SI9720006A - Novi derivati spiro/2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin/- 4(3H)-ona, njihove kislinske adicijske soli in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo - Google Patents

Novi derivati spiro/2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin/- 4(3H)-ona, njihove kislinske adicijske soli in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo Download PDF

Info

Publication number
SI9720006A
SI9720006A SI9720006A SI9720006A SI9720006A SI 9720006 A SI9720006 A SI 9720006A SI 9720006 A SI9720006 A SI 9720006A SI 9720006 A SI9720006 A SI 9720006A SI 9720006 A SI9720006 A SI 9720006A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
formula
spiro
benzopyran
piperidine
acid addition
Prior art date
Application number
SI9720006A
Other languages
English (en)
Inventor
Kalman Harsanyi
Istvan Szabadkai
Istvan Borza
Egon Karpati
Bela Kiss
Margit Pellionisz
Sandor Farkas
Csilla Horvath
Katalin Csomor
Erzsebet Lapis
Istvan Laszlovszky
Sandor Szabo
Agnes Kis-Varga
Judit Laszy
Aniko Gere
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
Publication of SI9720006A publication Critical patent/SI9720006A/sl

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10Spiro-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Izum se nanaša na nove derivate spiro (2H-1-benzopiran-2,4,-piperidin)-4(3H)-ona s formulo (I) , kjer R stoji za halogen, nitro skupino ali ravno ali rezvejeno C1-6- alkilno skupino, in na njihove kislinske adicijske soli kot tudi na njihove kvaterne soli s formulo (Ia) , kjer sta R in R, enaka ali različna in sta enaka pomenom gornjega R ali lahko pomenita tudi vodik; in Z- predstavlja en ekvivalent aniona. Spojine s formulama (I) in (Ia) imajo učinek izboljšanja demenc različnega patološkega izvora in njihovih spremljevalnih simptomov. Nadalje se izum nanaša na postopek za pripravo spojin s formulama (I) in (Ia); na farmacevtske sestavke, ki vsebujejo kot aktivna sredstva gornje spojine s formulama (I) in (Ia); in na postopek zdravljenja.ŕ

Description

RICHTER GEDEON VEGYESZETIGYAR RT.
Novi derivati spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona, njihove kislinske adicijske soli in farmacevtski sestavki, kijih vsebujejo
Izum se nanaša na nove derivate spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I), kjer stoji
R za halogen, nitro skupino ali ravno ali razvejeno Cj 6-alkilno skupino, in na njihove kislinske adicijske soli, kot tudi na njihove kvarterne soli s formulo (la), kjer sta
R in R’ enaka ali različna in sta enaka pomenu (gornjega) R ali lahko pomenita tudi vodik; in
Z' predstavlja en ekvivalent aniona.
Gornje spojine in soli imajo učinek, ki ugodno vpliva na demence različnega patološkega izvora oz. z njimi povezane (spremljevalne) simptome.
Izum se tudi nanaša na farmacevtske sestavke, ki vsebujejo kot aktivne sestavine nove ali, kjer R pomeni vodik, znane derivate spiro[2H-l-benzopiran-2,4’piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I) in/ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli in/ali njihove kvarterne soli s formulo (la). Ti sestavki ugodno vplivajo na demence različnega patološkega izvora oz. na njihove spremljevalne simptome.
Nadalje se izum nanaša na postopek za pripravo spojin s formulama (I) in (la).
Izum se nanaša tudi na postopek zdravljenja, ki zajema dajanje sesalcu, vključno človeku, ki ga je treba zdraviti, ene ali več učinkovitih doz spojine s formulo (I) in/ali njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli in/ali njihovih kvarternih soli s formulo (la) za blažitev demenc različnega patološkega izvora ali njihovih spremljevalnih (pridruženih) simptomov.
Motnje različne stopnje in progresije duševnih in kognitivnih funkcij (kot je učenje, spomin, sposobnost presoje in abstrakcija) so skupne karakteristike demenc različnega patološkega izvora, npr. Alzheimerjeve bolezni, multiinfarktnih demenc, stanj po kapi, demenc, povezanih s Parkinsonovo boleznijo ali Huntingtonovo horejo; ali demenc, ki nastopajo kot posledice hipoksije ali zastrupitev. Ker je kvaliteta življenja tako pacienta kot tudi njegove okolice odločilno določena z integriteto psihičnih, duševnih in kognitivnih funkcij (učenje, spomin), je eden od najvažnejših ciljev terapije demenc različne etiologije preprečevanje poslabšanja kognitivnih funkcij ter reverziranje ugotovljenih motenj in njihovih posledic.
Presenetljivo smo ugotovili, da imajo derivati spiro[2H-l-benzopiran-2,4’piperidin]-4(3H)-ona s formulama (I) in (Ia) znaten antiamnezičen učinek.
l’-benzilspiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on s formulo (I), ki vsebuje vodik kot R, kot tudi nekateri od njegovih derivatov so že bili opisani [Chem. Pharm. Buli. 29, 3494-3497 (1981)]. Te spojine so preiskovali kot inhibitorje sproščanja histamina iz mastocitov v primerjavi z dinatrijevim kromoglikatom [kemično dinatrijeva sol l,3-bis(2-karboksi-4-oksokromen-5-iloksi)propan-2-ola]. l’-benzilspiro[2H-lbenzopiran-2,4’-piperidin[-4(3H)-on pripravijo s segrevanjem l-benzil-4-piperidona z 2-hidroksi-acetofenonom pod refluksom v metanolnem mediju v prisotnosti pirolidina. Reakcija podobnega tipa so že izvedli med nekaterimi ketoni in 2-hidroksiacetofenonom v toluenu z dodatkom pirolidina [Synthesis 886 (1978)]. Prednostna značilnost postopka obstoji v tem, da lahko vodo, nastalo med ciklokondenzacijo, azeotropno oddestilirajo.
V skladu z zgoraj citirano publikacijo Chem. Pharm. Buli. je tališče Γbenzilspiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I), ki vsebuje vodik kot R, pri 91-93 °C. Vendar se je pokazalo pri naših reprodukcijskih eksperimentih, usmerjenih na pripravo te spojine, da je njeno tališče za okoli 10 °C višje (103-104 °C). V vsakem primeru je neodvisno od tega, ali smo jo pripravili po postopku a) ali b). To opažanje lahko razložimo z visoko stopnjo kontaminacije ali s kemično strukturo, kije različna od objavljene za spojino, opisano v literaturi.
Evropska patentna prijava št. 0,431,943 A2, ki se nanaša na antiaritmična sredstva razreda III, se nanaša na mnogo širši obseg derivatov spiro[2H-l-benzopiran-2,4’piperidin]-4(3H)-ona. Zelo široka množica ciljnih spojin v skladu s tem patentnim dokumentom je definirana na osnovi splošnih formul; poimensko je naveden le mnogo bolj omejen obseg teh spojin. Njihove prikazane spojine, ki so strukturno podobne ciljnim spojinam predloženega izuma, so značilno različne od tistih predloženega izuma s stališča substituentov. Na splošno so označene s substituentom (npr. metansulfonilamino, metoksi, metiltio, dimetilamino ali acetamido skupina) v legi 6 obročnega sistema. Podobno so označene s tem, da je aromatski substituent (če je prisoten) povezan z dušikom preko alkilne verige, ki vsebuje vsaj dva atoma. Najbolj sorodna opisana spojina je l’-[2-(p-nitrofenil)etil]spiro[2H-l-benzopiran-2,4’piperidin]-4(3H)-on hidroklorid hemihidrat (primer 68). V tej patentni prijavi niso opisani specifični farmakološki rezultati. Resnično učinkovite snovi izmed obsežne vsebine tega patentnega dokumenta so poudarjene v J. Med. Chem. 35, 3973 (1992); to so običajni 6-metansulfonilamino derivati in v vsakem primeru nosijo 2-aril-etilni ali 2-heteroariletilni substituent na dušiku. Poimenovan je le en sam derivat, ki ne vsebuje substituenta v legi 6, ki pa je l’-[2-(2-piridil)etilni] derivat.
Iz zgoraj opisanega lahko ugotovimo, da je izmed spojin s formulo I znan le Γbenzilspiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on, ki vsebuje vodik kot R (če ne upoštevamo zgoraj omenjenega odklona tališča), vendar je njegov kvarterni derivat s formulo (la) tudi nov.
Na osnovi prikazanih terapevtskih učinkov znanih, strukturno sorodnih spojin se ni moglo pričakovati, da bi lahko spojine s formulama (I) in (la) imele ugoden učinek na demence različne patološkega izvora ali na njihove spremljevalne simptome.
V skladu z izumom pripravimo spojine s formulama (I) in (la) z
a) reakcijo o-hidroksiacetofenona z N-(p-subst. benzil)-4-piperidonom s formulo (II), kjer stoji R za halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno C3 6-alkilno skupino v prisotnosti pirolidina, ali
b) z alkiliranjem spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (IV) s p-substituiranim benzil halidom s formulo (III), kjer R pomeni halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno Cj 6-alkilno skupino in X pomeni klor ali brom, v prisotnosti sredstva za vezanje kisline, nato po želji pretvorimo derivat spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I), kjer R pomeni halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno Cj^alkilno skupino, dobljen kot baza, v njegovo kislinsko adicijsko sol z njegovo obdelavo s kislino; in/ali po želji sprostimo obliko baze derivata spiro[2H-l4 benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I), kjer R pomeni halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno Ct 6-alkilno skupino, dobljenega kot kislinsko adicijsko sol z njegovo obdelavo z bazo; ali
c) s kvarterniranjem derivata spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (IV) ali njegove kislinske adicijske soli ali derivata spiro[2H-l-benzopiran2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I) ali njegove kislinske adicijske soli, kjer R pomeni vodik, halogen, nitro skupino ali ravno ali razvejeno C16-alkilno skupino, z benzilhalidom s formulo (III), kjer R pomeni vodik, halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno Cj 6-alkilno skupino, X pa predstavlja klor ali brom, da dobimo kvarterne soli s formulo (la), kjer sta R in R’ enaka ali različna in sta enaka R, lahko pa pomenita vodik; in Z' pomeni en ekvivalent aniona.
Hidrogen maleatna sol znane spojine s formulo (I), ki vsebuje vodik kot R, je nova. Prednost te soli v primerjavi z obliko proste baze je v višji stabilnosti.
Skupna in definitivna značilnost zdravil, ki povečajo kognitivnost, t.j. nootropičnih zdravil, je v njihovi sposobnosti, da povečajo rezistenco procesov učenja in spomina proti vplivom, ki inducirajo anterogradno in retrogradno amnezijo. Poslabšanje učenja in spomina, inducirano na različne načine, npr. z antiholinergičnimi zdravili (kot je skopolamin), z zastrupitvijo z ogljikovim dioksidom, z visoko dozo anksiolitičnega sredstva (kot je diazepan) ali z elektrošokom, je na splošno sprejet eksperimentalni živalski model spominskih in učnih pomanjkljivosti, razvitih pri humanih motnjah različne etiologije (kot je Alzhejmerjeva bolezen, Parkisonizem, Huntingtonova horeja ali vaskularne demence in stanja po kapi, ki jih spremljajo nevrodegenerativne poškodbe). Ugotovili smo, da imajo spojine s formulo (I) in (la) odličen antiamnezičen učinek pri teh živalskih modelih in so zato koristne za zdravljenje kognitivnih motenj, ki se pojavijo pri zgoraj omenjenih boleznih.
Biološko aktivnost spojin s formulama (I) in (la) smo preučevali ob uporabi testa pasivnega izogibanja. Ta test je eden od najbolj široko uporabljenih živalsko eksperimentalnih modelov za raziskavo učinkov snovi na kognitivne funkcije (procesi učenja in spomina). To temelji na inhibiciji genetsko določenega obnašanja glodalcev (miši in podgan), da imajo raje temen prostor kot svetel. En sam električen šok, dan v temni škatli, se uporabi kot spominska sled, katere zadržanje in vzpostavitev lahko kontroliramo po krajšem ali daljšem času.
1. Z diazepamom (PIA) inducirana anterogradna amnezija
Test pasivnega izogibanja izvedemo na NMRI miših s telesno težo 25-28 g. Med učenjem damo predhodno izbrane živali (miši, ki vstopajo v temen prostor iz osvetljenega prostora v 30 s) v osvetljen prostor. Po vstopu v temen prostor žival dobi v 30 s na svojo tačko električen šok (1 mA 3 s), ki povzroči neprijeten občutek. Merimo čas vstopa v temen prostor (čas latentnosti). Med preverjanjem po 24 urah damo živali spet v osvetljen prostor in merimo čas, ki preteče do vstopa v temen prostor (retencijski čas) (omejitveni čas - 300 s). Živali obdelujemo intraperitonealno (i.p.) s 3 mg/kg diazepama (kemično 7-kloro-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4benzodiazepin-2-on) 30 minut pred učenjem, da induciramo anterogradno amnezijo. Spojine dajemo oralno (p.o.) v dozah 0,1 oz. 10 mg/kg 1 uro pred učenjem. Zaščiten učinek izračunamo kot odstotno vrednost (p %) z uporabo naslednje formule:
T -T Xobdel+DIA placebo + DIA p% = —-........................ X 100
T -T placebo placebo + DIA
2. Z elektrošokom (ECS) inducirana retrogradna amnezija
V tem testu induciramo retrogradno amnezijo na NMRI miših s telesno težo 24-26 g z uporabo obdelave z avrikularnim elektrošokom 20 mA 0,2 s pri 1 uri po učenju. Spojine, ki jih je treba testirati, damo 2 uri po učenju. Zaščitni učinek izračunamo kot %-no vrednost (p%) z uporabo naslednje formule:
T -T 1 obdcl+ECS placebo+ECS p% = ---------------------------X 100
T -T placebo placebo+ECS
V gornjih formulah T pomeni izmerjeni retencijski čas živali, obdelanih, kot je prikazano v indeksu, oz. izmerjeni retencijski čas neobdelanih živali. Rezultati poskusov so zbrani v naslednjih tabelah.
TABELA 1
Učinek derivatov spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona na anterogradno amnezijo, inducirano z diazepamom
Spojina Doza (mg/kg p.o.) preventiva %
4600592 0,1 144*
10 92
4610351 0,1 78
10 176’
4611109 0,1 92
10 0
4610282 0,1 131*
10 24
4610350 0,1 170*
10 29
4611265 0,1 86*
10 134*
4611266 0,1 159’
10 105*
4611267 0,1 47
10 67*
Vinpocetine 0,1 0
10 123
== p < 0,05 z Mann-Whitneyevim testom v primerjavi z diazepamsko kontrolno skupino
TABELA 2
Učinek derivatov spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona na retrogradno amnezijo, inducirano z elektrošokom
Spojina Doza (mg/kg) Način dajanja Preventiva
TRH 1 i.p. 77
10 i.p. 35
4600592 1 p.o. 48
10 p.o. 44
4610351 1 p.o. 81
10 p.o. 108’
4610282 1 p.o. 77
10 p.o. 29
4610350 1 p.o. 0
10 p.o. 8
Iz podatkov s tabel se lahko vidi, da so se spojine s formulama (I) in (la) izkazale kot zelo učinkovite pri testu anterogradne amnezije, inducirane z diazepamom, t.i. eksperimenta one trial step-through passive avoidance, metode, ki je koristna za merjenje kognitivnih funkcij. Učinke spojin v smislu predloženega izuma primerjamo z učinki zdravil, uspešno uporabljenih pri terapiji. Izmed spojin so tiste s kodnimi številkami 4600592, 4610282, 4610351, 4610350, 4611265 in 4611266 znatno antagonizirale (v odstotku 105-176 %) amnezični učinek diazepama. Analogi, ki vsebujejo brom ali nitro skupino kot substituent (spojini 4611109 in 4610350), kažejo antiamnezičen učinek v nižjih dozah (0,1 mg/kg), so pa neaktivni v višjih dozah; medtem ko tako nižje doze (0,1 mg/kg) kot tudi višje doze (10 mg/kg) spojin s formulama (I) in (la), ki vsebujejo terc.butilno skupino (spojini 4611266 in 4611265), zagotovijo skoraj enako zaščito proti amnezičnem učinku diazepama.
Tri snovi imajo antiamnezično učinkovitost v testu ECS-inducirane retrogradne amnezije. Spojina 4610351 lahko znatno reverzira ECS-povzročeno amnezijo pri obeh dozah; znatno vrednost (108 %) dobimo z višjo dozo. Doza 0,1 mg/kg spojine 4610282 zagotovi 77 % zaščito. Znana spojina 4600592, ki vsebuje vodik kot R, ne daje znatne zaščite v tem testu.
Lahko vidimo, da imajo zlasti spojine 4610282, 4610350, 4610351 in 4611266 od snovi s formulo (I) kot tudi 4611265 od derivatov s formulo (la) znaten antiamnezičen učinek. Spojino 4610351 smo podrobno raziskali tako v pogojih in vitro kot tudi in vivo. Ta spojina daje 36 % zaščito pri oralni dozi 10 mg/kg pri modelu z normobarično hipoksijo inducirane spominske pomanjkljivosti pri podganah; to je preseglo zaščiten učinek 21 %, ki ga zagotovi oralna doza 10 mg/kg vinpocetina. Isto spojino znatno inhibira K+ - ali z veratrinom induciran navzem 45Ca++ s sinaptosomskim pripravkom, dejstvo, ki indicira inhibitoren učinek spojine na nevronski kalcijev navzem z IC50 vrednostmi 45,6 μΜ (K+-induciran 45Ca++ navzem) oz. 4,5 μΜ (z veratrinom induciran 45Ca++ navzem). Na osnovi teh raziskav lahko spojine s formulama (I) in (la) uporabimo za zdravljenje bolezni in demenc, ki jih spremlja poslabšanje kognitivnih procesov (učenje, spomin), kot so multiinfarktna demenca in demenca Alzheimerjevega tipa, stanja po kapi, ishemične poškodbe, posledice travme centralnega živčnega sistema, parkinsonizem, Huntingtonova horeja ali multipla skleroza. Pričakujemo lahko terapevtske doze spojin s formulama (I) in (la) med 0,1 in 40 mg/kg telesne teže, dano oralno, enkrat ali večkrat dnevno.
Na osnovi ugotovitve evropske patentne prijave št. 0,431,943 A2 in J. Med. Chem. 35. 3973 (1992) kot stanja tehnike, po katerem imajo spojine sorodne strukture antiaritmičen učinek, smo naše ciljne spojine tudi testirali s tega stališča. Te poskuse smo izvedli na podganah (s telesno težo 180-200 g), anestetiziranih z uretanom (1,25 g/kg i.p.) na tak način, da smo 50 /ig/kg akonitina [kemično acetil benzoil akonin] injicirali v repno veno, nato pa smo aritmične motnje opazovali na ECGII vodu po 5 minutah [J. Med. Exp. 10,93 (1964)].
Spojine, ki jih je treba testirati na antiaritmičen učinek, smo dali intravensko (i.v.) 2 minuti ali oralno 1 uro pred akonitinom. (Način dajanja je prikazan na naslednji tabeli.)
Akonitinsko aritmijo smo ocenili na tak način, da smo resnost aritmije označili z naraščajočim številom in po povprečnem izračunu tako pri kontrolni kot tudi testirani skupini izrazili povprečje obdelane skupine kot odstotek kontrole. Aritmijo smo okarakterizirali z naslednjimi ocenami:
Ocena
TABELA 3
Simptomi popolna zaščita sporadične ventrikularne ekstrasistole serijske ventrikularne ekstrasistole bigeminija in trigeminija ventrikularna tahikardija ventrikularna fibrilacija, smrt
Rezultati raziskav antiaritmičnega učinka
Spojina Doza (mg/kg) Način dajanja Inhibicija (%) ED50 (mg/kg)
kontrola - - povprečna ocena=3,9 -
Bisaramil 0,3 i.v. 20
0,5 i.v. 48 0,49
1,0 i.v. 91
Quinidine 0,3 i.v. 34
10,0 i.v. 55 6,66
30,0 i.v. 83
Mexiletine 1,0 i.v. 29
3,0 i.v. 68 2,51
10,0 i.v. 62
Amiodarone 3,0 i.v. 13
5,0 i.v. 29 7,04
10,0 i.v. 70
4600592 10 i.v. 3
30 i.v. 19 -
30 p.o. 0
4611265 10 i.v. 21
30 i.v. 10 -
30 p.o. 0
4611267 10 i.v. 0
30 i.v. 29 -
30 p.o. 0
4610351 10 i.v. 16
30 i.v. 16 -
30 p.o. 5
4611266 10 i.v. 21
30 i.v. 3 -
30 p.o. 0
Opomba: Kodne številke, prikazane v tabelah, so za naslednje spojine:
4600592: znana spojina s formulo (I), ki vsebuje vodik kot R
4610351: spojina s formulo (I), ki vsebuje klor kot R
4611109: spojina s formulo (I), ki vsebuje brom kot R
4610282: spojina s formulo (I), ki vsebuje fluor kot R
4610350: spojina s formulo (I), ki vsebuje nitro skupino kot R
4611265: spojina s formulo (Ia), ki vsebuje terc.butilni skupini kot R in R’ 4611266: spojina s formulo (I), ki vsebuje terc.butilne skupine kot R 4611267: spojina s formulo (Ia), ki vsebuje vodik kot R in R’
Amiodarone: (2-butil-3-benzofuraniI)-{4-[2-dietilamino)etoksi]-3,5-dijodofenil}keton
Bisaramil: 3-metil-7-etil-9a-(4-klorobenzoiloksi)-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan hidroklorid
Quinidine: (S)-(6-metoksi-4-kinolinil)-[(2R.4S.5R)-5-vinil-2-kinuklidinil]metanol Mexiletine: l-metil-2-(2,6-ksililoksi)etilamin TRH: 5-okso-L-prolil-L-histidil-L-prolin amid Vinpocetine: etil apovinkaminat.
Ocenitev rezultatov
Kadar ga dajemo intravensko, akonitin izzove dobro reproducibilno aritmijo, ki zadeva tako čas (trajanje) kot tudi resnost učinka. Po ocenah (povprečna ocena = 3,2) inducira uporabljena akonitinska doza zelo resno aritmijo (ventrikularna tahikardija, fibrilacija). Znana antiaritmična sredstva inhibirajo razvoj aritmije na način, odvisen od doze. Dobljeni rezultati se dobro skladajo s predhodno objavljenimi vrednostmi [Orvostudomany 33, 347-361 (1982)]. Spojine v smislu izuma niso preprečile razvoja akonitinske aritmije niti z oralno niti z intravensko aplikacijo, t.j. spojine v smislu izuma niso pri predloženem modelu izvajale nobenega antiaritmičnega učinka.
1- (4’-subst.benzil)-4-piperidone (II), uporabljene kot izhodne snovi, lahko pripravimo z reakcijami, znanimi iz literature;
a) iz 4-substituiranih benzilaminov z adicijo te spojine na 2 mola estrov akrilne kisline, z intramolekularno estrsko kondenzacijo in hidrolitsko dekarboksilacijo dobimo spojino (II). [Helv. Chim. Acta, 41, 1188, (1958); J. Am. Chem. Soc., 68, 2108 (1946)].
b) iz 4-substituiranih benzilhalidov z alkilirno reakcijo 4-piperidon monohidrat hidroklorida v prisotnosti sredstva za vezanje kisline dobimo spojino (II). [Synth. Comm., 20,3537, (1990)].
Izum podrobno ilustrirajo naslednji neomejevalni primeri.
PRIMER 1
Priprava spojin s formulo (I) v obliki njihove proste baze s spirociklizacijo
a) Raztopino, ki vsebuje 0,22 mol 4-piperidona s formulo (II) in 27,2 g (0,2 mol)
2- hidroksiacetofenona v 100 ml toluena odtehtamo v bučo z okroglim dnom, opremljeno z mešalom, refluksnim hladilnikom in ločilnikom vode. Po začetku mešanja gornji zmesi dokapamo pri sobni temepraturi 4 g (56 mmol) pirolidina. Po dodatku reakcijsko zmes segrejemo do vrelišča in z vrenjem nadaljujemo še 2-24 ur po postopnem ločenju vode. Nato reakcijsko zmes ohladimo in zlijemo v 150 ml vode. Po ločenju faz preekstrahiramo vodni sloj s 50 ml toluena. Združene toluenske ekstrakte izperemo z 10 ml vode in uparimo. Uparilni ostanek toluenske faze temeljito mešamo z diizopropil etrom do kristalizacije in po želji prekristaliziramo iz protičnega polarnega topila, npr. etanola, da dobimo 60-75 % očiščenega produkta.
b) 0,1 mmol 4-piperidona s formulo (II), 0,1 mol 2-hidroksi-acetofenona, 0,1 mol pirolidina refluktiramo 3-8 ur v metanolni (25 ml) raztopini. Napredovanje reakcije kontroliramo s TLC. Po ohlajenju reakcijske zmesi spojina (I) kristalizira (če se to ne zgodi med časom segrevanja), kar lahko povečamo z njeno ohladitvijo v hladilniku preko noči. S filtracijo in skrbnim izpiranjem filtrske pogače s hladnim metanolom dobimo produkt (I) v teoretični količini 80-92 %.
PRIMER 2
Priprava spojin s formulo (I) v obliki proste baze z alkiliraniem kislinske adiciiske soli spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4f3H)-ona
Zmes 25,4 g (0,1 mol) spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on hidroklorida kuhamo pod refluksom z 0,105 moli spojine s formulo (III) in 17 g natrijevega hidrogen karbonata v 50 ml metanola. Z vrenjem nadaljujemo, dokler se izhodni spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on ne porabi iz reakcijske zmesi [kot ugotovljeno s tenkoslojno kromatografijo (TLC)j, za kar je potrebno 4-8 ur.
Dobljene spojine s formulo (I) lahko prednostno dobimo iz reakcijske zmesi, kot sledi:
1) Po filtriranju vroče reakcijske zmesi filtrsko pogačo temeljito enkrat izperemo z 20 ml, nato dvakrat s po 10 ml vode. Metanolne matične lužnice ne združimo z izpiralnimi tekočinami. Ciljno spojino s formulo (I) dobimo v dveh generacijah: eno kot trdno fazo, izprano na filtru, in drugo kot snov, ki se obarja iz metanolne matične lužnice v kristalni obliki.
2) Po uparjenju metanolne matične lužnice ostanek temeljito pomešamo z vodo. Če se ciljna spojina s formulo (I) obori v kristalni obliki, jo filtriramo; če ne pride do obarjanja, ekstrahiramo vodno zmes z organskim topilom (kot diklorometanom) in ekstrakt uparimo.
Ciljno spojino s formulo (I) v vsakem primeru prekristaliziramo. Za ta namen lahko prednostno uporabimo C( 3 alkohol (kot metanol, etanol ali izopropanol), eter (npr. diizopropileter), ester (kot etilacetat) ali acetonitril.
Prav tako lahko uporabimo iste reagente za izvedbo alkilirne reakcije v drugih topilih, med drugim acetonitrilu, kot najbolj primeren pa se je izkazal izopropanol. Običajno spojina s formulo (I) izkristalizira iz teh topil in jo lahko ločimo, onečiščeno z anorganskimi solmi s filtracijo. Ker so spojine s formulo (I) v obliki proste baze precej netopne v vodi, lahko čiščenje zlahka izvedemo. Hladna organska topila (metanol, izopropanol, acetonitril) vsebujejo le zelo omejeno količino spojin s formulo (I), kijih lahko izoliramo po uparjenju topila in s prekristalizacijo ostanka.
PRIMER 3
Priprava kislinskih adiciiskih soli spojin s formulo (I)
a) Priprava hidrokloridov mmol spojine s formulo (I) kot proste baze mešamo v 6 ml raztopine klorovodikove kisline s koncentracijo 0,5 mol/1 15 minut pri 50 °C. Po ohlajenju (z vzdrževanjem v hladilniku za višji dobitek) in filtriranju raztopine, če želimo, oborjeni hidroklorid prekristraliziramo iz protičnega topila.
b) Priprava hidrokloridov mmol spojine s formulo (I) kot proste baze raztopimo v organskem topilu, t.j. v etilacetatu (20 ml) ali C13 alkoholu (10 ml) pri vrelišču. K ostri raztopini proste baze spojine (I) dodamo majhen prebitek raztopine plinastega klorovodika v istem topilu. Oborina se poveča s hlajenjem raztopine in filtrira. Po želji oborino izkristaliziramo iz organskih topil, večinoma Cj 3 alkohola.
c) Priprava hidrogen maleatnih soli mmol spojine s formulo (I) kot proste baze raztopimo v organskem topilu (prednostno etanolu ali etru) in dodamo etrsko raztopino, ki vsebuje 1,2 mmola maleinske kisline. Po odfiltriranju oborjeni hidrogen maleat prednostno prekristaliziramo iz etanola.
Naslednje spojine s formulo (I) pripravimo, kot je opisano zgoraj:
R Sol/prosta baza Prekristalizacijsko topilo Tal. °C
C1 prosta baza metanol 82-84
C1 hidrogen maleat etanol 190-192
C1 hidroklorid etanol 274-275
H prosta baza diizopropil eter 103-104’
H hidroklorid po a) 275 (razp.)
Br prosta baza metanol 93-95
F prosta baza etanol 117-119
no2 prosta baza etanol 133-135
(ch3)3c- prosta baza diizopropil eter 149-151
(CH3)3C- hidroklorid po primeru 3.b. 282-285 (razp.)
(CH3)3C- hidrogen maleat etanol 175-178
(CH3)3C- hidrogen fumarat etanol 255-258 (razp.)
Tališče znane spojine s formulo (I), ki vsebuje vodik kot R, je 103-104 °C v nasprotju z 91-93 °C, objavljeno v literaturi. Te spojine nismo mogli očistiti ob uporabi metode, opisane v literaturi, ker se ciljni produkt ni izkristaliziral iz benzena ali iz zmesi benzena in cikloheksana.
PRIMER 4
Istočasna priprava spojin s formulo (I) in kvarternih soli s formulo (la) iz soirof2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4f3HVona s formulo (IV)
Zmes, ki vsebuje 2,54 g (0,01 mol) spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]4(3H)-on hidroklorida, 10 ml metanola, 1,7 g natrijevega hidrogen karbonata in 2,02 ml (0,011 mol) 4-terc.butilbenzil bromida, vremo pod refluksom okoli 3 ure. Med vrenjem se trdna faza najprej raztopi, nato se obori nova trda faza. Nato reakcijsko zmes pustimo stati preko noči v hladilniku, potem jo filtriramo v ohlajenem stanju. Dobljeno trdo fazo (3,10 g, ki se tali v širokem območju) pomešamo s 30 ml toluena in spet filtriramo. Dobljeno trdno fazo (1 g) prekristaliziramo iz 25 ml metanola, da dobimo 0,64 g čistega r,l’-bis(4-terc.butilbenzil)-spiro[2H-4(3H)-okso-lbenzopiran-2,4’-piperidinijevega bromida, tal. 255-258 °C.
Po uparjenju toluenske matične lužnice in prekristalizaciji uparilnega ostanka (1,97 g) iz 35 ml diizorpopil etra dobimo 1,5 g čistega l’-(4-terc.butilbenzil)-spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona, tal. 149-151 °C.
PRIMER 5
Priprava kvarternih soli s formulo (la) iz spirof2H-l-benzopiran-2,4’-oiperidin]4(3H)-ona s formulo (IV)
Zmes, ki vsebuje 2,54 g (0,01 mol) spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]4(3H)-on hidroklorida, 5 ml metanola, 1,7 g natrijevega hidrogen karbonata in 2,53 ml (0,02 mol) benzil klorida, vremo pod refluksom 3 ure, da dobimo 3,66 g 1’,Γ15 dibenzil-spiro[2H-4(3H)-okso-l-benzopiran-2,4’-piperidinijevega]hidroklorida, ki ga prekristaliziramo iz metanola, tal. 262 °C (z razpadom).
PRIMER 6
Priprava kvarternih soli s formulo (la) iz r-benzil-spirol2H-l-benzopiran-2,4’piperidin]-4(3H)-onov s formulo (I)
Zmes, ki vsebuje 3,07 g (0,10 mol) l’-benzil-spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]4(3H)-ona, 15 ml metanola in 1,3 g benzil klorida, vremo pod refluksom 8 ur, pri čemer dobimo 3,13 g l’,r-dibenzil-spiro[2H-4(3H)-okso-l-benzopiran-2,4’-piperidinijevega hidroklorida, ki je identičen produktu primera 5. Po prekristalizaciji iz metanola se produkt tali pri 262 °C z razpadom.
PRIMER 7
Farmacevtski sestavki
a) Tablete z maso 100 mg, ki vsebujejo po 10 mg aktivne sestavine komponente g aktivna sestavina 50,0 laktoza 285,0 krompirjev škrob 100,0 natrijev dodecil sulfat 2,5 polivinilpirolidon (Kollidon-K 90R) 5,0 mikrokristalna celuloza (AvicelR) 50,0 rastlinsko olje (SterotexR) 7,5
Gornje komponente običajno mokro granuliramo in nato stisnemo v tablete z maso 100 mg, ki vsebujejo po 10 mg aktivne sestavine.
b) Dražeie z maso 125 mg, ki vsebujejo po 10 mg aktivne sestavine
Tablete, pripravljene, kot je opisano zgoraj, preslojimo na znan način s prevleko, ki obstoji iz sladkorja in smukca. Dražeje poliramo z zmesjo čebeljega voska in karnauba voska.
c) Kapsule, ki vsebujejo po 20 mg aktivne sestavine komponente g aktivna sestavina 40,0 natrijev lavril sulfat 12,0 laktoza 102,0 kromprijev škrob 102,0 magnezijev stearat 2,4 koloidni silicijev dioksid 1,6
Po temeljitem mešanju gornjih komponent polnimo dobljeno zmes v trde želatinske kapsule, ki vsebujejo po 20 mg aktivne sestavine.

Claims (6)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Derivati spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidinj-4(3H)-ona s formulo (I), kjer
    R pomeni halogen, nitro skupino ali ravno ali razvejeno alkilno skupino in njihove kislinske adicijske soli;
    kot tudi njihove kvarterne soli s formulo (la), kjer sta pomena R in R’ enaka ali različna in sta enaka pomenom R, vendar lahko predstavljata tudi vodik; in Z' pomeni en ekvivalent aniona, ki imajo učinek izboljšanja demenc različnega patološkega izvora ali njihovih spremljevalnih simptomov.
  2. 2. Spojina s formulo (I), označena s tem, da jo izberemo iz skupine, v kateri so: l’-(4-fluorobenzil)-spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on, r-(4-klorobenzil)-spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on, r-(4-bromobenzil)-spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]'4(3H)-on, l’-(4-nitrobenzil)-spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on, l’-(4-terc.butilbenzil)-spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on, in njihove kislinske adicijske soli kot tudi spojina s formulo (la), izbrana iz skupine, v kateri sta r,l’-bis(4-terc.butilbenzil)-spiro[2H-4(3H)-okso-l-benzopiran-2,4’-piperidinijev bromid in
    T,r-dibenzil-spiro[2H-4(3H)-okso-l-benzopiran-2,4’-piperidinijev klorid.
  3. 3. Farmacevtski sestavki z učinkom izboljšanja demenc različnega patološkega izvora in njihovih spremljevalnih simtomov, označeni s tem, da vsebujejo kot aktivno sredstvo učinkovito dozo derivata spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I), kjer R pomeni vodik, halogen, nitro skupino ali ravno ali razvejeno alkilno skupino, ali njihovo kislinsko adicijsko sol in/ali njihovo kvarterno sol s formulo (la), kjer sta pomena R in R’ enaka ali različna in sta enaka pomenu R, kot je definirano v tem zahtevku, in Z' predstavlja en ekvivalent aniona, v zmesi s polnili, razredčili, sredstvi za okus, aromami, stabilizirnimi sredstvi, sredstvi za naravnavo pH in izotonirnimi sredstvi, kot tudi dodatki za olajšanje formuliranja in pomožnimi snovmi, ki se običajno uporabljajo za pripravo takih sestavkov.
  4. 4. Postopek za pripravo novih derivatov spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidinj18
    4(3H)-ona s formulo (I), kjer
    R pomeni halogen, nitro skupino ali ravno ali razvejeno alkilno skupino, in njihovih kislinskih adicijskih soli; kot tudi njihovih kvarternih soli s formulo (la), kjer so pomeni R in R’ enaki ali različni in so enaki pomenom R, vendar lahko predstavljajo tudi vodik, in Z' pomeni en ekvivalent aniona, ki imajo učinek izboljšanja demenc različnega patološkega izvora in njihovih spremljevalnih simptomov, označen s tem, da
    a) o-hidroksiacetofenon presnovimo z N-(p-subst.benzil)-4-piperidonskim derivatom s formulo (II), kjer stoji R za halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno C1-6 alkilno skupino, v prisotnosti pirolidina; ali
    b) alkiliramo spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on s formulo (IV) s p-subst.benzil halidom s formulo (III), kjer R pomeni halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno Ct 6 alkilno skupino in X stoji za klor ali brom, v prisotnosti sredstva za vezanje kisline, nato po želji pretvorimo derivat spiro[2H-l-benzopiran2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I), kjer R pomeni halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno Ct 6 alkilno skupino, dobljen s postopkom a) in/ali b), v obliki njegove baze, v njegovo kislinsko adicijsko sol, z njegovo obdelavo s kislino; in/ali po želji sprostimo obliko baze derivata spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)ona s formulo (I), kjer R pomeni halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno Cj 6 alkilno skupino, dobljen kot kislinska adicijska sol, z njegovo obdelavo z bazo; ali
    c) kvarterniziramo derivat spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (IV) ali njegovo kislinsko adicijsko sol ali derivat spiro[2H-l-benzopiran2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I) ali njegovo kislinsko adicijsko sol, kjer R pomeni vodik, halogen, nitro skupino ali ravno ali razvejeno Cj 6 alkilno skupino, z benzil halidom s formulo (III), kjer R pomeni vodik, halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno C, 6 alkilno skupino in X predstavlja klor ali brom, da dobimo kvarterne soli s formulo (la), kjer so pomeni R in R’ enaki ali različni in so enaki pomenom R, lahko pa pomenita tudi vodik, in Z' pomeni en ekvivalent aniona.
  5. 5. Postopek za pripravo farmacevtskih sestavkov z učinkom izboljšanja demenc različnega patološkega izvora in njihovih spremljevalnih simptomov, označen s tem, da kot aktivno sredstvo pomešamo učinkovito dozo derivata spiro[2H-lbenzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I), kjer R pomeni vodik, halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno Cj 6 alkilno skupino, ali njegove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli in/ali njegove kvarterne soli s formulo (la), kjer so pomeni R in R’ enaki ali različni in so enaki pomenom R, kot je definirano za predloženi zahtevek, s polnili, razredčili, sredstvi za okus, aromami, stabilizirnimi sredstvi, sredstvi za naravnavo pH in izotonirnimi sredstvi, kot tudi z dodatki za oljašanje formuliranja in pomožnimi snovmi, ki se običajno uporabljajo za pripravo takih sestavkov, in jih pretvorimo v farmacevtski sestavek.
  6. 6. Uporaba spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I), kjer R pomeni vodik, halogen, nitro skupino ali ravno ali razvejeno alkilno skupino, ali njegove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli in/ali njegove kvarterne soli s formulo (la), kjer so pomeni R in R’ enaki ali različni in so enaki pomenom R, kot je definirano za predloženi zahtevek, za pripravo zdravila za izboljšanje demenc različnega patološkega izvora in njihovih spremenljevalnih simptomov pri sesalcih, vključno človeku.
SI9720006A 1996-04-10 1997-04-03 Novi derivati spiro/2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin/- 4(3H)-ona, njihove kislinske adicijske soli in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo SI9720006A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9600928A HUP9600928A3 (en) 1996-04-10 1996-04-10 Use of spiro[2h-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3h)-one derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating dementia, novel derivatives and process for their preparation
PCT/HU1997/000012 WO1997037630A2 (en) 1996-04-10 1997-04-03 Spiro(2h-1-benzopyran-2,4'-piperidine)-4(3h)-one derivatives, acid addition salts thereof and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9720006A true SI9720006A (sl) 1998-12-31

Family

ID=89993875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9720006A SI9720006A (sl) 1996-04-10 1997-04-03 Novi derivati spiro/2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin/- 4(3H)-ona, njihove kislinske adicijske soli in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6140336A (sl)
EP (1) EP0863904A2 (sl)
JP (1) JP3048068B2 (sl)
KR (1) KR19990022807A (sl)
AU (1) AU715104B2 (sl)
BG (1) BG102171A (sl)
CA (1) CA2224212A1 (sl)
CZ (1) CZ7698A3 (sl)
EE (1) EE9700334A (sl)
FI (1) FI974470A (sl)
HU (1) HUP9600928A3 (sl)
ID (1) ID16582A (sl)
IL (1) IL122542A (sl)
IS (1) IS4632A (sl)
LT (1) LT4417B (sl)
LV (1) LV12017B (sl)
MD (1) MD1837B2 (sl)
NO (1) NO975781L (sl)
NZ (1) NZ329359A (sl)
PL (1) PL327412A1 (sl)
SI (1) SI9720006A (sl)
SK (1) SK178697A3 (sl)
TR (1) TR199701627T1 (sl)
WO (1) WO1997037630A2 (sl)
ZA (1) ZA972905B (sl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI243173B (en) 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
KR100783836B1 (ko) 2004-01-08 2007-12-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 글라이신 트랜스포터 1 및 글라이신 트랜스포터 2의억제제로서의 다이아자-스피로피페리딘 유도체
WO2007088462A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Spirochromane antagonists of the h-3 receptor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2745306A1 (de) * 1977-10-07 1979-04-19 Bayer Ag Insektizide mittel
JPS55143980A (en) * 1979-04-27 1980-11-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Anti-allergic preparation
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
JPH10510850A (ja) 1998-10-20
NZ329359A (en) 1999-05-28
MD980029A (en) 1999-08-30
EE9700334A (et) 1998-06-15
IL122542A0 (en) 1998-06-15
MX9710029A (es) 1998-09-30
KR19990022807A (ko) 1999-03-25
US6140336A (en) 2000-10-31
LV12017B (en) 1998-08-20
NO975781L (no) 1998-02-10
LT97193A (en) 1998-07-27
PL327412A1 (en) 1998-12-07
EP0863904A2 (en) 1998-09-16
LT4417B (lt) 1998-12-28
IS4632A (is) 1997-12-09
FI974470A (fi) 1998-01-16
WO1997037630A3 (en) 1998-01-29
CZ7698A3 (cs) 1998-04-15
BG102171A (en) 1998-08-31
IL122542A (en) 2001-01-11
AU2173497A (en) 1997-10-29
FI974470A0 (fi) 1997-12-09
HUP9600928A3 (en) 1999-03-29
AU715104B2 (en) 2000-01-13
HUP9600928A2 (hu) 1998-05-28
ID16582A (id) 1997-10-16
SK178697A3 (en) 1998-06-03
JP3048068B2 (ja) 2000-06-05
MD1837B2 (ro) 2002-01-31
CA2224212A1 (en) 1997-10-16
WO1997037630A2 (en) 1997-10-16
ZA972905B (en) 1997-11-03
HU9600928D0 (en) 1996-05-28
NO975781D0 (no) 1997-12-09
TR199701627T1 (xx) 1999-05-21
LV12017A (lv) 1998-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Jacobsen et al. Novel 21-aminosteroids that inhibit iron-dependent lipid peroxidation and protect against central nervous system trauma
EP1560835B1 (de) Spirocyclische cyclohexan-derivate
CN105175421A (zh) 用于合成选择性nk-3受体拮抗剂的中间体化合物及其用途
AU2008302751A1 (en) Fluoro-containing derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles with neuroprotective and cognition enhancing properties, process for preparing, and use
AU646784B2 (en) {(Arylalkylpiperdin-4-YL)methyl}-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)- acenaphthylen-1-ones and related compounds
EP0430201A2 (en) Aminocarbonylcarbamates related to physostigmine, a process for their preparation and their use as medicaments
CS293691A3 (en) Substituted 4-amino-3-pyridinoles, process of their preparation and their application as medicaments
EP2002863A1 (en) [1,10]-phenanthroline derivatives for the treatment of neurodegenerative or haematological diseases
AU623205B2 (en) N-pyridinyl-9h-carbazol-9-amines, a process their preparation and their use as medicaments
FI88162B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonyldekahydro-8h-isokino/2,1-g//1,6/naftyridiner, deras optiska isomerer samt farmaceutiskt godtagbara salter
SI9720006A (sl) Novi derivati spiro/2H-1-benzopiran-2,4&#39;-piperidin/- 4(3H)-ona, njihove kislinske adicijske soli in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo
JP2022504988A (ja) Lrrk2の野生型および変異型のアザインドール阻害剤
SK113399A3 (en) Quinoxalinediones
JPS6377882A (ja) 2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,7−メタノ−1,5−(もしくは−1,4−)ベンゾキサゾニン、その製法及び該化合物を含有する鎮痛剤
TW200924772A (en) Heterobicyclic-substituted quinolones useful as nitric oxide synthase inhibitors
US4859666A (en) THAZ derivatives for enhancement of cerebral function
US6333326B1 (en) Quinoxalinediones
JPH01275585A (ja) 4,5,6,7―テトラハイドロイソチアゾロ〔4,5―c〕ピリジン誘導体及び異性体
MXPA97010029A (es) Derivados novedosos de un espiro [2h-1 benzopiran-2,4&#39;-piperidina]- 4(3h), uno sales de adicion acida del mismo y composiciones farmaceuticas que los contienen
FI102276B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi
EP0401779B1 (en) 4,5,5a,6-Tetrahydro-3H-isoxazolo (5,4,3-kl)acridines derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH01165588A (ja) 5,6,7,8‐テトラハイドロ‐4h‐イソオキサゾロ〔4,5‐c〕アゼピン誘導体、異性体およびそれらの酸付加塩
CA2008571A1 (en) Pyridazino[4,5-b]indolizines
JPH01265070A (ja) カルバモイル−2−ピロリジノン化合物