KR100581451B1 - 1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄 유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식(I)의 신규한 화합물 및 이의 염 화합물은 유익한 불안완화 성질을 지닌다.

Description

1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄 유도체{NEW 1,7,7-TRIMETHYL-BICYCLO[2.2.1]HEPTANE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄 유도체, 그의 제조방법 및 상기 화합물의 약제학적 활성성분으로서의 용도에 관한 것이다.
(1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-디메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄이 비-벤조디아제핀 타입의 잠재적 불안완화 화합물(anxiolytic compound)이라는 것은 공지되어 있다. (1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-디메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄-헤미푸마레이트의 INN은 데람시클레인 (deramci-clane)이다(헝가리특허 번호 179,164).
발명의 요약
본 발명의 목적은 (1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-디메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄과 구조는 유사하나, 수용체 프로파일, 작용기전 및 불안완화 동물 시험모델에 있어서 차이가 있는 신규한 1,7,7-트리메틸-바이시클로 [2.2.1]헵탄 유도체를 제공하는 것이다.
상기 목적은 본 발명의 신규 화합물에 의해서 달성된다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 화학식(I)의 신규 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면 하기 화학식(I)의 신규 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 제조방법이 제공된다.
Figure 111999003451306-pct00001
본 발명의 또 다른 양태에 따르면 활성성분으로서 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면 상기 약제학적 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 특히 불안완화 효과가 있는 약제학적 조성물의 활성성분으로서 상기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 용도가 제공된다.
상기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염은 유익한 불안완화 성질을 지닌다.
상기 화학식(I)의 화합물은 라세미형 또는 광학적 활성형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미형 및 광학적 활성형 모두를 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에 따르면 (1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄 및 그의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 화합물이 제공된다.
상기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 화합물은 불안완화 치료가 필요한 환자에게 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 약제학적 활성량으로 투여함으로써 불안완화 치료에 사용될 수 있다. 이러한 치료에 있어서, 활성성분으로서 (1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄 및 그의 염을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 화학식(I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염은 무기산 또는 유기산과의 염일 수 있다. 염 생성을 위해, 예컨대 염산 또는 브롬화 수소와 같은 할로겐화 수소; 또는 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 말산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산; 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등이 사용될 수 있다. 푸마르산과의 염은 특히 이로운 것으로 나타났다.
본 발명의 제조방법에 따르면 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염은,
(a) 하기 화학식(II)의 화합물을 탈메틸화시키거나
(b) 하기 화학식(III)의 화합물로부터 보호기를 제거하고;
필요에 따라, 상기 과정으로부터 수득된 화학식(I)의 라세미 화합물을 광학적 활성 이성질체들로 분할하고, 필요에 따라 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시키거나 염으로부터 염기를 제거함으로써 제조될 수 있다:
Figure 111999003451306-pct00002
Figure 111999003451306-pct00003
Figure 112005022270596-pct00004

상기 식에서, R은 보호기이다.
제조방법 (a)에 따르면, 탈메틸화는 바람직하게는 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(IV)의 화합물과 반응시키고 그로부터 생성된 하기 화학식(V)의 화합물을 염기 처리함으로써 달성될 수 있다:
Figure 111999003451306-pct00005
삭제
Figure 111999003451306-pct00006
상기 식에서, R1은 알킬 또는 아릴이고, Hlg는 할로겐을 나타낸다.
상기 화학식(IV)의 출발물질에 있어서 R1은 바람직하게는, 1 내지 4개의 탄소원자 또는 임의로 치환된 페닐기를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기이다. R1이 메틸, 에틸 또는 페닐, 특히 바람직하게는 에틸 클로로 포르메이트인 화학식(IV)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 화학식(II)의 화합물과 상기 화학식(IV)의 클로로 포르메이트와의 반응은 유기용매내에서 이루어질 수 있다. 반응매질로서 바람직하게는, 방향족 탄화수소(예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌)가 사용될 수 있다. 반응은 바람직하게는 80℃ 내지 110℃, 특히 80-85℃ 온도에서 가열하에 수행되어질 수 있다. 당업자는 화학식(IV)의 할로게노포르메이트-바람직하게는, 클로로 포르메이트-를 2 내지 4 몰 초과량으로 사용함으로써 수행할 수 있다. 반응시간은 수시간, 바람직하게는 4 내지 8 시간이다.
화학식(II)의 화합물과 화학식 (IV)의 화합물간의 반응으로 화학식(V)의 화합물(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같다)이 생성된다. 상기 반응이 완료되면, 당업자는 바람직하게는 반응혼합물을 증발시키고, 분리없이 상기 화학식(V)의 화합물을 화학식(I)의 화합물로 전환시킴으로써 후처리할 수 있다.
화학식(V)의 화합물은 염기로 처리한다. 이러한 목적을 위해서 바람직하게는 수산화 알칼리(예컨대 수산화 나트륨, 또는 수산화 칼륨)가 사용될 수 있다. 반응은 용매중에서 수행될 수 있다. 반응매질로서 지방족 알칸올(예컨대 메탄올, 에탄올 등)이 사용되어질 수 있다. 당업자는 매질로서 바람직하게는 에탄올중에서 반응을 수행할 수 있다. 반응은 가열하에, 바람직하게는 환류하에서 수행되어진다. 반응시간은 10-20시간이다.
반응혼합물은 원래 공지된 방법으로 후처리되어질 수 있다. 당업자는 침전된 무기염을 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시킨후, 잔류물을 유기용매(예컨대 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로에탄)에 용해시키고, 유기용액을 물로 추출한 후, 진공하에서 수용성 추출물을 증발시켜 잔류물을 분별함으로써 반응을 수행할 수 있다.
본 발명의 제조방법중 방법(b)에 따라, 보호기는 화학식(III)의 화합물로부터 제거된다. 보호기(R)는 바람직하게는 임의로 치환된 벤질, 특히 벤질기일 수 있다.
벤질기는 원래 공지된 방법으로 촉매 수소화반응(hydrogenation)에 의해 제거될 수 있다. 촉매로서 바람직하게는 팔라듐 또는 백금을, 바람직하게는 목탄상의 팔라듐 형태로 사용할 수 있다. 수소화반응은 바람직하게는 40-80℃에서 가열하에 수행될 수 있다. 환원은 1-50 바아(bar)의 압력, 바람직하게는 5-10 바아하에서 이루어질 수 있다. 수소화반응은 매질로서 용매중에서, 바람직하게는 저급 알칸올, 특히 에탄올중에서 수행될 수 있다.
반응혼합물은 원래 공지된 방법으로 후처리될 수 있다. 당업자는 예컨대 촉매를 여과 제거하고 여과액을 증발시킴으로써 반응을 진행할 수 있다.
상기 화학식(I)의 라세미 화합물은 광학 활성 이성질체들로 분할될 수 있다. 라세미체의 분할은 원래 공지된 방법으로 수행되어질 수 있다. 그러므로, 당업자는 상기 화학식(I)의 라세미체를 광학 활성 산(예컨대 광학적으로 활성인 타르타르산, 디-톨루오일(di-toluoyl) 타르타르산, 캠퍼술폰산 등)과 반응시켜 부분이성질체의 염을 분별결정에 의해 분리시키고, 염기(예컨대 수산화 알칼리)를 처리하여 염으로부터 화학식(I)의 광학적으로 활성인 염기를 유리시킴으로써 반응을 진행시킬 수 있다. 물리적 분할(예컨대, 키랄 칼럼)이 또한 적용될 수 있다.
상기 화학식(I)의 화합물은 원래 공지된 방법으로 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시킬 수 있다. 상기 화학식(I)의 화합물은 매질로서 적당한 용매내에서 상응하는 산과 반응될 수 있고, 그로인해 생성된 염은 침전된다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면 (1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄 및 그의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염은,
a) (1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-디메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄을 탈메틸화시키거나;
b) (1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-벤질메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄으로부터 벤질기를 제거하거나;
c) 화학식(I)의 라세미 (1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄을 광학 활성 이성질체로 분할하고, 필요에 따라 (1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄을 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시키거나 염으로부터 염기를 유리시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식(II)의 출발물질은 헝가리특허(No 179,164) 또는 공개된 헝가리특허출원(Ser No 5997/90(T/60996))에 기재된 대로 제조될 수 있다.
화학식(III)의 출발물질은 하기 화학식(VI)의 아민을 페닐-보르네올 (phenyl-borneol)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 111999003451306-pct00007
상기 식에서, R1은 상기 정의한 바와 같고 Hlg은 할로겐을 나타낸다.
이와 같이, 예컨대 R1이 벤질기를 나타내는 화학식(III)의 출발물질은 벤질-메틸아미노-에틸 클로라이드를 페닐-보르네올과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식(IV)의 화합물은 시중에서 구입가능하거나 원래 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염은 유익한 불안완화 효과를 나타낸다. 치료 효과는 하기 시험들로 증명할 수 있다.
하기의 화합물들을 시험 시스템에 사용하였다.
(1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄-푸마레이트(화합물 A);
(1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-디메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄-푸마레이트(화합물 B).
두가지 화합물의 수용체 프로파일은 현저하게 다르다(표 2).
5-HT 수용체들중에서, 화합물 A는 오직 2C에만 결합하는데 반해, 화합물 B는 2C에만 선택적이지 않다. 더욱이, 두가지 화합물은 다른 수용체 군에 대한 친화도가 서로 다르며, 예컨대 화합물 B가 시그마 수용체에 현저한 결합을 나타내는데 반해, 화합물 A는 그렇지 않다.
또한, 두가지 화합물의 불안완화 프로파일에도 명백한 차이점이 있다. 화합물 A는 고설 플러스-미로 시험(elevated plus maze test)에서 효과적임이 판명되었으나, 놀랍게도 화합물 B는 어떠한 효과도 나타내지 않았다. 더욱이, 화합물 A가 3.0 mg/kg(복강내 투여)까지 완전히 효과가 없는 모델 랫트에서 화합물 B는 mCPP 유도된 불안에 현저하게 길항적으로 작용하였다(표 3). 이러한 차이점은 예측할 수 없는 것이었다.
더욱이, 두가지 화합물의 부수적 최면진정(sedato-hypnotic) 효과를 조사한 시험에서도 차이점이 발견되었다. 화합물 B에 비해, 화합물 A는 높은 투여량에서만 자발적 운동 활동을 억제하였으며, 헥소바비탈(hexobarbital) 유도된 마취 (narcosis)를 덜 증강시켰다(표 4).
방법
수용체 결합 분석
몸무게 120-200g의 수컷 위스타 랫트(Wistar rat)의 상이한 뇌 영역에서 수용체 결합 분석을 수행하였으며, 돼지 맥락총(choroid plexus)에서 결합 연구가 수행된 5-HT2c 수용체는 제외시켰다. 막 분획의 단백질 함량은 로우리 방법(Lowry, O.H., Rosebrough, M.J., Farr, A.L. and Randall, R.Y.; J. Biol. Chem., 193: 265-275, 1951)에 의해 측정하였다. 상기 방법에 의해 측정한 결과를 표 1에 요약하여 나타내었다.
Figure 111999003451306-pct00008
Figure 111999003451306-pct00009
고설 플러스-미로
십자형으로 배열된 동일 크기 (50x15 cm)의 두개의 열린 암(arm) 및 40cm 벽으로 막힌 두개의 닫힌 암으로 구성된 고설 플러스-미로(elevated plus-maze)를 설치하였다. 같은 종류의 암은 서로 반대쪽으로 향하게 했다. 네개의 암 교차점이 네모난 중앙공간(15x15 cm)을 형성했다. 장치는 목재로 만들어졌으며 마루로부터 50 cm높이에 위치하여 위로부터 희미한 불빛에 의한 조명을 받게 했다.
몸무게 220-260g의 수컷 스프라그-도우리(Sprague-Dawley) 랫트를 시험 60분전에 시험 화합물 또는 기준 화합물로 처리하였다. 그런 후 중앙공간에 랫트를 놓고 5분동안 시험하였다. 하기 요소들을 측정하였다.
Figure 111999003451306-pct00010
열린 암에서의 체류시간;
Figure 111999003451306-pct00011
닫힌 암에서의 체류시간;
Figure 112005022270596-pct00012
열린 암으로의 출입 횟수;
Figure 112005022270596-pct00013
닫힌 암으로의 출입 횟수.
대조군 동물에 비해 열린 암에서의 체류시간 또는 열린 암으로의 출입 횟수에서의 현저한 증가가 발견될 때 그 화합물은 효과가 있는 것으로 간주하였다. 최소 유효투여량(MED)은 조사한 각 화합물에 대해서 열린 암에서의 체류시간에 근거하여 결정하였다(표 2)(Pelow et al., J. Neurosci. Methods, 14:149-169, 1985).
mCPP 유도된 불안
몸무게 160-220g의 수컷 위스타 랫트를 사용하여 케넷트(Kennett, G.A., Whitton, P., Shah, K. and Curzon, G.; Eur. J. Pharmacol., 164:445-454, 1989)의 방법에 따라 시험을 수행하였다. 시험 화합물 또는 비히쿨럼(vehiculum)(0.4% 메틸셀룰로스 용액)으로 시험동물을 처리하였다. 20분후에 mCPP(m-클로로페닐-피페라진) 또는 생리적 식염수를 피하에 투여하였다. 시험동물을 암실에서 추가로 20분 더 방치한 후, 라이트-다크 장치(Omnitech, Digiscan, Model RXYZCM16)내에 들여놓고는 그들의 운동 활동을 5분 동안 기록하였다. 시험상자는 각각 하나씩의 똑같은 크기(39x20x29 cm)의 밝은 공간(lit compartment)과 어두운 공간(dark compartment)으로 구성되고 이 두 공간을 시험동물이 자유롭게 드나들 수 있는 문(8x8 cm)으로 구성되었다. 밝은 공간은 마루로부터 30cm 높이의 40W 적색광 전구로 조명하였다. 운동활동은 적외선 빔(마루로부터 2cm 높이에 16개의 빔 그리고 8cm의 높이에 16개의 빔)의 중단수에 의해 측정하였다. 밝은 공간내에서의 횡단수는 mCPPP 유도된 불안에 대한 길항적 효과 척도로 간주하였다. 데이타는 통계적으로 원 웨이 아노바(one way ANOVA) 및 던넷트 티-테스트(Dunnet's t-test)에 의해 분석하였다. 상기 방법으로 측정한 두가지 화합물의 MED 값을 하기 표 3에 나타내었다.
불안완화 시험 화합물 B MED*(mg/kg) 화합물 A MED(mg/kg)
고설 플러스-미로 >10.0 1.0
mCPP 유도된 불안 억제(복강내 투여) 0.5 >3.0
* = 최소 유효투여량
자발적 운동활동의 억제
자발적 운동활동은 문헌(Borsy et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 124:1-, 1960)에 기재된 방법대로 하나의 10 박스 장치(Dews) 3-각 공간에 3마리 마우스-에서 측정하였다. 시험 60분 전에 시험 화합물 또는 비히쿨럼으로 마우스를 처리하였다. 적외선 빔의 중단수를 측정하고, ID50 값을 직선회귀분석에 의해 계산하였다 (표 4).
헥소바비탈 유도된 마취 증강작용
몸무게 20-25g의 수컷 NMRI 마이스를 20 ml/kg 부피로 시험 화합물 또는 비히쿨럼으로 구강을 통해(p.o.) 처리하고, 60분 후에 40 mg/kg(10 ml/kg)의 헥소바비탈을 정맥(iv.) 주사하였다. 평편한 표면상에 왼쪽으로 옆으로 누워있는 수면중인 시험동물을 방치하고 정확한 수면 및 기상시간을 관찰하였다. 시험동물이 옆으로 누운 상태에서 몸을 굴러세울 때를 깨어난 것으로 간주하였다.
대조군의 평균 수면시간보다 2.5배나 높은 수면시간을 증강작용에 대한 척도로 간주하였고(컷 업 방법), 그 결과를 대조값에 비교하여 증가로 표시하였으며, ED50값을 리치필드-윌콕슨(Litchfield-Wilcoxon)에 따라 투여 반응곡선으로부터 계산하였다. 상기 방법으로 측정한 ED50값을 하기 표 4에 나타내었다.
시험 화합물 B ED50 화합물 A ED50
자발적 운동활동의 억제 31.5 57.0
헥소바비탈 유도된 마취의 증강작용 0.5 4.0
요약하자면, 본 명세서에 기재된 결과로부터 수용체 프로파일(작용기전) 및 불안 동물 모델에 있어서 화합물 A가 기준물질인 화합물 B와는 명백히 다르다는 것을 명백히 알 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물 A의 상기 효과들은 화합물 B의 그것들과는 명백히 다르며 두가지 화합물의 구조적 유사성에 견주어 볼때 놀라운 것이다.
본 발명에 따르면 활성성분으로서 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 활성성분으로서 (1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2. 2.1]헵탄 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 특히 푸마레이트를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구(예컨대 정제, 코팅정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 액상제, 현탁제, 시럽제); 비경구(예컨대 피하, 근육내, 또는 정맥 주사); 직장(예컨대 좌제) 또는 비강(예컨대 스프레이, 에어로졸)투여가 적당할 수 있다. 활성성분은 곧바로 유리될 수 있고 작용시간은 활성성분 그자체의 작용에 의해 측정되어진다. 서방성 조성물 또한 제조되어질 수 있는데 이 경우, 작용시간은 또한 약제학적 조성물의 형태 및 구성성분에 의해 영향을 받는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 제약회사의 전통적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
정제 또는 캅셀은 충전제로서 여러 종류의 락토오스(일수화물, 무수물, 건조물), 만니톨 또는 셀룰로스(건조물, 미세결정)를 함유할 수 있다. 예컨대 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈(분자량은 다양할 수 있다)같은 결합제로서, 여러 종류의 셀룰로스 에테르(예컨대 하이드록시프로파일 셀룰로스, 하이드록시프로파일 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 등), 가수분해된 전분, 다양한 식물성 검(예컨대 아카시아검, 구아르 검(guar gum) 등)이 물 또는 C1-14 지방족 알코올 또는 이들의 혼합액으로 이루어진 용액중에 사용될 수 있다. 붕해제로서는 예컨대 여러 종류의 전분(감자, 옥수수, 밀 전분) 및 소위 슈퍼붕해제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스(상표명 Ac-disol), 카르복시메틸 나트륨 전분(Primojel, Ultraamilopektin, Explo-Tab), 폴리비닐 피롤리돈(상표명 Poliplasdone) 등이 사용될 수 있다. 슬라이딩 조제(sliding auxilary agent)로서 예컨대 스테아르산 알칼리 토금속(예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘), 지방산(예컨대 스테아르산), 글리세라이드(예컨대 상표명 Precirol, Cutina H), 파라핀유, 실리콘유, 실리콘유 에멀젼, 활석산 또는 규산 등이 사용될 수 있다.
정제화 및 캅셀화는 건조 또는 습윤 입상화 과정 또는 간단한 분말 균질화(homogenization)에 의해 달성될 수 있다.
서방성의 약제학적 고체 조성물은 임의의 적절한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 그리하여 스켈리튼 정제(skeleton tablet)는 지연제로서 친수성 중합체(예컨대 하이드록시프로파일 셀룰로스, 하이드록시프로파일 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리아크릴산 유도체), 폴리사카로스(구아르 검, 잔탄 검) 또는 이들의 혼합물, 또는 소수성 중합체(예컨대 에틸 셀룰로스, 메타크릴산 에스테르 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 부티랄 등 또는 이들의 혼합물)를 사용함으로써 제조될 수 있다. 활성성분의 용해는 또한 친수성 및 소수성 중합체의 혼합물 또는 중합체 및 지방물질의 혼합물을 사용함으로써 지연되어질 수 있다. 스켈리튼형 정제는 또한 활성성분이 서로 다른 층에 파묻히도록 다층(multi-layer) 정제형태로 제조되어질 수 있으며, 이러한 방법에 의해 용해 프로파일이 각 활성성분의 약물 동태(pharmacokinetical) 특이성에 훨씬 잘 부합되게 조정될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염은 또한 서방성 코팅 펠릿으로 제조될 수 있다. 이러한 펠릿은 각 활성성분으로부터 또는 활성성분들의 혼합물로부터 각각 분리되어 제조될 수 있다. 펠릿은 압출성형 스페로니제이션(extrusion spheronization), 로토그래뉼래이션 (rotogranu-lation) 방법에 의해 또는 위약(placebo) 펠릿상에 도포함으로써 제조될 수 있다. 코팅제로서 불용성 중합체를 유기용매(바람직하게는 C1-3 지방족 알코올 및/또는 C1-2 다염소화 탄화수소 및/또는 아세톤 및/또는 에틸 아세테이트)에 녹인 용액 또는 수용성 분산액이 사용될 수 있다.
본 발명의 활성성분은 또한 삼투적 또는 확산-삼투적 조성물 형태로 완성될 수도 있다. 그러한 조성물은 활성성분 및 친수성 중합체(예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스)를 함유한 정제를 제조하고, 상기 정제를 원래 공지된 방법에 의해 활성성분에 대해 반투성(예컨대 셀룰로스 아세테이트) 또는 투과성(예컨대 아미노메타크릴레이트 공중합체)인 필름층으로 코팅하고, 상기 필름층에 수용성 매질로 활성성분이 삼투압적으로 빠져나올 수 있는 통로를 뚫어줌으로써 제조될 수 있다.
서방성 조성물을 적당하게 제조함으로써 생체내에서 활성성분의 80% 이상이 2 내지 24시간 이내에 방출되도록 활성성분의 유리속도를 바람직하게 조절할 수 있다(약전에 개시된 방법과 일치하여 측정).
화학식(I) 화합물의 투여량은 넓은 범위내에서 달라질 수 있으며, 예컨대 환자의 상태 및 체중, 병의 중증, 투여경로 등을 고려하여 경우에 따라 결정된다. 일일 경구 투여량은 일반적으로 약 0.01-1.0 mg/kg, 바람직하게는 0.05-0.5 mg/kg에 달한다.
본 발명의 보다 상세한 점은 본 발명의 보호범위를 제한함이 없이 하기 실시예에서 설명한다.
실시예 1
(1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄의 제조
무수 톨루엔 150 ml중의 (1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-디메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄 57.14 g(0.19 몰)의 용액에 에틸 클로로포르메이트 61.8 g(0.57 몰)를 80-85℃에서 1시간 30분이내에 한방울씩 첨가했다. 상기 반응혼합물을 80-85℃에서 6시간 동안 가열한 후, 20℃로 냉각시키고, 물로 세척한 후 건조시켜 증발시켰다.
상기 과정에 의해 수득한 오일상 물질(58.5 g)을 에탄올 60 ml에 용해시킨 후, 상기 용액을 수산화칼륨 72.5 g(1.29 몰)과 96 % 에탄올 270 ml의 용액에 50℃에서 한방울씩 첨가했다. 상기 반응혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 침전된 생성물을 20℃에서 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류 오일을 100 ml의 디클로로에탄에 용해시키고, 용액을 물로 추출한 후, 건조시켜 증발시켰다. 잔류물을 진공상태에서 분별했다. 이로부터 황색 오일 형태의 목적 화합물 27.09 g을 수득하였다: 수율 49.6%, b.p. 130℃/25Pa
Figure 111999003451306-pct00014
푸마르산 4.64 g(0.04 몰)과 무수에탄올 50 ml의 끓는 용액에 (1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄 11.5 g(0.04 몰)을 첨가하여 푸마르산 염을 제조했다. 침전된 상기 결정성 생성물을 여과하고, 에탄올로 세척한후 건조시켰다. 상기 과정에 의해 수득한 (1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄-(E)-2-부텐디오에이트(1/1)는 178-180℃에서 녹았다.
Figure 111999003451306-pct00015
실시예 2
(1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-벤질메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄의 제조
(-)-페닐-보르네올 2.0 g(8.68 밀리몰)을 비등중인 톨루엔 용액중에서 50% 수소화나트륨 0.53 g(11 밀리몰)과 반응시키고, 벤질메틸아미노에틸 클로라이드 3.9 g(9.8 밀리몰)이 함유된 46.16% 톨루엔 용액을 비등점에서 첨가한 후 상기 반응혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 상기 반응혼합물을 물로 세척한 후, 건조시키고 증발시켰다. 잔류오일(3.7 g)을 컬럼 크로마토그래피(용출액: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)에 의해 정제했다. 상기 과정에 의해 79.5% 수율로 목적 오일 화합물(2.6 g)을 수득하였다.
옥살레이트(1/1)는 194-196℃(에탄올에서)에서 녹았다.
Figure 111999003451306-pct00016
(1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄의 제조
60℃, 10 바아에서 5% 팔라듐-탄소 촉매 존재하에 에탄올에서 (1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-벤질메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄 0.4 g(1.06 밀리몰)을 6시간 동안 수소화반응시켰다. 상기 반응혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 그런 다음, 수율 85.2%로 무색 오일형태의 목적 화합물(0.26 g)을 수득했다. 푸마르산 염은 상기 실시예 1에 의해서 제조했다. 2-(E)-부텐디오에이트(1/1)는 179-180℃(에탄올에서)에서 녹았다.
Figure 111999003451306-pct00017
실시예 3
정제의 제조
(1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄-푸마레이트 6 중량부를 락토오스 9 중량부 및 미세결정 셀룰로스 3 중량부와 혼합했다. 상기 과정에 의해 수득한 분말혼합물을 유동화 분무 과립화 장치(fluidization spraying granulating apparatus)에서 폴리비닐 피롤리돈 0.5 중량부 및 탈이온수 용액 4 중량부와 함께 과립화시켰다. 건조한 과립에 카르복시메틸 셀룰로스 1.3 중량부 및 스테아르산 마그네슘 0.2 중량부를 첨가하고 1.00mm 체를 통과시켰다. 상기 과정에 의해 수득된 과립은 다이(직경 8 mm)를 사용하여 회전 정제기(rotating tabletting machine)로 압입되어 평균무게 200 mg의 정제로 제조되었다. 이러한 방법으로 활성성분함량 60 mg을 갖는 정제 200 mg이 생성되었다.
실시예 4
필름 캅셀의 제조
상기 실시예 3에 따라 제조한 과립을 경질 젤라틴 캅셀 크기번호 2에 충전시켰다.
실시예 5
서방성 정제의 제조
(1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-2-메틸아미노에톡시-1,1,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄-푸마레이트 10 중량부, 하이드록시프로파일 메틸 셀룰로스 9 중량부(Methocel K 4M, Clorcon Ltd. 제조) 및 락토오스 10 중량부를 혼합했다. 상기 분말 혼합물은 난류 과립화 장치(turbulent granulating apparatus)에서 폴리비닐 피롤리돈 0.4 중량부 및 이소프로판올 4 중량부 용액과 함께 과립화시켰다. 과립을 건조시키고, 여기에 활석 0.3 중량부 및 마그네슘 스테아레이트 0.3 중량부를 첨가했다. 과립을 체(1.0 mm)에 통과시켰다. 상기 과정에 의해 수득한 과립은 렌틸(lentil) 모양의 다이(직경 10 mm)를 사용하여 회전 정제기에서 압입되어 활성성분함량이 100 mg이고 무게가 300 mg인 정제로 제조되었다.
실시예 6
좌제의 제조
(1R,2S,4R)-(-)-2-페닐-메틸아미노에톡시-1,7,7-트리메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄-푸마레이트 7 중량부를 50℃에서 녹는 위텝솔(Witepsol) 에스58 좌제 베이스(S58 suppository base) 53 중량부에 분산시켰다. 아직 액체상태의 현탁액을 좌제 형틀내로 충전시키고, 25℃로 냉각하여 고체화시킨후 좌제 형틀로부터 좌제를 꺼냈다. 상기 과정에 의해 활성성분 함량이 20 mg이고 무게가 6 g인 좌제를 수득하였다.

Claims (21)

  1. 삭제
  2. 삭제
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  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. (a) 하기 화학식(II)의 화합물을 탈메틸화시키거나;
    (b) 하기 화학식(III)의 화합물로부터 보호기(R)를 제거하여, 하기 화학식(I)의 라세미 화합물을 생성시키고;
    필요에 따라, 제조된 화학식(I)의 라세미 화합물을 광학적 활성 이성질체들로 분할하고, 필요에 따라, 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시키거나 염으로부터 염기를 제거하는 단계를 포함하여, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 제조하는 방법에 따라 제조된, 활성성분으로서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 적합한 불활성 고체 또는 액체 담체, 또는 보조제와 함께 포함하는, 임소공포증 및 공황장애를 포함한 공포증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    Figure 112005061858007-pct00025
    Figure 112005061858007-pct00026
    Figure 112005061858007-pct00027
    상기 식에서, R은 보호기이다.
  13. 삭제
  14. (a) 하기 화학식(II)의 화합물을 탈메틸화시키거나;
    (b) 하기 화학식(III)의 화합물로부터 보호기(R)를 제거하여, 하기 화학식(I)의 라세미 화합물을 생성시키고;
    필요에 따라, 제조된 화학식(I)의 라세미 화합물을 광학적 활성 이성질체들로 분할하고, 필요에 따라, 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시키거나 염으로부터 염기를 제거하는 단계를 포함하여, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 제조하는 방법에 따라 제조된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 불활성인 고체 또는 액체의 약제학적 담체 또는 보조제와 혼합하고, 이 혼합물을 의학적 용도에 적당한 형태로 완성시키는 단계를 포함하여, 제 12항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법:
    Figure 112005061858007-pct00028
    Figure 112005061858007-pct00029
    Figure 112005061858007-pct00030
    상기 식에서, R은 보호기이다.
  15. 삭제
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  21. 삭제
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227114B1 (en) 1999-05-11 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same
US6589996B2 (en) 2000-03-17 2003-07-08 Orion Corporation Treatment of disorders relating to the serotonergic system
US6335372B1 (en) * 2000-11-28 2002-01-01 Orion Corporation Treatment of obsessive compulsive disorder
FI20002612A0 (fi) * 2000-11-28 2000-11-28 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäterapia serotoniinivälityksen häiriöiden hoitamiseksi
EP1353656A2 (en) * 2001-01-22 2003-10-22 Orion Corporation Method for treating stress or tension
WO2002056870A2 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Orion Corporation Method for treating sleep disorders
US20020099098A1 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Outi Maki-Ikola Method for treating sexual disorders
US20040082665A1 (en) * 2001-01-22 2004-04-29 Outi Maki-Ikola Method for treating stress or tension
HUP0103017A3 (en) * 2001-07-18 2004-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use
SK50232004A3 (sk) * 2002-04-29 2005-04-01 Egis Gy�Gyszergy�R Rt. Spôsob prípravy tabliet z farmaceuticky aktívnych látok, ktoré majú nevýhodné tabletačné vlastnosti s granulačnou kvapalinou obsahujúcou mikrokryštalickú celulózu
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
CN1946386A (zh) * 2004-03-12 2007-04-11 埃吉斯药物工厂 作为镇痛药的德伦环烷和阿片类的组合
US11478467B2 (en) * 2017-05-04 2022-10-25 Sreenivasarao Vepachedu Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4342762A (en) * 1979-12-14 1982-08-03 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Basic ethers and pharmaceutical compositions containing the same
EP0694299A1 (en) * 1994-07-01 1996-01-31 Egis Gyogyszergyar Rt. The use of( a) bicycloheptane derivative(s)

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4342762A (en) * 1979-12-14 1982-08-03 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Basic ethers and pharmaceutical compositions containing the same
EP0694299A1 (en) * 1994-07-01 1996-01-31 Egis Gyogyszergyar Rt. The use of( a) bicycloheptane derivative(s)

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998017230A2 (en) 1998-04-30
HU9602868D0 (en) 1996-12-30
HUP9602868A3 (en) 2000-02-28
ES2178765T3 (es) 2003-01-01
CZ137699A3 (cs) 2000-01-12
HUP9602868A2 (hu) 1998-09-28
JP2002516604A (ja) 2002-06-04
ATE219481T1 (de) 2002-07-15
CZ297067B6 (cs) 2006-08-16
CA2269217A1 (en) 1998-04-30
KR20000049186A (ko) 2000-07-25
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