SI9720006A - Novi derivati spiro/2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin/- 4(3H)-ona, njihove kislinske adicijske soli in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo - Google Patents
Novi derivati spiro/2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin/- 4(3H)-ona, njihove kislinske adicijske soli in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo Download PDFInfo
- Publication number
- SI9720006A SI9720006A SI9720006A SI9720006A SI9720006A SI 9720006 A SI9720006 A SI 9720006A SI 9720006 A SI9720006 A SI 9720006A SI 9720006 A SI9720006 A SI 9720006A SI 9720006 A SI9720006 A SI 9720006A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- formula
- spiro
- benzopyran
- piperidine
- acid addition
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- QHNDQKSXDVVXIB-UHFFFAOYSA-N spiro[3h-chromene-2,4'-piperidine]-4-one Chemical class O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC21CCNCC2 QHNDQKSXDVVXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- -1 1 '- (4-fluorobenzyl) -spiro [2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] Chemical compound 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000003352 4-tert-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- KQOCMRACUONAJY-UHFFFAOYSA-N spiro[chromene-2,4'-piperidine] Chemical compound C1CNCCC21C=CC1=CC=CC=C1O2 KQOCMRACUONAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 2
- QVNXNINLNVGUBN-UHFFFAOYSA-N 1'-[(4-nitrophenyl)methyl]spiro[3h-chromene-2,4'-piperidine]-4-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CCC2(OC3=CC=CC=C3C(=O)C2)CC1 QVNXNINLNVGUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONDQQTCJEXUAOA-UHFFFAOYSA-N 1'-[(4-tert-butylphenyl)methyl]spiro[3h-chromene-2,4'-piperidine]-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCC2(OC3=CC=CC=C3C(=O)C2)CC1 ONDQQTCJEXUAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000371 effect on dementia Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 7
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 7
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 208000004793 anterograde amnesia Diseases 0.000 description 5
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 5
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 201000009570 retrograde amnesia Diseases 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 4
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 4
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 4
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- XJGPFFRUWRFXEL-UHFFFAOYSA-N spiro[3h-chromene-2,4'-piperidin-1-ium]-4-one;chloride Chemical compound Cl.O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC21CCNCC2 XJGPFFRUWRFXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- VYTXCPHULMDKCP-UHFFFAOYSA-N 1'-benzylspiro[3h-chromene-2,4'-piperidine]-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VYTXCPHULMDKCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,2-propanedione Chemical group CC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 2
- XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N aconitin Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 2
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- VRNFXUOQGOAQBZ-DYXAMGHASA-N veratrin Chemical compound C1[C@@H](C)CC[C@H]2[C@](O)(C)[C@@]3(O)[C@@H](O)C[C@@]4(O)[C@@H]5CC[C@H]6[C@]7(C)CC[C@H](OC(=O)C(\C)=C/C)[C@@]6(O)O[C@@]75C[C@@]4(O)[C@@H]3CN21.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 VRNFXUOQGOAQBZ-DYXAMGHASA-N 0.000 description 2
- WLBQWCHCDDUUCW-UHFFFAOYSA-N (3-ethyl-7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl) 4-chlorobenzoate;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].C1N(CC)CC2C[NH+](C)CC1C2OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WLBQWCHCDDUUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAQZTSCRGMRSHX-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethanol Chemical compound CCO.OC(=O)\C=C/C(O)=O CAQZTSCRGMRSHX-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- QZNQSIHCDAGZIA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CBr)C=C1 QZNQSIHCDAGZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KUBWSRSWXZPSLU-UHFFFAOYSA-N Cl.[O-][N+](=O)c1ccc(CCN2CCC3(CC2)CC(=O)c2ccccc2O3)cc1 Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)c1ccc(CCN2CCC3(CC2)CC(=O)c2ccccc2O3)cc1 KUBWSRSWXZPSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229950007885 bisaramil Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L disodium;3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=CC2=C1 VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N mexiletine Chemical compound CC(N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Izum se nanaša na nove derivate spiro (2H-1-benzopiran-2,4,-piperidin)-4(3H)-ona s formulo (I) , kjer R stoji za halogen, nitro skupino ali ravno ali rezvejeno C1-6- alkilno skupino, in na njihove kislinske adicijske soli kot tudi na njihove kvaterne soli s formulo (Ia) , kjer sta R in R, enaka ali različna in sta enaka pomenom gornjega R ali lahko pomenita tudi vodik; in Z- predstavlja en ekvivalent aniona. Spojine s formulama (I) in (Ia) imajo učinek izboljšanja demenc različnega patološkega izvora in njihovih spremljevalnih simptomov. Nadalje se izum nanaša na postopek za pripravo spojin s formulama (I) in (Ia); na farmacevtske sestavke, ki vsebujejo kot aktivna sredstva gornje spojine s formulama (I) in (Ia); in na postopek zdravljenja.ŕ
Description
RICHTER GEDEON VEGYESZETIGYAR RT.
Novi derivati spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona, njihove kislinske adicijske soli in farmacevtski sestavki, kijih vsebujejo
Izum se nanaša na nove derivate spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I), kjer stoji
R za halogen, nitro skupino ali ravno ali razvejeno Cj 6-alkilno skupino, in na njihove kislinske adicijske soli, kot tudi na njihove kvarterne soli s formulo (la), kjer sta
R in R’ enaka ali različna in sta enaka pomenu (gornjega) R ali lahko pomenita tudi vodik; in
Z' predstavlja en ekvivalent aniona.
Gornje spojine in soli imajo učinek, ki ugodno vpliva na demence različnega patološkega izvora oz. z njimi povezane (spremljevalne) simptome.
Izum se tudi nanaša na farmacevtske sestavke, ki vsebujejo kot aktivne sestavine nove ali, kjer R pomeni vodik, znane derivate spiro[2H-l-benzopiran-2,4’piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I) in/ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli in/ali njihove kvarterne soli s formulo (la). Ti sestavki ugodno vplivajo na demence različnega patološkega izvora oz. na njihove spremljevalne simptome.
Nadalje se izum nanaša na postopek za pripravo spojin s formulama (I) in (la).
Izum se nanaša tudi na postopek zdravljenja, ki zajema dajanje sesalcu, vključno človeku, ki ga je treba zdraviti, ene ali več učinkovitih doz spojine s formulo (I) in/ali njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli in/ali njihovih kvarternih soli s formulo (la) za blažitev demenc različnega patološkega izvora ali njihovih spremljevalnih (pridruženih) simptomov.
Motnje različne stopnje in progresije duševnih in kognitivnih funkcij (kot je učenje, spomin, sposobnost presoje in abstrakcija) so skupne karakteristike demenc različnega patološkega izvora, npr. Alzheimerjeve bolezni, multiinfarktnih demenc, stanj po kapi, demenc, povezanih s Parkinsonovo boleznijo ali Huntingtonovo horejo; ali demenc, ki nastopajo kot posledice hipoksije ali zastrupitev. Ker je kvaliteta življenja tako pacienta kot tudi njegove okolice odločilno določena z integriteto psihičnih, duševnih in kognitivnih funkcij (učenje, spomin), je eden od najvažnejših ciljev terapije demenc različne etiologije preprečevanje poslabšanja kognitivnih funkcij ter reverziranje ugotovljenih motenj in njihovih posledic.
Presenetljivo smo ugotovili, da imajo derivati spiro[2H-l-benzopiran-2,4’piperidin]-4(3H)-ona s formulama (I) in (Ia) znaten antiamnezičen učinek.
l’-benzilspiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on s formulo (I), ki vsebuje vodik kot R, kot tudi nekateri od njegovih derivatov so že bili opisani [Chem. Pharm. Buli. 29, 3494-3497 (1981)]. Te spojine so preiskovali kot inhibitorje sproščanja histamina iz mastocitov v primerjavi z dinatrijevim kromoglikatom [kemično dinatrijeva sol l,3-bis(2-karboksi-4-oksokromen-5-iloksi)propan-2-ola]. l’-benzilspiro[2H-lbenzopiran-2,4’-piperidin[-4(3H)-on pripravijo s segrevanjem l-benzil-4-piperidona z 2-hidroksi-acetofenonom pod refluksom v metanolnem mediju v prisotnosti pirolidina. Reakcija podobnega tipa so že izvedli med nekaterimi ketoni in 2-hidroksiacetofenonom v toluenu z dodatkom pirolidina [Synthesis 886 (1978)]. Prednostna značilnost postopka obstoji v tem, da lahko vodo, nastalo med ciklokondenzacijo, azeotropno oddestilirajo.
V skladu z zgoraj citirano publikacijo Chem. Pharm. Buli. je tališče Γbenzilspiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I), ki vsebuje vodik kot R, pri 91-93 °C. Vendar se je pokazalo pri naših reprodukcijskih eksperimentih, usmerjenih na pripravo te spojine, da je njeno tališče za okoli 10 °C višje (103-104 °C). V vsakem primeru je neodvisno od tega, ali smo jo pripravili po postopku a) ali b). To opažanje lahko razložimo z visoko stopnjo kontaminacije ali s kemično strukturo, kije različna od objavljene za spojino, opisano v literaturi.
Evropska patentna prijava št. 0,431,943 A2, ki se nanaša na antiaritmična sredstva razreda III, se nanaša na mnogo širši obseg derivatov spiro[2H-l-benzopiran-2,4’piperidin]-4(3H)-ona. Zelo široka množica ciljnih spojin v skladu s tem patentnim dokumentom je definirana na osnovi splošnih formul; poimensko je naveden le mnogo bolj omejen obseg teh spojin. Njihove prikazane spojine, ki so strukturno podobne ciljnim spojinam predloženega izuma, so značilno različne od tistih predloženega izuma s stališča substituentov. Na splošno so označene s substituentom (npr. metansulfonilamino, metoksi, metiltio, dimetilamino ali acetamido skupina) v legi 6 obročnega sistema. Podobno so označene s tem, da je aromatski substituent (če je prisoten) povezan z dušikom preko alkilne verige, ki vsebuje vsaj dva atoma. Najbolj sorodna opisana spojina je l’-[2-(p-nitrofenil)etil]spiro[2H-l-benzopiran-2,4’piperidin]-4(3H)-on hidroklorid hemihidrat (primer 68). V tej patentni prijavi niso opisani specifični farmakološki rezultati. Resnično učinkovite snovi izmed obsežne vsebine tega patentnega dokumenta so poudarjene v J. Med. Chem. 35, 3973 (1992); to so običajni 6-metansulfonilamino derivati in v vsakem primeru nosijo 2-aril-etilni ali 2-heteroariletilni substituent na dušiku. Poimenovan je le en sam derivat, ki ne vsebuje substituenta v legi 6, ki pa je l’-[2-(2-piridil)etilni] derivat.
Iz zgoraj opisanega lahko ugotovimo, da je izmed spojin s formulo I znan le Γbenzilspiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on, ki vsebuje vodik kot R (če ne upoštevamo zgoraj omenjenega odklona tališča), vendar je njegov kvarterni derivat s formulo (la) tudi nov.
Na osnovi prikazanih terapevtskih učinkov znanih, strukturno sorodnih spojin se ni moglo pričakovati, da bi lahko spojine s formulama (I) in (la) imele ugoden učinek na demence različne patološkega izvora ali na njihove spremljevalne simptome.
V skladu z izumom pripravimo spojine s formulama (I) in (la) z
a) reakcijo o-hidroksiacetofenona z N-(p-subst. benzil)-4-piperidonom s formulo (II), kjer stoji R za halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno C3 6-alkilno skupino v prisotnosti pirolidina, ali
b) z alkiliranjem spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (IV) s p-substituiranim benzil halidom s formulo (III), kjer R pomeni halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno Cj 6-alkilno skupino in X pomeni klor ali brom, v prisotnosti sredstva za vezanje kisline, nato po želji pretvorimo derivat spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I), kjer R pomeni halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno Cj^alkilno skupino, dobljen kot baza, v njegovo kislinsko adicijsko sol z njegovo obdelavo s kislino; in/ali po želji sprostimo obliko baze derivata spiro[2H-l4 benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I), kjer R pomeni halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno Ct 6-alkilno skupino, dobljenega kot kislinsko adicijsko sol z njegovo obdelavo z bazo; ali
c) s kvarterniranjem derivata spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (IV) ali njegove kislinske adicijske soli ali derivata spiro[2H-l-benzopiran2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I) ali njegove kislinske adicijske soli, kjer R pomeni vodik, halogen, nitro skupino ali ravno ali razvejeno C16-alkilno skupino, z benzilhalidom s formulo (III), kjer R pomeni vodik, halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno Cj 6-alkilno skupino, X pa predstavlja klor ali brom, da dobimo kvarterne soli s formulo (la), kjer sta R in R’ enaka ali različna in sta enaka R, lahko pa pomenita vodik; in Z' pomeni en ekvivalent aniona.
Hidrogen maleatna sol znane spojine s formulo (I), ki vsebuje vodik kot R, je nova. Prednost te soli v primerjavi z obliko proste baze je v višji stabilnosti.
Skupna in definitivna značilnost zdravil, ki povečajo kognitivnost, t.j. nootropičnih zdravil, je v njihovi sposobnosti, da povečajo rezistenco procesov učenja in spomina proti vplivom, ki inducirajo anterogradno in retrogradno amnezijo. Poslabšanje učenja in spomina, inducirano na različne načine, npr. z antiholinergičnimi zdravili (kot je skopolamin), z zastrupitvijo z ogljikovim dioksidom, z visoko dozo anksiolitičnega sredstva (kot je diazepan) ali z elektrošokom, je na splošno sprejet eksperimentalni živalski model spominskih in učnih pomanjkljivosti, razvitih pri humanih motnjah različne etiologije (kot je Alzhejmerjeva bolezen, Parkisonizem, Huntingtonova horeja ali vaskularne demence in stanja po kapi, ki jih spremljajo nevrodegenerativne poškodbe). Ugotovili smo, da imajo spojine s formulo (I) in (la) odličen antiamnezičen učinek pri teh živalskih modelih in so zato koristne za zdravljenje kognitivnih motenj, ki se pojavijo pri zgoraj omenjenih boleznih.
Biološko aktivnost spojin s formulama (I) in (la) smo preučevali ob uporabi testa pasivnega izogibanja. Ta test je eden od najbolj široko uporabljenih živalsko eksperimentalnih modelov za raziskavo učinkov snovi na kognitivne funkcije (procesi učenja in spomina). To temelji na inhibiciji genetsko določenega obnašanja glodalcev (miši in podgan), da imajo raje temen prostor kot svetel. En sam električen šok, dan v temni škatli, se uporabi kot spominska sled, katere zadržanje in vzpostavitev lahko kontroliramo po krajšem ali daljšem času.
1. Z diazepamom (PIA) inducirana anterogradna amnezija
Test pasivnega izogibanja izvedemo na NMRI miših s telesno težo 25-28 g. Med učenjem damo predhodno izbrane živali (miši, ki vstopajo v temen prostor iz osvetljenega prostora v 30 s) v osvetljen prostor. Po vstopu v temen prostor žival dobi v 30 s na svojo tačko električen šok (1 mA 3 s), ki povzroči neprijeten občutek. Merimo čas vstopa v temen prostor (čas latentnosti). Med preverjanjem po 24 urah damo živali spet v osvetljen prostor in merimo čas, ki preteče do vstopa v temen prostor (retencijski čas) (omejitveni čas - 300 s). Živali obdelujemo intraperitonealno (i.p.) s 3 mg/kg diazepama (kemično 7-kloro-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4benzodiazepin-2-on) 30 minut pred učenjem, da induciramo anterogradno amnezijo. Spojine dajemo oralno (p.o.) v dozah 0,1 oz. 10 mg/kg 1 uro pred učenjem. Zaščiten učinek izračunamo kot odstotno vrednost (p %) z uporabo naslednje formule:
T -T Xobdel+DIA placebo + DIA p% = —-........................ X 100
T -T placebo placebo + DIA
2. Z elektrošokom (ECS) inducirana retrogradna amnezija
V tem testu induciramo retrogradno amnezijo na NMRI miših s telesno težo 24-26 g z uporabo obdelave z avrikularnim elektrošokom 20 mA 0,2 s pri 1 uri po učenju. Spojine, ki jih je treba testirati, damo 2 uri po učenju. Zaščitni učinek izračunamo kot %-no vrednost (p%) z uporabo naslednje formule:
T -T 1 obdcl+ECS placebo+ECS p% = ---------------------------X 100
T -T placebo placebo+ECS
V gornjih formulah T pomeni izmerjeni retencijski čas živali, obdelanih, kot je prikazano v indeksu, oz. izmerjeni retencijski čas neobdelanih živali. Rezultati poskusov so zbrani v naslednjih tabelah.
TABELA 1
Učinek derivatov spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona na anterogradno amnezijo, inducirano z diazepamom
Spojina | Doza (mg/kg p.o.) | preventiva % |
4600592 | 0,1 | 144* |
10 | 92 | |
4610351 | 0,1 | 78 |
10 | 176’ | |
4611109 | 0,1 | 92 |
10 | 0 | |
4610282 | 0,1 | 131* |
10 | 24 | |
4610350 | 0,1 | 170* |
10 | 29 | |
4611265 | 0,1 | 86* |
10 | 134* | |
4611266 | 0,1 | 159’ |
10 | 105* | |
4611267 | 0,1 | 47 |
10 | 67* | |
Vinpocetine | 0,1 | 0 |
10 | 123 |
== p < 0,05 z Mann-Whitneyevim testom v primerjavi z diazepamsko kontrolno skupino
TABELA 2
Učinek derivatov spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona na retrogradno amnezijo, inducirano z elektrošokom
Spojina | Doza (mg/kg) | Način dajanja | Preventiva |
TRH | 1 | i.p. | 77 |
10 | i.p. | 35 | |
4600592 | 1 | p.o. | 48 |
10 | p.o. | 44 | |
4610351 | 1 | p.o. | 81 |
10 | p.o. | 108’ | |
4610282 | 1 | p.o. | 77 |
10 | p.o. | 29 | |
4610350 | 1 | p.o. | 0 |
10 | p.o. | 8 |
Iz podatkov s tabel se lahko vidi, da so se spojine s formulama (I) in (la) izkazale kot zelo učinkovite pri testu anterogradne amnezije, inducirane z diazepamom, t.i. eksperimenta one trial step-through passive avoidance, metode, ki je koristna za merjenje kognitivnih funkcij. Učinke spojin v smislu predloženega izuma primerjamo z učinki zdravil, uspešno uporabljenih pri terapiji. Izmed spojin so tiste s kodnimi številkami 4600592, 4610282, 4610351, 4610350, 4611265 in 4611266 znatno antagonizirale (v odstotku 105-176 %) amnezični učinek diazepama. Analogi, ki vsebujejo brom ali nitro skupino kot substituent (spojini 4611109 in 4610350), kažejo antiamnezičen učinek v nižjih dozah (0,1 mg/kg), so pa neaktivni v višjih dozah; medtem ko tako nižje doze (0,1 mg/kg) kot tudi višje doze (10 mg/kg) spojin s formulama (I) in (la), ki vsebujejo terc.butilno skupino (spojini 4611266 in 4611265), zagotovijo skoraj enako zaščito proti amnezičnem učinku diazepama.
Tri snovi imajo antiamnezično učinkovitost v testu ECS-inducirane retrogradne amnezije. Spojina 4610351 lahko znatno reverzira ECS-povzročeno amnezijo pri obeh dozah; znatno vrednost (108 %) dobimo z višjo dozo. Doza 0,1 mg/kg spojine 4610282 zagotovi 77 % zaščito. Znana spojina 4600592, ki vsebuje vodik kot R, ne daje znatne zaščite v tem testu.
Lahko vidimo, da imajo zlasti spojine 4610282, 4610350, 4610351 in 4611266 od snovi s formulo (I) kot tudi 4611265 od derivatov s formulo (la) znaten antiamnezičen učinek. Spojino 4610351 smo podrobno raziskali tako v pogojih in vitro kot tudi in vivo. Ta spojina daje 36 % zaščito pri oralni dozi 10 mg/kg pri modelu z normobarično hipoksijo inducirane spominske pomanjkljivosti pri podganah; to je preseglo zaščiten učinek 21 %, ki ga zagotovi oralna doza 10 mg/kg vinpocetina. Isto spojino znatno inhibira K+ - ali z veratrinom induciran navzem 45Ca++ s sinaptosomskim pripravkom, dejstvo, ki indicira inhibitoren učinek spojine na nevronski kalcijev navzem z IC50 vrednostmi 45,6 μΜ (K+-induciran 45Ca++ navzem) oz. 4,5 μΜ (z veratrinom induciran 45Ca++ navzem). Na osnovi teh raziskav lahko spojine s formulama (I) in (la) uporabimo za zdravljenje bolezni in demenc, ki jih spremlja poslabšanje kognitivnih procesov (učenje, spomin), kot so multiinfarktna demenca in demenca Alzheimerjevega tipa, stanja po kapi, ishemične poškodbe, posledice travme centralnega živčnega sistema, parkinsonizem, Huntingtonova horeja ali multipla skleroza. Pričakujemo lahko terapevtske doze spojin s formulama (I) in (la) med 0,1 in 40 mg/kg telesne teže, dano oralno, enkrat ali večkrat dnevno.
Na osnovi ugotovitve evropske patentne prijave št. 0,431,943 A2 in J. Med. Chem. 35. 3973 (1992) kot stanja tehnike, po katerem imajo spojine sorodne strukture antiaritmičen učinek, smo naše ciljne spojine tudi testirali s tega stališča. Te poskuse smo izvedli na podganah (s telesno težo 180-200 g), anestetiziranih z uretanom (1,25 g/kg i.p.) na tak način, da smo 50 /ig/kg akonitina [kemično acetil benzoil akonin] injicirali v repno veno, nato pa smo aritmične motnje opazovali na ECGII vodu po 5 minutah [J. Med. Exp. 10,93 (1964)].
Spojine, ki jih je treba testirati na antiaritmičen učinek, smo dali intravensko (i.v.) 2 minuti ali oralno 1 uro pred akonitinom. (Način dajanja je prikazan na naslednji tabeli.)
Akonitinsko aritmijo smo ocenili na tak način, da smo resnost aritmije označili z naraščajočim številom in po povprečnem izračunu tako pri kontrolni kot tudi testirani skupini izrazili povprečje obdelane skupine kot odstotek kontrole. Aritmijo smo okarakterizirali z naslednjimi ocenami:
Ocena
TABELA 3
Simptomi popolna zaščita sporadične ventrikularne ekstrasistole serijske ventrikularne ekstrasistole bigeminija in trigeminija ventrikularna tahikardija ventrikularna fibrilacija, smrt
Rezultati raziskav antiaritmičnega učinka
Spojina | Doza (mg/kg) | Način dajanja | Inhibicija (%) | ED50 (mg/kg) |
kontrola | - | - | povprečna ocena=3,9 | - |
Bisaramil | 0,3 | i.v. | 20 | |
0,5 | i.v. | 48 | 0,49 | |
1,0 | i.v. | 91 | ||
Quinidine | 0,3 | i.v. | 34 | |
10,0 | i.v. | 55 | 6,66 | |
30,0 | i.v. | 83 | ||
Mexiletine | 1,0 | i.v. | 29 | |
3,0 | i.v. | 68 | 2,51 | |
10,0 | i.v. | 62 | ||
Amiodarone | 3,0 | i.v. | 13 | |
5,0 | i.v. | 29 | 7,04 | |
10,0 | i.v. | 70 | ||
4600592 | 10 | i.v. | 3 | |
30 | i.v. | 19 | - | |
30 | p.o. | 0 | ||
4611265 | 10 | i.v. | 21 | |
30 | i.v. | 10 | - | |
30 | p.o. | 0 |
4611267 | 10 | i.v. | 0 | |
30 | i.v. | 29 | - | |
30 | p.o. | 0 | ||
4610351 | 10 | i.v. | 16 | |
30 | i.v. | 16 | - | |
30 | p.o. | 5 | ||
4611266 | 10 | i.v. | 21 | |
30 | i.v. | 3 | - | |
30 | p.o. | 0 |
Opomba: Kodne številke, prikazane v tabelah, so za naslednje spojine:
4600592: znana spojina s formulo (I), ki vsebuje vodik kot R
4610351: spojina s formulo (I), ki vsebuje klor kot R
4611109: spojina s formulo (I), ki vsebuje brom kot R
4610282: spojina s formulo (I), ki vsebuje fluor kot R
4610350: spojina s formulo (I), ki vsebuje nitro skupino kot R
4611265: spojina s formulo (Ia), ki vsebuje terc.butilni skupini kot R in R’ 4611266: spojina s formulo (I), ki vsebuje terc.butilne skupine kot R 4611267: spojina s formulo (Ia), ki vsebuje vodik kot R in R’
Amiodarone: (2-butil-3-benzofuraniI)-{4-[2-dietilamino)etoksi]-3,5-dijodofenil}keton
Bisaramil: 3-metil-7-etil-9a-(4-klorobenzoiloksi)-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan hidroklorid
Quinidine: (S)-(6-metoksi-4-kinolinil)-[(2R.4S.5R)-5-vinil-2-kinuklidinil]metanol Mexiletine: l-metil-2-(2,6-ksililoksi)etilamin TRH: 5-okso-L-prolil-L-histidil-L-prolin amid Vinpocetine: etil apovinkaminat.
Ocenitev rezultatov
Kadar ga dajemo intravensko, akonitin izzove dobro reproducibilno aritmijo, ki zadeva tako čas (trajanje) kot tudi resnost učinka. Po ocenah (povprečna ocena = 3,2) inducira uporabljena akonitinska doza zelo resno aritmijo (ventrikularna tahikardija, fibrilacija). Znana antiaritmična sredstva inhibirajo razvoj aritmije na način, odvisen od doze. Dobljeni rezultati se dobro skladajo s predhodno objavljenimi vrednostmi [Orvostudomany 33, 347-361 (1982)]. Spojine v smislu izuma niso preprečile razvoja akonitinske aritmije niti z oralno niti z intravensko aplikacijo, t.j. spojine v smislu izuma niso pri predloženem modelu izvajale nobenega antiaritmičnega učinka.
1- (4’-subst.benzil)-4-piperidone (II), uporabljene kot izhodne snovi, lahko pripravimo z reakcijami, znanimi iz literature;
a) iz 4-substituiranih benzilaminov z adicijo te spojine na 2 mola estrov akrilne kisline, z intramolekularno estrsko kondenzacijo in hidrolitsko dekarboksilacijo dobimo spojino (II). [Helv. Chim. Acta, 41, 1188, (1958); J. Am. Chem. Soc., 68, 2108 (1946)].
b) iz 4-substituiranih benzilhalidov z alkilirno reakcijo 4-piperidon monohidrat hidroklorida v prisotnosti sredstva za vezanje kisline dobimo spojino (II). [Synth. Comm., 20,3537, (1990)].
Izum podrobno ilustrirajo naslednji neomejevalni primeri.
PRIMER 1
Priprava spojin s formulo (I) v obliki njihove proste baze s spirociklizacijo
a) Raztopino, ki vsebuje 0,22 mol 4-piperidona s formulo (II) in 27,2 g (0,2 mol)
2- hidroksiacetofenona v 100 ml toluena odtehtamo v bučo z okroglim dnom, opremljeno z mešalom, refluksnim hladilnikom in ločilnikom vode. Po začetku mešanja gornji zmesi dokapamo pri sobni temepraturi 4 g (56 mmol) pirolidina. Po dodatku reakcijsko zmes segrejemo do vrelišča in z vrenjem nadaljujemo še 2-24 ur po postopnem ločenju vode. Nato reakcijsko zmes ohladimo in zlijemo v 150 ml vode. Po ločenju faz preekstrahiramo vodni sloj s 50 ml toluena. Združene toluenske ekstrakte izperemo z 10 ml vode in uparimo. Uparilni ostanek toluenske faze temeljito mešamo z diizopropil etrom do kristalizacije in po želji prekristaliziramo iz protičnega polarnega topila, npr. etanola, da dobimo 60-75 % očiščenega produkta.
b) 0,1 mmol 4-piperidona s formulo (II), 0,1 mol 2-hidroksi-acetofenona, 0,1 mol pirolidina refluktiramo 3-8 ur v metanolni (25 ml) raztopini. Napredovanje reakcije kontroliramo s TLC. Po ohlajenju reakcijske zmesi spojina (I) kristalizira (če se to ne zgodi med časom segrevanja), kar lahko povečamo z njeno ohladitvijo v hladilniku preko noči. S filtracijo in skrbnim izpiranjem filtrske pogače s hladnim metanolom dobimo produkt (I) v teoretični količini 80-92 %.
PRIMER 2
Priprava spojin s formulo (I) v obliki proste baze z alkiliraniem kislinske adiciiske soli spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4f3H)-ona
Zmes 25,4 g (0,1 mol) spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on hidroklorida kuhamo pod refluksom z 0,105 moli spojine s formulo (III) in 17 g natrijevega hidrogen karbonata v 50 ml metanola. Z vrenjem nadaljujemo, dokler se izhodni spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on ne porabi iz reakcijske zmesi [kot ugotovljeno s tenkoslojno kromatografijo (TLC)j, za kar je potrebno 4-8 ur.
Dobljene spojine s formulo (I) lahko prednostno dobimo iz reakcijske zmesi, kot sledi:
1) Po filtriranju vroče reakcijske zmesi filtrsko pogačo temeljito enkrat izperemo z 20 ml, nato dvakrat s po 10 ml vode. Metanolne matične lužnice ne združimo z izpiralnimi tekočinami. Ciljno spojino s formulo (I) dobimo v dveh generacijah: eno kot trdno fazo, izprano na filtru, in drugo kot snov, ki se obarja iz metanolne matične lužnice v kristalni obliki.
2) Po uparjenju metanolne matične lužnice ostanek temeljito pomešamo z vodo. Če se ciljna spojina s formulo (I) obori v kristalni obliki, jo filtriramo; če ne pride do obarjanja, ekstrahiramo vodno zmes z organskim topilom (kot diklorometanom) in ekstrakt uparimo.
Ciljno spojino s formulo (I) v vsakem primeru prekristaliziramo. Za ta namen lahko prednostno uporabimo C( 3 alkohol (kot metanol, etanol ali izopropanol), eter (npr. diizopropileter), ester (kot etilacetat) ali acetonitril.
Prav tako lahko uporabimo iste reagente za izvedbo alkilirne reakcije v drugih topilih, med drugim acetonitrilu, kot najbolj primeren pa se je izkazal izopropanol. Običajno spojina s formulo (I) izkristalizira iz teh topil in jo lahko ločimo, onečiščeno z anorganskimi solmi s filtracijo. Ker so spojine s formulo (I) v obliki proste baze precej netopne v vodi, lahko čiščenje zlahka izvedemo. Hladna organska topila (metanol, izopropanol, acetonitril) vsebujejo le zelo omejeno količino spojin s formulo (I), kijih lahko izoliramo po uparjenju topila in s prekristalizacijo ostanka.
PRIMER 3
Priprava kislinskih adiciiskih soli spojin s formulo (I)
a) Priprava hidrokloridov mmol spojine s formulo (I) kot proste baze mešamo v 6 ml raztopine klorovodikove kisline s koncentracijo 0,5 mol/1 15 minut pri 50 °C. Po ohlajenju (z vzdrževanjem v hladilniku za višji dobitek) in filtriranju raztopine, če želimo, oborjeni hidroklorid prekristraliziramo iz protičnega topila.
b) Priprava hidrokloridov mmol spojine s formulo (I) kot proste baze raztopimo v organskem topilu, t.j. v etilacetatu (20 ml) ali C13 alkoholu (10 ml) pri vrelišču. K ostri raztopini proste baze spojine (I) dodamo majhen prebitek raztopine plinastega klorovodika v istem topilu. Oborina se poveča s hlajenjem raztopine in filtrira. Po želji oborino izkristaliziramo iz organskih topil, večinoma Cj 3 alkohola.
c) Priprava hidrogen maleatnih soli mmol spojine s formulo (I) kot proste baze raztopimo v organskem topilu (prednostno etanolu ali etru) in dodamo etrsko raztopino, ki vsebuje 1,2 mmola maleinske kisline. Po odfiltriranju oborjeni hidrogen maleat prednostno prekristaliziramo iz etanola.
Naslednje spojine s formulo (I) pripravimo, kot je opisano zgoraj:
R | Sol/prosta baza | Prekristalizacijsko topilo | Tal. °C |
C1 | prosta baza | metanol | 82-84 |
C1 | hidrogen maleat | etanol | 190-192 |
C1 | hidroklorid | etanol | 274-275 |
H | prosta baza | diizopropil eter | 103-104’ |
H | hidroklorid | po a) | 275 (razp.) |
Br | prosta baza | metanol | 93-95 |
F | prosta baza | etanol | 117-119 |
no2 | prosta baza | etanol | 133-135 |
(ch3)3c- | prosta baza | diizopropil eter | 149-151 |
(CH3)3C- | hidroklorid | po primeru 3.b. | 282-285 (razp.) |
(CH3)3C- | hidrogen maleat | etanol | 175-178 |
(CH3)3C- | hidrogen fumarat | etanol | 255-258 (razp.) |
Tališče znane spojine s formulo (I), ki vsebuje vodik kot R, je 103-104 °C v nasprotju z 91-93 °C, objavljeno v literaturi. Te spojine nismo mogli očistiti ob uporabi metode, opisane v literaturi, ker se ciljni produkt ni izkristaliziral iz benzena ali iz zmesi benzena in cikloheksana.
PRIMER 4
Istočasna priprava spojin s formulo (I) in kvarternih soli s formulo (la) iz soirof2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4f3HVona s formulo (IV)
Zmes, ki vsebuje 2,54 g (0,01 mol) spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]4(3H)-on hidroklorida, 10 ml metanola, 1,7 g natrijevega hidrogen karbonata in 2,02 ml (0,011 mol) 4-terc.butilbenzil bromida, vremo pod refluksom okoli 3 ure. Med vrenjem se trdna faza najprej raztopi, nato se obori nova trda faza. Nato reakcijsko zmes pustimo stati preko noči v hladilniku, potem jo filtriramo v ohlajenem stanju. Dobljeno trdo fazo (3,10 g, ki se tali v širokem območju) pomešamo s 30 ml toluena in spet filtriramo. Dobljeno trdno fazo (1 g) prekristaliziramo iz 25 ml metanola, da dobimo 0,64 g čistega r,l’-bis(4-terc.butilbenzil)-spiro[2H-4(3H)-okso-lbenzopiran-2,4’-piperidinijevega bromida, tal. 255-258 °C.
Po uparjenju toluenske matične lužnice in prekristalizaciji uparilnega ostanka (1,97 g) iz 35 ml diizorpopil etra dobimo 1,5 g čistega l’-(4-terc.butilbenzil)-spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona, tal. 149-151 °C.
PRIMER 5
Priprava kvarternih soli s formulo (la) iz spirof2H-l-benzopiran-2,4’-oiperidin]4(3H)-ona s formulo (IV)
Zmes, ki vsebuje 2,54 g (0,01 mol) spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]4(3H)-on hidroklorida, 5 ml metanola, 1,7 g natrijevega hidrogen karbonata in 2,53 ml (0,02 mol) benzil klorida, vremo pod refluksom 3 ure, da dobimo 3,66 g 1’,Γ15 dibenzil-spiro[2H-4(3H)-okso-l-benzopiran-2,4’-piperidinijevega]hidroklorida, ki ga prekristaliziramo iz metanola, tal. 262 °C (z razpadom).
PRIMER 6
Priprava kvarternih soli s formulo (la) iz r-benzil-spirol2H-l-benzopiran-2,4’piperidin]-4(3H)-onov s formulo (I)
Zmes, ki vsebuje 3,07 g (0,10 mol) l’-benzil-spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]4(3H)-ona, 15 ml metanola in 1,3 g benzil klorida, vremo pod refluksom 8 ur, pri čemer dobimo 3,13 g l’,r-dibenzil-spiro[2H-4(3H)-okso-l-benzopiran-2,4’-piperidinijevega hidroklorida, ki je identičen produktu primera 5. Po prekristalizaciji iz metanola se produkt tali pri 262 °C z razpadom.
PRIMER 7
Farmacevtski sestavki
a) Tablete z maso 100 mg, ki vsebujejo po 10 mg aktivne sestavine komponente g aktivna sestavina 50,0 laktoza 285,0 krompirjev škrob 100,0 natrijev dodecil sulfat 2,5 polivinilpirolidon (Kollidon-K 90R) 5,0 mikrokristalna celuloza (AvicelR) 50,0 rastlinsko olje (SterotexR) 7,5
Gornje komponente običajno mokro granuliramo in nato stisnemo v tablete z maso 100 mg, ki vsebujejo po 10 mg aktivne sestavine.
b) Dražeie z maso 125 mg, ki vsebujejo po 10 mg aktivne sestavine
Tablete, pripravljene, kot je opisano zgoraj, preslojimo na znan način s prevleko, ki obstoji iz sladkorja in smukca. Dražeje poliramo z zmesjo čebeljega voska in karnauba voska.
c) Kapsule, ki vsebujejo po 20 mg aktivne sestavine komponente g aktivna sestavina 40,0 natrijev lavril sulfat 12,0 laktoza 102,0 kromprijev škrob 102,0 magnezijev stearat 2,4 koloidni silicijev dioksid 1,6
Po temeljitem mešanju gornjih komponent polnimo dobljeno zmes v trde želatinske kapsule, ki vsebujejo po 20 mg aktivne sestavine.
Claims (6)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Derivati spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidinj-4(3H)-ona s formulo (I), kjerR pomeni halogen, nitro skupino ali ravno ali razvejeno alkilno skupino in njihove kislinske adicijske soli;kot tudi njihove kvarterne soli s formulo (la), kjer sta pomena R in R’ enaka ali različna in sta enaka pomenom R, vendar lahko predstavljata tudi vodik; in Z' pomeni en ekvivalent aniona, ki imajo učinek izboljšanja demenc različnega patološkega izvora ali njihovih spremljevalnih simptomov.
- 2. Spojina s formulo (I), označena s tem, da jo izberemo iz skupine, v kateri so: l’-(4-fluorobenzil)-spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on, r-(4-klorobenzil)-spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on, r-(4-bromobenzil)-spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]'4(3H)-on, l’-(4-nitrobenzil)-spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on, l’-(4-terc.butilbenzil)-spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on, in njihove kislinske adicijske soli kot tudi spojina s formulo (la), izbrana iz skupine, v kateri sta r,l’-bis(4-terc.butilbenzil)-spiro[2H-4(3H)-okso-l-benzopiran-2,4’-piperidinijev bromid inT,r-dibenzil-spiro[2H-4(3H)-okso-l-benzopiran-2,4’-piperidinijev klorid.
- 3. Farmacevtski sestavki z učinkom izboljšanja demenc različnega patološkega izvora in njihovih spremljevalnih simtomov, označeni s tem, da vsebujejo kot aktivno sredstvo učinkovito dozo derivata spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I), kjer R pomeni vodik, halogen, nitro skupino ali ravno ali razvejeno alkilno skupino, ali njihovo kislinsko adicijsko sol in/ali njihovo kvarterno sol s formulo (la), kjer sta pomena R in R’ enaka ali različna in sta enaka pomenu R, kot je definirano v tem zahtevku, in Z' predstavlja en ekvivalent aniona, v zmesi s polnili, razredčili, sredstvi za okus, aromami, stabilizirnimi sredstvi, sredstvi za naravnavo pH in izotonirnimi sredstvi, kot tudi dodatki za olajšanje formuliranja in pomožnimi snovmi, ki se običajno uporabljajo za pripravo takih sestavkov.
- 4. Postopek za pripravo novih derivatov spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidinj184(3H)-ona s formulo (I), kjerR pomeni halogen, nitro skupino ali ravno ali razvejeno alkilno skupino, in njihovih kislinskih adicijskih soli; kot tudi njihovih kvarternih soli s formulo (la), kjer so pomeni R in R’ enaki ali različni in so enaki pomenom R, vendar lahko predstavljajo tudi vodik, in Z' pomeni en ekvivalent aniona, ki imajo učinek izboljšanja demenc različnega patološkega izvora in njihovih spremljevalnih simptomov, označen s tem, daa) o-hidroksiacetofenon presnovimo z N-(p-subst.benzil)-4-piperidonskim derivatom s formulo (II), kjer stoji R za halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno C1-6 alkilno skupino, v prisotnosti pirolidina; alib) alkiliramo spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-on s formulo (IV) s p-subst.benzil halidom s formulo (III), kjer R pomeni halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno Ct 6 alkilno skupino in X stoji za klor ali brom, v prisotnosti sredstva za vezanje kisline, nato po želji pretvorimo derivat spiro[2H-l-benzopiran2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I), kjer R pomeni halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno Ct 6 alkilno skupino, dobljen s postopkom a) in/ali b), v obliki njegove baze, v njegovo kislinsko adicijsko sol, z njegovo obdelavo s kislino; in/ali po želji sprostimo obliko baze derivata spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)ona s formulo (I), kjer R pomeni halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno Cj 6 alkilno skupino, dobljen kot kislinska adicijska sol, z njegovo obdelavo z bazo; alic) kvarterniziramo derivat spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (IV) ali njegovo kislinsko adicijsko sol ali derivat spiro[2H-l-benzopiran2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I) ali njegovo kislinsko adicijsko sol, kjer R pomeni vodik, halogen, nitro skupino ali ravno ali razvejeno Cj 6 alkilno skupino, z benzil halidom s formulo (III), kjer R pomeni vodik, halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno C, 6 alkilno skupino in X predstavlja klor ali brom, da dobimo kvarterne soli s formulo (la), kjer so pomeni R in R’ enaki ali različni in so enaki pomenom R, lahko pa pomenita tudi vodik, in Z' pomeni en ekvivalent aniona.
- 5. Postopek za pripravo farmacevtskih sestavkov z učinkom izboljšanja demenc različnega patološkega izvora in njihovih spremljevalnih simptomov, označen s tem, da kot aktivno sredstvo pomešamo učinkovito dozo derivata spiro[2H-lbenzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I), kjer R pomeni vodik, halogen ali nitro skupino ali ravno ali razvejeno Cj 6 alkilno skupino, ali njegove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli in/ali njegove kvarterne soli s formulo (la), kjer so pomeni R in R’ enaki ali različni in so enaki pomenom R, kot je definirano za predloženi zahtevek, s polnili, razredčili, sredstvi za okus, aromami, stabilizirnimi sredstvi, sredstvi za naravnavo pH in izotonirnimi sredstvi, kot tudi z dodatki za oljašanje formuliranja in pomožnimi snovmi, ki se običajno uporabljajo za pripravo takih sestavkov, in jih pretvorimo v farmacevtski sestavek.
- 6. Uporaba spiro[2H-l-benzopiran-2,4’-piperidin]-4(3H)-ona s formulo (I), kjer R pomeni vodik, halogen, nitro skupino ali ravno ali razvejeno alkilno skupino, ali njegove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli in/ali njegove kvarterne soli s formulo (la), kjer so pomeni R in R’ enaki ali različni in so enaki pomenom R, kot je definirano za predloženi zahtevek, za pripravo zdravila za izboljšanje demenc različnega patološkega izvora in njihovih spremenljevalnih simptomov pri sesalcih, vključno človeku.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9600928A HUP9600928A3 (en) | 1996-04-10 | 1996-04-10 | Use of spiro[2h-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3h)-one derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating dementia, novel derivatives and process for their preparation |
PCT/HU1997/000012 WO1997037630A2 (en) | 1996-04-10 | 1997-04-03 | Spiro(2h-1-benzopyran-2,4'-piperidine)-4(3h)-one derivatives, acid addition salts thereof and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI9720006A true SI9720006A (sl) | 1998-12-31 |
Family
ID=89993875
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI9720006A SI9720006A (sl) | 1996-04-10 | 1997-04-03 | Novi derivati spiro/2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin/- 4(3H)-ona, njihove kislinske adicijske soli in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6140336A (sl) |
EP (1) | EP0863904A2 (sl) |
JP (1) | JP3048068B2 (sl) |
KR (1) | KR19990022807A (sl) |
AU (1) | AU715104B2 (sl) |
BG (1) | BG102171A (sl) |
CA (1) | CA2224212A1 (sl) |
CZ (1) | CZ7698A3 (sl) |
EE (1) | EE9700334A (sl) |
FI (1) | FI974470A (sl) |
HU (1) | HUP9600928A3 (sl) |
ID (1) | ID16582A (sl) |
IL (1) | IL122542A (sl) |
IS (1) | IS4632A (sl) |
LT (1) | LT4417B (sl) |
LV (1) | LV12017B (sl) |
MD (1) | MD1837B2 (sl) |
NO (1) | NO975781L (sl) |
NZ (1) | NZ329359A (sl) |
PL (1) | PL327412A1 (sl) |
SI (1) | SI9720006A (sl) |
SK (1) | SK178697A3 (sl) |
TR (1) | TR199701627T1 (sl) |
WO (1) | WO1997037630A2 (sl) |
ZA (1) | ZA972905B (sl) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI243173B (en) | 1999-11-17 | 2005-11-11 | Akzo Nobel Nv | Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives |
KR100783836B1 (ko) | 2004-01-08 | 2007-12-10 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 글라이신 트랜스포터 1 및 글라이신 트랜스포터 2의억제제로서의 다이아자-스피로피페리딘 유도체 |
WO2007088462A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Pfizer Products Inc. | Spirochromane antagonists of the h-3 receptor |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2745306A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-19 | Bayer Ag | Insektizide mittel |
JPS55143980A (en) * | 1979-04-27 | 1980-11-10 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Anti-allergic preparation |
IL96507A0 (en) * | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
-
1996
- 1996-04-10 HU HU9600928A patent/HUP9600928A3/hu unknown
-
1997
- 1997-04-03 CA CA002224212A patent/CA2224212A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-03 AU AU21734/97A patent/AU715104B2/en not_active Ceased
- 1997-04-03 NZ NZ329359A patent/NZ329359A/xx unknown
- 1997-04-03 TR TR97/01627T patent/TR199701627T1/xx unknown
- 1997-04-03 SK SK1786-97A patent/SK178697A3/sk unknown
- 1997-04-03 JP JP9535989A patent/JP3048068B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-03 WO PCT/HU1997/000012 patent/WO1997037630A2/en not_active Application Discontinuation
- 1997-04-03 PL PL97327412A patent/PL327412A1/xx unknown
- 1997-04-03 MD MD98-0029A patent/MD1837B2/ro unknown
- 1997-04-03 US US08/973,612 patent/US6140336A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-03 CZ CZ9876A patent/CZ7698A3/cs unknown
- 1997-04-03 SI SI9720006A patent/SI9720006A/sl unknown
- 1997-04-03 EE EE9700334A patent/EE9700334A/xx unknown
- 1997-04-03 IL IL12254297A patent/IL122542A/xx active IP Right Grant
- 1997-04-03 KR KR1019970709276A patent/KR19990022807A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-04-03 EP EP97914497A patent/EP0863904A2/en not_active Withdrawn
- 1997-04-04 ZA ZA9702905A patent/ZA972905B/xx unknown
- 1997-04-10 ID IDP971182A patent/ID16582A/id unknown
- 1997-12-09 IS IS4632A patent/IS4632A/is unknown
- 1997-12-09 NO NO975781A patent/NO975781L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-12-09 FI FI974470A patent/FI974470A/fi unknown
- 1997-12-10 LT LT97-193A patent/LT4417B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-24 LV LVP-97-253A patent/LV12017B/en unknown
-
1998
- 1998-01-09 BG BG102171A patent/BG102171A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Jacobsen et al. | Novel 21-aminosteroids that inhibit iron-dependent lipid peroxidation and protect against central nervous system trauma | |
EP1560835B1 (de) | Spirocyclische cyclohexan-derivate | |
CN105175421A (zh) | 用于合成选择性nk-3受体拮抗剂的中间体化合物及其用途 | |
AU2008302751A1 (en) | Fluoro-containing derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles with neuroprotective and cognition enhancing properties, process for preparing, and use | |
AU646784B2 (en) | {(Arylalkylpiperdin-4-YL)methyl}-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)- acenaphthylen-1-ones and related compounds | |
EP0430201A2 (en) | Aminocarbonylcarbamates related to physostigmine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
CS293691A3 (en) | Substituted 4-amino-3-pyridinoles, process of their preparation and their application as medicaments | |
EP2002863A1 (en) | [1,10]-phenanthroline derivatives for the treatment of neurodegenerative or haematological diseases | |
AU623205B2 (en) | N-pyridinyl-9h-carbazol-9-amines, a process their preparation and their use as medicaments | |
FI88162B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonyldekahydro-8h-isokino/2,1-g//1,6/naftyridiner, deras optiska isomerer samt farmaceutiskt godtagbara salter | |
SI9720006A (sl) | Novi derivati spiro/2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin/- 4(3H)-ona, njihove kislinske adicijske soli in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo | |
JP2022504988A (ja) | Lrrk2の野生型および変異型のアザインドール阻害剤 | |
SK113399A3 (en) | Quinoxalinediones | |
JPS6377882A (ja) | 2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,7−メタノ−1,5−(もしくは−1,4−)ベンゾキサゾニン、その製法及び該化合物を含有する鎮痛剤 | |
TW200924772A (en) | Heterobicyclic-substituted quinolones useful as nitric oxide synthase inhibitors | |
US4859666A (en) | THAZ derivatives for enhancement of cerebral function | |
US6333326B1 (en) | Quinoxalinediones | |
JPH01275585A (ja) | 4,5,6,7―テトラハイドロイソチアゾロ〔4,5―c〕ピリジン誘導体及び異性体 | |
MXPA97010029A (es) | Derivados novedosos de un espiro [2h-1 benzopiran-2,4'-piperidina]- 4(3h), uno sales de adicion acida del mismo y composiciones farmaceuticas que los contienen | |
FI102276B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi | |
EP0401779B1 (en) | 4,5,5a,6-Tetrahydro-3H-isoxazolo (5,4,3-kl)acridines derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
JPH01165588A (ja) | 5,6,7,8‐テトラハイドロ‐4h‐イソオキサゾロ〔4,5‐c〕アゼピン誘導体、異性体およびそれらの酸付加塩 | |
CA2008571A1 (en) | Pyridazino[4,5-b]indolizines | |
JPH01265070A (ja) | カルバモイル−2−ピロリジノン化合物 |