的量+化合物A之硫酸鹽的量可等於本文所述之醫藥上可接受之鹽形式（例如形式A及/或形式C）的100%。
可獲得化合物A之各種鹽形式。在一些實施例中，鹽形式可係形式A。在其他實施例中，鹽形式可係形式C。本文所述之鹽形式可包括化合物A之硫酸氫鹽及/或化合物A之硫酸鹽。在一些實施例中，本文所述之鹽形式可包括化合物A之游離鹼。
在化合物A之鹽形式中，可存在各種量的化合物A之硫酸氫鹽。例如，可存在於本文所述之鹽形式（諸如形式A及形式C）中的化合物A之硫酸氫鹽的量可在約90%至100%之範圍中。在一些實施例中，可存在於本文所述之鹽形式中的化合物A之硫酸氫鹽的量可在約95%至約100%之範圍中。在其他實施例中，可存在於本文所述之鹽形式中的化合物A之硫酸氫鹽的量可在約98%至約100%之範圍中。在又其他實施例中，可存在於本文所述之鹽形式中的化合物A之硫酸氫鹽的量可在約95%至約98%之範圍中。當小於100%的本文所述之鹽形式係化合物A之硫酸氫鹽時，該鹽形式（諸如形式A及形式C）中可存在選自下列之組分中之一或多者：(1)化合物A之硫酸鹽；(2)化合物A之游離鹼；(3)因化合物A之硫酸氫鹽降解、化合物A之硫酸鹽降解、及/或化合物A之游離鹼降解而得到的化合物；及(4)來自化合物A之硫酸氫鹽合成及/或化合物A之游離鹼合成的雜質。
在一些實施例中，可存在於形式A中的化合物A之硫酸氫鹽的量可在約90%至約98%之範圍中。在其他實施例中，可存在於形式A中的化合物A之硫酸氫鹽的量可在約95%至約100%之範圍中。在又其他實施例中，可存在於形式A中的化合物A之硫酸氫鹽的量可在約98%至約100%之範圍中。在又再其他實施例中，可存在於形式A中的化合物A之硫酸氫鹽的量可在約95%至約98%之範圍中。在一些實施例中，可存在於形式A中的化合物A之硫酸氫鹽的量可係≥90%。在其他實施例中，可存在於形式A中的化合物A之硫酸氫鹽的量可係≥95%。在又其他實施例中，可存在於形式A中的化合物A之硫酸氫鹽的量可係≥98%。在一些實施例中，可存在於形式C中的化合物A之硫酸氫鹽的量可在約90%至約100%之範圍中。在其他實施例中，可存在於形式C中的化合物A之硫酸氫鹽的量可在約95%至約100%之範圍中。在又其他實施例中，可存在於形式C中的化合物A之硫酸氫鹽的量可在約98%至約100%之範圍中。在又再其他實施例中，可存在於形式C中的化合物A之硫酸氫鹽的量可在約95%至約98%之範圍中。在一些實施例中，可存在於形式C中的化合物A之硫酸氫鹽的量可係≥90%。在其他實施例中，可存在於形式C中的化合物A之硫酸氫鹽的量可係≥95%。在又其他實施例中，可存在於形式C中的化合物A之硫酸氫鹽的量可係≥98%。
化合物A與硫酸氫根的比率可有所變化。此外，化合物A與硫酸根的比率可有所變化。在一些實施例中，化合物A與硫酸氫根的比率（化合物A:硫酸氫根）可係約1.3:約1。在一些實施例中，化合物A與硫酸氫根的比率（化合物A:硫酸氫根）可係約1.2:約1。在一些實施例中，化合物A與硫酸氫根的比率（化合物A:硫酸氫根）可係約1.1:約1。在一些實施例中，化合物A與硫酸氫根的比率（化合物A:硫酸氫根）可係約1:約1。在其他實施例中，化合物A與硫酸根的比率（化合物A:硫酸根）可係約2:約1。
如本文所述，化合物A可以各種鹽形式存在，包括形式A、形式C、形式D、形式E、及非晶質。本文所述之一些實施例包括形式A及形式C之混合物。在本文所述之其他實施例中，包括形式A及非晶質之混合物。其他實施例包括形式A、形式C、及非晶質之混合物。一些實施例包括混合物，該混合物至少包括形式A，且可選地包括形式C及/或非晶質。
可在混合物中之形式A的量可有所變化。在一些實施例中，以混合物中之化合物A的總量計，混合物中之形式A的量可大於95%。在一些實施例中，以混合物中之化合物A的總量計，混合物中之形式A的量可大於85%。在一些實施例中，以混合物中之化合物A的總量計，混合物中之形式A的量可在約99%至約80%之範圍中。
可使用各種方法表徵本文所述之固體形式。例如，X射線繞射、DSC、TGA、IR、TGIR、1 H NMR、及13 C NMR。在一些實施例中，形式A可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約9.4度2θ至約9.7度2θ之範圍中的峰、在約10.2度2θ至約10.5度2θ之範圍中的峰、及在約10.9度2θ至約11.2度2θ之範圍中的峰。在一些實施例中，形式A可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰係選自在約4.7度2θ至約5.0度2θ之範圍中的峰、在約9.4度2θ至約9.7度2θ之範圍中的峰、在約10.2度2θ至約10.5度2θ之範圍中的峰、在約10.9度2θ至約11.2度2θ之範圍中的峰、在約14.7度2θ至約15.0度2θ之範圍中的峰、在約16.9度2θ至約17.2度2θ之範圍中的峰、在約19.6度2θ至約19.9度2θ之範圍中的峰、及在約20.9度2θ至約21.1度2θ之範圍中的峰。
在一些實施例中，形式A可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約9.56度2θ ± 0.2度2θ、約10.33度2θ ± 0.2度2θ、及約11.00度2θ ± 0.2度2θ。在一些實施例中，形式A可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰係選自約4.83度2θ ± 0.2度2θ、約9.56度2θ ± 0.2度2θ、約10.33度2θ ± 0.2度2θ、約11.00度2θ ± 0.2度2θ、約14.87度2θ ± 0.2度2θ、約17.05度2θ ± 0.2度2θ、約19.78度2θ ± 0.2度2θ、及約21.00度2θ ± 0.2度2θ。在一些實施例中，形式A可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰係選自約4.83度2θ ± 0.2度2θ、約6.49度2θ ± 0.2度2θ、約7.36度2θ ± 0.2度2θ、約9.56度2θ ± 0.2度2θ、約10.33度2θ ± 0.2度2θ、約11.00度2θ ± 0.2度2θ、約11.41度2θ ± 0.2度2θ、約13.06度2θ ± 0.2度2θ、約13.79度2θ ± 0.2度2θ、約14.87度2θ ± 0.2度2θ、約15.51度2θ ± 0.2度2θ、約15.89度2θ ± 0.2度2θ、約16.62度2θ ± 0.2度2θ、約17.05度2θ ± 0.2度2θ、約17.66度2θ ± 0.2度2θ、約18.68度2θ ± 0.2度2θ、約19.78度2θ ± 0.2度2θ、約20.21度2θ ± 0.2度2θ、約21.00度2θ ± 0.2度2θ、約21.91度2θ ± 0.2度2θ、約22.91度2θ ± 0.2度2θ、約23.84度2θ ± 0.2度2θ、約24.85度2θ ± 0.2度2θ、約27.34度2θ ± 0.2度2θ、及約28.83度2θ ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，形式A可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約9.6度2θ ± 0.2度2θ、約10.3度2θ ± 0.2度2θ、及約11.0度2θ ± 0.2度2θ。在一些實施例中，形式A可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰係選自約4.8度2θ ± 0.2度2θ、約9.6度2θ ± 0.2度2θ、約10.3度2θ ± 0.2度2θ、約11.0度2θ ± 0.2度2θ、約14.9度2θ ± 0.2度2θ、約17.1度2θ ± 0.2度2θ、約19.8度2θ ± 0.2度2θ、及約21.0度2θ ± 0.2度2θ。在一些實施例中，形式A可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰係選自約4.8度2θ ± 0.2度2θ、約6.5度2θ ± 0.2度2θ、約7.4度2θ ± 0.2度2θ、約9.6度2θ ± 0.2度2θ、約10.3度2θ ± 0.2度2θ、約11.0度2θ ± 0.2度2θ、約11.4度2θ ± 0.2度2θ、約13.1度2θ ± 0.2度2θ、約13.8度2θ ± 0.2度2θ、約14.9度2θ ± 0.2度2θ、約15.5度2θ ± 0.2度2θ、約15.9度2θ ± 0.2度2θ、約16.6度2θ ± 0.2度2θ、約17.1度2θ ± 0.2度2θ、約17.7度2θ ± 0.2度2θ、約18.7度2θ ± 0.2度2θ、約19.8度2θ ± 0.2度2θ、約20.2度2θ ± 0.2度2θ、約21.0度2θ ± 0.2度2θ、約21.9度2θ ± 0.2度2θ、約22.9度2θ ± 0.2度2θ、約23.8度2θ ± 0.2度2θ、約24.9度2θ ± 0.2度2θ、約27.3度2θ ± 0.2度2θ、及約28.8度2θ ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，形式A可展現如圖1所示之X射線粉末繞射圖形。本文中所提供之所有XRPD圖形係以角度2-θ (2θ)尺度測量。應理解的是，一台機器與另一台機器、或一個樣本與另一個樣本的X射線粉末繞射圖形之峰的數值可能會有所不同，因此不應將引述值解讀為絕對的，而是可允許變化的，諸如±0.2度二西塔(2θ)、或更多。例如，在一些實施例中，XRPD峰位置之值可變化至多±0.2度2θ，同時仍描述特定XRPD峰。
在一些實施例中，形式A可藉由在X射線粉末繞射圖形中之選自下列的一或多個峰表徵：
峰 °2 θ 晶面間距(d-spacing) [Å] 相對強度[%]
1 4.83 18.30 10.80
2 6.49 13.62 9.19
3 7.36 12.02 8.02
4 9.56 9.26 100.00
5 10.33 8.56 39.79
6 11.00 8.05 65.28
7 11.41 7.75 9.59
8 13.06 6.78 4.16
9 13.79 6.42 9.21
10 14.87 5.96 19.16
11 15.51 5.71 6.29
12 15.89 5.58 7.05
13 16.62 5.33 6.79
14 17.05 5.20 12.75
15 17.66 5.02 6.45
16 18.68 4.75 8.36
17 19.78 4.49 10.54
18 20.21 4.39 7.99
19 21.00 4.23 13.92
20 21.91 4.06 8.25
21 22.91 3.88 5.75
22 23.84 3.73 7.98
23 24.85 3.58 7.70
24 27.34 3.26 2.95
25 28.83 3.10 1.98
形式A亦可藉由DSC表徵。在一些實施例中，形式A可藉由圖2之DSC熱分析圖表徵。在一些實施例中，可係化合物A之結晶硫酸氫鹽，其微差掃描熱量法熱分析圖係對應於圖2所描繪之代表性微差掃描熱量法熱分析圖。在一些實施例中，形式A可藉由在約185.1℃處的放熱表徵。在一些實施例中，形式A可藉由在約185℃處包括放熱峰之微差掃描熱量法熱分析圖表徵。在一些實施例中，形式A可藉由在約180℃處包括放熱起始之微差掃描熱量法熱分析圖表徵。
形式A亦可藉由熱重分析熱分析圖(TGA)表徵。在一些實施例中，形式A可藉由圖34之TGA熱分析圖表徵。在一些實施例中，當自約30℃加熱至約150℃時，形式A可具有約3.54%之重量損失百分比。在一些實施例中，當自約30℃加熱至約150℃時，形式A可具有約3.5%之重量損失百分比。在一些實施例中，當自約30℃加熱至約150℃時，形式A可具有在約2.75%至約3.75%之範圍中之重量損失百分比。在一些實施例中，當自約25℃加熱至約150℃時，形式A可具有約1.3%之重量損失百分比。在一些實施例中，當自約25℃加熱至約150℃時，形式A可具有約0.9%之重量損失百分比。在一些實施例中，形式A可藉由圖32A所描繪之TGA熱分析圖表徵。在一些實施例中，形式A可藉由圖32B所描繪之TGA熱分析圖表徵。在一些實施例中，形式A可藉由圖34所描繪之TGA熱分析圖中之至少一者表徵。
在一些實施例中，先前已經加熱至100℃的形式A當自約26℃加熱至約150℃時，具有約1.3%之重量損失。在一些實施例中，先前已經加熱至150℃的形式A當自約25℃加熱至約150℃時，具有約0.8%之重量損失。
在一些實施例中，形式A可藉由在1 H NMR光譜中之一或多個峰及/或一或多個多重峰表徵，其中該一或多個峰及/或一或多個多重峰可選自在7.69 ppm至7.61 ppm之範圍中的峰或多重峰、在7.56 ppm至7.52 ppm之範圍中的峰或多重峰、在7.52 ppm至7.44 ppm之範圍中的峰或多重峰、在7.33 ppm至7.28 ppm之範圍中的峰或多重峰、在7.19 ppm至7.14 ppm之範圍中的峰或多重峰、在7.12 ppm至7.07 ppm之範圍中的峰或多重峰、在6.70 ppm至6.65 ppm之範圍中的峰或多重峰、在6.21 ppm至6.14 ppm之範圍中的峰或多重峰、在4.39 ppm至4.26 ppm之範圍中的峰或多重峰、在3.53 ppm至3.40 ppm之範圍中的峰或多重峰、在3.19 ppm至2.99 ppm之範圍中的峰或多重峰、在2.77 ppm至2.61 ppm之範圍中的峰或多重峰、在2.38 ppm至1.97 ppm之範圍中的峰或多重峰、及在1.77 ppm至1.51 ppm之範圍中的峰或多重峰。在一些實施例中，形式A可藉由在1 H NMR光譜中之一或多個峰或一或多個多重峰表徵，其中該一或多個峰或一或多個多重峰係選自在約7.65 ppm處的峰或多重峰、在約7.54 ppm處的峰或多重峰、在約7.48 ppm處的峰或多重峰、在約7.31 ppm處的峰或多重峰、在約7.17 ppm處的峰或多重峰、在約7.09 ppm處的峰或多重峰、在約6.67 ppm處的峰或多重峰、在約6.18 ppm處的峰或多重峰、在約4.32 ppm處的峰或多重峰、在約3.47 ppm處的峰或多重峰、在約3.07 ppm處的峰或多重峰、在約2.69 ppm處的峰或多重峰、在約2.26 ppm處的峰或多重峰、及在約1.64 ppm處的峰或多重峰。在一些實施例中，形式A可具有圖3之1 H NMR光譜。在一些實施例（包括在此段中者）中，可在氘化溶劑係CD3 OD的情況下，獲得1 H NMR光譜。如本文中所使用，除非另有指示，否則「多重峰(multiplet)」係指如所屬技術領域中具有通常知識者所理解的多重峰、三重峰、及雙重峰。
在一些實施例中，形式A可藉由在1 H NMR光譜中之一或多個峰及/或一或多個多重峰表徵，其中該一或多個峰及/或一或多個多重峰可選自在10.76 ppm至10.68 ppm之範圍中的峰或多重峰、在7.77 ppm至7.49 ppm之範圍中的峰或多重峰、在7.49 ppm至7.41 ppm之範圍中的峰或多重峰、在7.14 ppm至6.92 ppm之範圍中的峰或多重峰、在6.78 ppm至6.70 ppm之範圍中的峰或多重峰、在5.63 ppm至5.55 ppm之範圍中的峰或多重峰、在3.15 ppm至3.07 ppm之範圍中的峰或多重峰、在2.79 ppm至2.58 ppm之範圍中的峰或多重峰、在2.00 ppm至1.49 ppm之範圍中的峰或多重峰、及在1.28 ppm至1.20 ppm之範圍中的峰或多重峰。在一些實施例中，形式A可具有圖4之1 H NMR光譜，但不包括乙腈(MeCN)的峰。在一些實施例（包括在此段中者）中，可在氘化溶劑係DMSO-d6 的情況下，獲得1 H NMR光譜。
在一些實施例中，形式A可藉由在1 H NMR光譜中之選自下列的一或多個峰及/或一或多個多重峰表徵：
化學位移 範圍 H# 類型 J , [Hz]
7.65 7.69至7.62 1 d 16.0
7.54 7.56至7.52 1 d 7.9
7.48 7.52至7.44 2 d 10.4
7.31 7.33至7.28 1 d 8.2
7.17 7.19至7.14 1 m 1.0, 7.1, 8.2
7.09 7.12至7.07 1 m 1.0, 7.1, 7.9
6.67 6.70至6.65 1 d 16.0
6.18 6.21至6.14 1 s -
4.32 4.39至4.26 1 m -
3.47 3.53至3.40 1 m -
3.07 3.19至2.99 1 m -
2.69 2.77至2.61 1 br. s -
2.26 2.38至1.97 6 m -
1.64 1.77至1.51 3 d 6.8
其中形式A的1 H NMR光譜係於CD3 OD中獲得。
在其他實施例中，形式A可藉由在1 H NMR光譜中之選自下列的一或多個峰及/或一或多個多重峰表徵：
化學位移 H# 類型 J , [Hz]
10.72 1 s -
7.73至7.53 3 m -
7.45 1 d 7.3
7.22 1 s -
7.10至6.96 2 m   
6.74 1 d 16.0
5.59 1 brs -
3.11 1 s -
2.75至2.62 1 m -
1.96至1.53 6 m -
1.24 3 s -
其中形式A的1 H NMR光譜係於DMSO-d6 中獲得。
如本文所述，可在約5℃下，將化合物A及H2 SO4 於乙腈:正庚烷（約1:約3，v/v）中漿化(slurrying)大約4天，以獲得化合物A之硫酸氫鹽形式B。在一些實施例中，形式B可在約5.6度2θ ± 0.2度2θ、約10.0度2θ ± 0.2度2θ、及約10.2度2θ ± 0.2度2θ處具有XRPD峰。在一些實施例中，形式B可展現如圖40所示之X射線粉末繞射圖形。
形式C亦可藉由各種方法（諸如本文所述者）表徵。在一些實施例中，形式C可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約9.0度2θ至約9.3度2θ之範圍中的峰、在約9.8度2θ至約10.1度2θ之範圍中的峰、及在約14.1 2θ度至約14.4度2θ之範圍中的峰。在一些實施例中，形式C可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰係選自在約4.4度2θ至約4.7度2θ之範圍中的峰、在約7.2度2θ至約7.5度2θ之範圍中的峰、在約9.0度2θ至約9.3度2θ之範圍中的峰、在約9.8度2θ至約10.1度2θ之範圍中的峰、在約10.2度2θ至約10.5度2θ之範圍中的峰、在約11.4度2θ至約11.7度2θ之範圍中的峰、在約13.5度2θ至約13.8度2θ之範圍中的峰、在約14.1度2θ至約14.4度2θ之範圍中的峰、在約17.7度2θ至約18.0度2θ之範圍中的峰、在約18.1度2θ至約18.4度2θ之範圍中的峰、在約19.7度2θ至約20.0度2θ之範圍中的峰、在約20.5度2θ至約20.8度2θ之範圍中的峰、及在約22.2度2θ至約22.5度2θ之範圍中的峰。
在一些實施例中，形式C可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約4.6度2θ ± 0.2度2θ、約7.3度2θ ± 0.2度2θ、約9.1度2θ ± 0.2度2θ、約10.0度2θ ± 0.2度2θ、約10.4度2θ ± 0.2度2θ、約13.7度2θ ± 0.2度2θ、約14.2度2θ ± 0.2度2θ、約17.9度2θ ± 0.2度2θ、及約22.4度2θ ± 0.2度2θ。在一些實施例中，形式C可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約9.1度2θ ± 0.2度2θ、約10.0度2θ ± 0.2度2θ、約10.4度2θ ± 0.2度2θ、約14.2度2θ ± 0.2度2θ、及約17.9度2θ ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，形式C可展現如圖5所示之X射線粉末繞射圖形。在一些實施例中，形式C可藉由在X射線粉末繞射圖形中之選自下列的一或多個峰表徵：
峰 °2 θ 晶面間距(d-spacing) [Å] 相對強度[%]
1 4.58 19.3 14.40
2 6.59 1342 2.37
3 7.31 12.09 17.83
4 9.12 9.70 100.00
5 9.99 8.86 27.75
6 10.38 8.52 20.28
7 11.51 7.69 7.09
8 11.90 7.44 1.84
9 13.19 6.71 4.96
10 13.65 6.49 14.48
11 14.21 6.23 24.42
12 14.86 5.96 5.05
13 16.07 5.52 3.16
14 17.86 4.97 20.63
15 18.26 4.86 7.87
16 18.59 4.77 2.41
17 19.86 4.47 6.95
18 20.60 4.31 6.75
19 22.35 3.98 9.91
20 23.18 3.84 6.00
21 24.23 3.67 2.39
22 25.18 3.54 5.58
23 25.89 3.44 3.76
24 26.80 3.33 3.76
25 27.75 3.22 1.98
26 31.64 2.83 1.19
在一些實施例中，形式C可藉由在約182.3℃處包含放熱之微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖表徵。在一些實施例中，形式C可具有圖6A之微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖。在一些實施例中，提供一種化合物A之結晶硫酸氫鹽，其微差掃描熱量法熱分析圖可對應於圖6A所描繪之代表性微差掃描熱量法熱分析圖。在其他實施例中，形式C（諸如化合物A之結晶硫酸氫鹽）可具有圖6B之微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖。在一些實施例中，形式C可藉由在約182℃處包括放熱之微差掃描熱量法熱分析圖表徵。在一些實施例中，形式C可藉由在約176℃處包括吸熱之微差掃描熱量法熱分析圖表徵。在一些實施例中，當自約30℃加熱至約150℃時，形式C可具有約2.8%之重量損失百分比。在一些實施例中，形式C可藉由圖6B所描繪之TGA熱分析圖表徵。
形式C亦可藉由1 H NMR表徵。在一些實施例中，形式C可藉由在1 H NMR光譜中之一或多個峰及/或一或多個多重峰表徵，其中該一或多個峰及/或一或多個多重峰可選自在10.74 ppm至10.66 ppm之範圍中的峰或多重峰、在7.77 ppm至7.49 ppm之範圍中的峰或多重峰、在7.49 ppm至7.41 ppm之範圍中的峰或多重峰、在7.26 ppm至7.18 ppm之範圍中的峰或多重峰、在7.16 ppm至6.92 ppm之範圍中的峰或多重峰、在6.77 ppm至6.69 ppm之範圍中的峰或多重峰、在5.63 ppm至5.55 ppm之範圍中的峰或多重峰、在3.16 ppm至3.08 ppm之範圍中的峰或多重峰、在2.79 ppm至2.58 ppm之範圍中的峰或多重峰、在2.00 ppm至1.49 ppm之範圍中的峰或多重峰、及在1.28 ppm至1.20 ppm之範圍中的峰或多重峰。在一些實施例（包括在此段中者）中，可在氘化溶劑係DMSO-d 6 的情況下，獲得1 H NMR光譜。在一些實施例中，形式C可具有圖7之1 H NMR光譜，但不包括1,4-二
Figure 02_image006
烷及甲基三級丁基醚(MTBE)的峰。在一些實施例中，形式C可藉由在1 H NMR光譜中之選自下列的一或多個峰表徵：
化學位移 H# 類型 J , [Hz]
10.70 1 s -
7.73至7.53 3 m -
7.45 1 d 6.5
7.22 1 s -
7.12至6.96 2 m -
6.73 1 d 16.0
5.59 1 s -
3.12 1 s -
2.75至2.62 1 m -
1.96至1.53 6 m -
1.24 3 s -
其中形式C的1 H NMR光譜係於DMSO-d 6 中獲得。
可獲得化合物A之各種其他醫藥上可接受之鹽形式。化合物A之額外醫藥上可接受之鹽形式包括但不限於形式B、形式D、及形式E。形式B、形式D、及形式E中可包括各種量的化合物A之硫酸氫鹽及化合物A之硫酸鹽。如本文以實例所述，可存在於本文所述之鹽形式（諸如形式B、形式D、及形式E）中的化合物A之硫酸氫鹽的量可在約90%至100%之範圍中。在一些實施例中，化合物A之醫藥上可接受之鹽形式可係形式D。化合物A之形式D可展現如圖8所示之X射線粉末繞射圖形。
在一些實施例中，形式D可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約4.4度2θ至約4.8度2θ之範圍中的峰、在約6.2度2θ至約6.6度2θ之範圍中的峰、在約9.3度2θ至約9.7度2θ之範圍中的峰、在約9.8度2θ至約10.2度2θ之範圍中的峰、在約10.5度2θ至約10.9度2θ之範圍中的峰、在約14.1度2θ至約14.5度2θ之範圍中的峰、在約19.0度2θ至約19.4度2θ之範圍中的峰、及在約23.2度2θ至約23.6度2θ之範圍中的峰。在一些實施例中，形式D可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約6.2度2θ至約6.6度2θ之範圍中的峰之範圍中的峰、在約9.3度2θ至約9.7度2θ之範圍中的峰、及在約9.8度2θ至約10.2度2θ之範圍中的峰。
在一些實施例中，形式D可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約4.6度2θ ± 0.2度2θ、約6.4度2θ ± 0.2度2θ、約9.5度2θ ± 0.2度2θ、約10.0度2θ ± 0.2度2θ、約10.7度2θ ± 0.2度2θ、約14.3度2θ ± 0.2度2θ、約19.2度2θ ± 0.2度2θ、及約23.4度2θ ± 0.2度2θ。在一些實施例中，形式D可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約6.4度2θ ± 0.2度2θ、約9.5度2θ ± 0.2度2θ、及約10.0度2θ ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，形式D可藉由在X射線粉末繞射圖形中之選自下列的一或多個峰表徵：
峰 °2 θ 晶面間距(d-spacing) [Å] 相對強度[%]
1 4.62 19.12 24.34
2 6.39 13.84 100.00
3 9.51 9.30 53.33
4 10.08 8.77 39.75
5 10.69 8.28 14.64
6 13.74 6.44 3.58
7 14.32 6.18 18.79
8 16.27 5.45 6.78
9 19.22 4.62 17.75
10 20.25 4.39 6.47
11 21.46 4.14 1.54
12 22.84 3.89 7.52
13 23.38 3.81 12.10
在一些實施例中，形式D可具有圖9之微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖。形式D的微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖可為在約49℃處的吸熱。在一些實施例中，形式D在約195℃處具有放熱。在一些實施例中，當自約34℃加熱至約150℃時，形式D可具有約3.5%之重量損失百分比。在一些實施例中，形式D可藉由圖9所描繪之TGA熱分析圖表徵。
在一些實施例中，化合物A之醫藥上可接受之鹽形式可係形式E。形式E的X射線粉末繞射圖形係提供於圖10中。在一些實施例中，形式E可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約4.2度2θ至約4.6度2θ之範圍中的峰、在約7.9度2θ至約8.3度2θ之範圍中的峰、在約8.5度2θ至約8.9度2θ之範圍中的峰、在約9.7度2θ至約10.1度2θ之範圍中的峰、在約11.7度2θ至約12.1度2θ之範圍中的峰、在約13.7度2θ至約14.1度2θ之範圍中的峰、在約17.3度2θ至約17.7度2θ之範圍中的峰、在約19.7度2θ至約20.1度2θ之範圍中的峰、及在約21.7度2θ至約22.1度2θ之範圍中的峰。在一些實施例中，形式E可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約4.2度2θ至約4.6度2θ之範圍中的峰、在約8.5度2θ至約8.9度2θ之範圍中的峰、在約9.7度2θ至約10.1度2θ之範圍中的峰、及在約11.7度2θ至約12.1度2θ之範圍中的峰。
在一些實施例中，形式E可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約4.4度2θ ± 0.2度2θ、約8.1度2θ ± 0.2度2θ、約8.7度2θ ± 0.2度2θ、約9.9度2θ ± 0.2度2θ、約11.9度2θ ± 0.2度2θ、約13.9度2θ ± 0.2度2θ、約17.5度2θ ± 0.2度2θ、約19.9度2θ ± 0.2度2θ、及約21.9度2θ ± 0.2度2θ。在一些實施例中，形式E可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約4.4度2θ ± 0.2度2θ、約8.7度2θ ± 0.2度2θ、約9.9度2θ ± 0.2度2θ、及約11.9度2θ ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，形式E可展現如圖10所示之X射線粉末繞射圖形。在一些實施例中，形式E可藉由在X射線粉末繞射圖形中之選自下列的一或多個峰表徵：
峰 °2 θ 晶面間距(d-spacing) [Å] 相對強度[%]
1 4.36 20.25 28.61
2 6.40 13.81 7.52
3 8.06 10.97 29.88
4 8.71 10.16 37.08
5 9.91 8.92 100.00
6 11.87 7.45 21.58
7 13.92 6.36 15.17
8 14.41 6.15 9.39
9 17.47 5.08 15.71
10 19.89 4.46 14.22
11 21.89 4.06 15.77
12 22.39 3.97 6.56
如圖11所示，形式E可藉由可在約178℃處包括放熱之微差掃描熱量法熱分析圖表徵。在一些實施例中，形式E可具有圖11之微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖。在一些實施例中，當自約34℃加熱至約150℃時，形式E可具有約3.5%之重量損失百分比。在一些實施例中，形式E可藉由圖11所描繪之TGA熱分析圖表徵。
可獲得化合物A之各種鹽。例如，可獲得下列鹽：HCl、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、膽鹼、及草酸鹽。
如本文所述，可獲得化合物A之HCl鹽。在一些實施例中，化合物A之第一HCl鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約5.3度2θ至約5.7度2θ之範圍中的峰、在約8.2度2θ至約8.6度2θ之範圍中的峰、在約8.8度2θ至約9.2度2θ之範圍中的峰、在約9.8度2θ至約10.2度2θ之範圍中的峰、在約10.1度2θ至約10.5度2θ之範圍中的峰、在約13.2度2θ至約13.6度2θ之範圍中的峰、在約14.2度2θ至約14.6度2θ之範圍中的峰、在約15.0度2θ至約15.4度2θ之範圍中的峰、在約17.0度2θ至約17.4度2θ之範圍中的峰、在約18.5度2θ至約18.9度2θ之範圍中的峰、在約19.7度2θ至約20.1度2θ之範圍中的峰、在約23.5度2θ至約23.9度2θ之範圍中的峰、在約26.4度2θ至約26.8度2θ之範圍中的峰、及在約27.0度2θ至約27.4度2θ之範圍中的峰。在一些實施例中，化合物A之第一HCl鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約5.3度2θ至約5.7度2θ之範圍中的峰、在約8.2度2θ至約8.6度2θ之範圍中的峰、在約8.8度2θ至約9.2度2θ之範圍中的峰、在約9.8度2θ至約10.2度2θ之範圍中的峰、在約10.1度2θ至約10.5度2θ之範圍中的峰、及在約15.0度2θ至約15.4度2θ之範圍中的峰。在一些實施例中，化合物A之第二HCl鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約5.3度2θ至約5.7度2θ之範圍中的峰、在約8.8度2θ至約9.2度2θ之範圍中的峰、在約10.8度2θ至約11.2度2θ之範圍中的峰、及在約17.0度2θ至約17.4度2θ之範圍中的峰。
在一些實施例中，化合物A之第一HCl鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約5.5度2θ ± 0.2度2θ、約8.4度2θ ± 0.2度2θ、約9.0度2θ ± 0.2度2θ、約10.0度2θ ± 0.2度2θ、約10.3度2θ ± 0.2度2θ、約13.4度2θ ± 0.2度2θ、約14.4度2θ ± 0.2度2θ、約15.2度2θ ± 0.2度2θ、約17.2度2θ ± 0.2度2θ、約18.7度2θ ± 0.2度2θ、約19.9度2θ ± 0.2度2θ、約23.7度2θ ± 0.2度2θ、約26.6度2θ ± 0.2度2θ、及約27.2度2θ ± 0.2度2θ。在一些實施例中，化合物A之第一HCl鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約5.5度2θ ± 0.2度2θ、約8.4度2θ ± 0.2度2θ、約9.0度2θ ± 0.2度2θ、約10.0度2θ ± 0.2度2θ、約10.3度2θ ± 0.2度2θ、及約15.2度2θ ± 0.2度2θ。在一些實施例中，化合物A之第二HCl鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約5.5度2θ ± 0.2度2θ、約9.0度2θ ± 0.2度2θ、約11.0度2θ ± 0.2度2θ、及約17.2度2θ ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，化合物A之第一HCl鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之選自下列的一或多個峰表徵：
峰 °2 θ 晶面間距(d-spacing) [Å] 相對強度[%]
1 5.48 16.12 79.17
2 8.39 10.55 25.84
3 8.95 9.88 36.59
4 10.01 8.84 100.00
5 10.28 8.60 87.45
6 12.27 7.21 5.69
7 13.41 6.61 10.89
8 14.36 6.17 15.15
9 15.20 5.83 29.82
10 15.84 5.60 8.72
11 17.18 5.16 10.71
12 18.72 4.74 11.65
13 19.42 4.57 8.61
14 19.93 4.46 18.02
15 22.43 3.96 9.41
16 23.66 3.76 10.52
17 26.56 3.36 15.65
18 27.23 3.27 12.45
19 28.31 3.15 4.57
在其他實施例中，化合物A之第二HCl鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之選自下列的一或多個峰表徵：
峰 °2 θ 晶面間距(d-spacing) [Å] 相對強度[%]
1 5.48 16.13 24.62
2 6.93 12.75 2.19
3 9.02 9.81 100.00
4 10.16 8.71 4.25
5 10.98 8.06 67.17
6 11.89 7.44 5.24
7 13.17 6.72 4.86
8 14.00 6.32 6.61
9 14.41 6.15 8.05
10 15.32 5.79 2.36
11 17.23 5.15 24.27
12 18.65 4.76 2.30
13 21.16 4.20 1.82
在一些實施例中，化合物A之第一HCl鹽可展現如圖13所示之X射線粉末繞射圖形。在一些實施例中，化合物A之第二HCl鹽可展現如圖14所示之X射線粉末繞射圖形。在一些實施例中，化合物A之第一HCl鹽可具有圖16之微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖。在一些實施例中，當自約30℃加熱至約150℃時，化合物A之第一HCl鹽可具有約7.1%之重量損失百分比。在一些實施例中，當自約150℃加熱至約200℃時，化合物A之第一HCl鹽可具有約7.8%之重量損失百分比。在一些實施例中，化合物A之第一HCl鹽可藉由圖16所描繪之TGA熱分析圖表徵。
另一種可獲得之化合物A之鹽係檸檬酸鹽。在一些實施例中，化合物A之檸檬酸鹽可展現如圖17所示之X射線粉末繞射圖形。在一些實施例中，化合物A之檸檬酸鹽可具有圖18之微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖。在一些實施例中，當自約31℃加熱至約150℃時，化合物A之檸檬酸鹽可具有約3.5%之重量損失百分比。在一些實施例中，化合物A之檸檬酸鹽可藉由圖18所描繪之TGA熱分析圖表徵。
如本文所述，可獲得化合物A之甲磺酸鹽。在一些實施例中，化合物A之第一甲磺酸鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約5.0度2θ至約5.4度2θ之範圍中的峰、在約8.4度2θ至約8.8度2θ之範圍中的峰、在約9.4度2θ至約9.8度2θ之範圍中的峰、在約10.3度2θ至約10.7度2θ之範圍中的峰、及在約12.9度2θ至約13.3度2θ之範圍中的峰。在一些實施例中，化合物A之第一甲磺酸鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約5.0度2θ至約5.4度2θ之範圍中的峰、在約9.4度2θ至約9.8度2θ之範圍中的峰、及在約10.3度2θ至約10.7度2θ之範圍中的峰。在一些實施例中，化合物A之第二甲磺酸鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約8.5度2θ至約8.9度2θ之範圍中的峰、在約12.7度2θ至約13.1度2θ之範圍中的峰、及在約18.8度2θ至約19.2度2θ之範圍中的峰。
在一些實施例中，化合物A之第一甲磺酸鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約5.2度2θ ± 0.2度2θ、約8.6度2θ ± 0.2度2θ、約9.6度2θ ± 0.2度2θ、約10.5度2θ ± 0.2度2θ、及約13.1度2θ ± 0.2度2θ。在一些實施例中，化合物A之第一甲磺酸鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約5.2度2θ ± 0.2度2θ、約9.6度2θ ± 0.2度2θ、及約10.5度2θ ± 0.2度2θ。在一些實施例中，化合物A之第二甲磺酸鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約8.7度2θ ± 0.2度2θ、約12.9度2θ ± 0.2度2θ、及約19.0度2θ ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，化合物A之第一甲磺酸鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之選自下列的一或多個峰表徵：
峰 °2 θ 晶面間距(d-spacing) [Å] 相對強度[%]
1 5.23 16.90 40.71
2 8.59 10.29 10.32
3 9.64 9.17 33.95
4 10.50 8.43 100.00
5 13.05 6.78 17.55
6 17.13 5.18 4.85
7 18.73 4.74 7.20
8 20.02 4.44 4.72
9 24.94 3.57 2.66
10 26.24 3.40 4.45
在其他實施例中，化合物A之第二甲磺酸鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之選自下列的一或多個峰表徵：
峰 °2 θ 晶面間距(d-spacing) [Å] 相對強度[%]
1 4.33 20.42 9.63
2 8.73 10.13 100.00
3 11.22 7.89 6.30
4 12.90 6.86 14.27
5 14.06 6.30 3.30
6 15.20 5.83 6.04
7 18.11 4.90 5.63
8 18.98 4.68 20.41
9 20.20 4.40 9.19
10 22.35 3.98 5.44
11 22.93 3.88 5.99
12 23.96 3.71 3.26
13 25.39 3.51 5.33
14 26.65 3.34 2.32
15 29.03 3.08 0.75
16 33.46 2.68 2.20
17 39.13 2.30 1.19
在一些實施例中，化合物A之第一甲磺酸鹽可展現如圖19所示之X射線粉末繞射圖形。在一些實施例中，化合物A之第二甲磺酸鹽可展現如圖20所示之X射線粉末繞射圖形。甲磺酸鹽可藉由微差掃描熱量法熱分析圖表徵。在一些實施例中，化合物A之第一甲磺酸鹽可具有圖22之微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖。在一些實施例中，化合物A之第二甲磺酸鹽可具有圖23之微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖。在一些實施例中，當自約31℃加熱至約150℃時，化合物A之第一甲磺酸鹽可具有約3.2%之重量損失百分比。在一些實施例中，當自約31℃加熱至約150℃時，化合物A之第二甲磺酸鹽可具有約2.5%之重量損失百分比。在一些實施例中，化合物A之第一甲磺酸鹽可藉由圖22所描繪之TGA熱分析圖表徵。在一些實施例中，化合物A之第二甲磺酸鹽可藉由圖23所描繪之TGA熱分析圖表徵。
可獲得化合物A之苯磺酸鹽。在一些實施例中，化合物A之苯磺酸鹽可展現如圖24所示之X射線粉末繞射圖形。在一些實施例中，化合物A之苯磺酸鹽可具有圖25之微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖。在一些實施例中，當自約31℃加熱至約170℃時，化合物A之苯磺酸鹽可具有約6.3%之重量損失百分比。在一些實施例中，化合物A之苯磺酸鹽可藉由圖25所描繪之TGA熱分析圖表徵。
亦可獲得化合物A之膽鹼鹽。在一些實施例中，化合物A之膽鹼鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約7.1度2θ至約7.5度2θ之範圍中的峰、在約7.7度2θ至約8.1度2θ之範圍中的峰、在約8.4度2θ至約8.8度2θ之範圍中的峰、在約10.2度2θ至約10.6度2θ之範圍中的峰、在約11.1度2θ至約11.5度2θ之範圍中的峰、在約11.9度2θ至約12.3度2θ之範圍中的峰、在約13.9度2θ至約14.3度2θ之範圍中的峰、在約14.5度2θ至約14.9度2θ之範圍中的峰、在約15.2度2θ至約15.6度2θ之範圍中的峰、在約16.9度2θ至約17.3度2θ之範圍中的峰、在約18.3度2θ至約18.7度2θ之範圍中的峰、在約19.5度2θ至約19.9度2θ之範圍中的峰、在約20.2度2θ至約20.6度2θ之範圍中的峰、在約22.3度2θ至約22.7度2θ之範圍中的峰、及在約24.2度2θ至約24.6度2θ之範圍中的峰。在一些實施例中，化合物A之膽鹼鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約7.1度2θ至約7.5度2θ之範圍中的峰、在約11.9度2θ至約12.3度2θ之範圍中的峰、在約15.2度2θ至約15.6度2θ之範圍中的峰、及在約19.5度2θ至約19.9度2θ之範圍中的峰。
在一些實施例中，化合物A之膽鹼鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約7.3度2θ ± 0.2度2θ、約7.9度2θ ± 0.2度2θ、約8.6度2θ ± 0.2度2θ、約10.4度2θ ± 0.2度2θ、約11.3度2θ ± 0.2度2θ、約12.1度2θ ± 0.2度2θ、約14.1度2θ ± 0.2度2θ、約14.7度2θ ± 0.2度2θ、約15.4度2θ ± 0.2度2θ、約17.1度2θ ± 0.2度2θ、約18.5度2θ ± 0.2度2θ、約19.7度2θ ± 0.2度2θ、約20.4度2θ ± 0.2度2θ、約22.5度2θ ± 0.2度2θ、及約24.4度2θ ± 0.2度2θ。在一些實施例中，化合物A之膽鹼鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約7.3度2θ ± 0.2度2θ、約12.1度2θ ± 0.2度2θ、約15.4度2θ ± 0.2度2θ、及約19.7度2θ ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，化合物A之膽鹼鹽可藉由在X射線粉末繞射圖形中之選自下列的一或多個峰表徵：
峰 °2 θ 晶面間距(d-spacing) [Å] 相對強度[%]
1 7.25 12.20 100.00
2 7.93 11.14 14.90
3 8.60 10.29 25.99
4 10.36 8.54 20.50
5 11.26 7.86 47.31
6 12.05 7.35 53.09
7 14.13 6.27 42.54
8 14.74 6.01 37.41
9 15.38 5.76 50.76
10 17.14 5.17 28.42
11 18.45 4.81 37.89
12 19.67 4.51 42.40
13 20.39 4.36 25.36
14 22.49 3.95 22.99
15 24.39 3.65 16.93
在一些實施例中，化合物A之膽鹼鹽可展現如圖26所示之X射線粉末繞射圖形。在一些實施例中，化合物A之膽鹼鹽可具有圖28之微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖。在一些實施例中，當自約21℃加熱至約150℃時，化合物A之膽鹼鹽可具有約7.7%之重量損失百分比。在一些實施例中，化合物A之膽鹼鹽可藉由圖28所描繪之TGA熱分析圖表徵。
如本文所述，可獲得化合物A之草酸鹽。在一些實施例中，化合物之草酸鹽可在約9.9度2θ ± 0.2度2θ處具有XRPD峰。在一些實施例中，化合物A之草酸鹽可展現如圖39所示之X射線粉末繞射圖形。
非晶化合物A可如WO 2017/172957中所述製備，其全文特此以引用方式併入本文中。在一些實施例中，化合物A之結晶游離鹼（形式I）可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約9.9度2θ至約10.3度2θ之範圍中的峰、在約11.1度2θ至約11.5度2θ之範圍中的峰、在約14.7度2θ至約15.1度2θ之範圍中的峰、在約18.6度2θ至約19.0度2θ之範圍中的峰、及在約22.4度2θ至約22.8度2θ之範圍中的峰。
在一些實施例中，形式I可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約10.1度2θ ± 0.2度2θ、約11.3度2θ ± 0.2度2θ、約14.9度2θ ± 0.2度2θ、約18.8度2θ ± 0.2度2θ、及約22.6度2θ ± 0.2度2θ。
在一些實施例中，形式I可藉由在X射線粉末繞射圖形中之選自下列的一或多個峰表徵：
峰 °2 θ 晶面間距(d-spacing) [Å] 相對強度[%]
1 10.12 8.74 94.29
2 11.33 7.81 42.12
3 14.93 5.93 100.00
4 18.78 4.73 52.86
5 22.59 3.94 62.38
在一些實施例中，形式I可具有圖29之微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖。在一些實施例中，當自約27℃加熱至約150℃時，形式I可具有約5.1%之重量損失百分比。在一些實施例中，形式I可藉由圖29所描繪之TGA熱分析圖表徵。
形式I在5℃下在其固態下穩定達7天，但在40℃及60℃下儲存時降解。如表1所示，在40℃及60℃下經過7天後，形式I分別降解了大約2%及大約18%。形式I亦可在加熱後失去結晶度，如圖30所示。 [表1]
溫度( ℃) 1 天 3 天 7 天
A 的面積% 相對於初始的純度% A 的面積% 相對於初始的純度% A 的面積% 相對於初始的純度%
5 98.24 99.8 98.09 99.6 98.14 99.7
40 97.60 99.1 96.79 98.3 96.18 97.7
60 93.42 94.9 88.31 89.7 80.95 82.2
在表1中，「A」表示化合物A，且數據係經由HPLC獲得。
圖31顯示形式A在加熱前、加熱至100℃、及加熱至150℃的XRPD圖譜。形式A保留其結晶度至約150℃之溫度。形式A的穩定性係藉由圖32A及圖32B（其等分別顯示在加熱至100℃及150℃後的DSC圖譜）進一步證實。圖33及表2顯示形式A可在高溫下可保持高純度水平。此外，可將形式A加熱至至少達100℃，此可允許移除任何截留溶劑而不會破壞純度，其可為有利的。形式A之HPLC樣本比較係顯示於表2中。顯示了初始形式A、加熱至100℃後之形式A、及加熱至150℃後之形式A的純度。數據意味著形式A對於熱促進降解具有抗性。圖34支持形式A對於熱促進降解具有抗性。如圖34所示，加熱至較低溫度（例如＜ 100℃）並接著加熱至150℃的樣本、及直接加熱至150 C的樣本顯示極少降解（分別為3.54%及4.47%）。 [表2]
峰編號 RRT 初始 （加熱前） 加熱至100 ℃後 加熱至150 ℃後 識別
2 0.55 0.67 0.67 0.76 降解
3 0.59 ＜0.05 ＜0.05 0.18 降解
5 0.90 ＜0.05 ＜0.05 0.21 降解
6 0.94 ＜0.05 ＜0.05 0.16 降解
8 0.97 ＜0.05 ＜0.05 0.24 降解
9 1.00 99.07 99.07 97.98 化合物A
RRT =相對滯留時間
如本文所述，形式C係化合物A之另一種穩定結晶鹽形式。如圖35A及圖35B所示，形式A及形式C兩者在25℃與60%相對溼度及40℃與75%相對溼度下一週後皆係穩定的。如圖36所示，形式C在加熱至150℃之後部分轉化為形式A。
將可包括化合物A之硫酸氫鹽及/或硫酸鹽的形式A及形式C與化合物A之其他鹽進行比較，化合物A之多種其他鹽可能失去結晶度，具有可變結晶度，且/或具有較低純度。如表3所提供，化合物A之HCl鹽、檸檬酸鹽、及苯磺酸鹽相較於形式A具有較低純度。 [表3]
鹽 HPLC 純度（面積% ）
乾燥前 乾燥後
HCl 98.03 98.23
形式A 98.61 98.71
檸檬酸鹽 97.64 97.69
甲磺酸鹽 98.52 98.71
苯磺酸鹽 97.90 97.75
如圖37所示，化合物A之HCl鹽在樣本製備期間展示可變結晶度。如頂部圖譜所示，化合物A之HCl鹽的尖銳峰相較於底部圖譜已變得平坦。關於化合物A之甲磺酸鹽，化合物A之甲磺酸鹽在研磨之後顯示結晶度損失。如圖38所示，化合物A之甲磺酸鹽在研磨之前存在的XRPD圖譜之峰，已在研磨之後完全消失於XRPD圖譜中。經過比較，形式A之峰（圖38頂部2個圖譜）維持了其尖銳度，其指示形式A可在研磨之後維持其結晶度（例如，以研缽及研杵研磨大約5分鐘）。表4所提供之數據進一步支持以下結論：相較於化合物A之甲磺酸鹽，形式A維持其結晶度。 [表4]
鹽形式 形式A 化合物A 之甲磺酸鹽
初始 加熱至100 ℃ 加熱至150 ℃ 初始 加熱至100 ℃ 加熱至150 ℃
形式變化 - 否 否 - 否 否
重量損失 (% 150℃) 5.3 1.3 0.8 2.8 3.4 1.5
吸熱 （℃，峰） 135.6, 172.2 N/A N/A N/A N/A N/A
殘餘ACN (wt%) 6.5 N/A N/A       N/A
純度 （面積%） 99.1 99.1 98.0 98.4 98.4 97.1
   初始 在研磨5 分鐘後 初始 在研磨5 分鐘後
結晶度 結晶 結晶度降低 結晶 非晶質
亦可製備化合物A之額外鹽。製備化合物A之膽鹼鹽，其純度為97.98%。將形式A的純度與上述化合物A之膽鹼鹽的純度進行比較，形式A具有較高純度。美國食品藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)及其他機關強調化合物之雜質控制及再現性在藥物開發中的重要性。程序嚴謹，且其有助於確保核准藥物正確作用，並具有超過其已知風險的健康效益。基於本文中所提供之數據，至少出於本文中所提供的原因，本文所述之化合物A之鹽（諸如化合物A之硫酸氫鹽及硫酸鹽）及鹽形式（諸如形式A及形式C）在用於醫藥組成物中時，係出乎意料地優異。 治療用途及方法
如本文所述，本文所述之化合物A之鹽及/或鹽形式可用於抑制細胞生長。在一些實施例中，細胞經識別為具有雌激素受體，該雌激素受體介導細胞的生長特徵。可使細胞與有效量的下列接觸，以抑制細胞生長：本文所述之化合物、鹽、及鹽形式中之至少一者；或如本文別處所述之醫藥組成物。一或多種化合物、鹽、及鹽形式之此類接觸可以各種方式進行，且可在不同位置進行，包括但不限於離開活的對象（例如，在實驗室、診斷、及/或分析設置中）或靠近活的對象（例如，在例如人類之動物體內或外部部分上）。例如，一實施例提供一種治療對象之方法，其包含識別需要治療疾病或病況的對象，該疾病或病況係雌激素受體依賴性及/或雌激素受體介導的；及向該對象投予有效量的化合物、化合物A之鹽、及/或鹽形式（本文別處所述）。另一實施例提供一種化合物、化合物A之鹽、及/或鹽形式（如本文別處所述）於製造用於治療疾病或病況的藥劑中之用途，該疾病或病況係雌激素受體α依賴性及/或雌激素受體α介導的。
疾病或病況（其係雌激素受體α依賴性及/或雌激素α受體介導的，且因此適合使用本文所述之化合物、鹽、鹽形式、組成物、及方法治療）之非限制性實例包括乳癌及婦癌。例如，此類疾病或病況可包括下列中之一或多者：乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌、及子宮頸癌。一實施例提供一種化合物、化合物A之鹽、及/或鹽形式（如本文別處所述）於製造用於治療乳癌及婦癌的藥劑中之用途，乳癌及婦癌包括例如下列中之一或多者：乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌、及子宮頸癌。
已知各種類型的乳癌。在一些實施例中，乳癌可係ER陽性乳癌。在一些實施例中，乳癌可係ER陽性、HER2陰性乳癌。在一些實施例中，乳癌可係局部乳癌（如本文中所使用，「局部」乳癌意指癌症並未擴散至身體其他區域）。在其他實施例中，乳癌可係轉移性乳癌。
乳癌中可存在至少一個點突變，該至少一個點突變係在編碼雌激素受體α (Estrogen receptor alpha, ERα)之雌激素受體1 (Estrogen Receptor 1, ESR1)內。突變可在ESR1之配體結合域(ligand binding domain, LBD)中。突變之實例可在選自下列之胺基酸處：A593、S576、G557、R555、L549、A546、E542、L540、D538、Y537、L536、P535、V534、V533、N532、K531、C530、H524、E523、M522、R503、L497、K481、V478、R477、E471、S463、F461、S432、G420、V418、D411、L466、S463、L453、G442、M437、M421、M396、V392、M388、E380、G344、S338、L370、S329、K303、A283、S282、E279、G274、K252、R233、P222、G160、N156、P147、G145、F97、N69、A65、A58、及S47。在一些實施例中，一或多個突變可在選自下列之胺基酸處：D538、Y537、L536、P535、V534、S463、V392、及E380。在一些實施例中，一或多個突變可在選自下列之胺基酸處：D538及Y537。突變之非限制性列表可選自：K303R、D538G、Y537S、E380Q、Y537C、Y537N、A283V、A546D、A546T、A58T、A593D、A65V、C530L、D411H、E279V、E471D、E471V、E523Q、E542G、F461V、F97L、G145D、G160D、G274R、G344D、G420D、G442R、G557R、H524L、K252N、K481N、K531E、L370F、L453F、L466Q、L497R、L536H、L536P、L536Q、L536R、L540Q、L549P、M388L、M396V、M421V、M437I、M522I、N156T、N532K、N69K、P147Q、P222S、P535H、R233G、R477Q、R503W、R555H、S282C、S329Y、S338G、S432L、S463P、S47T、S576L、V392I、V418E、V478L、V533M、V534E、Y537D、及Y537H。在一些實施例中，突變可為Y537S。在一些實施例中，突變可為L536P。
對象可患有先前尚未經過治療的乳癌。在一些情況下，在乳癌治療後，對象可能復發(relapse)或乳癌再發(reoccurrence)。如本文中所使用，用語「復發(relapse)」及「再發(reoccurrence)」係如所屬技術領域中具有通常知識者所理解以其正常意義使用。因此，乳癌可係再發性(recurrent)乳癌。在一些實施例中，對象在先前針對乳癌之治療後已復發。例如，對象在接受一或多種使用SERM、SERD、及/或芳香酶抑制劑（諸如本文中所述者）之治療後已復發。
在一些實施例中，對象先前已經過一或多種選擇性ER調節劑治療。例如，對象先前已經過一或多種選自下列之經選擇ER調節劑治療：泰莫西芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、奧培米芬(ospemifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)、托瑞米芬(toremifene)、及拉索昔芬(lasofoxifene)。在一些實施例中，對象先前已經過一或多種選擇性ER降解劑治療，諸如氟維司群(fulvestrant)、艾拉司群(elacestrant)、(E)-3-[3,5-二氟-4-[(1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基]苯基]丙-2-烯酸(AZD9496)、(R)-6-(2-(乙基(4-(2-(乙基胺基)乙基)苄基)胺基)-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚（艾拉司群，RAD1901）、(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸（布林司群(brilanestrant)，ARN-810，GDC-0810）、(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸、(E)-3-(4-((2-(4-氟-2,6-二甲基苄醯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸、(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-羧酸、及/或3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)四氫吖唉-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇。在一些實施例中，對象先前已經過一或多種芳香酶抑制劑治療。芳香酶抑制劑可係類固醇類芳香酶抑制劑或非類固醇類芳香酶抑制劑。例如，一或多種芳香酶抑制劑可選自依西美坦(exemestane)（類固醇類芳香酶抑制劑）、睪內酯(testolactone)（類固醇類芳香酶抑制劑）；阿那曲唑(anastazole)（非類固醇類芳香酶抑制劑）、及來曲唑(letrazole)（非類固醇類芳香酶抑制劑）。
在一些實施例中，乳癌可能存在於對象中，其中該對象可為女性。隨著女性接近中年，女性可能進入更年期。在一些實施例中，對象可為停經前的女性。在其他實施例中，對象可為圍絕經期(perimenopausal)的女性。在又其他實施例中，對象可為更年期的女性。在又再其他實施例中，對象可為停經後的女性。在其他實施例中，乳癌可能存在於對象中，其中該對象可為男性。對象的血清雌二醇水平可有所變化。在一些實施例中，對象之血清雌二醇水平(E2)可在＞15 pg/mL至350 pg/mL之範圍內。在其他實施例中，對象之血清雌二醇水平(E2)可為≤ 15 pg/mL。在其他實施例中，對象之血清雌二醇水平(E2)可為≤ 10 pg/mL。
化合物、化合物A之鹽、及/或鹽形式（如本文別處所述）可藉由各種方法投予至此類對象。在本文所述之任何用途或方法中，投予可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的各種途徑，包括但不限於口服、靜脈內、肌肉內、外用(topical)、皮下、全身、及/或腹膜內投予至有需要之對象。
如本文中所使用，用語「治療(treat, treating, treatment, therapeutic)」及「療法(therapy)」不必然意指完全治癒或消除雌激素受體依賴性及/或雌激素受體介導之疾病或病況。可將疾病或病況之任何非所欲的徵象或症狀有任何程度的任何減輕視為治療及/或療法。另外，治療可包括可使對象對福祉或外觀的整體感覺惡化之行動。
用語「有效量(effective amount)」係用於指示引發指示生物或藥物反應之活性化合物或醫藥製劑的量。例如，化合物、鹽、鹽形式、及/或組成物之有效量可係用於預防、減輕、或改善雌激素受體依賴性及/或雌激素受體介導之疾病或病況之症狀、或延長所治療對象存活期所需的量。此反應可在組織、系統、動物、或人類中發生，且包括減輕所治療的雌激素受體依賴性及/或雌激素受體介導之疾病或病況之徵象或症狀。鑒於在本文中提供之揭露，有效量之判定完全在所屬技術領域中具有通常知識者之能力範圍以內。作為劑量所需之化合物（諸如本文中揭示之化合物、鹽、及/或鹽形式）的有效量將取決於投予途徑、受治療的動物類型（包括人類）、及所考慮的特定動物之身體特徵。可調整劑量以達到所預的效果，但是取決於諸如體重、飲食、併用藥物、及所屬醫學領域中具有通常知識者將認識到的其他因素之因素。
用於治療所需的本文所述之化合物、化合物A之鹽、及/或鹽形式的量將不僅隨著所選特定化合物、鹽、及/或鹽形式而變化，且亦隨著投予途徑、所治療的雌激素受體依賴性及/或雌激素受體介導之疾病或病況之性質及/或症狀、及患者的年齡及病況而變化，而最終將由主治醫師或臨床醫師決定。在投予醫藥上可接受之鹽的情況下，劑量可以游離鹼來計算。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，在某些情况下，可能需要以超過或甚至遠超過本文所述劑量範圍之量投予本文中揭示之化合物（諸如本文所述之化合物、鹽、及/或鹽形式），以有效且積極地治療特別是侵襲性雌激素受體依賴性及/或雌激素受體介導之疾病或病況。
然而，通常，合適之劑量將常常在約0.05 mg/kg至約10 mg/kg之範圍內。例如，合適之劑量可在每天約0.10 mg/kg至約7.5 mg/kg體重之範圍內，諸如每天約0.15 mg/kg至約5.0 mg/kg接受者體重、每天約0.2 mg/kg至4.0 mg/kg接受者體重。化合物（諸如本文所述之化合物、鹽、及/或鹽形式）可以單位劑型投予；例如，每單位劑型含有1至500 mg、10至100 mg、或5至50 mg的活性成分。
所欲劑量可便利地以單一劑量呈現，或呈以適當間隔投予之分開劑量，例如，以每天二、三、四、或更多個亞劑量。亞劑量本身可進一步劃分成例如多次不連續的寬鬆間隔開投予。
如所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易知的，欲投予之有用體內劑量及具體投予模式將取決於年齡、體重、病痛嚴重性、及所治療之哺乳動物物種、所採用之具體化合物、及採用此等化合物之具體用途而有所變化。有效劑量水準（即達到所欲效果所需之劑量水準）的判定可由所屬技術領域中具有通常知識者使用常規方法來達成，例如，人體臨床試驗、體內研究、及體外研究。例如，本文所述之化合物A之鹽及/或鹽形式的有用劑量可藉由比較其體外活性與在動物模型中之體內活性來判定。此比較可藉由與已建立之藥物（諸如氟維司群）比較來進行。
劑量及時間間隔可經個別地調節，以提供足以維持調節效應之活性部份之血漿水準或最小有效濃度(MEC)。各化合物（諸如本文所述者）之MEC將有所不同，但可自體內及/或體外數據估計。達成MEC所需之劑量將視個體特徵及投藥途徑而定。然而，可使用HPLC檢定或生物檢定來判定血漿濃度。劑量時間間隔亦可使用MEC值來判定。組成物應使用維持血漿水準高於MEC達10至90%的時間、較佳地介於30至90%之間的時間且最佳的是介於50至90%之間的時間的方案投予。在局部投予或選擇性吸收之情況下，藥物之局部有效濃度可能與血漿濃度無關。
應注意的是，主治醫師會知道如何及何時因毒性或器官功能異常而終止、中斷、或調整投予。相反地，主治醫師亦會知道若臨床反應不充足（排除毒性），則將治療調整至較高水平。管理所關注病症時投予劑量之量值將隨待治療的雌激素受體依賴性及/或雌激素受體介導之疾病或病況的嚴重性及投予途徑而有所變化。雌激素受體依賴性及/或雌激素受體介導之疾病或病況的嚴重性可例如部分地藉由標準預後評估方法來評估。此外，劑量且可能給藥頻率亦將根據個別患者之年齡、體重、及反應而有所變化。與以上討論之計畫類似的計畫可用於獸醫學。
可使用已知方法評估本文中揭示之化合物（諸如本文所述之化合物、鹽、及/或鹽形式）及組成物的療效及毒性。例如，特定化合物或共用某些化學部份之化合物亞組之毒物學可藉由判定對細胞系（例如哺乳動物且較佳人類細胞系）之體外毒性來建立。此類研究之結果通常可預測在動物（例如哺乳動物）或更具體而言在人類中之毒性。替代地，可使用已知方法判定動物模型（諸如小鼠、大鼠、兔、狗、或猴）中特定化合物（諸如本文所述者）之毒性。特定化合物（諸如本文所述者）之療效可使用數種公認方法（諸如體外方法、動物模型、或人體臨床試驗）來建立。當選擇模型來判定療效時，熟習此項技術者可由目前最佳技術的引導以選擇適當模型、劑量、投予途徑及/或方案。 醫藥組成物
本文所述之一些實施例係關於一種醫藥組成物，其可包括有效量的本文所述之化合物A之鹽及/或鹽形式（例如化合物A之氫鹽、化合物A之硫酸鹽、形式A、及/或形式C）及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑、或其組合。
用語「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」係指本文中揭示之一或多種化合物（諸如本文所述之化合物、鹽、及/或鹽形式）與其他化學組分（諸如稀釋劑或載劑）之混合物。醫藥組成物促進化合物（諸如本文所述之化合物、鹽、及/或鹽形式）投予至生物體。醫藥組成物亦可藉由使化合物與無機或有機酸（諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、及水楊酸）反應來獲得。醫藥組成物通常將針對特定意圖投予途徑設計。
用語「生理上可接受(physiologically acceptable)」定義載劑、稀釋劑、或賦形劑，其不會消除化合物（諸如本文所述之化合物、鹽、及/或鹽形式）之生物活性及性質，亦不會對意欲遞送組成物之動物造成明顯損傷或傷害。
如本文中所使用，「載劑(carrier)」係指促進化合物（諸如本文所述之化合物、鹽、及/或鹽形式）摻入細胞或組織的化合物。例如（但不限於），二甲基亞碸(DMSO)係經常利用的載劑，其促進許多有機化合物被攝入對象的細胞或組織中。
如本文中所使用，「稀釋劑(diluent)」係指醫藥組成物中缺乏明顯藥理學活性但可能為醫藥上必需或所欲之成分。例如，稀釋劑可用於增加質量過小而無法用於製造及/或投予之有效藥物的體積。其亦可為用於溶解將藉由注射、攝取或吸入投予之藥物的液體。所屬技術領域中常見形式的稀釋劑為緩衝水溶液，諸如但不限於模擬人類血液之pH及等滲性之磷酸鹽緩衝鹽水。
如本文中所使用，「賦形劑(excipient)」係指基本上惰性的物質，其經添加至醫藥組成物中以向該組成物提供（但不限於）體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等。例如，諸如抗氧化劑及金屬螯合劑之穩定劑係賦形劑。在一實施例中，醫藥組成物包含抗氧化劑及/或金屬螯合劑。「稀釋劑(diluent)」係一種類型的賦形劑。
在本文中描述之醫藥組成物本身可向人類患者投予，或可以其中彼等與其他活性成分（如在組合療法中）、或載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合混合之醫藥組成物向人類患者投予。適當配方取決於選擇的投予途徑。用於本文所述之化合物、鹽、鹽形式、及/或組成物的調配及投予之技術係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。
在本文中揭示之醫藥組成物可以本身已知之方式製造，例如藉由習知之混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研調、乳化、囊封、包封、或製錠製程。此外，所含有的活性成分之量可有效達成其意圖目的。
所屬技術領域中存在多種投予化合物、鹽、鹽形式、及/或組成物之技術，包括但不限於口服、直腸、肺、局部、氣溶膠、注射、輸注、及非經腸遞送，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接室內(direct intraventricular)、腹膜內、鼻內、及眼內注射。
亦可以局部而非全身方式投予化合物、鹽、鹽形式、及/或組成物，例如經由將通常呈貯劑(depot)或持續釋放配方之化合物、鹽、鹽形式、及/或組成物直接注射或植入至感染區域中。另外，可以標靶藥物遞送系統（例如以塗佈組織特異性抗體之脂質體）投予化合物、鹽、鹽形式、及/或組成物。脂質體將靶向器官且由器官選擇性吸收。例如，可能需要鼻內或肺遞送以靶向呼吸疾病或病況。
所欲時，組成物可呈現於可含有一或多個（含有活性成分之）單位劑型之包裝或分配裝置中。包裝可例如包含金屬或塑膠箔，例如泡殼包裝。包裝或分配器裝置可隨附投予說明。包裝或分配裝置亦可伴隨有與該容器關聯之通知來管理藥品的製造、使用或銷售，形式係由政府機構所規範，該通知反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫投予。舉例來說，該通知可為美國食品與藥品管理局批准用於處方藥的標籤或產品仿單。亦可製備可包括調配於相容醫藥載劑中的本文所述之化合物、鹽、及/或鹽形式的組成物，將其置於適當容器中，並標示用來治療所指示之病況。 實例
額外實施例在下列實例中進一步詳細揭示，其並非以任何方式意圖限制申請專利範圍之範圍。
如本文所述，化合物A之非晶游離鹼可如WO 2017/172957中所述製備。如WO 2017/172957中所述，化合物A係雌激素受體α (ERα)抑制劑。 形式A的製備 小規模批次
在20 mL小瓶中添加H2 SO4 (38.4 µL)，接著添加MeCN (8.0 mL)。添加後，將混合物充分混合。將化合物A之非晶游離鹼(~200 mg)添加至小瓶中，並在5℃下以800 rpm將混合物漿化1天。將固體單離並在50℃下真空乾燥30 min。表5提供關於所獲得之化合物A之形式的資訊。 [表5]
峰編號 RRT 面積(%)   
形式A 形式B 識別
1 0.51 0.83 3.60 雜質
2 0.54 - 0.23 雜質
3 1.00 98.61 95.59 化合物A
4 1.13 0.14 0.08 雜質
5 1.15 0.42 0.50 雜質
數據係經由HPLC獲得。起始化合物A的HPLC純度係98.3%（面積） RRT =相對滯留時間 大規模批次-程序1
在1000-mL反應器中添加化合物A之非晶游離鹼(~ 17.5 g)，接著添加MeCN (350.0 mL)。將固體在40℃下以200 rpm攪拌來溶解。將H2 SO4 (2.31 mL, 1.05 eq.)添加至MeCN (87.5 mL)中，以製備酸溶液。將含有形式A晶種(~ 2.625 g)之懸浮液(43.75 mL)添加至化合物A之非晶游離鹼溶液中。將酸溶液於12 h內添加至化合物A之非晶游離鹼溶液中，接著在40℃下以200 rpm攪拌7 h。將溶液以0.1℃/min之速率冷卻至20℃，接著在20℃下以300 rpm攪拌4 h。將溶液真空過濾，並將濾餅用MeCN (2 × 50 mL)洗滌。將濾餅碎成顆粒，然後在55℃下真空乾燥16 h。將顆粒壓成更小的微粒，然後在55℃下真空乾燥19 h。
Figure 02_image008
大規模批次-程序2
在15至25℃下將THF (13.3 kg)添加至80 L反應器中，接著在15至25℃下添加化合物D (7.5 kg)。在15至25℃下，將氫氧化鈉(1.0 kg)於純水(30.0 kg)中之溶液以10至15 kg/h之速率添加至混合物中。使混合物在15至25℃下反應。在18至20 h後，將混合物轉移至200 L玻璃襯反應器中。接著，將混合物在T≤40℃下在減壓下濃縮，直到剩下3.3至4.0V為止。在T≤40℃下將純水(7.5 kg)添加至混合物中。將混合物在T≤40℃下在減壓(P≤-0.08 MPa)下濃縮，直到剩下3.3至4.0V為止。將混合物以10至15℃/h之參考速率，冷卻至5至15℃。在T≤15℃下，將混合物用硫酸(1.5 kg)於純水(29.9 kg)中之溶液，調整pH至7.5至8.0。將乙酸乙酯(23.6 kg)添加至混合物中，並攪拌10至30 min，直到固體完全溶解（透過目視檢查）為止。將混合物調整至5至15℃。在T≤15℃下，將混合物用硫酸溶液調整至6.0至6.3之pH。然後，在T≤15℃下，將混合物用硫酸(0.4 kg)於純水(15.0 kg)中之溶液調整至5.1至5.4之pH。將混合物在T≤15℃下攪拌15至30 min，接著沉降0.5至1 h，然後進行分離。在T≤15℃下，將水相用乙酸乙酯（總共~50 kg）萃取兩次，接著將混合物攪拌15至30 min並沉降0.5至1 h，然後進行分離。將80 L玻璃反應器中的混合物在T≤40℃下在減壓下濃縮，直到剩下14至16 L為止。將THF（總共50 kg）以四次添加至反應器中，並將混合物在T≤40℃下在減壓下濃縮，直到剩下14至16 L為止。將THF (13.4 kg)添加至混合物中，並將混合物轉移至200 L赫史特合金(Hastelloy)反應器中。添加THF (5.7 kg)，接著添加純水(1.9 kg)。將混合物冷卻至5至15℃，並將硫酸(1.7 kg)於乙腈(28.7 kg)中之溶液以5至15 kg/h之參考速率添加至混合物中。將混合物調整至15至25℃，並在攪拌下維持3至5 h。將混合物用220 L赫史特合金攪動式過濾乾燥器過濾，接著用乙腈額外潤洗。在T≤40℃下將固體乾燥，以提供化合物E：（6.9 kg，76.9%產率），純度為＞99%。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.65 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.67 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 1H), 3.19-2.99 (m, 1H), 2.69 (br s, 1H), 2.38-1.97 (m, 6H), 1.64 (d,J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI)m/z 435.13 [M+H]+ 。 形式C的製備
在100-mL反應器中添加化合物A之非晶游離鹼(~1 g)及丙酮(10.0 mL)。將溶液在室溫(rt)下以300 rpm攪拌。將H2 SO4 (132 µL)添加至丙酮(5.0 mL)中。將H2 SO4 溶液於20 min內添加至含有化合物A之非晶游離鹼的反應器中，然後在rt下以300 rpm攪拌17 h。將溶液真空過濾，並將濾餅用丙酮(3 × 10 mL)洗滌。將濾餅在50℃下真空乾燥7 h。 形式D的製備
使用THF作為溶劑，以類似於形式A及形式C的方式製備形式D。 形式E的製備
使用MeOH/MTBE之混合物作為溶劑，以類似於形式A及形式C的方式製備形式E。 化合物A之其他鹽的製備 HCl鹽
將等莫耳量的化合物A之游離鹼及HCl分別於丙酮:正庚烷(1:3, v/v)及MeCN中，在5℃下漿化4天，藉此獲得化合物A之HCl鹽。表6提供關於化合物A之第一HCl鹽（HCl鹽形式A）及第二HCl鹽（HCl鹽形式B）的資訊。 [表6]
峰編號 RRT 面積(%)   
形式A 形式B 識別
1 0.51 1.27 5.79 雜質
2 0.54 0.12 0.07 雜質
3 0.67 - 0.08 雜質
4 0.80 0.05 - 雜質
5 1.00 98.03 93.47 化合物A
6 1.13 0.08 0.07 雜質
7 1.15 0.45 0.51 雜質
數據係經由HPLC獲得。起始化合物A的HPLC純度係98.3%（面積） RRT =相對滯留時間 檸檬酸鹽
將等莫耳量的化合物A之游離鹼及檸檬酸於MeCN中，在5℃下漿化4天，藉此獲得化合物A之檸檬酸鹽。表7提供關於化合物A之檸檬酸鹽的資訊。 [表7]
峰編號 RRT 面積(%) 識別
1 0.51 1.55 雜質
2 0.54 0.19 雜質
3 0.08 0.06 雜質
4 1.00 97.64 化合物A
5 1.13 0.09 雜質
6 1.15 0.47 雜質
數據係經由HPLC獲得。起始化合物A的HPLC純度係98.3%（面積） RRT =相對滯留時間 甲磺酸鹽
將等莫耳量的化合物A之游離鹼及甲磺酸分別於MeCN及丙酮:正庚烷(1:3, v/v)中，在5℃下漿化4天，藉此獲得化合物A之甲磺酸鹽。關於所獲得之甲磺酸鹽的資訊係提供於表8中。 [表8]
峰編號 RRT 面積(%)   
甲磺酸鹽形式A 甲磺酸鹽形式B 識別
1 0.51 1.01 1.31 雜質
2 0.54 - 0.12 雜質
3 0.80 - 0.08 雜質
4 1.00 98.52 97.97 化合物A
5 1.13 0.12 0.08 雜質
6 1.15 0.36 0.45 雜質
數據係經由HPLC獲得。起始化合物A的HPLC純度係98.3%（面積） RRT =相對滯留時間 苯磺酸鹽
將等莫耳量的化合物A之游離鹼及苯磺酸於丙酮:正庚烷(1:3, v/v)中，在5℃下漿化4天，藉此獲得化合物A之苯磺酸鹽。表9提供關於所獲得之苯磺酸鹽的資訊。 [表9]
峰編號 RRT 面積(%) 識別
1 0.51 1.45 雜質
2 0.54 0.12 雜質
3 1.00 97.90 化合物A
4 1.13 0.09 雜質
5 1.15 0.44 雜質
數據係經由HPLC獲得。起始化合物A的HPLC純度係98.3%（面積） RRT =相對滯留時間 膽鹼鹽
將化合物A之游離鹼及膽鹼於MTBE中，在5℃下漿化2天，藉此獲得化合物A之膽鹼鹽。關於所獲得之膽鹼鹽的資訊係提供於表10中。 [表10]
峰編號 RRT 面積(%) 識別
1 0.27 0.12 雜質
2 0.49 1.36 雜質
3 0.66 0.06 雜質
4 0.80 0.11 雜質
5 1.00 97.98 化合物A
6 1.15 0.37 雜質
數據係經由HPLC獲得。起始化合物A的HPLC純度係98.3%（面積） RRT =相對滯留時間 草酸鹽
將游離鹼化合物A及草酸於丙酮:正庚烷(1:3)中，在5℃下漿化2天，藉此獲得化合物A之草酸鹽。
在HPLC玻璃小瓶中，以1:1莫耳比添加約20 mg的化合物A之游離鹼及對應的鹽形成劑(salt former)，接著添加0.5 mL溶劑。在5℃下以1000 rpm漿化4天後，將所得懸浮液離心，以收回固體用於進一步分析。關於化合物A之鹽之形成的額外資訊係提供於表11中。 [表11]
溶劑   共形成物 A B C
MTBE ACN 丙酮: 正庚烷 (1:3, v/v)
HCl HCl鹽形式A HCl鹽形式B HCl鹽形式A
H2 SO4 非晶質 硫酸鹽形式A 硫酸鹽形式B
H3 PO4 弱結晶度 磷酸鹽形式A 磷酸鹽形式B
檸檬酸單水合物 NCSF 弱結晶 檸檬酸鹽形式A
L-酒石酸 NCSF 弱結晶 弱結晶
乙酸 NCSF 澄清 非晶質
琥珀酸 NCSF 琥珀酸 NCSF
甲磺酸 非晶質 甲磺酸鹽形式A 甲磺酸鹽形式A
苯磺酸 弱結晶 苯磺酸鹽形式A 苯磺酸鹽形式A
順丁烯二酸 NCSF 凝膠 凝膠
*NCSF指示沒有形成結晶鹽(no crystalline salt formed) 表徵方法 XRPD
為了XRPD分析，使用PANalytical X’ Pert3 X射線粉末繞射儀。 用於XRPD測試之參數
參數 X’ Pert3
X射線波長 Cu, Kα; Kα1 (Å): 1.540598 Kα2 (Å): 1.544426 強度比Kα2/Kα1:0.50
X射線管設定 45 kV, 40 mA
發散狹縫 1/8°
掃描模式 連續
掃描範圍(2θ/°) 3°至40°
步長(step size) (2θ/°) 0.0263°
掃描步長時間(step time) (s) 46.665
測試時間(s) 約5分鐘
TGA及DSC
使用TA Discovery 5500 TGA（來自TA Instruments）收集TGA數據。使用TA Discovery 2500 DSC（來自TA Instruments）執行DSC。 用於TGA及DSC測試之參數
參數 TGA DSC
方法 斜升(ramp) 斜升(ramp)
樣本盤 鋁製，開放型 鋁製，卷邊(crimped)
溫度 RT-目標溫度 25℃-目標溫度
加熱速率 10℃/min 10℃/min
吹掃氣體 N2 N2
1 H NMR
將化合物A之鹽形式溶解於DMSO-d 6 （形式A及形式C）或CD3 OD（形式A）中。使用400 MHz Bruker NMR光譜儀或500 MHz Inova NMR光譜儀取得數據。 乳癌細胞增生檢定(MCF-7)
將MCF7擴增並維持於培養基（無酚紅DMEM/F12 (Hyclone SH30272.01) NEAA (Gibco11140-050)丙酮酸鈉(Gibco 11360-070)及再吸附的(Re-stripped)炭吸附型(Charcoal stripped) FBS(Gemini 100-119)）中。將細胞於上述培養基中調整至每mL 3,000個細胞之濃度，並培養細胞(37℃, 5% CO2 )。隔天，將經過10點連續稀釋的化合物添加至細胞，測試化合物的最終濃度範圍為10至0.000005 µM（17β雌二醇係用作為對照組）。將額外細胞接種於30個孔中，以作為第1天（治療前）比較。在5天的化合物暴露之後，將Cell Titer-Glo試劑添加至細胞，並判定各孔的相對發光單元(relative luminescence unit, RLU)。亦將Cell Titer-Glo添加至沒有細胞的32 µL培養基中，以獲得背景值。讓盤在室溫下培養10分鐘，以使發光信號穩定，並以EnSpire記錄發光信號。各樣本之細胞數的相對增加係判定如下：（RLU樣本-RLU背景/RLU僅經雌激素處理的細胞-RLU背景）× 100 =抑制%。 [表12]
測試物品 MCF7 IC50 (nM)
化合物A之游離鹼 0.4
形式A 0.2
此外，雖然前述已藉由說明和示例之方式稍微詳細地描述以達清晰及理解之目的，所屬技術領域中具有通常知識者將理解可進行各式各樣的改良而不背離本揭露之精神。因此，應清楚理解在本文中揭示之形式僅用以說明，且並非意欲限制本揭露之範疇，而是亦涵蓋伴隨本揭露之真實範疇及精神而來的所有修改及替代方案。
［圖1］提供形式A的代表性X射線粉末繞射(X-ray powder diffraction, XRPD)圖形。 ［圖2］提供形式A的代表性DSC熱分析圖。 ［圖3］提供形式A的代表性1 H NMR光譜，其中溶劑係CD3 OD。 ［圖4］提供形式A的代表性1 H NMR光譜，其中溶劑係DMSO-d 6 。 ［圖5］提供形式C的代表性XRPD圖形。 ［圖6A］提供形式C的代表性DSC熱分析圖。圖6B提供形式C的第二代表性DSC熱分析圖連同TGA熱分析圖。 ［圖7］提供形式C的代表性1 H NMR光譜，其中溶劑係DMSO-d 6 。 ［圖8］提供形式D的代表性XRPD圖形。 ［圖9］提供形式D的代表性DSC熱分析圖。 ［圖10］提供形式E的代表性XRPD圖形。 ［圖11］提供形式E的代表性DSC熱分析圖。 ［圖12］提供形式D、形式E、及游離鹼形式I的代表性XRPD圖形，其中游離鹼形式I的XRPD圖形係用來作為參考。 ［圖13］提供化合物A之第一HCl鹽的代表性XRPD圖形。 ［圖14］提供化合物A之第二HCl鹽的代表性XRPD圖形。 ［圖15］提供化合物A之第一HCl鹽（HCl鹽形式A）、化合物A之第二HCl鹽（HCl鹽形式B）、及游離鹼形式I的代表性XRPD圖形，其中游離鹼形式I的XRPD圖形係用來作為參考。 ［圖16］提供化合物A之第一HCl鹽（形式A之HCl鹽）的代表性DSC熱分析圖連同TGA熱分析圖。 ［圖17］提供化合物A之檸檬酸鹽及游離鹼形式I的代表性XRPD圖形，其中游離鹼形式I的XRPD圖形係用來作為參考。 ［圖18］提供化合物A之檸檬酸鹽的代表性DSC熱分析圖連同TGA熱分析圖。 ［圖19］提供化合物A之第一甲磺酸鹽的代表性XRPD圖形。 ［圖20］提供化合物A之第二甲磺酸鹽的代表性XRPD圖形。 ［圖21］提供化合物A之第一甲磺酸鹽（形式A之甲磺酸鹽）、化合物A之第二甲磺酸鹽（形式B之甲磺酸鹽）、及游離鹼形式I的代表性XRPD圖形，其中游離鹼形式I的XRPD圖形係用來作為參考。 ［圖22］提供化合物A之第一甲磺酸鹽（甲磺酸鹽形式A）的代表性DSC熱分析圖連同TGA熱分析圖。 ［圖23］提供化合物A之第二甲磺酸鹽（甲磺酸鹽形式B）的代表性DSC熱分析圖連同TGA熱分析圖。 ［圖24］提供化合物A之苯磺酸鹽及游離鹼形式I的代表性XRPD圖形，其中游離鹼形式I的XRPD圖形係用來作為參考。 ［圖25］提供化合物A之苯磺酸鹽的代表性DSC熱分析圖連同TGA熱分析圖。 ［圖26］提供化合物A之膽鹼鹽的代表性XRPD圖形。 ［圖27］提供化合物A之膽鹼鹽及游離鹼形式I的代表性XRPD圖形，其中游離鹼形式I的XRPD圖形係用來作為參考。 ［圖28］提供化合物A之膽鹼鹽的第二代表性DSC熱分析圖連同TGA熱分析圖。 ［圖29］提供形式I之游離鹼的代表性DSC熱分析圖連同TGA熱分析圖。 ［圖30］提供初始、1天後、3天後、及7天後游離鹼形式I的代表性XRPD圖形。 ［圖31］提供形式A（加熱前、加熱至100℃後、及加熱至150℃後）的代表性XRPD圖形。 ［圖32A］提供形式A在加熱至100℃後的代表性DSC熱分析圖及TGA熱分析圖。［圖32B］提供形式A在加熱至150℃後的代表性DSC熱分析圖及TGA熱分析圖。 ［圖33］提供形式A（加熱前、加熱至100℃後、及加熱至150℃後）的代表性1 H NMR光譜。 ［圖34］提供下列之TGA熱分析圖：(1)形式A，針對加熱至150℃的樣本；及(2)初始在40℃下真空乾燥3小時的樣本。 ［圖35A］提供形式A在一週（初始、25℃/60%相對溼度、及50℃/75%相對溼度）後的代表性XRPD圖形。［圖35B］提供形式C在一週（初始、25℃/60%相對溼度、及50℃/75%相對溼度）後的代表性XRPD圖形。 ［圖36］提供形式C在加熱前及在加熱至150℃後的代表性XRPD圖形、及形式A的代表性XRPD圖形。 ［圖37］提供化合物A之第二HCl鹽（在樣本製備前及在樣本重新製備後）的代表性XRPD圖形。 ［圖38］提供化合物A之第一甲磺酸鹽及形式A兩者在研磨之前及之後的代表性XRPD。 ［圖39］提供化合物A之草酸鹽及游離鹼形式I的代表性XRPD圖形，其中游離鹼形式I的XRPD圖形係用來作為參考。 ［圖40］提供形式A、形式B、及游離鹼形式I之各者的代表性XRPD圖形。
Figure 109138322-A0101-11-0002-1

Claims (77)

  1. 一種(E )-3-(4-((1R ,3R )-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸（化合物A）之醫藥上可接受之鹽：
    Figure 03_image001
    化合物A 其中該醫藥上可接受之鹽係化合物A之硫酸氫鹽。
  2. 一種(E )-3-(4-((1R ,3R )-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸（化合物A）之醫藥上可接受之鹽：
    Figure 03_image001
    化合物A 其中該醫藥上可接受之鹽係化合物A之硫酸鹽。
  3. 一種化合物A之醫藥上可接受之鹽形式，其包含化合物A之硫酸氫鹽；及化合物A之硫酸鹽。
  4. 如請求項3之醫藥上可接受之鹽形式，其基本上由化合物A之該硫酸氫鹽；及化合物A之該硫酸鹽所組成。
  5. 如請求項3之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該硫酸氫鹽的量+化合物A之該硫酸鹽的量係占化合物A之該醫藥上可接受之鹽形式的≥ 85%。
  6. 如請求項3之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該硫酸氫鹽的量+化合物A之該硫酸鹽的量係占化合物A之該醫藥上可接受之鹽形式的≥ 98%。
  7. 如請求項3之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該硫酸氫鹽的量+化合物A之該硫酸鹽的量係占化合物A之該醫藥上可接受之鹽形式的100%。
  8. 如請求項3至7中任一項之醫藥上可接受之鹽形式，其中該鹽形式係形式A。
  9. 如請求項8之醫藥上可接受之鹽形式，其中形式A係藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰係選自在約9.4度2θ至約9.7度2θ之範圍中的峰、在約10.2度2θ至約10.5度2θ之範圍中的峰、及在約10.9度2θ至約11.2度2θ之範圍中的峰。
  10. 如請求項8之醫藥上可接受之鹽形式，其中形式A係藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰係選自在約4.7度2θ至約5.0度2θ之範圍中的峰、在約9.4度2θ至約9.7度2θ之範圍中的峰、在約10.2度2θ至約10.5度2θ之範圍中的峰、在約10.9度2θ至約11.2度2θ之範圍中的峰、在約14.7度2θ至約15.0度2θ之範圍中的峰、在約16.9度2θ至約17.2度2θ之範圍中的峰、在約19.6度2θ至約19.9度2θ之範圍中的峰、及在約20.9度2θ至約21.1度2θ之範圍中的峰。
  11. 如請求項8之醫藥上可接受之鹽形式，其中形式A係藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰係選自約9.6度2θ ± 0.2度2θ、約10.3度2θ ± 0.2度2θ、及約11.0度2θ ± 0.2度2θ。
  12. 如請求項8之醫藥上可接受之鹽形式，其中形式A係藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰係選自約4.8度2θ ± 0.2度2θ、約9.6度2θ ± 0.2度2θ、約10.3度2θ ± 0.2度2θ、約11.0度2θ ± 0.2度2θ、約14.9度2θ ± 0.2度2θ、約17.1度2θ ± 0.2度2θ、約19.8度2θ ± 0.2度2θ、及約21.0度2θ ± 0.2度2θ。
  13. 如請求項8之醫藥上可接受之鹽形式，其中該形式A係藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰係選自約4.8度2θ ± 0.2度2θ、約6.5度2θ ± 0.2度2θ、約7.4度2θ ± 0.2度2θ、約9.6度2θ ± 0.2度2θ、約10.3度2θ ± 0.2度2θ、約11.0度2θ ± 0.2度2θ、約11.4度2θ ± 0.2度2θ、約13.1度2θ ± 0.2度2θ、約13.8度2θ ± 0.2度2θ、約14.9度2θ ± 0.2度2θ、約15.5度2θ ± 0.2度2θ、約15.9度2θ ± 0.2度2θ、約16.6度2θ ± 0.2度2θ、約17.1度2θ ± 0.2度2θ、約17.7度2θ ± 0.2度2θ、約18.7度2θ ± 0.2度2θ、約19.8度2θ ± 0.2度2θ、約20.2度2θ ± 0.2度2θ、約21.0度2θ ± 0.2度2θ、約21.9度2θ ± 0.2度2θ、約22.9度2θ ± 0.2度2θ、約23.8度2θ ± 0.2度2θ、約24.9度2θ ± 0.2度2θ、約27.3度2θ ± 0.2度2θ、及約28.8度2θ ± 0.2度2θ。
  14. 如請求項8之醫藥上可接受之鹽形式，其中形式A所具有的X射線粉末繞射圖形圖譜係對應於圖1所描繪之代表性XRPD圖譜。
  15. 如請求項8之醫藥上可接受之鹽形式，其中形式A係藉由在約185℃處包含放熱峰之微差掃描熱量法(differential scanning calorimetry, DSC)熱分析圖表徵。
  16. 如請求項8之醫藥上可接受之鹽形式，其中形式A所具有的微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖係對應於圖2所描繪之代表性DSC熱分析圖。
  17. 如請求項3至7中任一項之醫藥上可接受之鹽形式，其中該鹽形式係形式C。
  18. 如請求項17之醫藥上可接受之鹽形式，其中形式C係藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰係選自在約9.0度2θ至約9.3度2θ之範圍中的峰、在約9.8度2θ至約10.1度2θ之範圍中的峰、及在約14.1度2θ至約14.4度2θ之範圍中的峰。
  19. 如請求項17之醫藥上可接受之鹽形式，其中形式C係藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰係選自在約4.4度2θ至約4.7度2θ之範圍中的峰、在約7.2度2θ至約7.5度2θ之範圍中的峰、在約9.0度2θ至約9.3度2θ之範圍中的峰、在約9.8度2θ至約10.1度2θ之範圍中的峰、在約10.2度2θ至約10.5度2θ之範圍中的峰、在約11.4度2θ至約11.7度2θ之範圍中的峰、在約13.5度2θ至約13.8度2θ之範圍中的峰、在約14.1度2θ至約14.4度2θ之範圍中的峰、在約17.7度2θ至約18.0度2θ之範圍中的峰、在約18.1度2θ至約18.4度2θ之範圍中的峰、在約19.7度2θ至約20.0度2θ之範圍中的峰、在約20.5度2θ至約20.8度2θ之範圍中的峰、及在約22.2度2θ至約22.5度2θ之範圍中的峰。
  20. 如請求項17之醫藥上可接受之鹽形式，其中形式C所具有的X射線粉末繞射圖形係對應於圖5所描繪之代表性XRPD圖譜。
  21. 如請求項17之醫藥上可接受之鹽形式，其中形式C係藉由在約182℃處包含放熱之微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖表徵。
  22. 如請求項17之醫藥上可接受之鹽形式，其中形式C所具有的微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖係對應於圖6所描繪之代表性DSC熱分析圖。
  23. 如請求項3至7中任一項之醫藥上可接受之鹽形式，其中該鹽形式係形式D。
  24. 如請求項23之醫藥上可接受之鹽形式，其中形式D係藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約6.2度2θ至約6.6度2θ之範圍中的峰之範圍中的峰、在約9.3度2θ至約9.7度2θ之範圍中的峰、及在約9.8度2θ至約10.2度2θ之範圍中的峰。
  25. 如請求項23之醫藥上可接受之鹽形式，其中形式D所具有的X射線粉末繞射圖形係對應於圖8所描繪之代表性XRPD圖譜。
  26. 如請求項23之醫藥上可接受之鹽形式，其中形式D所具有的微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖係對應於圖9所描繪之代表性DSC熱分析圖。
  27. 如請求項3至7中任一項之醫藥上可接受之鹽形式，其中該鹽形式係形式E。
  28. 如請求項27之醫藥上可接受之鹽形式，其中形式E係藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約4.2度2θ至約4.6度2θ之範圍中的峰、在約8.5度2θ至約8.9度2θ之範圍中的峰、在約9.7度2θ至約10.1度2θ之範圍中的峰、及在約11.7度2θ至約12.1度2θ之範圍中的峰。
  29. 如請求項27之醫藥上可接受之鹽形式，其中形式E所具有的X射線粉末繞射圖形係對應於圖10所描繪之代表性XRPD圖譜。
  30. 如請求項27之醫藥上可接受之鹽形式，其中形式E所具有的微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖係對應於圖11所描繪之代表性DSC熱分析圖。
  31. 一種(E )-3-(4-((1R ,3R )-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸（化合物A）之醫藥上可接受之鹽：
    Figure 03_image001
    化合物A 其中該醫藥上可接受之鹽係選自由下列所組成之群組：化合物A之HCl鹽、化合物A之檸檬酸鹽、化合物A之甲磺酸鹽、化合物A之苯磺酸鹽(besylate salt)、化合物A之膽鹼鹽、及化合物A之草酸鹽。
  32. 如請求項31之醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽係化合物A之HCl鹽。
  33. 如請求項32之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該HCl鹽所具有的X射線粉末繞射圖形係對應於圖13所描繪之代表性XRPD圖譜。
  34. 如請求項32之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該HCl鹽所具有的X射線粉末繞射圖形係對應於圖14所描繪之代表性XRPD圖譜。
  35. 如請求項27之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該HCl鹽所具有的微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖係對應於圖16所描繪之代表性DSC熱分析圖。
  36. 如請求項31之醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽係化合物A之檸檬酸鹽。
  37. 如請求項36之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該檸檬酸鹽所具有的X射線粉末繞射圖形係對應於圖17所描繪之代表性XRPD圖譜。
  38. 如請求項36之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該檸檬酸鹽所具有的微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖係對應於圖18所描繪之代表性DSC熱分析圖。
  39. 如請求項31之醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽係化合物A之甲磺酸鹽。
  40. 如請求項39之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該甲磺酸鹽所具有的X射線粉末繞射圖形係對應於圖19所描繪之代表性XRPD圖譜。
  41. 如請求項39之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該甲磺酸鹽係藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約5.0度2θ至約5.4度2θ之範圍中的峰、在約8.4度2θ至約8.8度2θ之範圍中的峰、在約9.4度2θ至約9.8度2θ之範圍中的峰、在約10.3度2θ至約10.7度2θ之範圍中的峰、及在約12.9度2θ至約13.3度2θ之範圍中的峰。
  42. 如請求項39之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該甲磺酸鹽係藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約5.0度2θ至約5.4度2θ之範圍中的峰、在約9.4度2θ至約9.8度2θ之範圍中的峰、及在約10.3度2θ至約10.7度2θ之範圍中的峰。
  43. 如請求項39之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該甲磺酸鹽係藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自在約8.5度2θ至約8.9度2θ之範圍中的峰、在約12.7度2θ至約13.1度2θ之範圍中的峰、及在約18.8度2θ至約19.2度2θ之範圍中的峰。
  44. 如請求項39之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該甲磺酸鹽係藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約5.2度2θ ± 0.2度2θ、約8.6度2θ ± 0.2度2θ、約9.6度2θ ± 0.2度2θ、約10.5度2θ ± 0.2度2θ、及約13.1度2θ ± 0.2度2θ。
  45. 如請求項39之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該甲磺酸鹽係藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵，其中該一或多個峰可選自約8.7度2θ ± 0.2度2θ、約12.9度2θ ± 0.2度2θ、及約19.0度2θ ± 0.2度2θ。
  46. 如請求項39之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該甲磺酸鹽所具有的X射線粉末繞射圖形係對應於圖20所描繪之代表性XRPD圖譜。
  47. 如請求項39之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該甲磺酸鹽所具有的微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖係對應於圖22所描繪之代表性DSC熱分析圖。
  48. 如請求項39之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該甲磺酸鹽所具有的微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖係對應於圖23所描繪之代表性DSC熱分析圖。
  49. 如請求項31之醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽係化合物A之苯磺酸鹽。
  50. 如請求項49之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該苯磺酸鹽所具有的X射線粉末繞射圖形係對應於圖24所描繪之代表性XRPD圖譜。
  51. 如請求項49之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該苯磺酸鹽所具有的微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖係對應於圖25所描繪之代表性DSC熱分析圖。
  52. 如請求項31之醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽係化合物A之膽鹼鹽。
  53. 如請求項52之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該膽鹼鹽所具有的X射線粉末繞射圖形係對應於圖26所描繪之代表性XRPD圖譜。
  54. 如請求項52之醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物A之該膽鹼鹽所具有的微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖係對應於圖28所描繪之代表性DSC熱分析圖。
  55. 如請求項31之醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽係化合物A之草酸鹽。
  56. 如請求項3至7及31至55中任一項之醫藥上可接受之鹽，其中該鹽形式係實質上化學純的。
  57. 如請求項3至7及31至55中任一項之醫藥上可接受之鹽，其中該鹽形式係實質上物理純的。
  58. 一種結晶(E )-3-(4-((1R ,3R )-2-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸（化合物A）：
    Figure 03_image001
    化合物A。
  59. 如請求項58之結晶化合物A，其所具有的微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖係對應於圖29所描繪之代表性DSC熱分析圖。
  60. 一種混合物，其包含一定量的醫藥上可接受之鹽形式A、一定量的醫藥上可接受之鹽形式C、及一定量的非晶化合物A。
  61. 一種混合物，其包含一定量的醫藥上可接受之鹽形式A及一定量的非晶化合物A。
  62. 一種混合物，其包含一定量的醫藥上可接受之鹽形式C及一定量的非晶化合物A。
  63. 一種醫藥組成物，其包含有效量的如請求項1至57中任一項之醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑、或其組合。
  64. 如請求項63之醫藥組成物，其進一步包含一定量的非晶化合物A。
  65. 如請求項63或64之醫藥組成物，其進一步包含一定量的化合物A之游離鹼。
  66. 一種抑制細胞生長之方法，其包含 識別具有雌激素受體α之細胞，該雌激素受體α介導該細胞的生長特徵；及 使該細胞與有效量的如請求項1至57中任一項之醫藥上可接受之鹽、如請求項60至62中任一項之混合物、或如請求項63至65中任一項之醫藥組成物接觸。
  67. 一種治療方法，該方法包含 識別需要治療疾病或病況的對象，該疾病或病況係雌激素受體α依賴性及/或雌激素受體α介導的；及 向該對象投予有效量的如請求項1至57中任一項之醫藥上可接受之鹽、如請求項60至62中任一項之混合物、或如請求項63至65中任一項之醫藥組成物。
  68. 一種如請求項1至57中任一項之醫藥上可接受之鹽、如請求項60至62中任一項之混合物、或如請求項63至65中任一項之醫藥組成物於製造用於治療疾病或病況的藥劑中之用途，該疾病或病況係雌激素受體α依賴性及/或雌激素受體α介導的。
  69. 如請求項67之方法或如請求項68之用途，其中該疾病或病況係選自由乳癌及婦癌所組成之群組。
  70. 如請求項67之方法或如請求項68之用途，其中該疾病或病況係選自由乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌、及子宮頸癌所組成之群組。
  71. 如請求項67之方法或如請求項68之用途，其中該疾病或病況係乳癌。
  72. 如請求項71之方法或用途，其中該乳癌係ER陽性乳癌。
  73. 如請求項71之方法或用途，其中該乳癌係ER陽性/HER2陰性乳癌。
  74. 如請求項71之方法或用途，其中該乳癌係局部乳癌。
  75. 如請求項71之方法或用途，其中該乳癌係轉移性乳癌。
  76. 如請求項71之方法或用途，其中該乳癌係再發性(recurrent)乳癌。
  77. 如請求項71之方法或用途，其中該乳癌先前已經過內分泌療法治療。
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