KR20060021542A - 부프레노르핀 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 - Google Patents

부프레노르핀 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 Download PDF

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KR20060021542A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 부프레노르핀 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 부프레노르핀 유도체는 기존의 부프레노르핀계 진통제 화합물에 비해 탐닉성과 같은 부작용이 적어 진통제로서 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112004040004028-PAT00001
상기 식에서,
R1은 사이클로뷰틸이며,
R2는 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸이다.

Description

부프레노르핀 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 {BUPRENORPHINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF}
본 발명은 진통제로서 부작용이 적은 부프레노르핀 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
미국 특허 제3,433,791호는 테바인(thebaine)으로부터 유도된 반합성 진통제로서 하기 구조식의 부프레노르핀을 개시하고 있다:
Figure 112004040004028-PAT00002
부프레노르핀은 오피오이드(opioid) 수용체의 부분적 길항제로서 효능이 높으면서도 기존의 진통제에 비해 부작용은 적은 것으로 밝혀졌지만, 여전히 장기간 투여시의 탐닉성(addiction), 호흡 저하 등이 문제시되고 있다. 부프레노르핀의 진통 효과를 더욱 개선시키고자 개발된 다양한 유도체들도 그러한 탐닉성 문제를 해결하지 못했으며, 예컨대, 미국 특허 제5,849,915호에 개시된 하기 구조식(Ia) 및 (Ib)를 갖는 부프레노르핀 유도체의 경우에도 용량 의존적 진통 효과는 부프레노르핀에 필적하는 수준이지만, 탐닉성은 경감시키지 못하였다:
Figure 112004040004028-PAT00003
(Ia)
Figure 112004040004028-PAT00004
(Ib)
따라서, 부프레노르핀의 탐닉성 등의 부작용을 극복할 수 있는 새로운 진통제가 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 탐닉성이 적은 진통제로서 유용한 부프레노르핀 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 부프레노르핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 진통제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 부프레노르핀 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112004040004028-PAT00005
상기 식에서,
R1은 사이클로뷰틸이며,
R2는 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸이다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 유효성분으로서 상기 부프레노르핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 진통제 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 부프레노르핀 유도체 중 특히 바람직한 것은 R2가 사이클로프로필인 화합물이다.
본 발명에 따른 부프레노르핀 유도체는 하기 반응식 1과 같이 도식화된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112004040004028-PAT00006
상기 반응식에서, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 1의 부프레노르핀 유도체는 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 2를 그리나드 시약(R1MgBr)과 반응시켜 알콜 화합물(화합물 3)을 수득하고, 수득한 화합물 3을 브롬화 사이아나이드를 이용하여 화합물 4로 전환시킨 다음 수산화칼륨의 존재하에 가수분해하여 얻은 아민 화합물(화합물 5)을 알킬화 반응에 의해 N-알킬화된 화합물(화합물 6)로 전환시키고, 이를 다시 수산화칼륨으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 화합물 2는 공지된 방법에 따라 테바인으로부터 합성될 수 있다 [참조: Knipmeyer, L. L. 및 Rapoport, H., J. Med. Chem. 1985. 28, 461-466].
상기 단계 1의 반응에서, 그리나드 시약으로는 사이클로뷰틸 마그네슘 브로마이드가 사용되며, 그 사용량은 화합물 2에 대해 2 내지 5 당량이 바람직하다. 반응은 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 다이에틸에테르 등과 같은 용매중에서 환류하에 0.5 내지 2 시간 동안 수행한다.
상기 단계 2의 반응에서, 브롬화 사이아나이드는 화합물 3에 대해 1 내지 3 당량으로 사용하는 것이 바람직하며, 반응은 실온에서 3 내지 12 시간 동안 수행한다. 이때 사용가능한 용매로는 CHCl3, CH2Cl2, THF 등이 있다.
상기 단계 3의 반응에서, 수산화칼륨은 화합물 4에 대해 8 당량으로 사용하는 것이 바람직하며, 반응은 175 내지 185℃에서 2 내지 5 시간 동안 수행한다. 이때 사용가능한 용매로는 다이에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜, 트라이에틸렌글리콜 등이 있다.
상기 단계 4의 반응에서, 알킬화제는 브로모메틸 사이클로프로판 또는 브로모메틸 사이클로부탄이 사용되며, 그 사용량은 화합물 5에 대해 1 내지 2 당량이 바람직하다. 이 반응은 K2CO3와 같은 염기의 존재하에 수행되고, 염기의 사용량은 화합물 5에 대해 2 내지 3 당량이 바람직하다. 또한, 상기 반응은 120 내지 140℃에서 2 내지 4 시간 동안 수행한다. 이때 사용가능한 용매로는 다이메틸폼아마이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 등이 있다.
최종적으로, 상기 화합물 6을 다이에틸렌 글리콜 등의 용매중에서 25 내지 35 당량의 수산화칼륨으로 처리함으로써 화학식 1의 부프레노르핀 유도체를 순수한 부분입체이성질체인 유리 염기로서 얻게 된다. 이때 반응은 210 내지 230℃에서 2 내지 4 시간 동안 수행한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 부프레노르핀 유도체는 무기 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루빅산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르빈산, 팔미트산, 말레인산, 히드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등의 염을 들 수 있다.
본 발명에 따른 부프레노르핀 유도체 및 이의 염은 진통 효과가 우수하면서도 탐닉성이 크게 경감되어, 장기간에 걸쳐 환자의 동통을 완화시키는데 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 부프레노르핀 유도체 또는 이의 염은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 약학적 조성물의 형태로 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 진통제 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체 또는 부형제의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘 및 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학 적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 사용되는 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알코올, 글리콜, 에테르 (예, 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세리드 또는 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
유효성분으로서 화학식 1의 부프레노르핀 또는 이의 염은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 0.001 내지 0.5 mg/kg 체중의 양으로 경구적으로 또는 비경구적으로 사용될 수 있다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시 예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1: 7α-아세틸-6,14-엔도-에타노테트라하이드로테바인(화합물 2)의 제조
테바인으로부터 합성한 7α-아세틸-6,14-엔도-에테노테트라하이드로테바인(1.0g, 2.6mmol)을 에탄올 40ml에 용해시키고, 실온에서 30시간 동안 5％ 팔라듐 촉매 0.2g으로 수소화시켰다. 이때 수소의 압력은 60psi로 유지시켰다. 반응 혼합물로부터 촉매를 여과 및 제거하고, 반응 용액을 농축시킨 후에 수득된 생성물을 에탄올에서 재결정하여 80％의 수율로 표제 화합물(m.p. 141-143℃)을 수득하였다.
실시예 2: 6,14-엔도에타노-7-(2-하이드록시-2-사이클로뷰틸-2-에틸)-테트라하이드로테바인(화합물 3)의 제조
공기를 빼고 질소 가스로 채운 둥근 플라스크에 사이클로뷰틸 마그네슘 브로마이드 13.7mmol을 넣고, 끓는점을 높이기 위해 벤젠 10ml를 첨가한 후 혼합물을 환류시켰다. 혼합물을 환류시키면서, 상기 실시예 1에서 수득한 화합물 2(1.05g, 2.74mmol)를 벤젠 15ml에 용해시킨 용액을 적가하였다. 1.5 시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액 30ml를 가하였다. 유기층을 분리해낸 다음 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 고형물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(칼럼: 실리카겔, 용출액: 다이에틸에테르)로 정제하여 표제 화합물 722mg(수율: 60％)을 수득하였다.
실시예 3: N-사이아노-6,14-엔도에타노-7-(2-하이드록시-2-사이클로뷰틸-2-에틸)-테트라하이드로테바인(화합물 4)의 제조
상기 실시예 2에서 얻은 화합물 3(2.1g, 4.8mmol)을 클로로폼 20ml에 용해시킨 후, 여기에 CNBr(1.6g, 15mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 혼합물을 교반시킨 후에, 용매를 제거하여 고체 생성물을 얻은 다음, 이를 에탄올에서 재결정하여 88％ 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4: 6,14-엔도에타노-7-(2-하이드록시-2-사이클로뷰틸-2-에틸)-테트라하이드로노테바인(화합물 5)의 제조
상기 실시예 3에서 얻은 화합물 4(1.8g, 4mmol) 및 KOH(2.2g, 40mmol)를 다이에틸렌 글리콜 40ml에 넣은 후 180℃에서 4시간 동안 교반시키면서 반응시켰다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시킨 후 증류수 60ml를 첨가하였다. 용액을 염화암모늄으로 포화시킴으로써 얻어진 고형물을 여과하고, 세척한 후 건조시켜 표제 화합물 1.5g(수율: 88％)을 수득하였다.
실시예 5: N-사이클로뷰틸메틸-6,14-엔도에타노-7-(2-하이드록시-2-사이클로뷰틸-2-에틸)-테트라하이드로노테바인(화합물 6; R1=R2=사이클로뷰틸)의 제조
브로모메틸 사이클로부탄(596mg, 4mmol), 탄산칼륨(1g, 7.2mmol) 및 상기 실시예 4에서 얻은 화합물 5(1g, 2.5mmol)를 다이메틸폼아마이드(DMF) 10ml에 서서히 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 혼합물을 135℃로 가열하고 3시간 동안 교반시켰다. 과량의 탄산칼륨을 여과하여 제거하고, 용매를 진공 증류함으로써 제거하였다. 생성된 고형물을 여과 및 진공 건조하여 표제 화합물 0.940g (수율: 81％)을 수득하였다.
실시예 6: N-사이클로프로필메틸-6,14-엔도에타노-7-(2-하이드록시-2-사이클로뷰틸-2-에틸)-테트라하이드로노테바인(화합물 6; R1=사이클로뷰틸, R2=사이클로프로필)의 제조
브로모메틸 사이클로부탄 대신, 브로모메틸 사이클로프로판(540mg, 4mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 0.902g (수율: 80％)을 수득하였다.
실시예 7: N-사이클로뷰틸메틸-6,14-엔도에타노-7-(2-하이드록시-2-사이클로뷰틸-2-에틸)-테트라하이드로노오리파빈(화합물 1; R1=R2=사이클로뷰틸)의 제조
질소 분위기하에 220℃에서, 다이에틸렌글리콜 5ml에 용해된 수산화칼륨(1.6g, 29mmol)의 교반 용액에 상기 실시예 5에서 얻은 화합물 6(494mg, 1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후 빙수 50ml에 부었다. 용액을 염화암모늄으로 포화시킴으로써 얻은 침전물을 모은 후 물로 세척하고, 에탄올에서 재결정하여 표제 화합물 325mg(수율: 68％)을 수득하였다.
실시예 8: N-사이클로프로필메틸-6,14-엔도에타노-7-(2-하이드록시-2-사이클로뷰틸-2-에틸)-테트라하이드로노오리파빈(화합물 1; R1=사이클로뷰틸, R2=사이클로프로필)의 제조
실시예 5에서 얻은 화합물 대신 실시예 6에서 얻은 화합물(480mg, 1mmol)을 첨가하는 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 공정을 수행하여, 표제 화합물316mg(수율: 68％)을 수득하였다.
실시예 9: N-사이클로뷰틸메틸-6,14-엔도에타노-7-(2-하이드록시-2-사이클로뷰틸-2-에틸)-테트라하이드로노오리파빈 하이드로클로라이드의 제조
다이클로로메탄 10ml 및 메탄올 5ml에 상기 실시예 7에서 얻은 화합물 (335mg, 0.7mmol)을 용해시킨 용액에 에테르중의 염화수소 1M 용액 1ml을 조심스럽게 첨가하였다. 여기에 에테르 14ml를 첨가하여 형성된 침전물을 모은 후 에테르 5ml로 잘 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물 324mg(수율: 90％)을 수득하였다.
실시예 10: N-사이클로프로필메틸-6,14-엔도에타노-7-(2-하이드록시-2-사이클로뷰틸-2-에틸)-테트라하이드로노오리파빈 하이드로클로라이드의 제조
다이클로로메탄 15ml 및 메탄올 5ml에 상기 실시예 8에서 얻은 화합물(325mg, 0.7mmol)을 용해시킨 용액에 에테르중의 염화수소 1M 용액 1ml을 조심스럽게 첨가하였다. 여기에 에테르 14ml를 첨가하여 형성된 침전물을 모은 후 에테르 10ml로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물 323mg(수율: 92％)을 수득하였다.
시험예 1: 진통효과 시험
본 발명에 따른 부프레노르핀 유도체에 대한 진통효과를 평가하기 위해 마우스에 1％ 아세트산 수용액 0.5ml를 복강 주사함으로써 얻어지는 화학적 자극을 기초로 한 라이딩 시험(writhing test)를 실시하였다. 초산 수용액 주입 후 10분 동안 마우스의 몸부림치는 빈도수를 기록하였다. 시험 화합물은 초산 수용액 주입 바로전에 꼬리 정맥에 5 ㎍/10g 체중의 양으로 주사하였다. 식염수만을 투여한 대조군에서의 몸부림치는 빈도수에 비해 시험 약물 투여군에서의 몸부림치는 횟수의 감소를 진통효과로 보았으며, 이러한 진통효과는 몸부림치는 횟수의 50％ 감소를 나타내는 ED50 값으로서 하기 표 1에 나타내었다.
시험 화합물 ED50 (㎍/kg)
실시예 9 22.4
실시예 10 11.2
부프레노르핀 22.3
상기 표 1로부터, 본 발명에 따른 화합물의 진통효과는 부프레노르핀과 비교하여 균등하거나 더 우수함을 확인할 수 있다.
시험예 2: 탐닉성 시험
본 발명에 따른 부프레노르핀 유도체들의 탐닉성 정도를 다음과 같이 조사하였으며, 이때 정면에는 직경 1cm의 구멍을 갖고, 반대면에는 5mm 폭의 수직 개구를 갖는 실험박스를 이용하였다. 상기 구멍에는 적외선 센서 및 2개의 약물 주입기를 장착하였으며, 상기 수직 개구는 마우스 꼬리를 밖으로 뻗게 하는데 사용된다.
시험을 수행하기 전, 모든 시험용 마우스의 꼬리에 바늘을 삽입하지 않은 채 10분 동안 꼬리를 고정시킨 상태에서 각 마우스의 자발적인 코들이대기(nose-poking) 횟수를 측정하였다. 이 결과를 근거로 하여, 비슷한 정도의 코들이대기 횟수를 나타낸 마우스들을 한쌍씩 짝을 지었다. 1시간 후, 코들이대기를 방지하기 위해 구멍에 불투명막을 설치한 실험박스에 마우스 쌍들을 넣었다. 각 쌍중 한 마리는 자유롭게 두고(활동성 마우스), 다른 한 마리는 멍에으로 속박하였다(수동성 마우스). 각 마우스의 외측 꼬리 정맥에 바늘(OD 0.4mm)을 삽입한 후 5분 동안 상기 시험 상황에 적응시켰다. 그 후, 불투명막을 제거하고, 마우스가 코들이대기를 할 때마다 약물이 투여되도록 하였다. 실험은 30분간 실시하고, 실험후 마우스는 원래의 우리로 돌려보냈다. 모든 시험은 1회만 실시하였다. 각 실험박스에 있는 마우스 쌍에 대해 30분간 약물을 투여했을 때의 반응과 대조군으로서 약물 투여없이 10분간 보였던 반응을 비교하였다.
시험 마우스 각쌍에 대한 약물 용액의 재강화(reinforcing) 효과(R 척도)를 하기 수학식 1로 나타내었다:
R = log(AT/PT) - log(ABL/PBL)
상기 식에서, AT는 30분 시험 동안의 활동성 마우스의 코들이대기 반응(NPR) 횟수이고, PT는 30분 시험 동안의 수동성 마우스의 코들이대기 반응 횟수이고, ABL은 10분간의 예비시험 동안의 활동성 마우스의 코들이대기 반응 횟수이며, PBL은 10분간의 예비시험 동안의 수동성 마우스의 코들이대기 반응 횟수이다.
이와 같이, 약물의 재강화 효과(R 척도)는 약물을 투여했을 때의 수동성 마우스에 대한 활동성 마우스의 NPR 비율의 로그값에서 약물을 투여하지 않았을 때의 해당값을 차감함으로써 측정하였다. 또한, 활동성 마우스와 수동성 마우스의 코들이대기 반응 차이를 계산하였으며(Delta 척도), 자가 투여된 약물의 누적 용량을 기록하였다.
약물의 재강화 효과(N+ 척도)의 정량적 기준으로서 식염수가 자가 투여된 그룹에서 R 값의 신뢰도 상한치(95％) 보다 높은 R 값을 갖는 그룹의 마우스 쌍의 백 분율을 이용하였으며, 약물의 혐오적 효과(N- 척도)의 정량적 기준으로서 식염수가 자가 투여된 그룹에서 R 값의 신뢰도 하한치(95％) 보다 낮은 R 값을 갖는 그룹의 마우스 쌍의 백분율을 이용하였다. 또한, 식염수가 자가 투여된 그룹에서의 상기 신뢰도 상한치와 하한치 사이의 R 값은 중간반응(N0)으로 간주하였다.
약물과 식염수 자가-투여의 차이(R 척도)는 사용된 모든 약물에 대해서 비변수성 크루스칼-월리스 아노바 시험(Kruskal-Wallis ANOVA test), 이어서 둔스 멀티플 비교 시험(Dunn's Multiple Comparisons test)을 이용하여 통계분석하였다. 비변수성 아노바 시험은 개체에서 표준편차(SD)간의 차이가 매우 중요하기 때문에 사용하였다(일부 자료는 정상적으로 분포하지 않음). 단계적 자료에 대한 맨-휘트니 시험(Mann-Whitney test) 및 정량 자료(N+/N-/N0)에 대한 정확한 피셔 시험(Fisher's test)은 쌍을 이룬 마우스 군 사이의 비교가 요구되는 경우에 사용하였다. 각 약물의 탐닉성에 대한 ED50 값은 리치필드-윌콕슨(Litchfield-Wilcoxon) 방법으로 계산하였다.
상기 방법에 따라 본 발명의 실시예 9 및 10에 따른 화합물의 탐닉성을 조사하여 부프레노르핀과 비교한 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
화합물 ED50 a (㎍/㎏/주입횟수) 최적 단위용량b (㎍/㎏/주입횟수) 자가 투여된 누적량c (㎍/㎏)
부프레노르핀 1.15 1.92 80
실시예 9의 화합물 3.6 4.29 18
실시예 10의 화합물 4.1 8.7 1,240
a: N+ 값을 이용하여 계산된 마우스의 50％에서 약물의 정맥내 자가 투여가 개시된 단위 용량 b: 재강화 척도(델타 및 R 척도)의 최대값에 상응하는 것으로서, 마우스의 최대수에서 약물의 정맥내 자가 투여가 개시된 단위 용량 c: R 척도의 최대값에 해당하는 농도에서 자가 투여 시험기간 동안 소모된 용량
상기 표 2로부터, 본 발명의 실시예 9 및 10에 따른 화합물이 부프레노르핀에 비해 약물 흡수 행위를 개시하는데 있어, 더 높은 ED50 값 및 최적 단위용량을 나타냄에 따라 탐닉성이 적음을 확인할 수 있다.
아울러, 본 발명의 실시예 9 및 10에 따른 화합물의 진통 효과에 대한 탐닉성 안전도에 대해서 부프레노르핀과 비교한 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
화합물 라이딩 시험에 대한 ED50 (㎍/㎏, 정맥내 투여) ED50에 대한 안전도 지수 (자가 투여 ED50/라이딩 시험 ED50) 최적 단위용량에 대한 안전도 지수 (자가 투여 최적단위용량/라이딩 시험 ED50) 자가 투여된 누적량에 대한 안전도 지수 (자가 투여된 누적량/라이딩 시험 ED50)
부프레노르핀 22.31 0.05 0.086 3.59
실시예 9의 화합물 22.4 0.16 0.19 8.04
실시예 10의 화합물 11.2 0.37 0.78 110.7
상기 표 3으로부터, 본 발명의 실시예 9 및 10에 따른 화합물이 부프레노르핀에 비해 진통 효과에 대한 안전도가 높음을 확인할 수 있다.
비교시험예
대조 화합물로서 미국 특허 제5,849,915호에 개시된 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 사용하여 상기 시험예 2와 동일한 실험을 반복하고, 그 결과를 본 발명의 화합물과 비교하여 하기 표 4에 나타내었다.
화합물 ED50 a (부프레노르핀의 ED50 a/시험약물의 ED50 a) 최적 단위용량b (부프레노르핀의 용량/시험약물의 용량) 자가 투여된 누적량c (부프레노르핀의 누적량/시험약물의 누적량)
실시예 9의 화합물 0.32 0.45 0.44
실시예 10의 화합물 0.28 0.11 0.06
미국특허 제5,849,915호에 개시된 화학식(Ia)의 화합물의 염산염 3.3 5.0 5.0
미국특허 제5,849,915호에 개시된 화학식(Ib)의 화합물의 염산염 1.5 2.4 2.0
a: N+ 값을 이용하여 계산된 마우스의 50％에서 약물의 정맥내 자가 투여가 개시된 단위 용량 b: 재강화 척도(델타 및 R 척도)의 최대값에 상응하는 것으로서, 마우스의 최대수에서 약물의 정맥내 자가 투여가 개시된 단위 용량 c: R 척도의 최대값에 해당하는 농도에서 자가 투여 시험기간 동안 소모된 용량
상기 표 4로부터, 본 발명의 실시예 9 및 10에 따른 화합물이 대조 화합물들에 비해, 부프레노르핀에 대한 유효값 비율이 낮음을 확인할 수 있으며, 이는 본 발명에 따른 화합물들의 탐닉성이 현저하게 낮음을 증명하는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 부프레노르핀 유도체는 우수한 진통효과를 나타내면서도 탐닉성이 적어, 암 등의 질환 치료를 위한 진통제로서 장기간 투여하더라도 기존 약물에 비해 안전하게 이용될 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 1의 부프레노르핀 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112004040004028-PAT00007
    상기 식에서,
    R1은 사이클로뷰틸이며,
    R2는 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R2가 사이클로프로필인 것을 특징으로 하는 부프레노르핀 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 유효성분으로서 제 1항의 부프레노르핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 진통제 조성물.
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